FGSM2 – Formation Générale aux Soins Médicaux de niveau 2. MED0401 – Nutrition Alix HACARD et Albane DEHOURSPr GilleryS4 – 20/01/2021

CM n°3 : Exploration du métabolisme lipidique et sémiologie biochimique (Suite cours métabolisme des lipides et lipoprotéines : CM 1 et E-l n°1 et n°3)

Plan du cours5. Exploration biologique et sémiologie biochimique 5.1 Notions générales sur l’athérosclérose et les facteurs de risque cardiovasculaire 5.2 Prélèvement 5.3 Dosages lipidiques 5.3.1 Triglycérides 5.3.2 Cholestérol total et sous-fractions 5.4 Dosages protéiques 5.4.1 Apolipoprotéines 5.4.2 Lp(a) 5.5 Dosage des enzymes 5.6 Etude des lipoprotéines 5.7 Modifications pathologiques – dyslipoprotéinémies 5.7.1 Hypolipoprotéinémies 5.7.2 Hyperlipoprotéinémies

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5.1) AthéroscléroseDéfinition de 1954, OMS

- L'athérosclérose est une association variable de remaniements de l'intima des artères de gros et moyen calibre consistant en une accumulation locale de lipides, de glucides complexes, de sang et de produits sanguins, de tissu fibreux et de dépôts calcaires ; le tout s'accompagnant de modifications de la media.

Origines du mot athérosclérose

- Athéro : anomalies lipidiques- Sclérose : se rapporte au caractère d’athérosclérose, et

d’apparition du tissu fibreux Il s’agit de l’association de ces deux phénomènes

Manifestations cliniques

- Aiguës : nécessitent une prise en charge en urgence syndromes coronariens aigus type infarctus du myocarde accidents vasculaires cérébraux (urgence absolue) ischémies aiguës des membres inférieurs infarctus mésentériques

- Chroniques : Cardiopathies ischémiques (angor, angine de poitrine) Artériopathies oblitérantes des membres inférieurs Anévrysmes

Épidémiologie des maladies cardiovasculairesA savoir - Maladies extrêmement fréquentesEn France - Deuxième cause de mortalité (29%) après les cancers (30%).

- Morbidité importante avec l’AVC : 1ère cause de handicap acquis de l’adulte et 2ème cause de démence.

- Filière spécifique de prise en charge des AVC dans les hôpitaux, notamment dans le cadre des causes thrombotiques (artères qui se bouchent) avec réalisation d’une thrombolyse dans les 4h.

Dans le monde - 1ère cause de mortalité : quelques variations géographiques qui tendent à disparaître par le développement des pays, mais elles sont liées à la diversité des facteurs environnementaux, la sédentarité et aux habitudes alimentaires.

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Facteurs de risque (FDR) cardiovasculairesFDR - Notion importante : là où l’exploration lipidique prend une

placeDéfinition de FDR - Élément clinique ou biologique dont la présence ou

l’augmentation majorent statistiquement la morbi/mortalité cardiovasculaire (apparition de symptômes ou de complications)

Types de FDR - Non modifiables : Âge : Homme > 50 ans, Femme > 60 ans (la femme

possède des hormones protectrices) Sexe masculin avant 75 ans (après plus de différences) Antécédents familiaux cardio-vasculaires (AVC,

infarctus chez un proche avant 50 ans, d’autres accidents cardiovasculaires…)

- Modifiables : parce qu’ils peuvent faire l’objet d’une prise en charge ou d’un ttt (=traitement) Tabagisme : arrêt du tabac HTA : ttt de l’HTA (assez bien contrôlée en France) Dylipidémie/ dyslipoprotéinémie : prise en charge par

des mesures hygiéno-diététiques, ttt hypocholestérolémiants (inhibiteurs PCSK9)

Diabète sucré : ttt par insuline ou autres ttt antidiabètiques

- Autres FDR (dont la responsabilité causale est moindre) : Obésité Sédentarité Syndrome métabolique : associe un certain nombre

d’anomalies lipidiques (acide urique…) Toutes ces anomalies souvent liées à d’autres anomalies

biologiques qui ont été décrites

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5.2) PrélèvementsRecommandations - Sujet à jeun depuis 12h compte tenu du métabolisme

lipidique : le prélèvement est influencé par l’alimentation notamment pour les triglycérides

