Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

VII-3 : DYSFONCTIONNEMENTS VISUELS ASSOCIÉS À QUELQUES MALADIES PÉDIATRIQUES MÉTABOLIQUES, SYSTÉMIQUES et NEUROLOGIQUES. Apport du bilan électrophysiologique

Première partie

Florence Rigaudière

Eliane Delouvrier

Pour citer ce document

Florence Rigaudière et Eliane Delouvrier, «VII-3 : DYSFONCTIONNEMENTS VISUELS

ASSOCIÉS À QUELQUES MALADIES PÉDIATRIQUES MÉTABOLIQUES, SYSTÉMIQUES et

NEUROLOGIQUES. Apport du bilan électrophysiologique», Oeil et physiologie de la vision

[En ligne], VII-Electrophysiologie pédiatrique, mis à jour le 18/06/2013, URL :

http://lodel.irevues.inist.fr/oeiletphysiologiedelavision/index.php?id=239,

doi:10.4267/oeiletphysiologiedelavision.239

Plan

Introduction

Erreurs du métabolisme énergétique

Déficits d’oxydation des acides gras (AG) LCHAD-D : anomalie de la béta-oxydation des AG à longue chaîne avec rétinopathie Déficit généralisé d’oxydation des AG sans rétinopathie Commentaires : rétinopathie et déficits de l’oxydation des AG

Déficits de la chaîne respiratoire : cytopathies mitochondriales A fond d’œil normal et oculomotricité normale Commentaires sur les trois exemples à fond d’œil normal & oculomotricité normale A fond d’œil normal et oculomotricité anormale A fond d’œil anormal et oculomotricité normale A fond d’œil anormal et oculomotricité anormale Avec cataracte Synthèse des huit cytopathies mitochondriales présentées Commentaires sur les dysfonctionnements visuels des cytopathies mitochondriales présentées Origines possibles des dysfonctionnements visuels au cours des cytopathies mitochondriales

Déficit indirect de la chaîne respiratoire mitochondriale : Ataxie de Friedreich Signes cliniques généraux Signes visuels Evolution Physiopathologie de l’ataxie de Friedreich Traitements Explorations sensorielles dans l’ataxie de Friedreich Commentaires sur les dysfonctionnements visuels trouvés

Comparaison des dysfonctionnements visuels : cytopathies mitochondriales/ataxie de Friedreich

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Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Texte intégral

Collaboration : Anne Jacob & David Lebrun pour la prise en charge des enfants et

enregistrements des bilans.

Pour leurs suggestions, vifs remerciements au Dr Hélène Ogier de Baulny, service

Neurologie pédiatrique et des maladies métaboliques, hôpital Robert Debré, Paris et à

Pierre Rustin, INSERM U 676, hôpital Robert Debré, Paris.

Introduction

Les maladies métaboliques, systémiques et neurodégénératives sont pour un grand

nombre d’entre elles, à l’origine d’anomalies visuelles : troubles de transparence de la

cornée, ectopie cristalinienne ou cataracte, dysfonctionnements de la rétine et/ou des

voies visuelles [Fernandes J et al., 2006], [Lyon G, Evrard Ph, 2000], [Lyon G et al.,

2006], [Poll-The, Maillette de Buy Wenniger-Prick, 2011].

Alors que les signes visuels ne sont que rarement au premier plan, ces maladies doivent

faire l’objet d’un bilan ophtalmologique systématique, suivi d’un bilan

électrophysiologique. La découverte d’un dysfonctionnement visuel est un élément

important pour le diagnostic étiologique. L’évolution du dysfonctionnement visuel doit

être suivie afin que la prise en charge de l’enfant, souvent polyhandicapé, soit la mieux

adaptée possible.

Dans ce chapitre, nous présentons quelques exemples de dysfonctionnements visuels

dépistés ou suivis par électrophysiologie et associés à des maladies pédiatriques. Les

troubles oculomoteurs, lorsqu’ils sont présents, sont décrits succinctement mais leur

exploration ou leur résultat n’est pas détaillé.

Les cas présentés sont issus de notre collaboration régulière avec le service de

Neurologie pédiatrique et des maladies métaboliques de l’hôpital Robert Debré, Paris. En

aucun cas, ces exemples ne couvrent l’ensemble des dysfonctionnements visuels

rencontrés au cours des maladies pédiatriques.

Erreurs du métabolisme énergétique

L’énergie cellulaire est essentiellement d’origine mitochondriale. Elle est fournie sous

forme d’ATP par de nombreuses voies, l’oxydation des acides gras, l’oxydation de

l’acétyl-CoA dans le cycle de Krebs et la phosphorylation oxydative dans la chaîne

respiratoire (figure VII-3-1). Cette production d’énergie peut être déficiente, par exemple

par déficits d’oxydation des acides gras (partiels ou généralisés) ou par déficience du

fonctionnement d’un ou plusieurs éléments de la chaîne respiratoire mitochondriale dont

les manifestations multiples sont souvent regroupées sous le vocable de cytopathies

mitochondriales.

Atteintes visuelles et déficits d’oxydation des acides gras Pour les atteintes visuelles et déficits d’oxydation des acides gras, nous présentons deux

exemples : °un sujet atteint de déficit de la béta-oxydation des acides gras par déficit en

Long Chain Hydroxyacyl-CoA Dehydrogenase (LCHAD) ou LCHAD-Deficiency (LCHAD-D)

et °un autre souffrant d’un déficit généralisé de l’oxydation des acides gras.

Atteintes visuelles et cytopathies mitochondriales Pour les cytopathies mitochondriales, nous présenterons quelques exemples regroupés

autour de signes cliniques visuels. Enfin, nous exposerons quelques résultats

électrophysiologiques -dont certains sont originaux- trouvés au cours de déficits dit

« secondaires (ou indirects) de la chaîne respiratoire » ([De Lonlay P et al., 2001]) à

travers plusieurs cas d’ataxie de Friedreich.

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Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

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Déficits d’oxydation des acides gras (AG)

LCHAD-D : anomalie de la béta-oxydation des AG à longue chaîne

avec rétinopathie

Rappel sur les acides gras à longue chaîne et leur béta-

oxydation Les acides gras à longue chaîne sont des acides carboxyliques stockés sous forme de

triglycérides, essentiellement dans le tissu adipeux, mais également dans le foie et dans

les muscles squelettiques. Ils ont un rôle énergétique majeur grâce à la béta-oxydation

catalysée par des enzymes mitochondriaux et sont, en aérobiose, source d’énergie dans

de nombreux tissus.

Entrée des acides gras dans la mitochondrie Les acides gras à longue chaîne passent librement la membrane plasmique des cellules.

Dans le cytosol, ils sont activés en acyl-CoA par une synthétase. Les acyl-CoA ne pouvant

traverser la membrane mitochondriale, sont pris en charge par la navette carnitine. Le

groupement acyl est d’abord transféré de l’acyl-CoA sur la carnitine par une carnitine

palmityl transférase I (CPTI) située dans la membrane externe de la mitochondrie.

L’acyl-carnitine transite dans l’espace intermembranaire puis est transporté à travers la

membrane mitochondriale interne grâce à la carnitine acylcarnitine translocase (CACT). A

la face interne de la membrane interne de la mitochondrie, l’acyl-CoA est régénéré par la

carnitine palmityl-CoA transférase II (CPT II).

L’acyl-CoA est alors prêt à subir la béta-oxydation. Contrairement aux acyl-CoA à longue

chaîne, les acyl-CoA à moyenne et courte chaîne passent librement les membranes

mitochondriales.

La béta-oxydation permet la synthèse d’acétyl-CoA qui, de façon directe ou indirecte,

aboutit à la fourniture d’ATP mitochondrial (figure VII-3-1).

La béta-oxydation des AG à longue chaîne Dans la matrice mitochondriale, les acyl-CoA sont progressivement dégradés en acétyl-

CoA par béta-oxydation. Ainsi un acyl-CoA à 20 atomes de carbone va-t-il générer 10

molécules d’acétyl-CoA. La production de chaque acétyl-CoA requiert l’intervention de

quatre enzymes qui agissent successivement [Stopek et al., 2008] : une acyl-CoA

déshydrogénase (1) puis une protéine trifonctionnelle qui catalyse les trois étapes

suivantes (2), (3), (4) [Uchida et al., 1992] (figure VII-3-2).

Cette protéine trifonctionnelle est composée de °quatre sous unités-alpha (HADHA) qui

abritent l’activité de l’énoyl-CoA hydratase (2) et de la 3-hydroxy-acyl-CoA

déshydrogénase (LCHAD) (3) et de °quatre sous unités-béta (HADHB) qui abritent

l’activité de la béta-cétothiolase (4) [Spiekerkoetter et al., 2003], [Zschocke J.,

Hoffmann GF., 2005].

L’acétyl-CoA qui en résulte, entre dans le cycle de Krebs. A l’état de jeûne, la béta-

oxydation hépatique génère des acétyl-CoA qui intègrent la synthèse des corps

cétoniques. Ces derniers sont déversés dans la circulation, captés par les tissus capables

de les oxyder en acétyl-CoA qui vont rejoindre le cycle de Krebs et la chaîne respiratoire

de ces tissus.

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En parallèle avec la synthèse d’acétyl-CoA, chaque tour d’oxydation produit une molécule

de FADH2 et une molécule NADH (essentiellement par le cycle de Krebs). L’électron du

NADH intègre la chaîne respiratoire au niveau du complexe I. Celui du FADH2 est

transporté par l’ETF (Electron-Transfer Flavoprotein) et l’ETF-DF (Electron-Transfer

Flavoprotein DeHydrogenase) jusqu’au coenzyme Q10 de la chaîne respiratoire (figure

VII-3-1) [Stopek, et al., 2008], [Zschocke J., Hoffmann GF., 2005].

L’oxydation mitochondriale des acides gras est en permanence source d’énergie pour de

nombreux organes en particulier le myocarde et les muscles squelettiques, mais aussi le

foie, le tissu adipeux. C’est l’une des sources principales d’énergie durant les états

catabolitiques, le jeûne, les exercices musculaires prolongés, la chirurgie, les infections

[Zschocke J., Hoffmann GF., 2005] (figure VII-3-3).

Déficits d’oxydation des acides gras Dans la plupart des déficits de l’oxydation des acides gras, des intermédiaires de l’acyl-

CoA s’accumulent et sont trans-estérifiés sur la carnitine aboutissant à l’accumulation

d’acylcarnitines anormales. Les anomalies des acylcarnitines peuvent être analysées par

spectrométrie de masse. Selon le site du déficit, les profils des acylcarnitines sont

différents ce qui permet d’orienter le diagnostic [Morris, Spiekerkoetter, 2012].

Le déficit en LCHAD entraîne l’accumulation dans le plasma de 3-hydroxy acides gras à longue chaîne (OHFAs) et, après estérification, de 3-hydroxyacylcarnitines (OHACs) [Fletcher et al., 2012].

Déficit en LCHAD ou LCHAD-D Le déficit enzymatique de la 3ième étape de la béta-oxydation (LCHAD Deficiency) (figure

VII-3-4) est le plus fréquent des déficits congénitaux de la béta-oxydation des acides

gras à longue chaîne [Tyni, Pihko, 1999]. Il est cependant rare (1/200.000) [Fletcher, et

al., 2012], de transmission autosomique récessive [den Boer et al., 2002] et

fréquemment lié à une mutation G1528C [IJlst et al., 1996] dans le gène HADHA

[Fletcher, et al., 2012].

Manifestations générales du LCHAD-D L’erreur de la béta-oxydation par déficit en LCHAD entraîne des manifestations variables

mais précoces dans la période néonatale ou durant l’enfance : coma hypoglycémique

hypocétosique avec hépatomégalie, acidose lactique, rhadomyolyse, myocardiopathie

souvent induits par une période de jeûne ou un état de stress catabolique intercurrent

tels ceux provoqués par une infection aussi banale puisse-t-elle être [Treem et al.,

1991], [Hayes et al., 2007] (figure VII-3-3).

Les mères d’enfants atteints peuvent avoir présenté des complications durant la

grossesse : stéatose ou un HELLP syndrome : Hémolyse, cytolyse hépatique (Elevated

Liver enzyme), thrombopénie (Low Platelet count).

La pierre angulaire du traitement est la prévention du jeûne et un régime pauvre en

graisses, enrichi en acides gras à chaîne moyenne. Malgré ce traitement, deux

complications notables sont reconnues. 5 à 10% des patients développent une

neuropathie périphérique et, environ 50%, une rétinopathie [Spiekerkoetter, 2010].

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Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

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Rétinopathie du LCHAD-D Elle a été initialement décrite en 1989 et classée en quatre stades en 1998 [Tyni et al.,

1998a]. Stade 1 : fond d’œil hypopigmenté et fonctionnement normal des neurorétines ;

stade 2 : dépôt de pigments en zone maculaire avec dysfonctionnement des

neurorétines, mais acuité visuelle conservée ; stade 3 : disparition de la pigmentation

maculaire remplacée par une pâleur maculaire et une atrophie de la choriocapillaire,

apparition de pigments en périphérie, dysfonctionnement majeur des neurorétines avec

ERG pouvant être non discernable : à ce stade, les patients peuvent décrire une

héméralopie associée à une dyschromatopsie ; enfin, stade 4 : perte des photorécepteurs

et des vaisseaux de la choriocapillaire au pôle postérieur et perte de la vision centrale.

L’évolution se fait lentement vers une atrophie rétinienne avec, à long terme, une

diminution sévère de l’acuité visuelle [Hayes, et al., 2007].

Mécanismes possibles de la rétinopathie du LCHAD-D Ils ne sont pas encore élucidés avec certitude. La rétinopathie affecte précocement

l'épithélium pigmentaire puis la choriocapillaire [Tyni et al., 1998b], [Tyni et al., 2002],

[Tyni et al., 2004], [Stopek, et al., 2008].

Déficience de l'épithélium pigmentaire L’épithélium pigmentaire possède de très nombreuses mitochondries avec une activité de

béta-oxydation intense [Tyni, et al., 2002]. La déficience de l'épithélium pigmentaire

pourrait être due à l’accumulation d’acylcarnitines anormales (et toxiques ?) induisant

alors la mort des cellules de l'épithélium pigmentaire. Le retentissement sur les

photorécepteurs serait secondaire [Tyni, et al., 2004], [Roomets et al., 2008].

