Prise en charge du patient atteint d'insuffisance rénale chronique: positionner le pharmacien
communautaire dans l'équipe interdisciplinaire
Marie-Ève Legris, B. Pharm., M. Sc.
Pharmacienne
Hôpital Charles LeMoyne
28 octobre 2016
Conflits d’intérêts
Aucun
2
Objectifs
Réviser les principes d'ajustement posologique des
médicaments en insuffisance rénale chronique.
Connaître les particularités liées aux médicaments traitant les
complications de l'insuffisance rénale chronique (anémie,
hyperkaliémie, désordres de l'axe phosphocalcique, etc.) afin
d'en assurer une prise optimale.
S'outiller pour bien conseiller les patients sur les
médicaments en vente libre adaptés à leur fonction rénale.
Positionner le pharmacien communautaire dans l’équipe
interdisciplinaire de soins aux patients atteints d’insuffisance
rénale chronique
3
Définition et épidémiologie
Insuffisance rénale chronique (IRC)
4
Stade Débit de filtration glomérulaire (DFG)
1 ≥ 90 mL/min/1,73 m2
2 60 – 89 mL/min/1,73 m2
3 30 – 59 mL/min/1,73 m2
4 15 – 29 mL/min/1,73 m2
5 < 15 mL/min/1,73 m2
Les causes principales d’IRC:
le diabète
environ 1 diabétique sur 3 est IRC
l’hypertension
environ 1 hypertendu sur 5 est IRC
5
Définition et épidémiologie
Sources: Registre canadien des insuffisances et des transplantations d'organes de l'Institut canadien d'information sur la
santé, Rapport annuel 2010. Disponible: https://secure.cihi.ca/free_products/corr_annual_report_2010_f.pdf
Center for Disease Control and Prevention, National Chronic Kidney Disease Fact Sheet 2014. Disponible:
http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/pdf/kidney_factsheet.pdf
Définition et épidémiologie
Difficile de compiler des statistiques sur
l’IRC car plusieurs patients non
diagnostiqués
Au Canada et aux États-Unis, on estime
qu’environ 1 personne sur 10 est atteinte
d’un stade quelconque d’IRC
6
Sources: Fondation canadienne du rein. Face aux faits 2016. Disponible: http://www.rein.ca/face-aux-faits
Center for Disease Control and Prevention, National Chronic Kidney Disease Fact Sheet 2014.
Disponible: http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/pdf/kidney_factsheet.pdf
Définition et épidémiologie
Plus de données pour l’IRCT
Le nombre de Canadiens qui sont traités
(dialyse ou transplantation) pour l’IRCT a
triplé en 20 ans!
soit environ 42 000 patients en 2013
7
Sources: Fondation canadienne du rein. Face aux faits 2016. Disponible: http://www.rein.ca/face-aux-faits
Registre canadien des insuffisances et des transplantations d'organes de l'Institut canadien d'information sur la santé,
Rapport annuel 2015. Disponible: https://secure.cihi.ca/free_products/2015%20CORR%20Annual%20Report_FRweb.pdf
Définition et épidémiologie
Chute moyenne du DFG
20-50 ans: 0,5 à 1 mL/min/1,73m2 par année
> 50 ans: 1 à 2 mL/min/1,73m2 par année
si hypertension et diabète non contrôlés:
4 à 8 mL/min/1,73m2 par année!!
8
Objectif: intervenir pour ralentir la progression
de l’IRC et ultimement éviter la dialyse.
Source: Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood
Pressure, 2004. Disponible: http://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/jnc7full.pdf
Quelle est la place du pharmacien communautaire dans l’équipe
traitante interdisciplinaire?
Réviser le profil pharmacologique des patients
Ajuster les posologies/cesser les médicaments non recommandés
Éviter les médicaments néphrotoxiques
Assurer un suivi pour le contrôle optimal
De l’hypertension
Du diabète
Intervenir en cas d’adhésion sous-optimale
Assurer la prise adéquate des médicaments
Conseiller les patients sur les médicaments en vente libre adéquats pour leur fonction rénale