- On peut travailler sur du sérum ou plasma (pas forcément de consignes du laboratoire)

- Ttt du prélèvement lors de l’arrivée au laboratoire : Centrifugation : pour séparer le plasma des

éléments figurés ou du caillot 1er geste important : regarder l’aspect du sérum normalement : sérum clair à jeun (si anomalie

lipidique, il peut y avoir des modifications) ensuite, un certain nombre de dosages (réalisés par

des automates)Illustration de l’aspect du sérum : - À gauche : clair

- De plus en plus trouble (blanc) vers la droite : Clair(dyslipoprotéinémies de types IIa ou normal ) -

> opalescent-> lactescent aspects visualisés au moment de l’arrivée au labo

- Chiffres romains : correspondent à l’aspect que l’on trouve typiquement dans les dyslipoprotéinémies (classées entre I et V)

Test de crémage : uniquement quand l’aspect est trouble (peu trouble : opalescent, ou très trouble : lactescent)

Ne remplace pas un dosage (c’est uniquement un examen d’orientation) mais extrêmement utile pour établir un diagnostic de maladie lipidique

- Placement du tube en chambre froide : à 4°C pendant 12 à 24h (une nuit) puis observation le lendemain : 3 aspect différents possibles : A gauche : majorité du tube clair avec un anneau

crémeux en surface= test de crémage positif, situation dans laquelle on a des chylomicrons (normalement absent du sérum/ plasma d’un sujet sain à jeun) donc situation pathologique

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-> les chylomicrons remontent en surface (pendant que le sérum est laissé au repos) puisqu’ils ont la plus faible densité des lipoprotéines (les + légers)

Au milieu : même aspect trouble le lendemain, correspond à la présence de VLDL (lipoprotéines de + haute densité que les chylomicrons qui ne peuvent pas remonter à la surface)

À droite : association des deux -> aspect trouble de l’échantillon + anneau crémeux en surface = présence de chylomicrons+ VLDL

Ce que l’on rencontre dans certaines dyslipoprotéinémies : Chylomicrons dans le tube de gauche= type I VLDL= type IV Ensemble (VLDL+ chylomicrons) = type V

- Pour illustrer : Après un prélèvement à jeun (à gauche): sérum

lactescent Même échantillon placé à 4°C une nuit (à droite) :

clair+ anneau crémeux

Correspond à dyslipoprotéinémie de type I : présence de chylomicrons

Dosages de pratique courante

- Triglycérides- Cholestérol total- Cholestérol HDL Permettent d’avancer dans le diagnostic de l’anomalie

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5.3.1) Triglycérides (TG)Dosage enzymatique

- Utilisation d’une triglycéride lipase qui coupe les liaisons esters entre le glycérol et les AG

- On dose le glycérol libéré par une méthode enzymatique colorimétrique

Interprétation des résultats

- Intervalle de référence assez large : 0,3 à 1,71 mmol/L (0,26 à 1,50 g/L)

- Reflète les modifications métaboliques chez les patients (métabolismes lipidiques qui peuvent être très variables d’un patient à l’autre)

- Augmentation des triglycérides : hypertriglycéridémie Modérée : ≥ 2,3 mmol/L (seuil de prise en charge

thérapeutique) Sévère : ≥ 5,6 mmol/L (5g/L) -> concentrations peuvent

fortement augmenter : les sérums lactescents ci-dessus= les TG peuvent aller jusque 70-80 mmol/L ou plus (pas fréquent mais pas non plus exceptionnel : retrouvé lors des pancréatites aiguës, déséquilibres aiguës du diabète débutant…)

Variations possibles avec

- L’âge- Le sexe (hommes > femmes)- Hygiène de vie : explique l’étendue de l’intervalle (dépend de

l’alimentation : riche en lipides et en glucides à absorption rapide, alcool, surpoids et obésité, sédentarité)

- Triglycérides augmentés dans l’éthylisme chronique mais marqueur non spécifique or les GT et Acide éteique sont des marqueurs spécifiques de l’alcool (en pratique courante, intéressant d’avoir la concentration en triglycérides car cela peut orienter de façon générale vers l’éthylisme chronique)