Gillingham et coll [Gillingham et al., 2005], Flechter et coll [Fletcher, et al., 2012]

observent une corrélation clinique entre l’évolution de la rétinopathie et le taux de 3-

hydroxyacylcarnitines dans le plasma de leurs patients, confortant ainsi l’hypothèse de la

toxicité des 3-hydroxyacylcarnitines sur la rétine. Cependant, Flechter et coll. soulignent

qu’aucune étude toxicologique directe n’a été publiée prouvant que les 3-hydroxy acides

à longue chaîne et les 3-hydroxyacylcarnitines sont spécifiquement toxiques pour les

cellules rétiniennes…

Après analyses histologiques d’épithéliums de patients atteints de LCHAD-D, Fletcher et

coll [Fletcher, et al., 2012] suggèrent que la mort des cellules de l'épithélium pigmentaire

résulterait de l’activité intense de nombreux macrophages trouvés dans l'épithélium

pigmentaire atteint, avec effet secondaire sur les photorécepteurs, plutôt que d’un effet

toxique.

Déficience des photorécepteurs D’autres facteurs semblent participer à la survenue et l’évolution de la rétinopathie du

LCHAD-D comme le déficit énergétique important par manque d’ATP [Stopek, et al.,

2008]. Ce facteur pourrait expliquer la dissociation entre le dysfonctionnement du

système des cônes plus précoce que celui des bâtonnets, comme cela est illustré par

l’exemple que nous présentons et commentons ci-dessous.

Traitement Il associe une supplémentation en triglycérides à chaîne moyenne et des précautions

diététiques : éviter le jeûne, une alimentation pauvre en acide gras à longue chaîne

[Jones et al., 2003]. Il lui est souvent associé une supplémentation en acide

docosahexaénoïque (DHA) qui est le principal constituant des membranes des

photorécepteurs et des cellules de l’épithélium pigmentaire [Tyni, et al., 2004]. Le DHA

améliore l’état général et ralentirait voire stabiliserait l’évolution de la rétinopathie

[Gillingham, et al., 2005], [Sturm, 2008], [Fletcher, et al., 2012].

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Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

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Si le traitement améliore l’état général, les suivis de l’évolution de la rétinopathie sous

traitement de patients sur une durée supérieure à 10 ans sont cependant trop rares pour

ériger en règle les observations publiées.

Exemple d’un déficit en LCHAD associé à une rétinopathie

Histoire de la maladie et diagnostic K. a 16 ans ; elle est régulièrement suivie depuis l’âge de 7 mois. Elle est née d’une

grossesse normale. Ses six premiers mois ont été normaux.

Entre 6 et 7 mois, elle a présenté un retard de développement moteur avec difficulté à

s’asseoir et absence de prise de poids malgré un bon appétit. A l’âge de 7 mois, elle

présente un épisode infectieux avec fièvre. Une semaine plus tard, un matin, elle est

trouvée inconsciente, hypotonique et pâle. Elle est hospitalisée en urgence avec un

tableau d’hypoglycémie, d’hyperlactacidémie et une hyperammoniémie modérée. Malgré

la correction de l’hypoglycémie, elle reste hypotonique avec vomissements et asthénie ;

elle est de nouveau admise en urgence dans un état comateux, flasque et avec de faibles

réactions aux stimuli.

Le diagnostic de déficit en LCHAD est suspecté sur ses résultats biologiques et urinaires

et confirmé par l’analyse génétique effectuée à l’âge de 13 mois. Deux mutations dans le

gène HADHA -dont la mutation fréquente c.1528G>C- sont mises en évidence sur un seul

allèle, attestant que l’enfant est hétérozygote composite pour la déficience du LCHAD. Il

s’agit des mutations dans le gène HADHA : p.R399X/p.E510Q.

Etat général : traitement et évolution Suivie depuis pratiquement 15 ans sur le plan général, K. évolue favorablement. Elle

tolère bien le jeûne physiologique, ne présente que rarement des douleurs musculaires,

le bilan cardiaque est normal. Il existe une hépatomégalie modérée avec un bilan

hépatique normal. Elle est traitée par 3 g/j de Lévocarnil (soit 55 mg/kg/j). Son régime

alimentaire est contrôlé en graisses et enrichi en triglycérides à chaîne moyenne

(Liprocil) associé à une supplémentation en acides gras essentiels.

Etat visuel : découverte de la rétinopathie et son évolution ° A 2 ans : un bilan ophtalmologique est effectué de façon systématique. Il montre des

milieux antérieurs clairs -qui le resteront tout au cours du suivi- des fonds d’yeux avec

des dépôts pigmentaires en zone maculaire et un aspect granuleux en périphérie, des

papilles nettes et bien colorées, des vaisseaux de calibres normaux, l’acuité visuelle

semble normale.

L’électrophysiologie (résultats non présentés) montre que le fonctionnement global des

deux neurorétines est normal (ERG flash) avec cependant un discret dysfonctionnement

maculaire (PEV damier 60’ discernable, mais PEV damier 30’ non discernable). Il s’agit

donc d’une rétinopathie associée au LCHAD-D, de stade 2 selon les critères de Tyni [Tyni,

et al., 1998a]

° A 4 ans : elle présente un strabisme ; l’acuité visuelle est normale pour l’âge avec le

port d’une correction optique. L’aspect des fonds d’yeux et l’électrophysiologie sont

sensiblement comparables aux précédents. L’angiographie met en évidence une

pigmentation en mottes des deux maculas, la présence d’ostéoblastes en moyenne

périphérie, des vaisseaux et papilles normaux.

° A 5 ans : l’acuité visuelle est de 6/10ième R2, avec une correction d’astigmatisme. Les

fonds d’yeux sont stables. La rétinopathie reste de stade 2.

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Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

° A 7 ans : l’acuité visuelle est 5/10ième OD et 6/10ième OG, R2 avec une correction

d’astigmatisme OD : +0,5 (-1,25 à 0°) et OG : +1 (-2,25 à 0°) ; le fond d’œil montre

une progression des pigments vers l’arcade temporale. Il n’y a pas d’héméralopie ; par

contre, on trouve à l’interrogatoire une notion de photophobie ; le champ visuel de

confrontation est normal. La rétinopathie reste de stade 2.

° A 8 ans : l’acuité visuelle, les fonds d’yeux sont identiques. K. semble avoir quelques

difficultés dans la pénombre.

° A 9 ans : l’acuité visuelle est stable 6-7/10ième OD et 7-8/10ième OG avec un strabisme

divergent à gauche, sans héméralopie, les fonds d’yeux restant stables.

° A 12 ans : l’acuité visuelle est 4/10ième P2, avec à droite -1,75 (-2 à 5°) et à gauche -

2,25 (-1,75 à 175°), le champ visuel Goldmann est normal (figure VII-3-5) alors que la

vision des couleurs (test 15 HUE désaturé) est anormale (figure VII-3-6) ; les pressions

intra-oculaires sont normales, les fonds d’yeux montrent une atrophie choriorétinienne

des pôles postérieurs et des dépôts pigmentaires périphériques plus importants que lors

du précédent examen, les vaisseaux sont rétrécis (figure VII-3-7). L’évolution des fonds

d’yeux et de l’électrophysiologie (figure VII-3-13 & VII-3-14) classent la rétinopathie en

stade 3.

Résultats des examens complémentaires Figure VII-3-6. Vision des couleurs. Les inversions sont plus nombreuses au test désaturé

qu’au test saturé, selon un axe de type III ce qui indique un dysfonctionnement modéré

mais réel des cônes centraux (zones fovéales). Ce dysfonctionnement est aussi constaté

cliniquement par la mesure de l’acuité visuelle qui est limitée à 4/10ième.

Le dysfonctionnement du système des cônes est cependant global (ERG flash : figure

VII-3-13), incluant la zone maculaire (P-ERG : figure VII-3-14), (voir ci-dessous).

Quelle signification donner à la normalité du champ visuel Goldmann (figure VII-3-5) alors que le pôle postérieur est d’aspect atrophique et inhomogène (figure VII-3-7) ? Dans nos conditions pathologiques, le fond d’œil laisse voir l’ensemble des trois feuillets : choriocapillaire, épithélium pigmentaire et neurorétine, tandis que le relevé du champ visuel teste les différences de sensibilité du système des cônes des neurorétines selon les zones de surface testées. Bien que le système des cônes présente un dysfonctionnement global (figure VII-3-13-12 ans : diminution d’amplitude de toutes les réponses du système photopique), le système des bâtonnets présente un fonctionnement modérément altéré. Son rôle trophique (figure VI-2) pour le système des cônes est donc encore conservé de façon homogène sur toute la surface des neurorétines même s’il n’est

pas à son optimum, à l’origine d’une probable diminution globale de sensibilité des cônes, mais non pas de leur déficience localisée qui se traduit par un scotome, comme ce sera le cas pourcette jeune fille à l’âge de 16 ans (figure VII-3-8). (Pour revoir cette notion, se reporter au « rappel » au chapitre VII-2 § Congenital Stationnary Night Blindness : CSNB)

° A 16 ans : l’acuité visuelle est 3/10ième P4 à droite et 5/10ième P6 à gauche avec sa

correction. Le champ visuel Goldmann montre un large scotome annulaire avec, en

dedans, persistance d’un îlot central de sensibilité normale et, en dehors, d’une zone de

perception périphérique normale (figure VII-3-8) ; les fonds d’yeux montrent une

atrophie des pôles postérieurs (figure VII-3-9) avec des vaisseaux rétrécis comme

précédemment (figure VII-3-7).

Photos en autofluorescence Figure VII-3-10. Les photos en autofluorescence montrent des papilles fluorescentes de

façon homogène -ce qui est inhabituel-, des neurorétines et épithéliums pigmentaires

atrophiques, laissant voir la choriocapillaire.

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Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Analyse de l’OCT Figure VII-3-11 et figure VII-3-12. Les OCT précisent l’état anatomique maculaire.

Compte tenu des difficultés de fixation, ils ont été enregistrés avec un Zeiss plutôt qu'un

Spectralis. L'épaisseur des neurorétines est normale avec conservation des creux

fovéolaires. La ligne des photorécepteurs est difficilement visible et ne permet pas de

juger de leurs possibles modifications. L'épithélium pigmentaire semble plus translucide

que la normale, associé à une atrophie bilatérale de la choriocapillaire. Ce qui est

cohérent avec ce que l’on sait de la rétinopathie du LCHAD-D associée à une déficience

de l'épithélium pigmentaire et de la choriocapillaire [Stopek, et al., 2008].

Résultats électrophysiologiques et leur évolution La figure VII-3-13 montre l’évolution du fonctionnement des deux neurorétines durant 9

ans, enregistré par ERG flash selon le protocole standard. Deux électrorétinogrammes

avaient précédé, enregistrés à l’âge de 2 ans et de 4 ans selon des protocoles courts ; les

résultats ont été décrits comme normaux. Le suivi par ERG flash a donc été effectué sur

14 ans.

ERG flash : réponses du système scotopique. Elles sont normales entre l’âge de 2 ans et

de 7 ans. On observe, pour le contrôle effectué à l’âge de 8 ans, une diminution modérée

des amplitudes puis plus marquée, lors du contrôle effectué à l’âge de 12 ans ; à l’âge de

16 ans, les réponses sont difficilement discernables tant leur amplitude est faible.

ERG flash : réponses du système photopique. Elles sont normales entre l’âge de 2 ans et

de 4 ans. Dès l’âge de 7 ans, on observe une diminution d’amplitude de la cone-response

qui devient très importante à l’âge de 12 ans et de 16 ans. Entre 7 et 16 ans, les

amplitudes des potentiels oscillatoires et de la flicker-response ont diminué.

La figure VII-3-14 montre les résultats des EOG enregistrés dès que cela a été possible.

A l’âge de 12 ans, alors que l’amplitude de l’onde-a de la mixed-response est diminuée,

on observe à droite, un Light Peak d’amplitude diminuée, certes, mais encore correcte,

par contre à gauche, l’EOG est plat (mais associé à une absence d’onde-a de la mixed

response…).

A l’âge de 16 ans, les EOG sont plats (absence de genèse du Light Peak) alors qu’il

persiste une onde-a des mixed-responses, même si elles sont d’amplitudes diminuées.

La figure VII-3-14 montre aussi les résultats des P-ERG lorsqu’ils ont pu être enregistrés.

Malgré quelques artéfacts au cours de l’enregistrement effectué à l’âge de 8 ans, on peut

identifier ses deux ondes P50 et N95, d’amplitude normale (fonctionnement normal des

zones maculaires). Par contre, à l’âge de 12 ans, si ces ondes sont encore discernables,

elles sont d’amplitudes diminuées et elles ne sont plus discernables à l’âge de 16 ans

(dysfonctionnement important des zones maculaires).

Synthèse Dans le cas décrit, on observe que le dysfonctionnement global des deux neurorétines

touche précocement le système photopique et plus tardivement, le système scotopique.

Au décours du dysfonctionnement du système photopique –corrélé à la notion de

photophobie noté à l’âge de 7 ans- on note que les zones maculaires (15 degrés

centraux) fonctionnent normalement encore à l’âge de 8 ans (P-ERG normal), puis

dysfonctionnent de façon relative à l’âge de 12 ans (diminution de l’amplitude du P-ERG)

et de façon importante à l’âge de 16 ans (absence de réponse au P-ERG).

Il s’y associe un dysfonctionnement de l’épithélium pigmentaire qu’il est cependant

difficile de quantifier avec précision puisque les ondes-a de la mixed-response

(déclencheur de l’EOG) sont discernables, mais d’amplitude diminuée.

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Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Commentaires Dysfonctionnement rétinien : dissociation entre les deux systèmes. Notre exemple

montre qu’il existe une dissociation relative entre le décours du dysfonctionnement des

deux systèmes neurorétiniens, celui du système des cônes précédant celui du système

des bâtonnets.

Il s’y associe probablement un dysfonctionnement de l'épithélium pigmentaire mais sa

quantification est délicate puisque le déclencheur de l’EOG dépend du fonctionnement

des bâtonnets et que l’EOG plat observé à gauche à l’âge de 12 ans, puis à droite et à

gauche à l’âge de 16 ans est associé à une diminution d’amplitude des ondes-a des

mixed-responses. Impossible donc, d’un point de vue électrophysiologique strict,

d’affirmer que l’EOG est le reflet du dysfonctionnement des bâtonnets ou de celui de

l'épithélium pigmentaire, des deux probablement, mais avec sans doute une participation

plus importante du dysfonctionnement de l'épithélium pigmentaire que des bâtonnets

puisque l'épithélium pigmentaire est largement touché au cours du déficit enzymatique

en LCHAD, comme il a été dit ci-dessus.