10 Source: Desrochers JF et coll. Am J Kidney Dis 2011; 58: 527-35.
Ajustements posologiques selon la fonction rénale
Modifications pharmacocinétiques en IRC
Diminution de l’élimination rénale et accumulation
Molécule-mère et/ou métabolite actif/toxique
Significatif si élimination rénale > 30%
Hypoalbuminémie
↑ fraction libre de certains médicaments (ex: phénytoïne)
ATTENTION! Dosage sérique de la phénytoïne totale donc un résultat « normal » n’exclut pas un surdosage (utiliser formule de correction)
Diminution des doses et/ou allongement de l’intervalle
L’estimation de la fonction rénale
Débit de filtration glomérulaire (DFG) =
somme du taux de filtration de chaque
néphron fonctionnel
Mesurable avec inuline ou radio-isotope
Complexe et coûteux
Estimable avec la créatinine sérique
13
L’estimation de la fonction rénale Limites de la créatinine comme marqueur
Issue du métabolisme musculaire de la créatine
Biaisée si fonction rénale instable
Ex: patients aux soins intensifs ou en IRA
14
Créatinine ↑ Créatinine ↓
Hommes Femmes
Race noire Personnes âgées
Diète riche en viandes Végétariens, dénutris
Triméthoprime, cimétidine Paralysés, amputés
L’estimation de la fonction rénale Limites de la créatinine comme marqueur
Non seulement filtrée, mais aussi sécrétée
Pour DFG normal, sécrétion tubulaire ~ 10%
Pour IRC terminale, sécrétion tubulaire > 50%
Clairance de la créatinine (Clcr) = somme de la filtration glomérulaire
et de la sécrétion tubulaire, donc surestime le DFG
Méthode colorimétrique de Jaffe = source de grande
variabilité entre les laboratoires (ad 20%)
Depuis 2005, standardisation par spectrométrie de masse par
dilution isotopique (IDMS) à l’international
15
L’estimation de la fonction rénale Formule Cockcroft-Gault (1976)
Estime la Clcr en mL/min
249 hommes 18-92 ans = réduction de 15% chez les
femmes arbitraire
Choix du poids (réel, idéal, ajusté) = controverse
Ne peut pas être ré-exprimée pour utilisation avec la
créatinine standardisée = ↓ performance
16
Clcr = (140 - âge) x poids (kg) x 60 (x 0.85 pour les femmes)
49 x Crs (mcmol/L)
Sources: Cockcroft DW, Gault MH. Nephron 1976;16:31-41.
Stevens LA, et coll. Am J Kidney Dis 2007;50:21-35.
L’estimation de la fonction rénale Formule Cockcroft-Gault (1976)
Controverse sur le poids à utiliser
Étude originale: poids réel, mais peu/pas de patients obèses
Masse musculaire n'augmente pas proportionnellement avec poids réel
Meilleur reflet de la masse musculaire = poids maigre (lean body weight)
Suggestion: Si poids réel < poids idéal : utiliser le poids réel
Si poids réel > poids idéal : utiliser le poids ajusté
Considérer le poids maigre si obèse morbide (IMC > 40)
17
Sources: Pai MP. Adv Chronic Kidney Dis 2010;17:e53-e62.
Demirovic JA et coll. Am J Health-Syst Pharm 2009;66:642-8.
Park EJ et coll. Ann Pharmacother 2012;46:1174-87.
hommes : poids maigre (kg) = (9270 x poids réel) / (6680 + 216 x IMC)
femmes : poids maigre (kg) = (9270 x poids réel) / (8780 + 244 x IMC)
poids ajusté (kg) = poids idéal + [0,4 x (poids réel – poids idéal)]
**Certaines monographies mentionnent le poids à utiliser**
(ex: poids réel pour la daptomycine)
L’estimation de la fonction rénale Formule MDRD (1999, 2000, 2005)
Estime le DFG en mL/min/1,73m2
1628 patients 18-70 ans
Indépendante du poids
Ré-exprimée en 2005 pour utilisation avec la créatinine
standardisée
Mais, sous-estime les DFG > 60 mL/min/1,73m2
18
Version 2005:
DFG = 175 x Crs-1,154 x âge-0,203 (x 0,742 pour les femmes)
(x 1,212 pour les noirs)
Sources: Levey AS et coll. for the Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 1999;130:461-70.
Levey AS et coll. J Am Soc Nephrol 2005;16:69A. Abstract.
L’estimation de la fonction rénale Formule CKD-EPI (2009)
Estime le DFG en mL/min/1,73m2
12 150 patients
Indépendante du poids
Déjà exprimée pour utilisation avec la créatinine standardisée
Aussi précise que MDRD < 60 mL/min/1,73m2 mais plus
précise > 60 ml/min/1,73m2
MDRD n’a plus lieu d’être utilisée
19
femme, Crs ≤ 62 umol/L: DFG = 144 x (Cr/62)-0,329 x (0,993)âge
femme, Crs > 62 umol/L: DFG = 144 x (Cr/62)-1,209 x (0,993)âge
homme, Crs ≤ 80 umol/L: DFG = 141 x (Cr/80)-0,411 x (0,993)âge homme, Crs > 80 umol/L: DFG = 141 x (Cr/80)-1,209 x (0,993)âge
(x 1,159 pour
population noire)
Source: Levey AS et coll, for the CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). Ann Intern Med
2009;150:604-12.