- Avant de traiter et de prendre des médicaments, le premier conseil est la prise en charge de ces facteurs : alimentation, consommation d’alcool …

- L’hypertriglycéridémie est un FDR 2ndaire des maladies cardiovasculaires (à craindre : la pancréatite -> il faut la surveiller et la prévenir)

- Piège : présence de glycérol libre dans le principe du dosage : on dose le glycérol des TG (pas

directement les TG) or il y a toujours un petit peu de glycérol libre dans la circulation (≈ 0,2 mmol/L) donc en pratique une valeur arbitraire est soustraite de la valeur trouvée (≈ 0,2 mmol/L)

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Cependant dans certaines situations pathologiques, au cours de complications du diabète ou intoxications par ex, augmentation du glycérol libre et fausses augmentations des TG (à cause du glycérol libre)

Question d’un élève

- « Comment   une   hypertriglycéridémie   cause-t-elle   une  pancréatite ? (j’aurais compris ça dans l’autre sens) »

- Réponse : l’hyperTG peut causer une pancréatite lors des hyperTG majeure avec des troubles du métabolisme lipidique associés. On peut avoir des troubles simultanés de la sécrétion du liquide pancréatique qui peuvent provoquer des stases et des lésions pancréatiques.

Donc ça va dans les deux sens

5.3.2) Cholestérol totalDosage

- Du cholestérol et de ses esters (stérides)- Dans un 1er temps : on fait agir une cholestérol estérase qui coupe

l’AG en position 3 du cholestérol et ensuite on fait agir des enzymes comme la cholestérol oxydase/ peroxydase et enfin il y a une réaction colorimétrique

Intervalle de référence indicatif

3,0 - 5,2 mmol/L (1,16 – 2,01 g/L)

Variations physiologiques

Augmentation Avec l’âge Sexe : hommes > femmes En fin de grossesse

- Effet de l’exercice physique et de l’hygiène de vie (mais beaucoup moins que pour les TG ) en particulier avec des mesure diététiques (régimes) pour espérer réduire la cholestérolémie de l’ordre de 10% (maximum)

Interprétation - Intervalle de réf indicatif : le cholestérol total isolé, l’interprétation et l’utilisation clinique n’existent pas et sont inutiles

- Ce qui est important à déterminer est la proportion relative des sous-fractions de cholestérol : HDL et LDL , en particulier les LDL car marqueurs/ FDR majeurs cardiovasculaires et également comme objectif cible thérapeutique (on s’intéresse plutôt aux LDL qu’au cholestérol total

- Le cholestérol total fait partie du bilan standard, et va être utilisé dans le calcul du cholestérol-LDL mais isolé, son interprétation est litigieuse sauf dans le cas particulier de l’hypercholestérolémie familiale

qui correspond aux dyslipoprotéinémies de types IIa

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(caractérisées par le cholestérol-LDL élevé > 4,9 mmol/L et TG normaux) : le cholestérol total peut être utilisé pour le suivi

dans les autres cas : il faut un bilan plus complet avec un dosage de cholestérol-HDL

Cholestérol lié aux HDL (C- HDL)« Bon cholestérol » - Cholestérol du transport inverse (qui retourne au foie pour

y être métabolisé) : trivialement appelé le « bon cholestérol » Pendant très longtemps : attribution d’un rôle

protecteur C-HDL avec une action protectrice cardiovasculaire

Actuellement, notion remise en cause : C-HDL élevé c’est bien mais pas spécialement protecteur

Dosage - Techniques de dosage automatisées en phase homogène (= dans un milieu liquide de réaction)

- Valeurs de réf : Hommes : >1,03 mmol/L (>0,40 g/L) Femmes : >1,30 mmol/L (>0,50 g/L)

Variations - Diminutions (les plus importantes) du C-HDL (sous les valeurs seuils ci-dessus) : augmentation du risque cardiovasculaire

- Augmentations : > 1,50 mmol/L (> 0,60 g/L) Pas de significations particulières, ne sont plus

considérées comme des facteurs de protection cardiovasculaires -> cependant : pas un risque délétère comme les diminutions

