FGSM2 - Formation Générale aux Soins Médicaux de niveau 2MED0303 – Bases moléculaires, cellulaires et tissulaires des traitements médicamenteuxPr FELIUS3 – 07/10/2020

DUPONT Orlane & EUZEN MathildeCorrecteur : Mathis Tendron

e-learning n°5: Système histaminergique

HISTAMINE

Généralités

- Amine biogène : issue de la décarboxylation de l’histidine

- Synthétisée et formée au sein de différentes cellules Mastocytes (peau, poumons, foie) Basophiles Cellules entérochromaffines du tube digestif Cellules vasculaires endothéliales Cellules du SNC (hypothalamus)

Libération de l’histamine- De façon continue dans les conditions physiologiques : au

niveau gastrique et SNC (participe au cycle nychtéméral)- Pas divers stimuli dans les conditions pathologiques :

allergène (libération massive), médiateurs endogènes/kinines- Métabolisation hépatique

ROLE PHYSIOPATHOLOGIQUE

Récepteurs histaminergiques

- Présents au niveau de différents tissus de l’organisme- L’histamine sur ses différents types de récepteurs aura donc un effet

qui se manifestera cliniquement

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Explication du tableau

- Activation des récepteurs H1 au niveau : Pulmonaire bronchoconstriction qui se manifeste cliniquement

par une difficulté respiratoire Des muscles lisses des vaisseaux vasodilatation qui se traduira

par un érythème (lésion courante de la peau) De l’endothélium vasculaire augmentation de la perméabilité

vasculaire se traduisant par la survenue d’œdème ou de papule (bouton)

Des nerfs périphériques Sensibilisation des terminaisons nerveuses afférentes qui se traduira par une douleur ou une démangeaison

- Activation des récepteurs H1 et H3 dans le système nerveux central impliqués dans le rythme circadien et l’augmentation de la vigilance

- Activation des récepteurs H2 au niveau : De l’estomac augmentation de la sécrétion acide gastrique qui

se traduira alors par des brûlures d’estomac voire des ulcères Du cœur (point non décrit par la prof) tachycardie et

contractilité (effet mineur)

Cibles thérapeutiques

- Différentes cibles en fonction des différents récepteurs- Médicaments ciblant les récepteurs :

De type 1 : « anti-H1 » qui auront pour intérêt de diminuer les manifestations cliniques liées au récepteur H1 (manifestations typiques de l’allergie)

De type 2 : « anti-H2 » qui auront pour but de diminuer la survenue de brûlures d’estomac

- Certains antihistaminiques de type 1 passent la barrière hémato-encéphalique et arrivent au niveau du système nerveux central (SNC) : on aura alors une diminution de la vigilance une somnolence

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GENERALITES PHYSIOPATHOLOGIQUES

Histamine

- Médiateur essentiel de la réponse immunitaire et inflammatoire- On parle d’allergie dès lors que l’on a une dégranulation

mastocytaire et basophile (ces derniers vont dégranuler et déverser de l’histamine) avec intervention de la réponse immunitaire humorale

- A l’inverse, on parle d’inflammation lorsque cette dégranulation mastocytaire se fait sans intervention de la réponse humorale

Ex : Luxation d’une rotule ou choc thermique / physique qui induira une inflammation donc une dégranulation mastocytaire d’histamine mais sans passer par la réponse immunitaire

L’ALLERGIE

Déroulement en 2 phases

1. Phase de sensitivité

- Un lymphocyte B naïf rencontre pour la première fois un allergène

- Cascade immunitaire : Recrutement de LT Helper Transformation du LB en plasmocyte qui va sécréter

des IgE plasmatiques spécifiques de l’allergène

2. Phase effectrice

- Lors d’un nouveau contact avec l’allergène- Cette fois-ci les IgE vont directement accrocher et

capter l’allergène- Ce complexe allergène-IgE va aller se fixer sur la

membrane des mastocytes ou des basophiles pour induire leur dégranulation : relargage de différents médiateurs dont l’histamine

(Les autres médiateurs sont indiqués dans la colonne de gauche en bas du schéma)

Effets cliniques- Contraction des muscles lisses (bronchoconstriction)- Vasodilatation avec une augmentation de la perméabilité vasculaire :

rougeurs et œdèmes

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- Agrégation plaquettaire- Activation du complément- Sécrétion de mucus

Symptômes

- Rhinite allergique- Asthme- Fièvre- Rashs cutanés avec notamment un urticaire allergique aiguë- Anaphylaxie (le plus grave)

Rhinite allergique

- Manifestation bégnine de l’allergie- Allergène = pollen qui rencontre l’organisme au niveau de l’épithélium

nasal- Fixation de l’allergène à la surface des mastocytes par le complexe IgE-

allergène (IgE / Fc) : cela aboutit à la dégranulation mastocytaire et libération d’histamine

- Une fois libérée, l’histamine va interagir avec les récepteurs H1 de la muqueuse nasale et au niveau des tissus locaux

