Journées DES Hépato-gastroentérologie15 et 16 mars 2013
Besançon
Fredérick MORYOUSSEF
Contexte (1)Cancer colo-rectal
Métastatique dans 50% des cas
Traitements actuels
cytotoxiques : fluoropyrimidines, oxaliplatine, irinotécan
thérapies ciblées: bevacizumab, cetuximab ou panitumumab
selon statut tumoral KRAS
Quid quand chimiorésistance? NCCN Guidelines. Colon cancer. v.2.2012. Van Cutsem E et al. ESMO Guidelines 2010TNCD,2011
Progression sous fluropyrimidines, irinotécan, oxaliplatine, bevacizumab et panitumumab ou cetuximab si KRAS sauvage
TNCD ,2011
Options Réintroduction de l’oxaliplatine Fluoropyrimidines-mytomicine Chimiothérapie intra-artérielle hépatique par LV5FU2-oxaliplatine
Références Soins de support Essai thérapeutique
Contexte (2)Régorafenib
Mécanisme d’action
Cibles moléculaires
Dev. oncogenèse
Dev. stromal
Dev . néoangiogenèse
Mode d’administration : oral
Phase Ib : taux de contrôle de 74% / toxicités tolérables
Contexte (3)
Etude CORRECT
Démontrer l’efficacité et la tolérance du REGORAFENIB chez patients atteints de CCRm après échec des thérapies standards.
Matériels et méthodes (1)
Type d’étude
Phase III
Internationale multicentrique d’avril 2010 à mars 2012 Randomisée par blocs ( 6 par 6 ) Contrôlée vs placebo et double aveugle En intention de traiter Analyse intermédiaire prévue Stratifiée
traitement antérieur par anti-VEGF temps requis pour le diagnostic de métastases zone géographique
Matériels et méthodes (2)
Critères d’inclusion Adénocarcinome colorectal métastatique confirmé
histologiquement
En progression depuis moins de 3 mois après la dernière chimiothérapie ou arrêt pour toxicité
Ayant reçu tous les traitements disponibles incluant obligatoirement :
5FU/oxaliplatine/irinotecan /bevacizumab
cetuximab ou panitumumab si statut KRAS sauvage
En bon état général (OMS 0 ou 1)
Matériels et méthodes (3)
Critère de jugement principal
Survie globale
Critères de jugement secondaires
Survie sans progression
Taux de réponse tumorale
Taux de contrôle de la maladie
Auto-questionnaires de qualité de vie
Matériels et méthodes (4)Hypothèse statistique
Pour amélioration de 33,3% de médiane de survie globale (HR=0,75) soit 4,5 mois sur l’étude globale
690 patients pour 582 évènements Puissance de 90% - test log rank = 0,025α Deux analyses intermédiaires
Futilité Futilité+efficacité
Analyse de futilité devait être arrêtée si HR>0.9 Analyse d’efficacité devait être arrêtée si HR<0,78
Matériels et méthodes (5)
Matériels et méthodes (4)
N=760
R2:1
N=505
Regorafenib per os
160mg/j3sem/4
+BSC
N=255
Placebo per os
1/j3sem/4
+BSC
Suivi toutes les 2 semainesTDM toutes les 8 semaines
Jusqu’à progression Jusqu’à toxicité inacceptable
Décision patient/soignant de se retirer
Caractéristiques des patients (1)
Caractéristiques des patients (2)
Résultats (critère principal)
Survie globale432 événements(AI)
Régorafenib Placebo
Médiane de survie
6,4 mois 5 mois
HR (0.95) p
0,77(0,64-0,74)
0,0052
Résultats (critère principal)Survie globale (sous groupe)
RésultatsSurvie globale (sous groupe)
Résultats (critère secondaire)
Survie sans progressionRégorafenib Placebo
Médiane desurvie
1,9 mois 1,7 mois
HR (0.95) P
0,49(0,42-0,58)
<0,0001
Résultats (critère secondaire)
Taux de réponse
Taux de contrôle de la maladie
Régorafenib Placebo p
Taux (%) 1 0,4 0,19
Régorafenib Placebo p
Taux (%) 41 15 <0,0001
Résultats (toxicités)
Résultats (toxicités)
Décès toxiques : 3% dans bras regorafenib versus 1% dans bras placebo
Résultats (qualité de vie)
Auto-questionnaire
Comparaison des scores avant et en fin de traitement
Détérioration au cours du traitement identique dans les deux
groupes
EORTC QLQ 30 EQ-5D
Avant tt Après tt Avant tt Après tt
Régorafenib 62,6 48,9 0,73 0,59
Placebo 64,7 51,9 0,74 0,34
Discussion (1)
Validité interne
• Essai randomisé, contrôlé, effectif large,
multicentrique, double aveugle
• Intention de traiter
• Définition claire de la population
• Nombre de sujets nécessaires calculé
• Critère jugement principal pertinent
• Analyses intermédiaires prévues
• Stratification sur le centre
• Significatif : p=0,0052
positif
• Pas de relecture indépendante de la progression à l’inclusion
limites
Discussion (2)
•Profil de patients : similaires dans les deux groupes
•Pertinence clinique/médiane de survie : impasse thérapeutique pour patients en bon état général: 1,4 mois
•Toxicités accessibles à une prise en charge/tolérables sans toxi hématologique significative Echelles de qualité de vie non différents
positif
• Profil de patients : trop sélectionnés ?Etat général (OMS 0 =52/57%)Jeunes : 60 ansProgression lente
• Pertinence clinique/médiane de survie : 1,4 mois pour un cout très élevé
•Toxicités plus importantes( grade 3-4) Pas d’amélioration de qualité de vie/palliatif Echelles de qualité de vie incomplètes(sd pied main/rash)
limites
Pertinence clinique
Conclusion
Amélioration significative de la survie globale chez patients atteints de CCRm après échec des traitements standards
Bénéfice dans la plupart des sous groupes Qualité de vie pas plus altérée avec profil de tolérance
acceptable Régorafenib (Stivarga®) a l’AMM (ATU) comme seule option
thérapeutique après échec des traitements standards
FDA et EMA
Perspectives
Biomarqueurs prédictifs ?
Pharmacocinétique ?
Elargissement des indications ? L1 ou L2 ? en entretien après chimiothérapie ? adjuvant ? monothérapie ou association ?
Merci…