Peuvent participer à un cholestérol total élevé -> non pathologique : d’où l’intérêt de doser les sous fractions du cholestérol

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Cholestérol lié au LDL (C-LDL) = trivialement le « mauvais cholestérol »

Calcul du C-LDL - Le C-HDL sert au calcul du C-LDL- C-LDL : le + souvent déterminé par calcul Formule de Friedewald :

Meilleure façon de déterminer facilement la concentration de C-LDL : utilisée en routine

Expression en g/L : TG /5 (alors qu’en mmol/L : TG/2,2 comme ci-dessus)

Réalisable tout le temps sauf si :° les TG sont élevés (>3,9 mmol/L = 3,4 g/L) : l’approximation n’est plus valable ° il y a des chylomicrons : TG souvent élevés ° il y a une dyslipoprotéinémie de type III (présence d’IDL qui faussent le résultat)

Autres méthodes - Dosage direct en « phase homogène » de façon automatisée comme pour les HDL (on ne le fait en routine mais par le calcul parce qu’on obtient la valeur du C-HDL -> la formule est le + souvent parfaitement fiable. Historiquement les méthodes de dosage du C-HDL ont été mises au point de façon fiable depuis beaucoup plus longtemps que celles du C-LDL -> on ne savait pas bien doser le C-LDL)

- Dosage de l’apolipoprotéine B ( B100 = apolipoprotéine des LDL)

- Possibilité de traiter le patient et de redoser après diminution des TG (mesures de type hygièno-diététiques)

Interprétation des résultats

- C-LDL= cholestérol athérogène en excès (capable de se déposer dans les artères et de former des cellules spumeuses pour participer au processus d’athérome de l’athérosclérose)

- Marqueur de choix sur le plan de la biologie médicale et clinique : en tant que marqueur de risque cardiovasculaire et marqueur de choix des objectifs thérapeutiques

- À interpréter selon les FDR cardiovasculaires globaux (cf recommandations HAS)

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5.4) Dosages protéiques

5.4.1) ApolipoprotéinesIl y a 15-20 ans - Dosages systématiques comme le cholestérol, les TG… mais

finalement pas vraiment de plus-values par rapport à un bilan standard : cholestérol total, TG, C-HDL/LDL

Apo A1 - Apo majeure des HDL- Valeurs de référence > 1,20 g/L (risque cardiovasculaire si

diminution)- Rares indications (variations du cholestérol-HDL)

Apo B - Apo majeure des lipoprotéines athérogènes (surtout les LDL)- On commence aussi à s’intéresser aux VLDL et à toutes les

lipoprotéines qui peuvent augmenter après un repas- Valeur de référence : <1,30 g/L (risque cardiovasculaire si

augmentation)- Indications : si C-LDL non calculable par la méthode de

Friedewald, on peut doser par la méthode directe ou doser l’apo B

- Dosée également dans d’autres circonstances pour établir des scores d’activité de fibroses hépatiques (assez peu dosée en laboratoire)

Question d’un élève

- « Un   dosage   des   LDL   dans   un   « bon »   intervalle   empêche  obligatoirement la présence de plaques d’athérosclérose ? »

- Réponse : pas obligatoirement, l’athérosclérose est un phénomène continue qui augmente avec l’âge et qui commence à la naissance (les bébés en ont un peu), cela a bien été mis en évidence par les américains au moment des guerres (Vietnam, Corée…) : beaucoup de jeunes qui sont décédés ont été autopsiés et ils avaient des plaques d’athérosclérose. Donc cela n’empêche pas l’apparition des plaques, si le C-LDL est bon (=dans l’intervalle) : le risque de développer des pathologies cliniques d’athérosclérose est faible et donc acceptable pour le suivi

Apo E - Pas de dosages courants - On s’y intéresse pour les génotypes et phénotypes- 3 isoformes/ phénotypes majeurs : E2, E3, E4 (allèles e2, e3, e4)

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(Apo E suite )