L’OCT montre quant à lui, une atrophie de la choriocapillaire et un épithélium pigmentaire

anormalement transparent ce qui correspond à une atteinte anatomique de l'épithélium

pigmentaire.

Dysfonctionnement du système des cônes. Plus remarquable est le décours du

dysfonctionnement du système des cônes avec l’évolution. En effet, si ce

dysfonctionnement est globalement précoce et, dès l’âge de 7 ans, associé à une notion

de photophobie et une acuité visuelle moyenne, il semble épargner relativement les

zones maculaires à l’âge de 8 ans (P-ERG normal). Par contre, à l’âge de 12 ans, les

zones maculaires présentent un dysfonctionnement sur les 15 degrés centraux (P-ERG)

qui échappent au relevé du champ visuel Goldmann (qui teste davantage la périphérie

que les zones strictement maculaires), associé à un dysfonctionnement des zones

fovéales puisque le test 15 HUE désaturé qui montre l’existence d’une dyschromatopsie

correspond aux quelques degrés centraux.

Retentissement du dysfonctionnement combiné des deux systèmes. Ce n’est que lorsque

le dysfonctionnement du système des bâtonnets est important que le champ visuel

Goldmann met en évidence un scotome annulaire avec épargne toute relative des

quelques degrés centraux ; en effet, les 15 degrés centraux maculaires présentent un

dysfonctionnement important bien mis en évidence par les P-ERG qui ne sont alors plus

discernables.

Discussion Cette dissociation relative de dysfonctionnement entre le système photopique et

scotopique pourrait étayer l’hypothèse de la participation du déficit énergétique en ATP à

l’évolution de la rétinopathie.

En effet, il a été montré que le fonctionnement des mitochondries des segments internes

des cônes demande et produit davantage d’énergie que celui des bâtonnets [Perkins et

al., 2004], les cônes nécessitant plus d’énergie pour leur fonctionnement à la lumière,

que les bâtonnets [Perkins et al., 2003].

Dans le cas du LCHAD-D, le déficit énergétique en ATP pourrait contribuer au

dysfonctionnement plus précoce du système des cônes que celui des bâtonnets, comme il

a été montré dans notre exemple en plus des déficiences dues au dysfonctionnement de

l'épithélium pigmentaire.

9

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Il est difficile de comparer nos résultats électrophysiologiques et leur évolution à ceux

d’autres auteurs qui se sont intéressés au LCHAD-D tant la rétinopathie est un élément

secondaire au milieu de la surveillance du fonctionnement des organes vitaux. Lawlor et

coll [Lawlor, Kalina, 1997] notent cependant que pour un patient de 4 ans, l’amplitude de

la réponse des cônes est légèrement diminuée sans préciser quelle est celle des

bâtonnets (normale ?). Tyni et coll [Tyni, et al., 1998a] ont, quant à eux, noté que

l’amplitude des ERG flash diminue au cours de l’avancée en âge de leurs patients, sans

préciser si elle porte davantage sur l’amplitude du système des cônes ou sur celle des

bâtonnets…

L’exemple de notre patiente souffrant de LCHAD-D et atteinte de rétinopathie, montre

que l’évolution de la rétinopathie est lente, avec dysfonctionnement précoce du système

des cônes et ce, malgré un traitement général bien suivi qui apporte, quant à lui, un vrai

confort de vie.

Déficit généralisé d’oxydation des AG sans rétinopathie

C’est une pathologie rare, liée à des déficits multiples en acyl-CoA déshydrogénases

(MAD).

Sa révélation peut se faire les premiers jours de la vie par une hypoglycémie, une

hyperammoniémie et une acidose avec hypotonie associées à une hépatomégalie avec

dysfonctionnement hépatique ; une dysmorphie et des malformations diverses sont

possibles [Morris, Spiekerkoetter, 2012]. C’est une forme sévère ou acidurie glutarique

de type II, pour laquelle le décès survient souvent précocement.

Sa présentation peut être plus tardive se manifestant au cours d’un jeûne prolongé ou de

situations de catabolismes importants comme des infections intercurrentes, l’anorexie,

les vomissements, les traumatismes ou l’asthénie liée à une activité inhabituelle. Il existe

aussi des formes modérées tardives révélées par des myopathies et accès de myolyse.

Exemple d’un déficit généralisé d’oxydation des AG Il s’agit d’un jeune garçon de 12 ans G., pour lequel le diagnostic d’acidurie glutarique de

type II (ou déficit généralisé de l’oxydation mitochondriale des acides gras) a été posé à

la suite d’un épisode d’hypoglycémie survenu à J+1 de vie et de deux décompensations

cardiaques survenus à l’âge de 7 mois et de 18 mois.

Plusieurs autres épisodes de décompensations de type hypoglycémique sont survenus au

cours des 9 années suivantes. A l’âge de 10 ans, un traitement par bétahydroxybutyrate

de sodium a été institué : il est bien toléré ; l’échographie cardiaque est normale, on

retrouve seulement une faiblesse musculaire généralisée.

L’enfant se plaint de migraines régulières qui sont traitées.

Bilan ophtalmologique Il est normal, sans amétropie, ni astigmatisme, l’acuité visuelle est normale à 10/10ième

pour l’œil droit et gauche et l’examen des fonds d’yeux est normal.

Bilan électrophysiologique Il est demandé à la recherche de dysfonctionnements rétiniens infracliniques.

Sont enregistrés : l’ERG flash : test du fonctionnement global des neurorétines, l’EOG :

test du fonctionnement global de l'épithélium pigmentaire, le P-ERG : test du

fonctionnement des zones maculaires, lié au système photopique, les PEV flash et

damier : test du fonctionnement des voies maculaires, lié au système photopique depuis

la partie intrarétinienne jusqu’aux aires visuelles primaires.

10

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Résultats électrophysiologiques Figure VII-3-15. ERG flash : toutes les réponses, du système scotopique comme celles du

système photopique, sont normales ; EOG : la genèse du Light Peak et son amplitude

sont normales.

Figure VII-3-16. P-ERG, PEV flash et PEV damier : les réponses sont bien discernables et

normales.

Synthèse L’ensemble des résultats montre que le fonctionnement global des rétines (neurorétines

et épithélium pigmentaire) est normal, comme celui des zones maculaires et des voies

visuelles. Ce déficit généralisé de l’oxydation des acides gras ne semble pas actuellement

retentir sur le fonctionnement visuel.

Commentaires : rétinopathie et déficits de l’oxydation des AG

Des deux exemples présentés de déficits de l’oxydation des AG, l’un correspond à un

déficit d’un des enzymes de la protéine trifonctionnelle (LCHAD) et l’autre à un déficit

généralisé en acyl-CoA déshydrogénases.

Pour ces deux patients, l’un (LCHAD-D) souffre d’une rétinopathie avancée associant d’un

point de vue fonctionnel, la neurorétine et l’épithélium pigmentaire et l’autre (déficit

généralisé en acyl-CoA déshydrogénases) présente, au moment du test -à l’âge de 12

ans-, une neurorétine et un épithélium pigmentaire normalement fonctionnels.

Ces observations corroborent celles publiées dans la littérature (voir en particulier

[Fletcher, et al., 2012], [Spiekerkoetter, 2010]) qui indiquent que seule l’atteinte d’un

enzyme (le LCHAD) ou des enzymes de la protéine trifonctionnelle conduisent à une

rétinopathie ; elle est sévère pour le déficit en LCHAD et plus modérée lorsque les déficits

portent sur tous les enzymes de la protéine trifonctionnelle. Il n’a pas encore

actuellement été observé de rétinopathie au cours des autres déficits de l’oxydation des

acides gras.

Déficits de la chaîne respiratoire : cytopathies mitochondriales

Par définition, les cytopathies mitochondriales sont liées à un déficit de la chaîne

respiratoire. Les causes sont multiples.

La chaîne respiratoire a pour rôle essentiel la synthèse d'ATP nécessaire à toutes les

cellules de l'organisme. Elle est constituée d’un ensemble de 5 complexes multi-

enzymatiques situés au sein de la membrane interne de la mitochondrie. Elle contient

également 2 porteurs d’électrons, le coenzyme Q10 et le cytochrome C.

La chaîne respiratoire reçoit des électrons du NADH (généré essentiellement par le cycle

de Krebs) et du FADH2 (généré par exemple par la bêta-oxydation des acides gras).

NADH est oxydé par le complex I et FADH2 par le complexe II. Les réactions d’oxydo-

réduction produites dans les complexes I, III et IV, génèrent un gradient entrant de

protons à travers la membrane mitochondriale interne qui active l’ATP synthétase -qui

n’est autre que le complexe V- d’où production d’ATP [DiMauro, Schon, 2003], [Zschocke

J., Hoffmann GF., 2005] (p. 88).

Sur le plan génétique, les protéines de la chaîne respiratoire mitochondriale sont codées

en partie par le génome mitochondrial et, en partie, par des gènes nucléaires. Tous les

modes de transmission sont ainsi possibles, mendéliens, le plus souvent autosomiques

récessifs, maternels ou sporadiques.

11

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

La situation la plus fréquente correspond à des mutations de l’ADNn à l’origine d’une

déplétion en ADNmt [Sarzi et al., 2007] et de délétions de l’ADNmt. Moins fréquemment,

on trouve des mutations de l’ADNmt qui peuvent être des délétions géantes de l’ADNmt,

des mutations dans les gènes de l’ARN de transfert (ARNt) ou dans l’ARN ribosomal

(ARNr). Les anomalies de l’ADNmt sont en général hétéroplasmiques : coexistence de

molécules normales et mutées dans une même cellule ou un même tissu.

Manifestations biochimiques et histologiques Bien que cliniquement distinctes, la plupart des cytopathies mitochondriales par déficit de

l’ADN mitochondrial (ADNmt) présentent en commun une acidose lactique et une

accumulation de mitochondries anormales dans les fibres musculaires dites ragged-red

fibers.

Ces ragged-red fibers correspondent à l’accumulation des mitochondries anormales dans certaines fibres musculaires, mises en évidence par coloration de Gomori ou par réactions histochimiques intenses comme celle de la cytochrome oxydase C [DiMauro, Schon, 2003].

Manifestations cliniques Il n’y a pas de relation directe entre le site des mutations et les phénotypes cliniques

dont les présentations peuvent être très variables [DiMauro, Schon, 2003]).

Les tissus ou organes les plus fréquemment touchés sont les muscles et le système

nerveux central mais aussi le rein, le foie, le pancréas, le système digestif [Huang, Hsu,

2009]. Tous les tissus ou organes peuvent être touchés de façon isolée : on retrouve le

plus souvent une cardiomyopathie ou une insuffisance hépatique, qui se manifeste avant

l’âge de un an, mais aussi à tout âge [De Lonlay et al., 2001], [Munnich et al., 2009].

Des études rétrospectives ont montré que la majorité des patients atteints de cytopathies

mitochondriales présentent des anomalies ophtalmologiques [Gronlund et al., 2010].

Si les déficiences oculomotrices sont souvent évidentes, l’exploration fonctionnelle

rétinienne et des voies visuelles est fortement recommandée à la recherche d’atteintes

infracliniques [Isashiki et al., 1998] ou pour la quantification et le suivi de l’évolution des

atteintes patentes.

Traitements Les traitements sont peu spécifiques et restent toujours symptomatiques. Ils ne

modifient guère l’évolution de la maladie qui est le plus souvent, dramatique.

Exemples présentés Les huit patients que nous présentons ci-dessous ont une cytopathie mitochondriale

confirmée. Trois ont des fonds d’yeux normaux et une oculomotricité normale, le 4ième a

des fonds d’yeux normaux et une oculomotricité anormale (nystagmus) ; le 5ième

présente quelques pigments aux fonds d’yeux avec une oculomotricité normale, le 6ième

et 7ième associent des fonds d’yeux anormaux et une ophtalmoplégie et enfin le 8ième

présente une opacification de ses cristallins, opérée à droite et découvrant un fond d’œil

anormal.

Le bilan électrophysiologique de ces patients permet de discuter de leur état fonctionnel

visuel.

12

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

A fond d’œil normal et oculomotricité normale

Patiente 1. D., vue à 15 mois et contrôlée à 5 ans : syndrome de Leigh

A l’âge de 15 mois, D. est hospitalisée à la suite d’une encéphalopathie progressive avec

régression, hypotonie axiale majeure, troubles de la déglutition -elle est alimentée par

sonde nasogastrique-, syndrome pyramidal et extrapyramidal et nécrose des noyaux gris

centraux à l’IRM. Elle a des antécédents d’insuffisance hépatocellulaire.

La récupération d’une déglutition a permis l’arrêt de l’alimentation entérale sur sonde

gastrique à partir de l’âge de 2 ans environ. A l’âge de 5 ans, l’enfant est très

hypotonique.

C’est une cytopathie mitochondriale avec une mutation de l’ADNmt qui a entraîné une

déficience des complexes II et III probablement un syndrome de Leigh.

Bilan ophtalmologique A l’âge de 15 mois, l’examen ophtalmologique clinique est normal. L’enfant a un bon

contact visuel avec réponse-sourire, elle suit bien des yeux, sa motilité oculaire est

normale, il n’y a pas de strabisme, pas de nystagmus, pas de paralysie oculomotrice. Il

n’y a pas d’anomalies visibles des milieux antérieurs ou des pôles postérieurs. A l’âge de

5 ans, le bilan ophtalmologique clinique sensoriel et oculomoteur reste normal.

Le bilan électrophysiologique est demandé à l’âge de 15 mois ; ses résultats sont

contrôlés à l’âge de 5 ans à la recherche d’un dysfonctionnement visuel.

Résultats électrophysiologiques A l’âge de 15 mois et de 5 ans : l’ERG flash protocole court est normal (non montré).

Figure VII-3-17. PEV flash BI, œil droit, œil gauche et bruit de fond : A 15 mois, il existe

une discrète asymétrie d’amplitude des réponses entre l’œil droit (moins ample) et l’œil

gauche (amplitude normale). A 5 ans, les réponses après stimulation binoculaire et de

l’œil droit sont de morphologie simplifiée avec absence d’onde P3 ; après stimulation de

l’œil gauche, les réponses sont atypiques pour l’âge.

On observe une diminution du temps de culmination de toutes les ondes (flèche en

pointillé bleu).

Synthèse Le fonctionnement global des deux neurorétines est et reste normal (ERG flash normal).

