Nouvelles techniques d’imagerie osseuseet maladie rénale chronique
Mise au point et exemple de l’oxalose
Soutenance Mémoire DESSeptembre 2009
Os et maladie rénale chronique… une interaction complexe
• Beaucoup de facteurs impliqués– Déficit en vitamine D– Hyperparathyroïdie– Déficit gonadotrope / résistance GH– Dénutrition– Toxicité médicamenteuse– Inflammation chronique
Anomalie Exemple
Métabolique Hypocalcémie, hyperphosphorémie
Hormonale Hyperparathyroïdie, diminution de la vitamine D
Osseuse Retard de maturation osseuse, déformations, douleurs, augmentation du risque fracturaire
• La dualité ‘Os’ / ‘Vaisseaux’– Ostéodystrophie rénale et ‘CKD-MBD’
• Conséquences osseuses à long terme– Groothoff, Kidney Int 2003– 247 jeunes adultes allemands, IRT entre 0
et 14 ans– Retard de croissance : 61 %– Signes cliniques osseux (déformations,
fractures, ONA, douleurs) : 37 %– Gêne fonctionnelle importante : 18 %
du risque fracturaire
Retard de croissance
Résistance à l’hormone de croissance
Tendino-Musculaire
Myopathie proximale, rupture tendineuse spontanée
Vasculaire Calcifications vasculaires
Ophtalmologique Kératite en bandes, calcifications cornéennes
Dermatologique Prurit, nécrose des tissus mous
J Bacchetta, Lyon, Mémoire DES 2009
Etudier l’os… la référence… l’histomorphométrie
• Etude statique
– Formation osseuse– Résorption osseuse =>
difficile d’étudier ce qui a disparu…
• Etude dynamique: double marquage à la tétracycline
• Référence, mais…– Invasif et douloureux– Essentiellement du 2D
• Quasi abandonné en pratique quotidienne
J Bacchetta, Lyon, Mémoire DES 2009
• Les marqueurs biologiques– Marqueurs phospho-calciques
• Ca, P• Vitamines D, PTH
– Marqueurs osseux• Formation: ostéocalcine, PAL , P1NP• Résorption: crosslaps, TRAP5b
Etudier l’os… la pratique
Nouvelle définitionostéoporose, NIH 2000:
• La DXA– « Référence » pour mesurer la DMO– Sur, rapide, peu irradiant (2,7 à 3,6 µSv)– Machine facilement disponible, peu coûteux (70 €)– Evaluation de la composition corporelle– Technique 2D => « densité projetée », du 3D transformé en 2D– Pas d’appréciation directe de la géométrie ni de la microarchitecture– Pas de différence os cortical / trabéculaire– Densité osseuse en DXA pas forcément corrélée à la qualité de l’os
ostéoporose, NIH 2000: QUANTITE et QUALITE osseuses
J Bacchetta, Lyon, Mémoire DES 2009
Particularités pédiatriques et DXA
- Raisonner
- en CMO plutôt qu’en DMO
- en Z score plutôt qu’en T score
D’après C Bergot, 2007
J Bacchetta, Lyon, Mémoire DES 2009
Indications pédiatriques DXA
• ISCD 2004– Tout enfant traité ou suspect d’ostéoporose (chez qui
on discute le tt)
• National Osteoporosis Fundation 2004• National Osteoporosis Fundation 2004– Indications nombreuses: corticothérapie systémique au
long cours, pathologie inflammatoire chronique, hypogonadisme, immobilisation prolongée, ostéogénèse imparfaite, fractures récurrentes sur traumatismes de faible intensité, ostéopénie sur Rx
– Mais cependant limitées: DXA inutile si douleur osseuse, maladie chronique ou fracture posttraumatique en l’absence des FDR énoncés ci-dessus
J Bacchetta, Lyon, Mémoire DES 2009
Etudier l’os… les nouveaux moyens
• Imagerie osseuse
• BiomarqueursFGF23
J Bacchetta et al., Nephrol Ther 2008 , J Ren Nut 2009 & Arch Pediatr 2009