Phénotype le + fréquent : E3 /E3 Phénotype E2 : affinité diminuée pour ses récepteurs ->

accumulation de « remnants » de lipoprotéines (E2/E2 : associé à une dyslipoprotéinémie de type III -> ce qui correspond aux IDL : lipoprotéines de densités intermédiaires qu’on ne retrouve pas dans le sérum sain car elle ont une ½ vie très courte)

Phénotype E4 : certaines dyslipoprotéinémies et maladie d’Alzheimer (études cliniques de recherche mais pas dans la vie courante)

En pratique courante : indications de phénotypes / génotypes spécialisées uniquement pour mieux typer une dyslipoprotéinémie (en particulier pour la dyslipoprotéinémie de type III à IDL) -> recherche éventuelle d’un phénotype E2/ E2 et analyse de la protéine ou du gène

Apolipoprotéines

- Assez peu dosées- Surtout les dosages lipidiques importants

Exploration d’une anomalie lipidique (EAL)B27 - Nomenclature de la sécurité sociale cohérente avec la pratique

(« pour une fois »)- B27 (cotation) = 27 x 0,27 € remboursé (B= base de

remboursement)- Prescrit très fréquemment

Principe - L’EAL comprend l’ensemble indissociable des analyses suivantes : l’aspect du sérum, le dosage du cholestérol total, du

cholestérol HDL, le calcul du cholestérol LDL par la formule de Friedewald

Aspect du sérum, au moment de la séparation (décantation= vieux terme de labo) du sérum et les globules (par centrifugation) : en cas d'opalescence ou de lactescence, vérifier l'aspect du sérum conservé à +4°C pendant 12 heures

On dose le cholestérol total, les TG Cholestérol-HDL (C-HDL) : Dosage direct du cholestérol-

HDL par une méthode enzymatique, standardisée et automatisable ou dosage indirect du cholestérol-HDL dans le surnageant obtenu après précipitation des lipoprotéines (méthode manuelle pratiquement plus utilisée) contenant

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de l'apolipoprotéine B. Quand le dosage du cholestérol-HDL est inférieur à 0,77 mmol/L (0,30 g/L) ou supérieur à 2,05 mmol/L (0,80 g/L), le biologiste pourra contrôler ce résultat ( si on trouve une atypie qui suggère un trouble métabolique génétique des lipides) en réalisant et cotant à son initiative le dosage de l'apolipoprotéine A1.

Attention : apo A1= protéine négative de l’inflammation (baisses qui sont liées à l’état inflammatoire) Calcul du cholestérol-LDL (C-LDL) :

*Quand la concentration des triglycérides est inférieure à 3,9 mmol/L (3,4 g/L), le cholestérol-LDL est exclusivement obtenu par calcul à partir de la formule de Friedewald *Quand la concentration des triglycérides est supérieur à 3,9 mmol/L (3,4 g/L), le calcul du cholestérol-LDL par la formule de Friedewald est inexact : le biologiste pourra à son initiative réaliser et coter :

°Soit le dosage de l'apolipoprotéine B, °soit le dosage du cholestérol-LDL par une méthode directe enzymatique automatisable

Exemple de compte-rendu de résultatsEAL

- Résultats antérieurs pour évaluer l’évolution de la maladie (a

droite) - Petite étoile si résultats en dehors des valeurs de référence- Les dièses veulent dire que ce sont des analyses accréditées

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(les laboratoires doivent être accrédités selon une norme ISO15189) -> obligatoire de les notifier dans le compte rendu, cela garantit la qualité des résultats

Description des résultats

- Cholestérol total normal - C-HDL : un peu bas (normalement >1,03 donc il s’agit d’un

homme)- C-LDL à 2,09 : le résultat du C-LDL doit être interprété en

fonction du risque cardiocvasculaire général (voir tableau ci- dessous)

- Petite hypertriglycéridémie Question du prof : peut-on   être   sur   qu’il   s’agit   d’une  

hyperTG ? peut on  interpreter  complètement validément  ce bilan ?