Il existe et persiste une asymétrie de fonctionnement du nerf optique droit par rapport au

gauche. Les deux nerfs optiques montrent d’une part des signes de maturation de la

myéline, mais conjointement des signes d’atrophie (tout se passe comme si toutes les

fibres -c'est-à-dire les axones- avaient le même calibre…).

Il y a donc des signes électrophysiologiques en faveur d’une évolution avec atrophie des

voies visuelles.

Rappel sur le syndrome de Leigh Le syndrome de Leigh ou encéphalopathie nécrosante subaiguë s’installe le plus souvent

dans les premières années de la vie. Sa prévalence est d’environ 3/100.000 naissances

[Cahiers-d'Orphanet., 2012]. Son hérédité peut être liée à l’X, autosomique récessive ou

parfois d’hérédité maternelle.

13

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Elle se caractérise par une régression psychomotrice, une hypotonie, des signes

d’atteinte des noyaux de la base, du tronc cérébral et des noyaux dentelés du cervelet.

Selon l’étendue de l’atteinte, le tableau clinique peut montrer différents signes :

hypotonie, dystonie, troubles de déglutition, strabisme ou nystagmus sont sans doute les

signes les plus fréquents. Il peut s’y associer un syndrome pyramidal et/ou une ataxie

progressive [Zschocke J., Hoffmann GF., 2005].

Les causes du syndrome de Leigh sont multiples correspondant à un déficit de la

production de l’énergie aérobie. Les deux étiologies les plus fréquentes sont les déficits

de la chaîne respiratoire et le défict du carrefour du pyruvate par mutation de la pyruvate

déshydrogénase (PDH). Il n’y a pas de corrélation entre ce tableau clinique de Leigh, le

site ou le mécanisme de l’atteinte de la chaîne respiratoire [Zschocke J., Hoffmann GF.,

2005], [Lombes, 2006].

Une rétinopathie pigmentaire ou une atrophie optique peuvent s’y associer [DiMauro,

Schon, 2003], [Gronlund, et al., 2010].

Dans l’exemple de cette patiente 1, l’évolution semble se faire dans le sens d’une

atrophie des voies visuelles.

Patiente 2. O., vue à l’âge de 5,5 ans O., a 5,5 ans. Elle a présenté à l’âge de un an une insuffisance cardiaque sur

cardiomyopathie -qui répond bien au traitement- et qui s’est progressivement associée à

une surdité neurosensorielle et une atrophie cérébelleuse modérée, sans trouble de

l’équilibre. Il existe une discrète diminution de la force musculaire, pas de

viscéromégalie.

Le diagnostic est celui d’une cytopathie mitochondriale liée à un déficit en complexes I et

IV de la chaîne respiratoire.

Bilan ophtalmologique Le bilan ophtalmologique pratiqué à l’âge de 5,5 ans met en évidence une acuité visuelle

normale chiffrée à droite et à gauche, à 8-10/10ième, R2 ; les cornées et les cristallins

sont clairs, les papilles sont nettes et l’aspect du pôle postérieur est normal. L’enfant

nous est adressée de façon systématique pour bilan fonctionnel.

Résultats électrophysiologiques Figure VII-3-18. ERG flash enregistré selon un protocole court. Les réponses sont bien

discernables et normales.

Figure VII-3-19. P-ERG : les réponses sont normales. PEV flash et damier 60’ et 15’ : que

l’œil droit ou gauche soit stimulé, les réponses ne sont pas discernables.

Remarque importante. On constate une fois encore la dissociation entre l’acuité visuelle

qui est sensiblement normale et les réponses évoquées visuelles qui ne sont pas

discernables.

Synthèse Le fonctionnement global (ERG flash) et des zones maculaires (P-ERG) est normal. Par

contre, on met en évidence un trouble majeur de la conduction le long de l’ensemble des

voies visuelles (PEV flash et damier) suggérant un dysfonctionnement important des

voies visuelles myélinisées.

14

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Commentaire En effet, l’onde N95 du P-ERG étant normale, le signal généré par le corps des cellules

ganglionnaires est normal ce qui permet de supposer que les corps des cellules

ganglionnaires et leurs axones sont normaux. La déstructuration du signal peut être due

soit à un trouble important de la qualité de la myéline, soit à une modification de la

structure des nœuds de Ranvier.

Rappel sur la propagation des potentiels d’action On rappelle que la propagation des potentiels d’action générés par les corps des cellules ganglionnaires se fait de façon individuelle sur chaque axone, d’un nœud de Ranvier à l’autre –zone dépourvue de myéline- sur un mode dit saltatoire. Les axones de même calibre conduisent ces potentiels d’action de façon synchrone. Les voies visuelles (nerfs optiques, tractus optiques puis radiations optiques) sont composées d’axones de calibres différents ; c’est la différence des temps de propagation qui est à l’origine des modifications d’état de polarisation des membranes des cellules corticales qui entraînent alors des variations au cours du temps de champs de potentiel au niveau des aires visuelles. Ces variations (ou différences) de potentiel sont mises en évidence en regard des aires visuelles : ce sont les réponses évoquées visuelles (ou PEV).

Discussion L’absence de réponses évoquées visuelles peut être due soit à une anomalie axonale, peu

probable ici puisque les corps des cellules ganglionnaires fonctionnent normalement, soit

à une anomalie de la myéline, possible, soit encore à une anomalie localisée aux nœuds

de Ranvier au niveau desquels on trouve une concentration importante de mitochondries

[Carelli et al., 2004].

Les anomalies mitochondriales situées à ce niveau peuvent entraîner une

désynchronisation partielle ou totale de la conduction des potentiels d’action individuels

et, partant, une absence de genèse de réponses évoquées visuelles –réponse globale-

par faute de synchronisation, sans qu’il y ait d’atteinte anatomique axonale ou de la

myéline encore cliniquement patente. Ce mécanisme est probablement l’un de ceux

participant aux neuropathies optiques constatées dans les cytopathies mitochondriales.

Quel qu’en soit le mécanisme, il y a un trouble majeur de la conduction le long de

l’ensemble des voies visuelles.

Evolution Vers l’âge de 9 ans, l’enfant présentait une stagnation staturo-pondérale avec une

fonction cardiaque bien contrôlée. Cependant, elle est décédée à 9,5 ans suite à une

défaillance multiviscérale.

Patiente 3. A., vue à l’âge de 14 ans, 16 ans et 19 ans : syndrome de MNGIE

Actuellement, A. a 19 ans ; elle a présenté vers l’âge de 14 ans un tableau de pseudo-

obstruction intestinale avec dénutrition. A 19 ans, elle présente un état de dénutrition

sévère avec des vomissements chroniques, une hépatomégalie, une altération de sa

courbe staturo-pondérale, une amyotrophie sans altération cardiaque, ni rénale et une

leucodystrophie mise en évidence à l’IRM mais associée à un bilan neurologique clinique

normal.

Bilan ophtalmologique L’acuité visuelle est et reste normale à 10/10ième à droite et à gauche. Il existe une

limitation modérée de l’élévation de son regard, associée à une oculomotricité normale

par ailleurs. Les fonds d’yeux sont et restent normaux. La vision des couleurs est

normale à l’âge de 19 ans.

15

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Anomalie génétique Il existe chez cette jeune fille, deux mutations sur le gène nucléaire de la thymidine

phosphorylase entraînant un déficit complet en thymidine phosphorylase, confirmant bien

que son tableau clinique entre dans le cadre d’une cytopathie mitochondriale de type

Mitochondrial NeuroGastroIntestinal Encephalomyopathy ou MNGIE.

Résultats électrophysiologiques Figure VII-3-20. ERG flash à 14 ans, 16 ans et 19 ans. Les réponses sont discernables et

comparables pour les trois examens. Les réponses du système scotopique sont normales

et celles du système photopique sont toutes d’amplitude diminuée. EOG à 16 ans et 19

ans. La genèse du Light Peak est normale pour les deux examens.

Figure VII-3-21. P-ERG. Les réponses sont normales à l’âge de 14 et 16 ans et

d’amplitudes discrètement diminuées à l’âge de 19 ans. PEV flash et damier 60’ et 15’.

Seules les réponses de l’œil droit sont montrées, celles de l’œil gauche sont

superposables. A 14 ans : les PEV flash et les PEV damier 60’ sont normaux, les PEV

damier 15’ sont discernables, de morphologie normale, mais de temps de culmination

augmenté. A 16 ans et à 19 ans : on observe une modification de morphologie du PEV

flash et une absence de réponse aux damiers 60’ et 15’ (PEV damier 60’ et 15’ non

discernables).

Synthèse Le bilan de référence (14 ans) montre que le système scotopique est normal, qu’il existe

donc un dysfonctionnement global modéré du système photopique (ERG flash

photopique) un peu plus marqué pour la zone maculaire (OP2 et OP3 diminué par rapport

à OP4 et confirmé par l’augmentation du temps de culmination des PEV damier 15’). Les

bilans suivants (à 16 ans et à 19 ans) permettent de suivre l’évolution. Ils montrent que

le fonctionnement de l'épithélium pigmentaire reste normal (EOG normal) et que celui

des neurorétines reste stable.

Par contre, il apparaît un dysfonctionnement des voies visuelles avec un trouble de la

conduction le long de l’ensemble des voies visuelles (PEV flash anormaux et PEV damier

non discernables) suggérant une évolution de type atrophique, alors que l’acuité visuelle

reste normale.

Commentaire La patiente 3 présente un état avancé de dénutrition. Elle est supplémentée en vitamines

C, B1 et E. On ne peut exclure que son déficit vitaminique participe au

dysfonctionnement de ses neurorétines mis en évidence par les ERG [Alvarez et al.,

1983]. D’autre part, l’absence de réponses évoquées visuelles (PEV) pourrait être une

manifestation de la leuco-encéphalopathie infraclinique qui toucherait aussi les voies

visuelles rétrobulbaires.

Rappel sur le syndrome de MNGIE C’est une encéphalomyopathie mitochondriale autosomique récessive rare (>1/100.000).

Elle est due à des mutations dans un gène nucléaire codant pour la thymidine

phosphorylase [Libernini et al., 2012]. Il en résulte une absence complète d’activité de

cet enzyme, à l’origine d’une accumulation importante de thymidine et de déoxyuridine

dans les liquides biologiques et les tissus, entraînant de nombreuses délétions voire

déplétion partielle de l’ADNmt ayant pour conséquence, des déficits de la chaîne

respiratoire [Nishino et al., 2000], [Lombes, 2009].

16

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Clinique Elle se déclare dans l’enfance ou à l’adolescence entre l’âge de 5 et 15 ans. Elle associe

des troubles de la motricité gastro-intestinale, une neuropathie périphérique sensitivo-

motrice, une ophtalmoplégie externe chronique progressive et une leuco-encéphalopathie

le plus souvent révélée par imagerie cérébrale sans retentissement neurologique.

Traitement Il est symptomatique par réduction du niveau de la thymidine [Hirano et al., 2004],

[Marti et al., 2005] et transplantation de cellules souches médulaires qui corrigent le

niveau de thymidine et de déoxyuridine sanguin [Lara et al., 2007], [Garone et al.,

2011].

Evolution Le pronostic est très réservé et la mortalité fréquente entre l’âge de 20 à 40 ans, souvent

liée à des infections intercurrentes ou à des complications métaboliques.

Commentaires sur les trois exemples à fond d’œil normal & oculomotricité normale

Stabilité de l’ERG Les trois patientes présentées ont toutes une acuité visuelle normale et un fond d’œil

normal. Il a été possible de suivre l’évolution de deux patientes (n° 1 sur 4,5 ans et n° 3

sur 5 ans). Les ERG restent identiques, normaux pour les patientes 1 et 2 attestant d’un

fonctionnement normal de leurs neurorétines et présentant une diminution modérée du

fonctionnement du système photopique pour la patiente 3.

On peut donc considérer que le fonctionnement des neurorétines reste stable pour ces

trois patientes.

Evolution du fonctionnement des voies visuelles Il en va différemment du fonctionnement de leurs voies visuelles qui se dégrade ou est

dégradé alors que l’acuité visuelle est normale. Pour la patiente 1, on constate une

évolution vers une atrophie des voies visuelles ; pour la patiente 2, on constate d’emblée

qu’il y a un trouble majeur de la conduction le long des voies visuelles et pour la patiente

3, on assiste à la survenue d’un trouble de la conduction, reflet possible d’une évolution

vers une atrophie des voies visuelles.

On peut affirmer que pour les patientes 2 et 3, les altérations de la conduction

commencent en zone rétrobulbaire là où les voies visuelles se myélinisent, puisque leurs

P-ERG sont normaux.

Mécanismes du dysfonctionnement des voies visuelles Pour ces deux patientes (2 et 3), il est possible voire probable que les mécanismes

d’altération de la conduction le long des voies visuelles soient différents. Pour la patiente

2, il a été évoqué ci-dessus la possibilité d’une désynchronisation de la conduction des

potentiels d’action par modification des mitochondries au niveau des nœuds de Ranvier.

Pour la patiente 3 atteinte d’une MNGIE, l’évolution vers une absence de réponse

évoquée visuelle (trouble majeure de la conduction le long de l’ensemble des voies

visuelles) pourrait traduire l’évolution de la leuco-encéphalopathie, visible à l’IRM, mais

cliniquement asymptomatique, au niveau des voies visuelles.

17

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

A fond d’œil normal et oculomotricité anormale

Patiente 4. R., 7 semaines : déficit en DéoxyGUanOsineKinase ou DGUOK

Patiente 4. R. est adressée à l’âge de 7 semaines. Elle présente une insuffisance

hépatocellulaire sévère avec cirrhose néonatale dans le cadre d’une cytopathie

mitochondriale par mutation du gène DGUOK associée à une microcéphalie congénitale,

une hypotonie axiale, un retard des acquisitions psychomotrices, une tubulopathie

rénale.

Bilan ophtalmologique Sur le plan visuel, elle présente un nystagmus horizonto-rotatoire permanent, une

indifférence visuelle. Les pôles postérieurs sont normaux, les papilles sont nettes.

Résultats électrophysiologiques Figure VII-3-22. L’ERG flash est difficilement discernable (amplitude très faible de la

mixed- et rod-response et pas de réponse discernable pour le système photopique),

attestant d’un dysfonctionnement bilatéral majeur des deux systèmes neurorétiniens. Les

PEV flash sont discernables après stimulation de chaque œil. Pour chacun, il existe une

asymétrie entre les réponses recueillies en regard du lobe droit (discernable) et du lobe

gauche (non discernable).