J Bacchetta, Lyon, Mémoire DES 2009
L’HR-pQCT High Resolution Peripheral Quantitative Computed Tomography
• Résolution 82µm3
• Irradiation ≈ DXA• Epaisseur corticale• Densité osseuse
– Totale– Trabéculaire
• Nombre, épaisseur, distribution des travées
• Radius et tibia ultradistaux
• Détection précoce des changements micro-architecturaux– Trabéculaire
– Corticale architecturaux
-3 minutes d’immobilisation !-Pas de données pédiatriques
J Bacchetta, Lyon, Mémoire DES 2009
Le projet d’étudeROSIE, rein os imagerie
• Evaluer l’os chez les enfants atteints de MRC • Etude prospective monocentrique
• Bilan biologique phosphocalcique et osseux
• HR-pQCT / BMA
• Accord CPP Lyon Sud Est II décembre 2007
• Inclusions à partir de janvier 2008
• Difficultés pour le recrutement pédiatrique
– Enfants avec maladie rénale chronique– Enfants avec hyperoxalurie primitive– Enfants avec syndrome néphrotique– Enfants témoins
J Bacchetta, Lyon, Mémoire DES 2009
Hyperoxalurie type I
• Pathologie autosomiquerécessive
• 1 / 120 000• Déficit d’une enzyme
peroxysomale hépatique (AGT)• Accumulation d’oxalate
– Rein => lithiase, IU, IRC– 50 % IRT avant 15 ans– 50 % IRT avant 15 ans– Os– Accumulation systémique
• Prise en charge
– Non spécifique– Hyperhydratation,
alcalinisation, pyridoxine– Transplantation combinée
foie/rein
J Bacchetta, Lyon, Mémoire DES 2009
a c
Résultats (1)
• N = 12 enfants• Parmi lesquels 6 > 10 ans avec HR-pQCT
• Anomalies morphologiques non antérieurement décrites
– Anomalies diaphysaires
db
– Anomalies diaphysaires– Densités autour des noyaux
d’ossification– Alors que PEC précoce– Surtout chez les infantiles
J Bacchetta, Lyon, Mémoire DES 2009
Résultats (2)
• Avance d’âge osseux non antérieurement décrite
200
Age
(moi
s)
Discordances âge chronologique / âge osseux
*
– Chez 5 patients, dont 4 fillettes < 5 ans
050
100150200
1 3 5 7 9A
ge (m
ois)
Patients
Real age
Skeletal age (reviewer JB)
Skeletal age (reviewer SF)
***
*Age réel
Age osseux(JB)
Age osseux(SF)
J Bacchetta, Lyon, Mémoire DES 2009
*– Bilan endocrinien
complet• Normal• Sauf: augmentation
inexpliquée de l’IGF1
Résultats (3)
• Augmentation du FGF23 sérique
2,00
2,50
3,00
3,50
Log
tota
l FG
F23
0,00
0,50
1,00
1,50
2,00
1,0 1,5 2,0 2,5
Log GFR
Log
tota
l FG
F23
Non PH1 CKD children PH1 children
J Bacchetta, Lyon, Mémoire DES 2009
Résultats (4)
Contrôles sains Contrôles MRC Patients PH1
N 19 22 6Sex ratio (m/f) 8/11 10/12 3/3DFG (mL/min pour 1.73m²) 39±19 52±42Age (mois) 183 ± 28 181 ± 28 152 ± 38 T
Taille (cm) 165 ± 12 a 154 ± 12 b 137±7Poids (kg) 55 ± 13 a 47 ± 12 b 33 ±6BMI (kg/m²) 19.9 ± 2.6 T 19.5 ± 3.5 17.9±1.8SDS taille 0.7 ± 0.9 a -1±0.9 -0.6±1.6SDS poids 0.9 ± 1.3 T -0.6±1.5 -0.6±1.6SDS poids 0.9 ± 1.3 -0.6±1.5 -0.6±1.6
vDMO totale (mg HA/cm3) 277 ± 41 a 276±72 241±26vDMO corticale (mg HA/cm3) 786 ± 78 T 775±98 719±71vDMO trabéculaire (mg HA/cm3) 186 ± 29 194±50 173±27Epaisseur corticale (µm) 945 ± 264 a 796±337 630±178Nombre trabéculaire (mm-1) 1.81 ± 0.32 1.87±0.33 1.77±0.21Séparation trabéculaire (µm) 482 ± 98 466±109 488±50Distribution trabéculaire (µm) 218 ± 58 208±89 T 226±38Epaisseur trabéculaire (µm) 87 ± 14 87±20 83±19
J Bacchetta, Lyon, Mémoire DES 2009
⇒ Altération de la micro-architecture trabéculaire
⇒ DMO plutôt diminuée chez les PH1