Indice : quel est le critère pour avoir un bon prélèvement pour  un dosage lipidique ? Etre à jeun depuis 12h -> ce critère ne semle pas réspecté :

heure du prélèvement à 23h20 (étonnant car prélèvement pas urgent, le patient a sans doute eu un plateau repas) donc necessité de le refaire (puisque l’on peut penser que l’hyperTG n’est pas vraie, de plus si l’on regarde l’antériorité : elle était normale)

Important de bien regarder l’heure de prélèvement

Tableau explicatif (recommandations de la HAS)

- Il faut evaluer le risque cardiovasculaire : définition d’un risque faible, modéré, élevé, très éléve selon le niveau de risque, l’objectif thérapeutique va être

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fixé de manière très différente en matière de valeurs de C-LDL

Pour un sujet avec un risque faible : C-LDL jusqu’à 4,9 mmol/L (≈valeur supérieure indicative du cholestérol total -> cholestérol total qui a assez peu d’intérêt)

Si risque très élevé : 4,9 absolument innacceptable, il faut prendre en charge et traiter en thérapeutique pour obtenir une valeur < 1,8 mmol/L

Suivant le niveau de risque cardiovasculaire on s’autorise des valeurs de C-LDL relativement élevées : on s’est rendu compte que + on traitait le C-LDL, + on diminuait les risques cardiovasculaires Ce tableau est vrai de 40 à 65 ans Chez les sujets présentant un C-LDL > 4,9 mmol/L chez

l’adulte et 4,1 mmol/L chez l’enfant : il faut rechercher une hypercholestérolémie familiale hétérozygote pour bénéficier d’une prise en charge individuelle et familiale adaptée car il y a un grand risque athérogène

Pas de valeurs de référence universelles car elles sont à adapter selon les FDR

5.4.2) Lp (a)Dosage - Concentrations très variables

- Peux être indétectable- Peut atteindre plusieurs g/L- Dans les populations caucasiennes (blanches) : valeurs les +

fréquemment trouvées sont faibles (souvent indétectables)Découverte - Pendant très longtemps ignorée

- Expériences : au vu la répartition des Lp(a) dans la population chez des sujets/ patients normaux : on trouvait surtout des échantillons sans Lp(a)

- Dans les années 1960 : Berg a trouvé que dans le sérum de certains patients il y avait des lipoprotéines particulières qu’il a appelé « sinking pre- Lipoprotein » (sinking= « couler au fond du tube ») qui se comporte comme une pré- lipoprotéine à l’électrophorèse, qui subit une stratification avec un masse moléculaire + élevée que les autres pré-

- Elle a des propriétés antigéniques particulières : elle a donc été

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appelée Lp(a)

Description

- Il s’agit d’un variant de LDL LDL lié à une apolipoprotéine particulière-> Lp (a) Lp(a) est liée à l’apo B100 via un pont disulfure Apo(a) a des particularités :

° synthétisée au niveau du foie° protéine qui a beaucoup d’homologies structurales avec le plasminogène : on retrouve les domaines kringles 4 et 5 (= structures en forme de « gâteaux danois »)° le domaine kringle 5 est associé à un domaine protéinasique qui ressemble à celui du plasminogène mais il est inactif (n’exerce pas de fonctions enzymatiques comme le plasminogène qui donne la plasmine pour dégrader les caillots de fibrine = fibrinolyse)° nombre de kringle 4 (appelés K-4-2) : extrêmement variable d’un patient à l’autre-> cela s’explique par le fait que le gène de l’apo(a) est sujet à un grand polymorphisme génétique °apo (a) a grande hétérogénéité de taille (corrélation génotype/ phénotype)

Électrophorèse des différents isoformes

- Électrophorèse avec immuno-révelation= western blot

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- On a ici un témoin pour s’y repérer (10Kr, 14Kr, 18Kr…) puis les patients : soit avec une seule bande (ici une bande à 14-15 kringles), soit 2 bandes (ici une à 14-15 et une à 25Kr), homozygote ou hétérozygote, avec des masses moléculaires + ou – élevées

- Examen qui ne se pratique pas en routine mais qui peut être utile parce qu’il y a un lien entre la taille de l’apo (a) et le risque cardiovasculaire

Variations - Distribution des valeurs de l’apo(a) très variable dans une population Dans les populations européennes : valeurs faibles (la plupart

de la population est en dehors de la valeur limite pour le risque ≈300 mg/L

Chez les noirs américains : répartition différente gaussienne

Intérêt Lipoprotéine très particulière qui suscite beaucoup d’intérêt sur le plan physiopathologique