Remarque. Les asymétries de réponses constatées aux PEV flash peuvent être

physiologiques, -ce qui est fréquent à cet âge-, ou traduire un certain degré de

dysfonctionnement des zones maculaires, ou bien encore refléter une modification

anatomique sous jacente qui est possible car cette enfant a une microcéphalie. A l’âge de

sept semaines, il est trop tôt pour trancher entre ces différentes possibilités.

Synthèse Il s’agit d’une rétinopathie sévère de type cone-rod dystrophy associée à une cytopathie

mitochondriale ; il semble qu’il y ait une persistance du fonctionnement des zones

maculaires qui sera à préciser lors d’un contrôle, à effectuer six à neuf mois plus tard.

Ce contrôle n’a pas pu avoir lieu, l’enfant étant décédée à l’âge de 3,5 mois à la suite

d’une décompensation œdèmato-ascitique majeure.

Commentaire La rétinopathie constatée ici et associée à une cytopathie mitochondriale de type DGUOK

n’est que rarement signalée [Ji et al., 2010]. Le nystagmus est pourtant un point d’appel

pour la recherche d’un dysfonctionnement des neurorétines mais devant la gravité des

signes généraux, son dépistage peut être considéré comme secondaire… On a constaté ici

que cette rétinopathie, bien qu’à fond d’œil normal, ne laisse fonctionnelle que la zone

maculaire (PEV flash discernables). Ces constatations suggèrent la présence d’une

atteinte majeure des bâtonnets et des cônes extramaculaires. Les cônes centraux c'est-

à-dire maculaires ou encore situés dans la zone dite rod-free area seraient épargnés, du

moins momentanément.

DGUOK cone-rod dystrophy et amaurose congénitale de Leber Ce dysfonctionnement rétinien congénital est problablement d’origine différente de celui

de l’amaurose congénitale de Leber. Pour l’amaurose congénitale de Leber, les

dysfonctionnements proviennent d’anomalies fonctionnelles portant sur tous les

photorécepteurs [Kaplan, 2008], [Hanein et al., 2004] [den Hollander et al., 2008], sans

conservation, au moins partielle, du fonctionnement des zones maculaires ; en effet,

dans le cas de l’amaurose congénitale de Leber, les PEV ne sont pas discernables [den

Hollander, et al., 2008] donc pas de zone maculaire fonctionnelle résiduelle.

18

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Origine possible de la DGUOK cone-rod dystrophy Pour la cone-rod dystrophy due au déficit en DGUOK, plusieurs facteurs peuvent être à

l’origine du dysfonctionnement des photorécepteurs : l’acidose lactique constamment

présente dans cette cytopathie mitochondriale (et/ou l’altération de la clearance des ions

(H+) [Padnick-Silver, Linsenmeier, 2002]), la diminution locale d’apport d’oxygène [Yu,

Cringle, 2005] et d’énergie liée à la cytopathie mitochondriale et les modifications de

l’ADNmt de l'épithélium pigmentaire qui en altèrent le fonctionnement [Jarrett et al.,

2008]. Les cônes fovéaux étant moins nombreux en regard d’une cellule de l'épithélium

pigmentaire fovéal que les bâtonnets situés en zone extrafovéoale [Snodderly et al.,

2002], la répercussion du dysfonctionnement de l'épithélium pigmentaire pourrait être

plus importante sur le fonctionnement des bâtonnets que sur celui des cônes centraux.

Couplage ERGs-PEV : indispensables Ces exemples –DGUOK cone-rod dystrophy et amaurose congénitale de Leber- montrent,

une fois encore, l’importance de coupler les examens ERGs-PEV (à savoir ERG flash et

dès que cela est possible P-ERG et PEV) pour différencier des ERG flash identiques. Dans

ces deux exemples, les ERG flash ne sont pas discernables ; les dysfonctionnements

rétiniens se différencient, l’un par une absence de réponse des zones maculaires (PEV

flash = 0 pour l’amaurose congénitale de Leber) et l’autre par une persistance au moins

partielle du fonctionnement maculaire (PEV flash discernables pour la DGUOK cone-rod

dystrophy), signifiant que les origines de ces dystrophies rétiniennes sont fort

probablement différentes.

Rappel sur le rôle de la déoxyguanosine kinase (DGUOK) La déoxyguanosine kinase (entre autres) participe à la réplication de l’ADNmt [Huang,

Hsu, 2009]. Des mutations autosomiques récessives [Buchaklian et al.] dans le gène

DGUOK ont été reliées à des syndromes héréditaires de déplétion de l’ADNmt [Ji, et al.,

2010], [Brahimi et al., 2009] avec déficit hépatique néonatal, hypotonie et nystagmus

permettant de les distinguer des autres déficits hépatocellulaires néonataux [Labarthe et

al., 2005].

Clinique du déficit en DGUOK C’est un syndrome hépatocellulaire rare qui se manifeste dans les premières semaines de

vie par une hépatomégalie avec déficit hépatique. Il s’y associe très rapidement après le

début de la maladie, un retard psychomoteur et un nystagmus multidirectionnel. Il est

létal en quelques mois [Labarthe, et al., 2005], [Dimmock et al., 2008].

Certains déficits de la déoxyguanosine kinase (DGUOK) peuvent également provoquer

une hépatopathie dans l’enfance qui semble isolée [Buchaklian et al., 2012], mais qui

peut s’associer à un déficit rénal et une discrète hypotonie [Scaglia et al., 1993-2009].

On retrouve de façon constante une hyperlactacidémie [Labarthe, et al., 2005].

Il a aussi été mis en évidence chez quelques patients, un trouble de la myélinisation sus

tentorielle à l’IRM [Brahimi, et al., 2009].

Rétinopathie au cours du DGUOK Elle n’est que rarement décrite en dehors de notre cas et de l’exemple d’un enfant de six

mois, porteur d’une mutation homozygote et souffrant d’une rétinopathie sévère : les

deux parents étaient porteurs de la mutation [Ji, et al., 2010].

Evolution L’évolution est le plus souvent dramatique par insuffisance hépatique progressive

[Scaglia, et al., 1993-2009] comme pour notre petite patiente.

19

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

A fond d’œil anormal et oculomotricité normale

Patiente 5. E., 3,5 ans : cytopathie mitochondriale Pearson-like

E., présente une cassure pondérale à l’âge de un an et, depuis l’âge de 2 ans, une

insuffisance rénale pré-terminale associée à une pancytopénie, une pancréatite chronique

avec diabète insulino-dépendant, un décalage des acquisitions sans trouble neurologique

particulier, une hypertension artérielle avec malaises à répétition et un arrêt cardio-

respiratoire ayant nécessité un passage en réanimation. Elle est dans un état de

dénutrition sévère.

Biochimie La biochimie montre une lactatémie augmentée en pré et postprandial, une

hyperlactatorachie, une augmentation de l’acide fumarique et de l’acide malique dans les

urines en période normoglycémique et par ailleurs une hypercholestérolémie avec

hypertriglycéridémie.

Déficit mitochondrial Sur le plan mitochondrial, on a trouvé un déficit partiel des complexes codés par

l’ADNmt, avec absence de délétion au niveau de l’ADNmt dans le rein et le muscle et

absence de mutation hétéroplasmique de l’ADNmt dans le muscle.

Diagnostic L’ensemble de ces facteurs a fait porter le diagnostic de cytopathie mitochondriale

Pearson-like.

Bilan ophtalmologique Compte tenu de l’état clinique de l’enfant, l’évaluation de son acuité visuelle n’est pas

possible. Sa motilité oculaire est normale ; son fond d’œil présente un aspect granité.

L’ERG flash et les PEV flash sont demandés à la recherche d’un dysfonctionnement

neurorétinien.

Résultats électrophysiologiques Figure VII-3-23. ERG flash protocole court. Ce protocole est adapté à l’âge et à l’état

clinique de l’enfant. Il teste essentiellement le fonctionnement du système photopique

(cone-response et flicker-response) et le fonctionnement conjoint des deux systèmes

(mixed-response).

Les réponses sont discernables, mais d’amplitudes diminuées. Pour le cone-response, on

observe que la diminution de l’onde-b est plus importante que celle de l’onde-a.

La diminution de cette onde-b et celle de la flicker-response suggère un

dysfonctionnement des couches internes des neurorétines.

Les PEV ont été enregistrés en stimulant conjointement les deux yeux : PEV binoculaire.

Pour la réponse aux flashs, les morphologies sont atypiques pour l’âge (pratiquement une

seule onde positive), d’amplitude restant sensiblement normale. Les PEV damier pour les

cases 30’ ne sont pas discernables contrairement à ce qui doit être observé chez un

enfant d’âge comparable.

20

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Synthèse Ces résultats traduisent un dysfonctionnement global des deux neurorétines portant

probablement davantage sur le système photopique que scotopique et se situant

essentiellement au niveau des couches internes des neurorétines. Il inclut un

dysfonctionnement des zones maculaires (PEV flash discernables, mais de morphologie

atypique et PEV damier 30’ non discernables).

Les granités vus aux fonds d’yeux correspondent donc bien à une rétinopathie globale de

type cone-rod dystrophy avec maculopathie.

Commentaires Il est difficile d’attribuer de façon formelle ces modifications uniquement à la cytopathie

mitochondriale. En effet, cette rétinopathie peut être aussi liée aux complications de

l’insuffisance rénale majeure de l’enfant qui est régulièrement sous dialyse [Mullaem,

Rosner, 2012], [Evans, Rosner, 2005] ou bien à des modifications du fonctionnement

rétinien liées à son diabète [Jalel et al., 2005] ou encore à des complications liées à son

hypertension artérielle… Les origines de la rétinopathie peuvent être multiples.

Rappel sur le syndrome de Pearson C’est un syndrome très rare : seuls une soixantaine de cas sont publiés dans la

littérature [Cahiers-d'Orphanet., 2012]. Il est dû à une seule délétion géante/duplication

de l’ADNmt, le plus souvent sporadique [De Lonlay P, et al., 2001], [DiMauro, Schon,

2003].

Il se caractérise par une anémie sidéroblastique réfractaire et moins fréquemment, par

un déficit pancréatique exocrine. Il peut s’y associer une atteinte rénale et/ou hépatique

avec hépatomégalie, des troubles neuromusculaires ; une ophtalmoplégie est possible

[DiMauro, Schon, 2003].

L’évolution est souvent fatale avant l’âge de trois ans. « Les patients non décédés d’une

infection ou de leur atteinte hépatique et digestive évoluent vers une encéphalopathie »

(cité de [De Lonlay P, et al., 2001]).

Ce syndrome peut correspondre à l’expression précoce mais souvent fatale du syndrome

de Kearns-Sayre avec ataxie, trouble de la conduction cardiaque et rétinopathie

pigmentaire [Garçon, 2006]. Compte tenu de cette possibilité de dysfonctionnement

rétinien, la quantification de leurs fonctionnements s’impose.

A fond d’œil anormal et oculomotricité anormale

Patient 6. K., : syndrome de Kearns-Sayre K., présente à 14 ans, une cytopathie mitochondriale avec délétion de l’ADNmt associant

une ophtalmoplégie externe avec diminution majeure des mouvements oculaires de

latéralité et d’abaissement, un ptosis bilatéral, pas de déficit moteur ni sensitif, pas

d’anomalie cardiaque.

A 17 ans, il présente une ataxie avec augmentation du polygone de sustentation, une

démarche un peu ébrieuse, une légère dysmétrie, un déficit en hormone de croissance,

un trouble de conduction ventriculaire à type de bloc de branche qui nécessite la pose

d’un stimulateur cardiaque.

L’ensemble s’intègre dans le cadre d’un syndrome de Kearns-Sayre.

21

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Bilan ophtalmologique sensoriel A 14 ans, l’acuité visuelle de l’œil droit est 10/10ième et de l’œil gauche 9/10ième ; on

observe au fond d’œil, des zones maculaires d’aspect pigmentée. A 17 ans, il y a baisse

de l’acuité visuelle à 5/10ième à droite et à gauche avec sa correction. Les zones

maculaires paraissent toujours pigmentées (figure VII-3-24).

Son bilan fonctionnel visuel est effectué à 14 ans et 17 ans, permettant d’en suivre

l’évolution.

Résultats électrophysiologiques Figure VII-3-25. ERG flash. A 14 ans : les réponses du système scotopique sont

discernables, mais d’amplitude diminuée ; celles du système photopique ne sont pas

discernables sauf pour la cone-response qui est cependant d’amplitude très diminuée. A

17 ans : pour le système scotopique, seule l’onde-a de la mixed-response reste

discernable ; aucune réponse du système photopique n’est discernable.

A 14 ans. P-ERG : l’onde P50 n’est pas discernable, l’onde N95 est d’amplitude diminuée.

PEV damier : pour l’œil droit, les réponses aux cases 60’ et 15’ sont discernables, pour

l’œil gauche, seule la réponse aux cases 60’ est discernable.

A 17 ans. P-ERG : aucune onde n’est plus discernable et les réponses évoquées visuelles

(PEV damier) ne sont pratiquement plus discernables, aussi bien à droite qu’à gauche.

Synthèse A 14 ans, il existe un dysfonctionnement majeur du système photopique (ERG flash),

avec un certain degré de préservation du fonctionnement maculaire (P-ERG et PEV). Ce

fonctionnement maculaire est d’ailleurs meilleur à droite qu’à gauche et se traduit

cliniquement par une acuité visuelle qui est un peu plus élevée à droite (10/10ième) qu’à

gauche (9/10ième).

Remarque. L’absence d’onde P50 au P-ERG indique qu’il y a un dysfonctionnement maculaire qui implique essentiellement les deux premiers étages rétiniens alors que le fonctionnement des corps des cellules ganglionnaires est encore préservé. Si on prète attention aux réponses évoquées par les cases 15’, il y a une réponse discernable à droite où l’acuité visuelle est chiffrée à 10/10ième, alors que la réponse n’est pas discernable à gauche où l’acuité est chiffrée à 9/10ième. On note une fois encore la différence entre l’acuité clinique et le degré de fonctionnement des zones fovéales (PEV damier 15’).

A 17 ans, le dysfonctionnement du système scotopique s’associe au dysfonctionnement

complet du système photopique (ERG flash). Ce dysfonctionnement inclut également les

zones maculaires (P-ERG=0). Dans ces conditions, il n’est pas possible de dire si

l’absence de réponses évoquées visuelles est seulement due au dysfonctionnement

majeur des corps des cellules ganglionnaires ou s’il s’y associe également une déficience

des voies visuelles. L’acuité visuelle a diminué, mais reste encore de 5/10ième pour

chacun des yeux.