- Action combinée entre l’action de l’histamine et des autres médiateurs de l’inflammation (prostaglandines, leucotriènes, kinines)

Tout cela va induire un grand nombre de symptômes liés à la stimulation des récepteurs H1 au niveau de la sphère ORL :

Vasodilatation, augmentation de la perméabilité vasculaire Rougeur et œdème avec gonflement de la muqueuse nasale Obstruction nasale

Manifestations cliniques : Démangeaisons, éternuements Ecoulement nasal Larmoiement

Urticaire aiguë

- Activation des mastocytes, dégranulation de l’histamine- L’allergène pénètre dans l’organisme soit par voie locale, soit par

injection, ou encore par voie parentérale (ex : certains médicaments ou d’autres allergènes alimentaires)

- Circulation systémique de l’allergène dans l’organisme et tropisme cutané

- Même mécanisme allergique (ou non allergique) avec dégranulation et libération d’histamine

Manifestations cliniques : Papule, érythème (rougeurs) Œdème Prurit Plaques œdémateuses sur la peau

EXEMPLES CLINIQUES

Allergie au diméthylfumarate (antifongique contenu dans des sachets anti-moisissures)

Pourvoyeur d’un urticaire aiguë très important

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Allergie aux pénicillines (antibiotiques très utilisés)

Anaphylaxie

- Manifestation allergique la plus grave- Dégranulation systémique des mastocytes et des basophiles- Peut engendre une réaction anaphylactique potentiellement mortelle- L’individu est préalablement sensibilisé par une réaction

d’hypersensibilité à : Piqûre d’insecte (ex : allergie aux piqûres de guêpes, d’abeilles) Antibiotiques comme la pénicilline Aliments hautement allergènes (ex : les noix)

- Allergène distribué de manière systémique- Stimulation des mastocytes et des basophiles induisant la libération

d’histamine

Symptômes :- Vasodilatation systémique responsable d’hypotension majorée par

l’extravasion du plasma dans le tissu interstitiel - Bronchoconstriction- Gonflement de l’épiglotte

Cet état de choc anaphylactique peut être mortel en quelques minutes si on ne traite pas le patient directement/rapidement par épinéphrine (l’adrénaline)

RECEPTEURS A L’HISTAMINECibles thérapeutiques

Récepteurs

- 4 sous types de récepteurs : H1, H2, H3 et H4 qui sont tous à 7 domaines transmembranaires

- Tous couplés à une protéine G : en fonction de la protéine avec laquelle ils sont couplés, on aura des voies de signalisation différentes

- Peuvent être localisés dans différents tissus

Ainsi, les récepteurs diffèrent par leur localisation et leur voie de signalisation

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Différents récepteurs

Récepteurs H1

- Couplé à une protéine G- Se trouve au niveau : - Des muscles lisses

- De l’endothélium vasculaire - Du SNC

- Induit : Bronchoconstriction Activation du NF-B : facteur de transcription des cytokines

pro-inflammatoires

Du fait de l’activation du NF-B, ce récepteur est impliqué dans :- La réponse inflammatoire- Les réactions allergiques- La survenue de vigilance et du rythme circadien dans le SNC

Récepteurs H2

- Localisé au niveau des cellules pariétales gastriques - Permet de réguler l’acidité gastrique et de renforcer l’action de

la pompe à protons

Ainsi, l’activation des récepteurs H2 induit l’augmentation de l’acidité du liquide gastrique

Récepteurs H3

- Localisé au niveau du SNC et SNP (système nerveux périphérique)- Agit principalement en induisant un rétrocontrôle négatif

(peu important car pas de cible thérapeutique à ce jour)

Récepteurs H4- Localisé dans les cellules circulantes- Rôle dans l’inflammation

(peu important car pas de cible thérapeutique à ce jour)

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CLASSIFICATION DES MEDICAMENTS DU DOMAINE HISTAMINERGIQUE

Schéma général

Antagonistes directs

(Les plus nombreux)

Antagonistes des récepteurs H1

Médicaments de l’allergie

1 ère génération

- Antagonistes qui passent la barrière hémato-encéphalique

- Action au niveau du SNC diminution de la vigilance, somnolence (effets indésirables)

2 ème génération

- Antagonistes qui ne passent pas la barrière hémato-encéphalique

- Pas d’effet de somnolence - La plupart des anti-H1 actuels

Antagonistes des récepteurs H2 Médicaments diminuant l’acidité gastrique

Antagonistes indirects

- N’interagissent pas directement avec le récepteur mais inhibent la libération d’histamine

- Principalement utilisés au niveau local : allergie et asthme

Agoniste histaminergique :

La Bétahistine

- Le seul commercialisé à ce jour - Faible agoniste H1- Indiqué dans le traitement symptomatique du vertige itératif avec ou sans

signe cochléaire (surdité, acouphène)- Il permet une vasodilatation et améliore le flux sanguin au niveau de

l’oreille interne- Faible niveau de preuve de son efficacité mais globalement bien toléré, fait

partie des vieux médicaments de la pharmacopée

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(1 seul représentant)