- Lipoprotéine dont l’expression est très limitée sur le plan de l’évolution en dehors de l’espèce humaine : on ne la trouve que chez les grands singes (proximité avec l’Homme) et la seule autre espèce : le hérisson (pas d’explication) On ne peut pas faire d’expériences sur la souris, le rat … en

laboratoire

Lp(a)= lipoprotéine athéro-thrombogène

- Liée au développement de la plaque d’athérome- Thrombogène car « plasminogen-like »

Ressemble au plasminogène (avec domaine protéinasique inactif), fixation à la fibrine mais fibrinolyse impossible

Capable de provoquer des thrombus (caillot qui va migrer dans les artères qui va aller bloquer l’artère coronaire, cérébrale … et qui va proquer des infarctus du myocarde, AVC…)

les caillots de fibrine peuvent se former là où est fixée la Lp(a) à la place du plasminogène

- Athérogène car « LDL-like» = ressemble à une LDL LDL avec en plus l’apo (a) Reconnue par les macrophages, récepteurs scavengers de

type A et participe à la formation des cellules spumeuses (cf E-learning)

- FDR indépendant : notamment par rapport au C-LDL (détermination génétique tout à fait particulière)

Interprétation des résultats

- Dosage immunologique - Concentration plasmatique

Génétiquement déterminée Pratiquement stable chez un sujet donné au cours de la vie

hors pathologies aiguës, l’insuffisance rénale16/20

Inversement corrélée à la taille de l’Apo(a) + la taille est grande, + la concentration est basse : risque faible + la taille est petite, + la concentration est élevée : risque élevé

des valeurs indétectables à plusieurs g/L

- FDR cardiovasculaire (populations caucasiennes) > 300 mg/L (75 nmol/L)

Question en cours de résolution

- Lp(a) sur le plan physiopathologique est un FDR très important car athérogène et thrombogène

- Association entre les valeurs élevées et le risque/ pathologie- Ce qu’on n’a pas encore formellement montré : que se passe-t-il

quand la concentration de l’apo(a) baisse ? Vrai lien avec la pathologie ? HTA= FDR car quand on fait baisser l’HTA -> moins de risques/

pathologies (idem cholestérol) Or jusqu’à présent : pas de ttt efficace et non toxique pour

faire baisser la Lp(a) donc on ne sait pas ce qu’il se passe- Voie de recherche explorée actuellement : études en cours

Inhibiteurs de PCSK9 : en plus de faire baisser la concentration de cholestérol total, ils peuvent aussi faire baisser la concentration de Lp(a)

Les résultats cliniques qui devraient tomber dans les prochaines années devraient aider à répondre à cette question

- Les cliniciens qui s’occupent des lipides sont persuadés qu’il s’agit d’un dosage important, on en est aussi persuadé au niveau biologique mais l’assurance maladie a décidé il y a quelque année de supprimer Lp(a) de la nomenclature-> les dosages de la Lp(a) ne sont plus remboursés (si l’on arrive à répondre à cette question : il a de fortes chances pour que ça revienne dans la nomenclature)

Dosages enzymatiques : rares indicationsDosage de la lipoprotéine lipase (LPL)

- Utilisation cellulaire des TG des VLDL et des chylomicrons- Fixée à des glycosaminoglycanes qu’on peut libérer par

héparine dans le plasma- Pour déterminer la concentration en LPL : dosage 10 minutes

après l’injection d’héparine- Intérêt : mettre en évidence des déficits génétiques de LPL,

notamment dans les dyslipoprotéinémies de type I (caractérisée par la présence de chylomicrons)

Dosage de la - Biosynthèse hépatique

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lécithine-cholestérol acétyl transférase (LCAT)

- Intérêt : recherche d’un déficit génétique (autosomique récessif) Hypocholestérolémie (diminution des esters), hyperTG Atteintes oculaires, vasculaires, rénales

5.6) Etudes des lipoprotéines : rares indicationsUltracentrifugation de flottation

- Méthode de référence- Cas particuliers pour des dyslipoprotéinémies particulières

(pas en routine)