Commentaires Compte tenu de la limitation des mouvements oculaires, l’’enregistrement de l’EOG est

impossible.

En trois ans –entre l’âge de 14 ans et de 17 ans–, le dysfonctionnement du système

photopique est devenu majeur ; il est associé à un dysfonctionnement important mais

encore incomplet du système scotopique. Le dysfonctionnement des zones maculaires a

lui aussi progressé de façon beaucoup plus importante que ne le laisse supposer la

diminution de l’acuité visuelle. Cette rétinopathie est de type cone-rod dystrophy.

22

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Rappel sur le syndrome de Kearns-Sayre Touchant environ 2/100.000 naissances [Cahiers-d'Orphanet., 2012], ce syndrome est

dû dans 80% des cas, à une seule délétion géante de l’ADNmt, le plus souvent

sporadique [De Lonlay P, et al., 2001], [DiMauro, Schon, 2003].

Présentation clinique Il se caractérise par l’apparition avant l’âge de 20 ans d’une ophtalmoplégie externe

progressive (limitation progressive des mouvements oculaires dans toutes les directions

du regard, ptosis, pupilles normales), d’une rétinopathie pigmentaire avec au moins l’un

des symptômes suivants : troubles de la conduction cardiaque, hyperprotéinorachie,

syndrome cérébelleux [Zeviani, Di Donato, 2004], [Gaboune et al., 2012].

D’autres manifestations systémiques peuvent s’y associer : myopathies de la face et des

membres, retard de croissance, déficits hormonaux avec en particulier retard pubertaire,

hypogonadisme, insuffisance rénale, surdité, régression psychomotrice [DiMauro, Schon,

2003].

On retrouve une acidose lactique et des ragged-red fibers dans le muscle.

Traitement Le traitement est symptomatique ; celui du ptosis peut se révéler délicat [Gaboune, et

al., 2012].

Patiente 7. S., : vue à l’âge de 2 ans, 6,5 ans et 9 ans :

syndrome de Kearns-Sayre S. a 9 ans ; elle a présenté vers l’âge de 2 ans un coma acidocétosique et une défaillance

polyviscérale avec atteinte hépatique, pancréatique externe et atteinte musculaire.

Actuellement, elle présente une insuffisance rénale chronique et tubulopathie proximale,

une atteinte musculaire, hépatique, une hypoparathyroïdie, un ralentissement de la

vitesse de croissance avec déficit en hormone de croissance (traitée), un hirsutisme, un

retard cognitif dans le cadre d’une cytopathie mitochondriale avec déficit combiné en

complexes I et IV.

Bilan auditif Il existe un déficit auditif plus important à droite (environ 40 dB) qu’à gauche (environ

24 dB) constaté tant aux épreuves tonales que vocales.

Bilan ophtalmologique oculomoteur Il existe une limitation modérée des mouvements dans toutes les directions, mais plus

importante dans l’abaissement du regard. La vitesse des mouvements est diminuée. Il

existe un ptosis bilatéral (figure VII-3-26).

Remarque importante. En dépit de ses anomalies oculomotrices, cependant modérées

dans le plan horizontal, la patiente a pu fixer les points qui s’allument régulièrement à sa

droite et à sa gauche pour effectuer les mouvements oculaires réguliers nécessaires à

l’enregistrement de l’EOG.

Bilan ophtalmologique sensoriel L’acuité visuelle avec correction est de 3/10ième à droite et à gauche non améliorable. Les

champs visuels sont normaux et les fonds d’yeux sont anormaux avec présence de

pigments en zones maculaires et temporales à droite et à gauche (figure VII-3-27)

23

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Diagnostic L’ensemble des signes et l’évolution de cette cytopathie mitochondriale avec déficit en

complexes I et IV évoquent un syndrome de Kearns-Sayre.

Résultats électrophysiologiques Figure VII-3-28. ERG flash. A l’âge de 2 ans, les réponses du système photopique ne sont

pas discernables, la réponse du système scotopique est d’amplitude diminuée pour la

rod-response et de morphologie atypique avec absence d’onde-a pour la mixed-response.

A l’âge de 6,5 ans, on observe des réponses normales pour le système scotopique et

pour le système photopique une diminution d’amplitude des ondes Phot-OP2 et Phot-OP3

ainsi que de la flicker-response. A l’âge de 9 ans, en dehors de l’onde-a de la mixed-

response qui est d’amplitude dans les limites de la normale, toutes les autres réponses

sont difficilement discernables. EOG : il n’y a pas de genèse du Light Peak.

Synthèse A 2 ans, le dysfonctionnement du système photopique est très important, associé à un

dysfonctionnement modéré du système scotopique. A 6,5 ans, le fonctionnement du

système scotopique s’est normalisé ainsi que celui du système photopique mais avec

persistance d’un discret dysfonctionnement des couches internes (flicker-response) et

des zones maculaires (Phot-OP2 et Phot-OP3). A 9 ans, il y a dysfonctionnement global

des deux systèmes avec conservation du fonctionnement des bâtonnets (onde-a de la

mixed-response) associé à un dysfonctionnement de l'épithélium pigmentaire.

Commentaires Entre les résultats du fonctionnement des neurorétines trouvés peu après la

décompensation initiale à l’âge de 2 ans et un contrôle effectué à l’âge de 6,5 ans, l’état

général de l’enfant s’était amélioré (apports ioniques, assistance nutritionnelle

nocturne…). On a effectivement noté que, parallèlement, il y a une amélioration

significative du fonctionnement des neurorétines tant du système photopique que

scotopique, en dehors d’un dysfonctionnement des zones maculaires (diminution de

Phot-OP2 et Phot-OP3). La dégradation importante du fonctionnement des neurorétines

associée à celle de l’épithélium pigmentaire notée au contrôle effectué à l’âge de 9 ans,

s’inscrit dans le décours d’un épisode de décompensation acido-cétosique majeur.

Si la rétinopathie est une complication classiquement présente au cours du syndrome de

Kearns-Sayre, nous avons précisé qu’il s’agit d’un type cone-rod dystrophy ; le

dysfonctionnement de l'épithélium pigmentaire lui, n’a jamais été décrit auparavant à

notre connaissance.

Avec cataracte

Patient 8. C., 17 ans : cytopathie mitochondriale avec

opacité cristallinienne Une surdité de perception associée à une fatigabilité à l’effort sont découvertes chez C. à

l’âge de 13 ans. Sur le plan neurologique, à l’IRM, on trouve des images ischémiques

avec atrophie cérébelleuse bilatérale et vermienne stable. Sa fonction cardiaque est

normale.

Le diagnostic évoqué devant les signes cliniques et les résultats biochimiques est celui

d’une cytopathie mitochondriale sans autre précision.

24

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Bilan ophtalmologique sensoriel Il met en évidence une cataracte bilatérale. A droite : elle est opérée à l’âge de 17 ans ;

les milieux antérieurs sont alors clairs, l’acuité visuelle est de loin 2/10ième avec -1(-1 à

0°) et également 2/10ième de près avec une addition de +3dt.

Le fond d’œil droit montre une papille normale, une absence de pigment en périphérie,

mais des dépôts à type de petits points réfringents le long des vaisseaux, surtout visibles

en rétinographie (pas de clichés disponibles).

La cataracte est totale à gauche ne permettant pas de voir le fond d’œil.

Bilan ophtalmologique moteur L’œil droit est divergent, mais fixateur. Il y a hypométrie des saccades ainsi qu’une

poursuite saccadique.

Ces anomalies oculomotrices ne sont pas un obstacle à l’enregistrement de l’EOG puisque

les saccades bien qu’hypométriques restent possibles.

Résultats électrophyiologiques Figure VII-3-29. ERG flash. A droite, on observe pour la rod-response une diminution

d’amplitude de l’onde-b, pour la mixed-response une onde-a normale et une onde-b

diminuée. Les réponses du système photopique sont toutes d’amplitude diminuée et

essentiellement les ondes-b. L’aspect des réponses est de type électronégatif. L’EOG

montre une absence de genèse du Light Peak.

A gauche, toutes les réponses sont de morphologies similaires à celles de l’œil droit, mais

d’amplitudes très diminuées en liaison avec la cataracte totale gauche.

Rappel. C’est un bon exemple de diminution d’amplitude des réponses due à la diminution de l’intensité lumineuse arrivant sur la neurorétine gauche, en rapport avec l’absorption d’une partie importante de l’énergie lumineuse par le cristallin gauche opaque. On peut considérer que les deux neurorétines fonctionnent donc de façon similaire.

Figure VII-3-30. A droite, le P-ERG est normal ; par contre, le PEV flash est de

morphologie atypique ainsi que les PEV damier qui ne sont discernables que pour les

cases 60’ et non pas celles de 15’. On observe que si la morphologie de la réponse aux

cases 60’ est normale, son temps de culmination est augmenté par rapport à la normale.

A gauche, il n’y a pas de réponse aux tests avec structures (P-ERG et PEV damier)

compatible avec la présence de la cataracte. Le PEV flash est similaire à celui de l’œil

droit.

Synthèse Le résultat de l’ERG flash met en évidence un dysfonctionnement des deux neurorétines

avec une atteinte prédominant au niveau des couches internes des neurorétines. Celui de

l’EOG montre qu’il s’y associe un dysfonctionnement de l'épithélium pigmentaire. Donc

dans ce cas, il y a association d’une rétinopathie et d’une épithéliopathie.

De plus, les résultats des PEV mettent en évidence un dysfonctionnement des voies

visuelles par une atrophie possible de la myéline. En effet, le P-ERG normal suggère que

les corps des cellules ganglionnaires sont normaux et on peut supposer que les axones

ne présentent pas encore de dégénérescence.

Ce patient souffre donc d’une rétinopathie de type cone-rod dystrophy avec atteinte des

couches internes des neurorétines, associée à une épithéliopathie et à un certain degré

d’atrophie des voies visuelles.

25

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Synthèse des huit cytopathies mitochondriales présentées

Des dysfonctionnements : neurorétines et voies visuelles Parmi les huit patients présentés, trois (patient 1 à 3) ont des fonds d’yeux normaux

sans anomalie oculomotrice, mais parmi eux, deux (patients 1 et 2) ont un

fonctionnement normal de leurs neurorétines, le troisième a un dysfonctionnement de

son système des cônes (cone dystrophy). Ces trois patients présentent ou évoluent vers

un dysfonctionnement de leurs voies visuelles de type atrophique. Tout se passe comme

si le calibre des fibres (axone et gaine de myéline) était diminué.

Le quatrième patient (patient 4) a un fond d’œil normal avec un nystagmus. Le

dysfonctionnement des neurorétines est total (type cone-rod dystrophy) avec une

persistance du fonctionnement des zones maculaires.

Les trois autres (patient 5 à 7) présentent un fond d’œil anormal (patient 5) associé à

des anomalies oculomotrices pour les patients 6 et 7. Le dernier patient (patient 8) a une

cataracte bilatérale opérée à droite, avec anomalie de ses fonds d’yeux.

Ces patients 5 à 8 présentent des rétinopathies de type cone-rod dystrophy avec, de plus

pour les patients 5 et 8, une atteinte située au niveau des couches internes de leurs

neurorétines.

Pour les patients 5 à 8 il n’est pas possible d’évaluer le degré possible de

dysfonctionnement des voies visuelles (rappel : les PEV amplifient la réponse des cônes

maculaires qui, s’ils dysfonctionnent en zone maculaire, donnent nécessairement des PEV

anormaux).

Biais de recrutement ? On retrouve bien l’association fréquente décrite par Gronlund (2010) entre cytopathie

mitochondriale et atteintes visuelles [Gronlund, et al., 2010]. Cette fréquence est élevée

(ici 87%) ; elle est probablement en partie biaisée par le mode de recrutement de nos

patients.

Des dysfonctionnements de l'épithélium pigmentaire Nous avons mis en évidence des dysfonctionnements de l’épithélium pigmentaire encore

non décrits à notre connaissance (EOG = 0) chez deux patients (patients 7 et 8)

attestant que la cytophatie mitochondriale touche aussi dans quelques cas, l'épithélium

pigmentaire.

Commentaires sur les dysfonctionnements visuels des cytopathies

mitochondriales présentées

Neurorétines Les dysfonctionnements des neurorétines portent plus souvent sur le système photopique

(système des cônes) que sur le système scotopique (système des bâtonnets), allant du

dysfonctionnement avec épargne maculaire au dysfonctionnement global ; il s’agit donc

d’une atteinte de type cone-rod dystrophy qui peut être sévère (pour le patient 4 :

DGUOK).

Le dysfonctionnement peut toucher les couches internes de la neurorétine, c'est-à-dire

celles des cellules bipolaires (réponses ERG flash électronégatives chez les patients 5 et

8). Ce niveau d’atteinte n’a pas été décrit à notre connaissance, au cours de cytopathies

mitochondriales. Il est retrouvé au cours de deux maladies rares autosomiques

récessives : une atteinte peroxisomale (maladie de Refsum), ou encore une atteinte

lysosomale : la mucolipidose IV [Audo et al., 2008]. Nous le retrouvons aussi chez des

patients atteints de céroïdes lipofuscinoses (voir ci-dessous).

26

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Epithélium pigmentaire On a aussi montré l’existence d’un dysfonctionnement majeur de l’épithélium

pigmentaire. Il peut éventuellement être lié au nombre important de mitochondries

situées près de la membrane basale de l'épithélium pigmentaire [Jarrett, et al., 2008]. Le

dysfonctionnement des mitochondries entraînant un déficit en ATP, peut modifier toutes

les étapes du fonctionnement de l'épithélium pigmentaire qui aboutissent à la variation

de conductance des canaux chlore de la membrane basale, à l’origine de la genèse du LP

de l’EOG (revoir figure III-3-16).

Les cytopathies mitochondriales modifient donc aussi dans certains cas, le

fonctionnement de l’épithélium pigmentaire.

