Les dérivés de l’arsenic,
mécanismes d’action et utilisation
thérapeutique
Stéphane GIBAUD
Université de lorraine
EA3452
Séance de l’Académie de Pharmacie 2 octobre 2019
Aucun lien d’intérêt
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PLAN
1. Historique des »médicaments arsenicaux »
2. Mécanisme d’action
3. 2 exemples de développements précliniques
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1. Historique
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XVIIème siècle : Application externe
ex: Pierre Alliot
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Son fils JB Alliot publie en 1698 le Traité du cancer où il décrit la formule chimique et le raisonnement qui a poussé son père à utiliser ce remède.
« Histoire » de
l’arsenic trivalent (AsIII)
XVIIème siècle : Application externe – ex : Pierre Aliot.
XVIIIème siècle : solution de Fowler - Cutler et Bradford.
1970 : Effets sur la leucémie aigüe promyélocytaire mise en
évidence au « Harbin Medical Institute ».
2000/2003 : Autorisation de mise sur le marché du
Trisenox®.
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ATO AMM dans la LAPPhase 2 arrêtée sur le gliomePhase 2 dans le rejet de greffe.
Mélarsoprol : Essais cliniques arrêtés dans les leucémies réfractaires
Préclinique (tumeurs solides)
Phase 1 dans les tumeurs solides
Des essais cliniques récents ?
Arsenoplatine-1
dithiarsolanes
As2O3
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SGAO
2. Mécanisme d’action
Conversion ASV ->As III
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2. Mécanisme d’action
Fixation de l’arsenic sur le groupements thiols
Acide orthoarsénieux => 3 liaisons avec les cystéines
1
2
3
8
Oxyde de phénylarsine => 2 liaisons avec les cystéines
1
2
2. Mécanisme d’action
Pourquoi l’As2O3
est-il si particulier ?
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Trioxyde d’arsenic – As2O3
As2O3 peut être dissous … ce qui donne …
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2. Mécanisme d’actionPassage à travers les biomembranes
Acide orthoarsénieux ≈ glycérol ?
AQP9 = Aquaglycérosporine 9⇧ Après traitement par ATRA, Vit D
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H3AsO3glycérol
Ordonez, E et al . J. Biol. Chem. 283(37), 25706 (2008).
Répresseur ArsR de Corynebacterium glutamicumRégulateurs métallo-régulés ArsR/SmtB
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Mécanisme d’action dans la LAP:
fixation sur le PML/RARAalpha
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CC
B2
B1
Rin
g
ROS
PML Pont disulfure
D’après : Jeanne M, Lallemand-Breitenbach V, Ferhi O, et al. PML/RARA oxidation andarsenic binding initiate the antileukemia response of As2O3. Cancer Cell. 2010;18(1):88.
Mécanisme d’action dans la LAP:
fixation sur le PML/RARAalpha
14
D’après : Jeanne M, Lallemand-Breitenbach V, Ferhi O, et al. PML/RARA oxidation andarsenic binding initiate the antileukemia response of As2O3. Cancer Cell. 2010;18(1):88.
CC
B2
B
1
R
ing
ROS
ROS
As2O3
PML Pont disulfure Association - Matrice
Mécanisme d’action dans la LAP:
fixation sur le PML/RARAalpha
15D’après : Jeanne M, Lallemand-Breitenbach V, Ferhi O, et al. PML/RARA oxidation andarsenic binding initiate the antileukemia response of As2O3. Cancer Cell. 2010;18(1):88.