Électrophorèse - Méthode semi-quantitative : permet grossièrement d’évaluer le % de chaque lipoprotéine (chylomicrons 0%, VLDL 20%, LDL 50%, HDL 30%)

- Peu d’intérêt en pratique courante sauf dans le cas d’une dyslipoprotéinémie de type III (pas toujours facile à diagnostiquer avec les pratiques courantes : mais profil caractéristique à l’électrophorèse liée à la présence des IDL qui forment une bande supplémentaire entre les LDL et les VLDL)

5.7) Modifications pathologiques - dyslipoprotéinémiesVariations - Hypolipoprotéinémies= rares

- Hyperlipoprotéinémies= fréquentesTypes - Primitives= déficits congénitaux

- Secondaires= signes d’accompagnement d’autres affections ou situations cliniques

5.7.1) HypolipoprotéinémiesPrimitives - Diminution des lipoprotéines donc des LDL

Diminution totale : A lipoprotéinémie Juste une baisse : hypolipoprotéinémie

Caractérisées par une forte diminution du cholestérol (en particulier des LDL) et de l’apo (b)

- Anlipoprotéinémies ou hypolipoprotéinémies Baisse du cholestérol : en particulier le C-HDL (car en position

) Baisse de l’apo A1 Pathologie : maladie de Tangier

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Secondaires - État de carence (nutritionnelles +++ : cholestérol et TG diminués)- Insuffisances hépatiques graves : métabolisme complètement

perturbé- Intérêt sémiologique restreint

Sauf pour l’hyperthyroïdie : les hormones thyroïdiennes ont un rôle sur le métabolisme basal et en cas d’hyperthyroïdie -> hypocholestérolémie

En cas de problème de cholestérol : toujours penser à un problème de thyroïde -> fréquent qu’en laboratoire, on ait des anomalies lipidiques mal interprétées pendant longtemps et qui en fait sont le signe de troubles thyroïdiens parfois très avancés (vraie aussi pour les hypercholestérolémies -> pratiquer un bilan thyroïdien)

5.7.2) HyperlipoprotéinémiesFréquence - Beaucoup plus fréquentes que les hypolipoprotéinémies

- Diagnostic par l’EAL puis ensuite typage réalisé

Primitives - Origines génétiques - Classification de Fredrickson (1967) revue par l’OMS en 1970

(classification internationale) : de I à V (en chiffres romains, cf photo début du cours) puis apparition de IIa et IIb

Secondaires - Caractéristiques phénotypiques très proches des primitives donc au cours des différentes maladies litées ci-dessous, on peut avoir des aspects cliniques de types hyperlipoprotéinémies I,II,III,IV,V

- On les rencontre dans beaucoup de maladies : Maladies endocrines : diabète sucré, hypothyroïdie ->

hypercholestérolémie (+++) vraiment y penser ! car peut donner des expressions cliniques graves notamment chez les sujets âgés

Maladies rénales Maladies hépatiques Causes alimentaires : alcool, excès alimentaire/ obésité

(qui donne des hyperlipoprotéinémie de type IV Causes médicamenteuses : corticoïdes, estro-progestatifs…

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Classification de Fredrickson faite sur les dyslipoprotéinémies primitves

- Attention : 1ère ligne, dernière colonne -> erreur : il s’agit d’un déficit en LPL (lipoprotéine lipase) et non un déficit en LDL

- Hyperlipoprotéinémie de type IIa : assez fréquente, doit être être dépistée car risque de complications

- Question d’un élève : le   dosage   du   C-LDL   n’est   pas   nécessaire   pour  l’hyperlipoprotéinémie mixte ? Réponse : oui, c’est nécessaire (non mentionné dans le tableau car les

variations sont plus élevées, le tableau ne montre que les gros points : vraiment schématique)

- Classification faite sur les dyslipoprotéinémies primitives (on parle

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dyslipoprotéinémies endogènes) mais au cours de l’éthylisme chronique on peut avoir des aspects de type IV (dyslipoprotéinémies secondaires donc exogène)

- La dyslipoprotéinémie de type V : addition des dyslipoprotéinémies IV+I (association des chylomicrons et des VLDL)

Pas d’annales dispo.

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