Voies visuelles Dans les cas où il est possible de tester ou de suivre l’évolution du fonctionnement des

voies visuelles (fonctionnement maculaire normal et PEV anormaux), il y a toujours un

trouble de la conduction (dysfonctionnement des nœuds de Ranvier évoqué plus haut) ou

une conduction s’effectuant sur des voies visuelles en cours d’atrophie (modification de la

nature de la myéline). Les oligodentrocytes jouent un rôle majeur dans la genèse et le

maintien de la myéline ; leur besoin énergétique est important. Leurs déficiences en

énergie pouraient être un des facteurs de dysfonctionnement des voies visuelles…

Remarque importante Chez plusieurs patients, l’acuité visuelle relevée cliniquement était normale alors qu’elle

était associée à un dysfonctionnement de la conduction le long des voies visuelles.

Origines possibles des dysfonctionnements visuels au cours des

cytopathies mitochondriales

Les cônes : gros consommateurs d’énergie Les rétinopathies observées chez cinq de nos huit patients atteints de cytopathies

mitochondriales, portent plus précocement et davantage sur le système photopique que

scotopique classant les rétinopathies en cone-rod dystrophy. Cette atteinte préférentielle

peut être reliée à la sensibilité plus grande du système photopique que scotopique à la

diminution d’énergie au cours des déficiences mitochondriales [Perkins, et al., 2003], les

cônes étant beaucoup plus grands consommateurs d’énergie que les bâtonnets au cours

de leur fonctionnement [Wong-Riley, 2012].

Dysfonctionnement de l'épithélium pigmentaire On note aussi un dysfonctionnement de l'épithélium pigmentaire qui va nécessairement

retentir sur le fonctionnement des photorécepteurs [Fraser et al., 2010] par altération de

ses propriétés [Wong-Riley, 2012].

Variation de l’utilisation de l’oxygène D’autres facteurs favorisant une rétinopathie peuvent être évoqués comme les

modifications de teneur en oxygène [Yu, Cringle, 2005] par réduction incomplète de

l’oxygène par la mitochondrie et production d’anion O²- à l’origine de stress oxydant [Sas

et al., 2007] qui accélère l’apoptose. Le métabolisme rétinien sera beaucoup moins

efficace aussi s’il y a manque d’oxygène ou manque d’énergie [Wong-Riley, 2012].

Modification du pH On peut aussi évoquer les modifications de pH dans l’espace sous rétinien. Toutes les

cytopathies mitochondriales induisent une acidose et les échanges ioniques à l’origine de

la genèse du signal électrophysiologique (hyperpolarisation des photorécepteurs à la

lumière par fermeture des canaux sodium) peuvent être modifiés par cette acidose.

27

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Cette suggestion est confortée par l’aggravation du fonctionnement des rétines

(neurorétine et épithélium pigmentaire) observée chez le patient 7 à la suite d’une

décompensation acido-cétosique majeure.

Troubles de la conduction le long des voies visuelles Les modifications de la conduction du signal le long des voies visuelles alors que les corps

des cellules ganglionnaires fonctionnent normalement (P-ERG normaux) peuvent être

dues, comme il a déjà été évoqué, à des modifications de la nature des nœuds de

Ranvier ou bien à une modification de la myéline. En effet, le renouvellement de la

myéline est lié au fonctionnement des oligodendrocytes qui énergétiquement dépendent

des mitochondries. Leur dysfonctionnement résulte en un trouble de la myéline [Yu-Wai-

Man et al., 2011] et donc celui de la conduction du signal le long des voies visuelles…

Ce ne sont là que quelques pistes de réflexions à partir de signaux électrophysiologiques

qui ne disent pas tout de l’état du système visuel…

Déficit indirect de la chaîne respiratoire mitochondriale : Ataxie de Friedreich

Signes cliniques généraux

L’ataxie de Friedreich est une maladie héréditaire relativement rare (environ 2/100.000)

[Pandolfo, 2009]. C’est une maladie neurodégénérative évolutive grave, de transmission

autosomique récessive. C’est la plus anciennement connue des ataxies

spinocérébelleuses, décrite initialement par le médecin allemand Nikolaus Friedreich en

1863.

C’est aussi l’ataxie la plus fréquente qui inclut des atteintes du système nerveux

périphérique et central [Bayot et al., 2011], du cœur, du squelette et du pancréas

endocrine [Koeppen, 2011].

Sa présentation et son évolution sont variables mais elle se manifeste souvent au cours

de la première ou deuxième décennie, essentiellement par une ataxie cérébelleuse

lentement progressive avec une dysarthrie, une perte des réflexes tendineux et de la

sensibilité profonde, une scoliose, une déformation des pieds. Il s’y associe une

cardiomyopathie, une intolérance aux hydrates de carbone (20 % des cas) et un diabète

de type II (10 % des cas) [Schiff et al., 2009] et parfois un déficit auditif.

Signes visuels

Troubles moteurs La plupart des patients présentent des troubles oculomoteurs précoces : fixation instable

du fait de la survenue d’intrusions saccadiques, poursuite saccadique, dysmétrie des

saccades plus volontiers hypermétriques, nystagmus évoqué par le regard.

Troubles sensoriels

Signes cliniques La réduction de l’acuité visuelle, indépendamment des troubles oculomoteurs, est

rare [Lynch, Farmer, 2002]; elle peut être associée à une diminution de la sensibilité aux

faibles contrastes [Lynch et al., 2002]. Aucun dysfonctionnement des neurorétines n’a

jusqu’ici été décrit.

28

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Neuropathie optique et atteintes des voies visuelles Environ 66 % des patients souffrent d’une neuropathie optique le plus souvent

infraclinique avec une acuité visuelle normale [Carroll et al., 1980], [Lynch, Farmer,

2002], [Newman, Biousse, 2004], [Fortuna et al., 2009].

La neuropathie optique a été rarement caractérisée. Elle peut se manifester par une

pâleur papillaire située essentiellement en zone temporale, avec une réduction variable

de l’épaisseur de la couche des fibres nerveuses vue à l’OCT. Les retentissements sur le

champ visuel sont variables [Fortuna, et al., 2009].

Le coefficient de diffusion (reconstitution des voies visuelles par tractographie a aussi

montré une modification des radiations optiques [Fortuna, et al., 2009].

Evolution

L’évolution de cette maladie est dramatique avec un handicap fonctionnel majeur après

10 à 20 ans d’évolution chez un jeune dont les fonctions intellectuelles restent intactes :

handicap moteur, difficultés de communication du fait de la dysarthrie, handicap visuel

du fait de la neuropathie optique entraînant une baisse de l’acuité visuelle –mais la perte

de vision est rare- et des troubles oculomoteurs qui rendent la lecture difficile. Les

complications sont aussi liées à la cardiomyopathie.

Physiopathologie de l’ataxie de Friedreich

Anomalie de la frataxine Le déficit génétique a été localisé sur le chromosome 9q13 [Chamberlain et al., 1988]. La

plupart des sujets atteints présentent une expansion anormale de triplets GAA dans le

premier intron du gène FXN qui code pour la frataxine [Bayot, et al., 2011]. Cette

protéine est à destinée mitochondriale. Elle intervient dans la synthèse des protéines Fer-

Soufre.

Cette mutation a pour conséquence une diminution d’expression de la protéine et une

perte de fonction de la frataxine. Il en résulte une diminution de synthèse des protéines

Fer-Soufre, une diminution du fer dans le cytosol, un défaut dans l’utilisation

mitochondriale du fer et des anomalies dans les défenses anti-oxydantes cellulaires

[Koeppen, 2011]. On observe aussi un défaut de recrutement de l’enzyme anti-oxydante

superoxyde dismutase.

Diminution des capacités de défense au stress oxydant Accumulation de fer, diminution des capacités de défense au stress oxydant et

hypersensibilité au stress oxydant [Paupe et al., 2009], [Bayot, et al., 2011], [Koeppen,

2011], [Marmolino, 2011] concourent à la destruction des protéines Fer-Soufre dont

certaines sont situées dans les complexes I, II et III de la chaîne respiratoire ainsi que

dans l’aconitase, un enzyme du cycle de Krebs [Rotig et al., 1997], [DiMauro, Schon,

2003], [Calmels et al., 2009].

Dysfonctionnement de la chaîne respiratoire La maladie dépend ainsi de plusieurs facteurs importants : accumulation de fer dans la

mitochondrie, dysfonctionnements de la chaîne respiratoire mitochondriale,

augmentation de radicaux libres et dommages liés au stress oxydant, l’ensemble

compromettant la viabilité des cellules [Cooper, Schapira, 2003], [Calabrese et al.,

2005], [Bayot, et al., 2011].

29

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Traitements

Idebenone Ces constatations sont le fondement de l’utilisation d’un anti-oxydant pour combattre la

maladie. L’idebenone a été testé pour ses propriétés anti-oxydantes avec de bons effets

sur la cardiomyopathie chez la plupart des patients, mais sans effet notable sur l’ataxie

même si d’autres améliorations neurologiques ont aussi été rapportées [Rustin, 2003].

Pioglitazone La pioglitazone [Coppola et al., 2009], activateur de la superoxyde dismutase, a montré

son efficacité chez l’animal [Marmolino et al., 2010] pour la restauration de capacité anti-

oxydante des cellules et pour favoriser la synthèse de protéines mitochondriales dont la

frataxine [Rustin P., 2008].

Elle est actuellement testée en double-aveugle (programme de recherche clinique en

cours [Husson I., 2009-2014]) pour vérifier l’amélioration (ou non) de patients souffrant

d’ataxie de Friedreich.

Explorations sensorielles dans l’ataxie de Friedreich

Elles portent sur l’évaluation et la quantification du fonctionnement du pôle sensoriel

effectuées chez douze patients volontaires, âgés de 7 à 34 ans (âge moyen : 17 ans +/-

6,5 ans), atteints d’ataxie de Friedreich avec signes neurologiques, mais sans

insuffisance cardiaque.

Remerciements au Dr Xavier Zanlonghi, Clinique Sourdille, Nantes, pour les enregistrements électrophysiologiques effectués chez deux patients.

Signes cliniques Tous les patients testés (sauf un) ont une acuité visuelle normale, leurs fonds d’yeux

sont normaux (sauf un) et leurs mouvements oculaires sont suffisamment peu perturbés

pour leur permettre d’effectuer les saccades nécessaires à l’enregistrement d’un EOG.

Procédures Au cours d’une même séance, l’ERG flash, le P-ERG et les PEV damier ont été enregistrés

chez tous les patients (soit 24 yeux). L’EOG a été enregistré chez 11/12 patients soit

pour 22/24 yeux (91 %).

Résultats

ERG flash Effectués selon le protocole standard, ils sont normaux chez tous les sujets (100 %).

EOG La dynamique de genèse du Light Peak et son amplitude sont normales ou dans les

limites de la normale pour 20/22 yeux (91 %), d’amplitude très diminuée pour 2 yeux

(9 %) (figure VII-3-31).

P-ERG Ils sont interprétables pour 23/24 yeux. Ils sont normaux pour 16/23 yeux (69 %) et

pour 5 yeux, ils présentent une onde P50 normale associée à une onde N95 discernable,

mais d’amplitude diminuée (5/23 : 21 %). Ils ne sont pas discernables pour les 2 yeux

d’un même sujet (2/23 : 8 %) (figure VII-3-32).

30

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

PEV damier Pour l’ensemble des sujets, les trois tailles de cases ont été présentées. Les PEV de tous

les sujets sont anormaux (23/23 : 100 %).

° PEV avec P-ERG normal (16 yeux)

Pour 4 yeux, les réponses recueillies en regard de chacun des lobes sont symétriques et

leurs morphologies sont normales, mais les temps de culmination de toutes les réponses

sont augmentés (4/23 yeux : 17 %).

Pour 11 yeux, les réponses recueillies en regard de chacun des lobes sont asymétriques,

leur morphologie étant normale ou non, les temps de culmination étant normaux ou non

(figure VII-3-33). Un seul sujet (2 yeux parmi ces 11) présente un Light peak

d’amplitude diminuée (sujet L. à droite de la figure VII-3-31).

Enfin pour un oeil, les PEV ne sont pas discernables (1/23 :4 %).

° PEV avec P-ERG : P50 normale et N95 diminuée (5 yeux)

Les réponses recueillies en regard de chacun des lobes sont de morphologies anormales

avec une asymétrie d’amplitude et des temps de culmination augmentés pour trois yeux

(3/23 : 13 %) et, pour deux yeux, les PEV ne sont pas discernables (2/23 : 8 %).

° PEV avec P-ERG non discernable (2 yeux)

Pour 2 yeux, le P-ERG n’est pas discernable (sujet F. 34 ans, à droite figure VII-3-32),

les PEV ne sont pas discernables, mais l’ERG flash et l’EOG sont normaux.

Commentaire important. Les PEV ne sont fiables dans leur interprétation que pour 21

yeux. En effet, en théorie, il n’est pas possible de dire pour ce dernier patient (P-ERG=0),

si l’absence de genèse du signal de la zone maculaire (donc présence d’une maculopathie

avancée) a pour conséquence des PEV non discernables, ou bien, si l’absence de P-ERG

est lié à une complication de l’atrophie des voies visuelles avec atteinte rétrograde de la

zone maculaire. La clinique montre, pour ce patient, un aspect atrophique de ces papilles

(figure VII-3-34). Dans ce cas, l’absence de PEV et de P-ERG discernables sont bien à

relier à une atrophie optique.

L’acuité visuelle de ce patient est très limitée. L’enregistrement de son EOG (normal) a

été faite en l’aidant à mobiliser régulièrement ses yeux vers la droite et vers la gauche

grâce à un top sonore concomitant de l’allumage du point de fixation à droite et à

gauche.

Synthèse

Fonctionnement des neurorétines Il est normal pour tous les sujets.

Fonctionnement de l'épithélium pigmentaire Il est normal pour tous les sujets, sauf un, dont le fond d’œil est pourtant normal (sujet

L. 16 ans, à droite figure VII-3-31).

31

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Fonctionnement des voies visuelles Il est anormal pour tous les patients.

Il se situe au-delà de la lame criblée pour 16 yeux (P-ERG normal) ou associe un

dysfonctionnement modéré des corps des cellules ganglionnaires pour 5 yeux (P-ERG :

P50 normale, N95 anormale) ou touche aussi les zones maculaires chez un sujet (2 yeux

avec P-ERG=0) de façon probablement rétrograde.

Il se manifeste essentiellement par une modification de propagation du signal suggérant

l’existence d’une atteinte sous jacente située en zone rétrochiasmatique. Plus rarement

on observe un simple retard de la conduction du signal maculaire pouvant correspondre à

une neuropathie optique.