CC
B2
B
1
R
ing
ROS
ROS
As2O3
PML Pont disulfure Association - Matrice
2. Mécanisme d’action
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Conversion ASV ->As III
Transport à travers les membranes biologiques
Fixation sur les thiols (fixation protéique et non-protéique)
Protéines de l’apoptose/différenciation cellulaireStress oxydantNéovascularisationAutophagie (gliome)
Trypanothione
3. Deux exemples d’études
précliniques
Mélarsoprol/CD -> trypanosomiase
Arsthinol/CD -> Gliome
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Melarsoprol
• Dérivé de l’As trivalent
• trypanocide
• Très lipohile– Faible solubilité dans l’eau
– Faible biodisponibilité orale
• Arsobal®– 3.6% solution dans du propylène glycol
• Administration intraveineuse stricte
• Seule médicament disponible pour la
phase cérébrale de l’infection à
T.b.rhodesiense
Melarsoprol cyclodextrin inclusion complexes
• Très lipophile
Mélarsoprol
Cyclodextrine
• Cavité interne hydrophobe
• Extérieur hydrophile
+
mélarsoprol
cyclodextrine
Complexe Mélarsoprol-cyclodextrin
Mélarsoprol-
hydroxypropyl-β-
cyclodextrine
(Mel/HPβCD)
Mélarsoprol-
randomly
methylated-β-
cyclodextrine
(Mel/RAMβCD)
Efficacité du Mel/CD
• Administré oralement 7 jours consécutifs
• Dosage : 0,0125 ; 0,025 ; 0,05 ; 0,1 ; 0,2 mmol/kg
• Contrôle : cyclodextrine « seule »
• Le complexe Mel/CD est TRES EFFICACE après administration orale
• Pas de signe visible de toxicité après administration orale du mel/CD même à
la dose la plus forte.
I > M M M M M M M
1 21 22 23 24 25 26 27
Stade cérébral
0
1
2
3
4
5
6
1 2 3 4 5
An
ima
ls R
ela
pse
d
Dosage (mmol/kg)
Efficacy of oral complexed melarsoprol chemotherapy
mel/HPbCD
mel/RAMbCD
HPbCD
RAMbCD
An
imau
xen
rech
ute
0.0125 0.025 0.05 0.1 0.2
Dosage mmol/kg
Dose minimalecurative
I > M M M M M M M
1 21 22 23 24 25 26 27
Présence de trypanosomes à la suite d’administration de Mel/CD
7654321Untreated
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
Number of drug treatments
PFR
2 c
op
y n
um
be
r
626
68.0583
13.1267 4.31833 0 0 0 0
95% CI for the Mean
Trypanosome load mel/HPCD
7654321Untreated
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
Number of drug treatments
PFR
2 c
op
y n
um
be
r
626
66.19
10.6083 6.13333 1.27 0 0 0
95% CI for the Mean
Trypanosome load mel/RAMCD
Stade cérébral
Disparition rapide du parasite du SNC
Parasites cleared Parasites cleared
Prélèvement des cerveaux 24 heures après l’administration
Anatomopathologie/ Neuropathologie
Day 21 post-infection15 days after completion
of chemotherapy
100μm
200μm
200μm
mel/CDd21pi
2.0
1.8
1.6
1.4
1.2
1.0
treatment
sco
re
1.08333
1.5
95% CI for the Mean
Neuropathology score
P=0.0366
Le traitement par Mel/CD réduit l’inflammation du SNC
• Etude de Phase 2 restreinte
– 20 traitements oraux de Mel/CD vs 20 IV mélarsoprol
• Etude pharmacocinétique sur 40 patients
• Randomisation par blocs
• Surveillance des résultats des études de PK et réponse
thérapeutique peut permettre à l’IDMC de modifier la dose
Proposed Way Forward
Préparation d’une phase 2
3. Deux exemples d’études
précliniques
Mélarsoprol/CD -> trypanosomiase
Arsthinol/CD -> Gliome
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Figure 1 : Structure du STB/HPßCD
La structure du STB/HPßCD a été caractérisée :
• Solubilité de phase (complexe 1:1 )
• Détermination de constante apparente de complexation par titration potentiometrique (Ka = 17,502 ± 522 M-1)
• Détermination de la structure du complexe (1H-NMR)
Préparation /Caractérisation du complexe
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Efficacité sur une modèle murin (greffe
héterotopique (survie)
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Fig. 2: Pourcentage de souris avec une tumeur < 2000 mm3. a) Après administration intrapéritonéale (65% de la dose maximale tolérée, DMT). b) Après administration orale (As2O3 - 65% de la DMT; STB*HPßCD - 10 x DMT i.p.). n = 9 mice.
a) b)
As2O3 i.p. vs STB*HPßCD i.p : p = 0.049, log-rank [Mantel Cox]
Conclusion
• As2O3 est un traitement efficace dans la LAP
• Dans les autres cancers l’avantage de l’As2O3 n’est pas prouvé
• Des essais récents ont montré l’efficacité des organoarseniés en cancérologie.
• Les organorseniés et l’As2O3 ont un mécanisme d’action qui peut être différent.
• La galénique du mélarsoprol peut être améliorée.
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