Antagonistes indirects

Antagonistes directs

ANTAGONISTES H1 ou ANTI-H1

Agonistes inverses : fonctionnement

- L’agoniste inverse à lieu lorsque le récepteur existe sous 2 formes : forme inactive et forme active avec un équilibre entre ces deux formes

- En présence d’un agoniste (ex : histamine), on observe une augmentation de la forme active

- Or l’agoniste inverse balance l’équilibre vers la forme inactive du récepteur (ex : antihistaminiques)

Anti-H1 de 1ère

génération

- Ancien, effet sédatif dû au passage de la barrière hémato-encéphalique (BHE)

- Ils sont composés de : Alimémazine (THERALENE) Prométhazine (PHENERGAN) Dexchlophéniramine (POLARAMINE) Bromphéniramine (DIMEGAN)

- Indiqués dans le traitement de l’allergie MAIS ayant une forte activité adrénolytique et un effet anticholinergique

Il faut faire TRES ATTENTION avec ces médicaments qui provoquent une vasodilatation notamment chez les personnes âgées avec des risques de chutes

Certains seront indiqués dans le traitement des insomnies occasionnelles ou transitoires

ex : prométhazine et alimémazine (celle-ci a de plus, l’indication de traitement symptomatique de la toux mais non développé par le professeur)

Certains anti-H1 comme ceux de la liste ci-dessous possèdent :

- Effet sédatif important aux doses usuelles liés à son effet histaminergique et effet adrénolytique centrale

- Effet anticholinergique mis à profit cette fois-ci, dans le traitement du mal des transports, à l‘origine d’effets indésirables

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- Effet adrénolytique périphérique pouvant retenir sur le plan hémodynamique (risque d’hypotension orthostatique)

La doxylamine (Donormyl)- Vente libre en pharmacie- Effet sédatif et effet anticholinergique - Diminue le délai d’endormissement et améliore la durée et la qualité du

sommeil (démontré)- AMM au Canada et aux USA mais pas en France, dans la prévention des

nausées et vomissements au cours de la grossesse (rejoint l’activité antiémétique des anti-H1 de 1ère génération)

Anti-H1 de 2ème

génération

- Forme ionisée au pH physiologique : de ce fait ils ne passent pas la BHE on évite donc l’effet sédatif, l’effet au niveau des nausées et vomissements

- Indicés purement dans le traitement de l’allergie - Les plus utilisés actuellement :

Usage

- Usage systémique, en comprimés - Usage local :

Collyres (conjonctivites allergiques)

Solutions nasales (pulvérisation nasale destinée au traitement des rhinites allergiques)

Préparations dermatologiques

Utilisation clinique

- Indication principale = allergie- Jamais en traitement de première intention dans l’asthme mais toujours

en association avec les médicaments de l’asthme- Utilisations particulières pour les 1ère générations :

Insomnie Nausées, vomissements, mal des transports Antidépresseurs

Pharmacocinétique

- Absorption intestinale : pic plasmatique après 2-3h - Distribution :

1ère génération : largement distribués dans les tissus périphériques et SNC

2ème génération : passent moins au niveau du SNC Durée de l’effet variable selon les molécules (demi-vie d’élimination plus

longue pour les 2ème générations- Métabolisme hépatique - Elimination rénale

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Effets secondaires

- SNC : forte somnolence (surtout pour les 1ère générations)- Toxicité cardiaque : anomalies de la conduction cardiaque avec

allongement de l’intervalle QT (torsades de pointes) par inhibition des canaux potassiques

- Effets anticholinergiques (1ère génération ++) Confusion Hallucinations Tremblements Agitation Délire Mydriase Tachycardie Sécheresse des muqueuses Rétention d’urine Constipation

ANTAGONISTES H2 ou ANTI-H2

Protecteur gastrique

- Antagonistes compétitifs des récepteurs H2 de l’histamine- Localisation au niveau des cellules entérochromaffines de

l’estomac- Inhibition de la sécrétion gastrique acide basale diurne,

nocturne, ou stimulée par un repas

CONCLUSIONA retenir !!!

Histamine

- Amine biogène- Synthétisée par décarboxylation de l’histidine

Mastocytes (peau, poumons, foie) Basophiles Cellules entérochromaffines du tube digestif Cellules vasculaires endothéliales Cellules du SNC (hypothalamus)

Pharmacologie - Histamine = cible pharmacologique (surtout ses récepteurs) pour le traitement de l’allergie et de l’ulcère gastro-duodénal

Anti-H1

- 1ère génération : passage de la BHE Effets au niveau du SNC : somnolence Effets anticholinergiques, adrénolytiques, toxicité cardiaque

bien plus importants

- 2ème génération

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QCM de fin de e-learning

Anales 2019/2020:

Réponse D

Réponse AE

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Réponse BCE

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