Commentaires sur les dysfonctionnements visuels trouvés

Ces résultats visuels confirment ceux trouvés sur une large série de patients souffrant

d’ataxie de Friedreich (26 patients) et commentés par Fortuna et al. 2009 [Fortuna, et

al., 2009] tout en apportant une évaluation complémentaire du fonctionnement de

l’épithélium pigmentaire (par EOG) et de la zone maculaire (par P-ERG).

Fonction rétinienne normale On retrouve comme les autres auteurs, un fonctionnement normal de toute la surface

rétinienne (ERG flash) pour tous les sujets testés.

On précise que le fonctionnement des zones maculaires (P-ERG) est également normal

pour tous les sujets sur les deux premiers étages rétiniens (P50 normal).

On trouve un discret dysfonctionnement des corps des cellules ganglionnaires pour 5/23

yeux et leur dysfonctionnement majeur pour deux yeux (2/23). Alldreidge [Alldredge et

al., 2003] suggère que cette atteinte des corps des cellules ganglionnaires pourrait être

due à la sensibilité accrue des cellules ganglionnaires au stress oxydatif.

Mais pourquoi, si c’est le cas, a-t-on trouvé 69 % des yeux, indemnes d’atteinte des

corps des cellules ganglionnaires ?

Dysfonctionnement des voies visuelles On confirme l’existence de troubles de la conduction le long de l’ensemble des voies

visuelles pour tous les sujets sans manifestation clinique puisque tous les sujets (sauf

un) ont une acuité visuelle normale. Cette fréquence est supérieure à ce qui est

classiquement trouvé (66 % environ) [Newman, Biousse, 2004].

Comme pour Fortuna et al. 2009 [Fortuna, et al., 2009], mais aussi antérieurement

Kirkham et coll. [Kirkham, Coupland, 1981], on constate l’existence d’un

dysfonctionnement situé en zone rétrochiasmatique pour la majorité des yeux (19/23) et

d’une probable neuropathie optique pour 4 yeux. Fortuna suggère que ces deux types de

processus dégénératifs obéissent à des mécanismes différents survenant de façon

asynchrone, mais non encore précisés.

Perte brutale d’acuité visuelle Il a aussi été constaté la perte brutale de l’acuité visuelle chez un patient (âgé de 34 ans)

dont le fonctionnement de la rétine est normal, associée à un dysfonctionnement majeur

de ses zones maculaires (P-ERG=0 avec des macula grisées) (figure VII-3-34).

Son fond d’œil montre des papilles pâles confirmant l’atrophie des voies visuelles.

32

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

L’ataxie de Friedreich de ce patient a bien été confirmée par l’analyse moléculaire (2

expressions GAA au locus FRX) comme a été éliminée l’existence d’une atrophie optique

de Leber par absence recherchée des mutations classiques. La perte de l’acuité visuelle,

si elle est rare dans l’ataxie de Friedreich, peut survenir [Newman, Biousse, 2004]. Il est

à noter que ce patient est le plus âgé de notre cohorte et que sa maladie évoluait lors de

la baisse d’acuité brutale, depuis plus de 20 ans.

Fonctionnement de l'épithélium pigmentaire La lumière constitue un stress pour les photorécepteurs dont ils sont normalement

protégés par l'épithélium pigmentaire. En effet, le renouvellement des photorécepteurs

s’effectue par l’élimination régulière de leur extrémité par phagocytose des cellules de

l'épithélium pigmentaire ; l'épithélium pigmentaire a donc un rôle fondamental dans la

survie des cellules neurorétiniennes [Mukherjee et al., 2007].

Les cellules de l'épithélium pigmentaire contiennent de nombreuses mitochondries. Or

l’ataxie de Friedreich correspond à un déficit de fonctionnement des mitochondries,

pouvant entraîner un trouble de la phagocytose [Vives-Bauza et al., 2008] et, à terme, à

une accumulation de lipofuscine et un dysfonctionnement de l'épithélium pigmentaire.

De nombreuses études ont été menées sur l’état de l'épithélium pigmentaire au cours

d’autres maladies mitochondriales comme la DMLA, le glaucome ou le diabète. Il a été

montré que, dans la physiopathologie de la DMLA, il y a un stress oxydatif [Liang,

Godley, 2003], [Jarrett, et al., 2008] ou l’accumulation de fer dans les cellules

[Schoenfeld et al., 2005], [Chen et al., 2009]. Ces deux facteurs sont retrouvés dans

l’ataxie de Friedreich. Il était donc légitime de se poser la question de l’existence d’un

dysfonctionnement de l'épithélium pigmentaire dans l’ataxie de Friedreich car aucune

étude menée sur le système visuel de tels patients n’a comporté l’enregistrement de

l’EOG.

Difficulté de tester le fonctionnement de l'épithélium pigmentaire dans l’Ataxie de Friedreich Tester cette hypothèse (dysfonctionnement possible de l'épithélium pigmentaire par

enregistrement d’un EOG) était aussi une gageure compte tenu de l’existence fréquente

des mouvements oculaires anormaux chez ces patients.

Dans notre cohorte, les patients ont soit une absence de trouble des mouvements

oculaires, soit des troubles mineurs qui ne perturbent que peu l’enregistrement de l’EOG.

Absence de dysfonctionnement de l'épithélium pigmentaire dans l’Ataxie

de Friedreich Dans notre étude, les résultats des enregistrements effectués sur 24 yeux sont

interprétables pour 23 yeux. Le fonctionnement de l'épithélium pigmentaire est normal,

sauf pour un sujet. Ces résultats suggèrent que le stress oxydatif lié à la stimulation

lumineuse, n’est pas le facteur prépondérant qui accélère l’apoptose des cellules de

l'épithélium pigmentaire dont les mitochondries sont pourtant déficientes…

33

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Comparaison des dysfonctionnements visuels : cytopathies mitochondriales/ataxie de Friedreich

Ces résultats sont différents de ceux trouvés dans les cytopathies mitochondriales

décrites ci-dessus.

Dans les cytopathies mitochondriales testées ci-dessus, on a très souvent trouvé une

rétinopathie touchant davantage le système des cônes que celui des bâtonnets associée

dans quelques cas, à un dysfonctionnement de l'épithélium pigmentaire. Le

dysfonctionnement des voies visuelles est majeur sans localisation systématisée par

rapport au chiasma.

Dans l’ataxie de Friedreich, la neurorétine et l’épithélium pigmentaire ont un

fonctionnement normal ; les voies visuelles -avec épargne du fonctionnement des corps

des cellules ganglionnaires dans 66 % des cas- présentent un dysfonctionnement

prédominant en zone rétrochiasmatique.

Le respect du fonctionnement rétinien dans l’ataxie de Friedreich et le dysfonctionnement

fréquent de la neurorétine dans les cytopathies mitochondriales doivent procéder de

mécanismes physiopathologiques différents. Le stress oxydatif et la diminution de

capacité de réparation de l’ADNmt pourraient être, d’après Jarrett et al. [Jarrett, et al.,

2008] des facteurs importants de la destruction cellulaire dans les cytopathies

mitochondriales. Mais qu’en est-il pour l’ataxie de Friedreich ?

34

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Figures

Figure VII-3-1. Schéma simplifié des origines de l’énergie cellulaire mitochondriale pour

aboutir à la formation d’ATP.

Figure VII-3-2. Béta-oxydation des acides gras à longue chaîne en 4 étapes

enzymatiques. Passage des acides gras à longue chaîne dans la mitochondrie, action (1)

de l’acyl-CoA déshydrogénase puis de la protéine trifonctionnelle : (2) énoyl-CoA

hydratase, (3) 3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase = LCHAD et (4) 3-cétothiolase

(D’après Fletcher 2012).

35

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Figure VII-3-3. Acides gras : source d’énergie générale et conséquences d’un déficit en

LCHAD.

Figure VII-3-4. Déficit en LCHAD (étape (3) de la béta-oxydation) à l’origine d’une

LCHAD deficiency ou LCHAD-D : accumulation d’acylcarnitines déficients en amont et

déficit en acétyl-CoA en aval (D’après Fletcher 2012).

36

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Figure VII-3-5. K. 12 ans. LCHAD-D. Champ visuel Goldmann normal (à comparer à

l’aspect des fonds d’yeux figure VII-3-7).

Figure VII-3-6. K. 12 ans. LCHAD-D. Vision des couleurs. Les inversions selon un axe de

type III surtout au test désaturé indiquent un dysfonctionnement des cônes centraux.

37

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Figure VII-3-7. K. 12 ans. LCHAD-D. Rétinopathie : aspect atrophique des pôles

postérieurs et pigments en périphérie.

Figure VII-3-8. K. 16 ans. LCHAD-D. Rétinopathie. Evolution du champ visuel Goldmann

avec l’âge. Existence d’un large scotome périfovéolaire avec périphérie sensiblement

normale.

38

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Figure VII-3-9. K. 16 ans. LCHAD-D. Rétinopathie. Aspect des fonds d’yeux avec atrophie

des pôles postérieurs.

Figure VII-3-10. K. 16 ans. LCHAD-D. Rétinopathie. Image des fonds d’yeux en

autofluorescence. La papille est fluorescente ce qui est inhabituellement et la rétine,

atrophique.

39

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Figure VII-3-11. K. 16 ans. LCHAD-D. Rétinopathie. OCT œil droit. Persistance des creux

fovéolaires avec transparence de l'épithélium pigmentaire et atrophie de la

choriocapillaire.

Figure VII-3-12. K. 16 ans. LCHAD-D. Rétinopathie. OCT œil gauche. Persistance des

creux fovéolaires avec transparence de l'épithélium pigmentaire et atrophie de la

choriocapillaire.

40

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Figure VII-3-13. K. 16 ans. LCHAD-D. Rétinopathie. Evolution de l’ERG flash (protocole

standard). Dysfonctionnement précoce du système photopique et plus tardive du

système scotopique.

Figure VII-3-14. K. 16 ans. LCHAD-D. Rétinopathie. Evolution de l’EOG et du P-ERG en

parallèle avec l’aspect des champs visuels et la valeur de l’acuité visuelle.

41

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Figure VII-3-15. G. 12 ans. Déficits généralisés en acides gras. Les réponses de la

neurorétine (ERG flash) et de l’épithélium pigmentaire (EOG) sont normales.

Figure VII-3-16. G. 12 ans. Déficits généralisés en acides gras. Le fonctionnement des

zones maculaires (P-ERG) et des voies visuelles (PEV flash et damier) est normal.

42

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Figure VII-3-17. Patient 1. D. 15 mois et 5 ans. Cytopathie mitochondriale à fond d’oeil

normal. Asymétrie entre le fonctionnement du nerf optique droit et gauche. Evolution

vers une atrophie des voies visuelles.

Figure VII-3-18. Patient 2. O. 5 ans. Cytopathie mitochondriale à fond d’œil normal.

L’acuité visuelle et l’ERG flash sont normaux.

43

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Figure VII-3-19. Patient 2. O. 5 ans. Cytopathie mitochondriale à fond d’œil normal. Les

PEV flash et damier : trouble majeur de la conduction le long de l’ensemble des voies

visuelles.

Figure VII-3-20. Patient 3. A. Cytopathie mitochondriale à fond d’œil normal. ERG flash à

14 ans, 16 ans et 19 ans et EOG à 16 ans et 19 ans (normal).

44

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Figure VII-3-21. Patient 3. A. Cytopathie mitochondriale à fond d’œil normal. P-ERG, PEV

flash et damier (cases 60’ et 15’) montrant l’évolution vers une atrophie des voies

visuelles.

Figure VII-3-22. Patient 4. R. Cytopathie mitochondriale à fond d’œil normal. Déficit en

DGUOK. Rétinopathie avec préservation de la fonction maculaire.

45

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Figure VII-3-23. Patient 5. E. 3,5 ans. Cytopathie mitochondriale à fond d’œil anormal

d’aspect pigmenté de type Pearson-like. L’ERG flash montre un dysfonctionnement global

modéré des neurorétines. Les PEV flash et damier confirment le dysfonctionnement des

zones maculaires.

Figure VII-3-24. Patient 6. K. Cytopathie mitochondriale à fond d’œil anormal :

Syndrome de Kearns-Sayre. Les zones maculaires sont d’aspect pigmenté.

46

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Figure VII-3-25. Patient 6. K. Cytopathie mitochondriale à fond d’œil anormal :

Syndrome de Kearns-Sayre. ERG flash et de PEV flash et damier entre l’âge de 14 ans et

17 ans, évolution vers un dysfonctionnement des neurorétines surtout du système

photopique y compris des zones maculaires.

Figure VII-3-26. Patient 7. S. 9 ans. Cytopathie mitochondriale à fond d’œil anormal :

Syndrome de Kearns-Sayre. Limitation de l’élévation du regard et ptosis.

47

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Figure VII-3-27. Patient 7. S. 9 ans. Cytopathie mitochondriale à fond d’œil anormal :

Syndrome de Kearns-Sayre. Fonds d’yeux avec pigments en zones maculaire et

temporale.

Figure VII-3-28. Patient 7. S. Cytopathie mitochondriale à fond d’œil anormal :

Syndrome de Kearns-Sayre. ERG flash : Evolution entre l’âge de 2 ans, 6,5 ans et 9 ans

vers un dysfonctionnement global et EOG à l’âge de 9 ans : absence de genèse du Light

Peak.

48

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Figure VII-3-29. Patient 8. C. 17 ans. Cytopathie mitochondriale à fond d’œil anormal et

cataracte bilatérale, opérée à droite. ERG flash aspect électronégatif et EOG : absence de

genèse du Light Peak.

Figure VII-3-30. Patient 8. C. 17 ans. Cytopathie mitochondriale à fond d’œil anormal et

cataracte bilatérale, opérée à droite. P-ERG normal et dysfonctionnement des voies

visuelles.

49

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Figure VII-3-31. Ataxie de Friedreich. EOG : normaux sauf pour les deux yeux de L. 16

ans. Photos du fond d’œil droit du patient correspondant.

Figure VII-3-32. Ataxie de Friedreich. P-ERG. Les trois configurations trouvées : P-ERG

normal, onde P50 normale-N95 diminuée, P-ERG non discernable.

50

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 1ère

partie

Figure VII-3-33. Ataxie de Friedreich. PEV damier œil droit et œil gauche (P-ERG

normal). Exemple d’asymétrie d’amplitudes entre les réponses recueillies en regard du

lobe droit et du lobe gauche.

Figure VII-3-34. Ataxie de Friedreich. Fonds d’yeux du patient F. 34 ans, après sa baisse

brutale d’acuité visuelle, montrent deux papilles pâles.

51

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