Conclusion
• Résultats chez l’enfant MRC– Atteinte osseuse chez l’enfant atteint d’hyperoxalurie primitive
confirmée, avec des anomalies complexes du métabolisme osseux• Avance d’âge osseux• Anomalies morphologiques malgré l’amélioration de la PEC• Augmentation de l’IGF 1• Augmentation du FGF 23• Augmentation du FGF 23• Altération HR-pQCT
• HR-pQCT– Un outil fin, performant… mais confidentiel => pour les études
cliniques– Étude 3 D, densité et microarchitecture– Pas d’étude de la minéralisation
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Remerciements• Unité INSERM 831
– PD Delmas †, R Chapurlat– S Boutroy– N Vilayphiou, P Szulc, E Sornay-Rendu, S
Ailloud
• Centre de Référence des Maladies Rénales Rares– P Cochat– B Ranchin, A Liutkus, S Fargue, O
BasmaisonBasmaison
• Département de Biologie– M Richard, S Arnaud– J Drai, A Charrié, Mc Carlier, B Mathian
• La bourse Archives de Pédiatrie / Société Française de Pédiatrie 2007
J Bacchetta, Lyon, Mémoire DES 2009
KlothoFGF-R
FGF23
Erk Phosphorylation(+)
Distal tubule
Bone cell
(+)Calcium
reabsorption
Parathyroid cell
Inhibition of
Inhibition of PTH secretion and gene
expression
Bone cell
Active FGF23
(+)PTH,1-25 OH D3
Inactive FGF23
FP convertase
(-)
(+)
(-)
Decreased 1α OHase
Increased 24 OHase
Decreased 1,25 OH D3
TRPV5
Npt2a/2c(-)Phosphaturia
Proximal tubule
Inhibition of osteoblastic
differenciation and
mineralization
(-)
Choroid plexus
?
J Bacchetta, Lyon, Mémoire DES J Bacchetta, Lyon, Mémoire DES 20092009
Cellule souche Adipocyte
Ostéoblaste
OstéoclasteIGF1
Production MEC
Apoptose
Voie RANKL
Ostéoprotégérine
Unité fonctionnelle
-
-
-
+
+
+
OstéonécroseAccumulation cellules
apoptotiques
Ostéoclastogenèse
-
-
Surface ostéoclastique
-Effet inhibiteur
Résorption osseuse
Croissance de l’os
Unité fonctionnelle muscle /os-
-
Plaque de croissance
Prolifération des chondrocytes
Apoptose des chondrocytes
- +
Diminution de la formation osseuse
Surface ostéoclastique
Corticoïdes et os J Bacchetta et al. Arch Pediatr 2008
J Bacchetta, Lyon, Mémoire DES J Bacchetta, Lyon, Mémoire DES 20092009
En pratique, comment interpréter un En pratique, comment interpréter un résultat de DXA ?résultat de DXA ?
�� Première solution (immédiate):Première solution (immédiate): comparer la comparer la DMODMO à la à la tailletaille�� Courbes de référence pour la DMO, pour la tailleCourbes de référence pour la DMO, pour la taille�� Si résultats similaires => OKSi résultats similaires => OK
�� Deuxième solution (à moyen terme):Deuxième solution (à moyen terme): regarder l’regarder l’évolutionévolution de la de la DMODMO�� Refaire la DXA 12 mois plus tardRefaire la DXA 12 mois plus tard�� Refaire la DXA 12 mois plus tardRefaire la DXA 12 mois plus tard�� Stagnation ? Diminution ? => Réfléchir…Stagnation ? Diminution ? => Réfléchir…�� Augmentation ? => OKAugmentation ? => OK
�� Troisième solution (plus compliquée):Troisième solution (plus compliquée): utiliser des logiciels de calcul utiliser des logiciels de calcul de «de « DMO volumétriqueDMO volumétrique »»�� Et comparer ces résultats aux résultats de référence chez les enfants sainsEt comparer ces résultats aux résultats de référence chez les enfants sains
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