L’estimation de la fonction rénale Formule CKD-EPI (2009)
20
Calculée d’emblée sur les rapports
de laboratoire avec toute demande
de créatinine
L’estimation de la fonction rénale Ajustements posologiques Médicaments éliminés du corps proportionnellement à la fonction
rénale brute en mL/min
Ajuster le résultat de CKD-EPI selon la SC réelle du patient:
Dans les études évaluant l’ajustement posologique, les formules CG
et MDRD/CKD-EPI entraînent des choix concordants dans
80 à 85% des cas en moyenne
généralement recommandations de doses supérieures avec
MDRD/CKD-EPI
21
DFG (mL/min) = [DFG selon CKD-EPI (mL/min/1,73m2) X SC (m2)] /1,73
où SC (m2) = 0,007184 X taille (cm)0,725 X poids réel (kg)0,425
Sources: Nyman HA et coll. Pharmacotherapy 2011;31:1130-44.
Hudson JQ et coll. Curr Opin Nephrol Hypertens 2011;20:482-91.
Clément V. Pharmactuel 2016;49: 158-63.
L’estimation de la fonction rénale Ajustements posologiques Ajustements posologiques des monographies suggérés suite
à une estimation de la fonction rénale par CG
À la recommandation de la FDA… qui date de 1998, avant
MDRD et CKD-EPI
Études pharmacocinétiques
6-8 patients par stade d’IRC recevant dose unique ou suffisamment
de doses pour état équilibre puis modélisation mathématique
effectuées pour la plupart avant la standardisation de la créatinine =
application inconsistante en clinique
pas une étude d’efficacité/sécurité!
22
Sources: U.S. Department of Health and Human Services, FDA, CDER and CBER. Guidance for Industry: Pharmacokinetics in
Patients with Impaired Renal Function – Study Design, Data Analysis, and Impact on Dosing and Labeling.
1998: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm072127.pdf
European Medicines Agency, Science Medicines Health; Guideline on the evaluation of the pharmacokinetics of medicinal
products in patients with decreased renal function. 2016:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2016/02/WC500200841.pdf
L’estimation de la fonction rénale Ajustements posologiques
Révision 2010 des recommandations de la FDA
(ébauche): fournir ajustement selon Clcr et DFG
Recommandations européennes (EMA) 2016: mesurer
la fonction rénale par marqueur exogène lors des études
PK et l’exprimer en mL/min
Santé Canada accepte les soumissions selon Clcr ou DFG
23
Sources: U.S. Department of Health and Human Services, FDA, CDER and CBER. Guidance for Industry: Pharmacokinetics in
Patients with Impaired Renal Function – Study Design, Data Analysis, and Impact on Dosing and Labeling.
2010: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/UCM204959.pdf
European Medicines Agency, Science Medicines Health; Guideline on the evaluation of the pharmacokinetics of medicinal
products in patients with decreased renal function. 2016:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2016/02/WC500200841.pdf
Voie de l’avenir!
L’estimation de la fonction rénale Ajustements posologiques Avis des experts: KDIGO, NKDEP (NIH) et AMBQ-SQN
CG ou CKD-EPI ajustée selon SC
Mesurer (radio-isotope ou collecte urinaire) si:
CG et CKD-EPI très discordants
Médicament à index thérapeutique étroit
Individus avec créatinine trop biaisée (ex: masse musculaire
extrême, diète inhabituelle, etc.)
24
Sources: KDIGO. Kidney Int Suppl 2013;3:1-150.
Matzke GR et coll. Kidney Int 2011;80:1122-37.
NIH-NIDDKD: NKDEP. CKD and Drug Dosing : Information for Providers, révisé en avril 2015. Disponible:
http://www.niddk.nih.gov/health-information/health-communication-programs/nkdep/a-z/ckd-drug-
dosing/Documents/ckd-drug-dosing-508.pdf
AMBQ, SQN, juin 2010. Disponible: http://www.ambq.org/telechargement/Documents/Onglet%20DPC/
AMBQrapport_DFGe_AMBQ_SQN_2010.pdf
L’estimation de la fonction rénale Ajustements posologiques
Aucune formule parfaite dans toutes les
situations
Individualiser notre analyse clinique pour
chaque patient selon intention conservatrice
ou agressive
Suivi de l’efficacité, de la toxicité et des
dosages sériques
25
26
Traduit et adapté de : Nyman HA et coll.
Pharmacotherapy 2011;31:1130-44.
L’estimation de la fonction rénale Ajustements posologiques
Références de base: CPS, Drug
Information Handbook, Micromedex,
UpToDate, etc.
Bémol sur les tables de Bennett: seulement 3
niveaux (<10, 10-50 et >50mL/min) souvent
moins précis
Pour les antimicrobiens: ABX Guide de
Johns Hopkins
27
L’estimation de la fonction rénale Ajustements posologiques
Questions supplémentaires chez le dialysé:
Est-ce que le médicament est dialysable?
Si oui: donner après la dialyse ou donner une dose
supplémentaire après la dialyse (selon les
recommandations)
Le patient a-t-il une fonction rénale résiduelle, c’est-à-
dire urine-t-il encore?
Si oui, éviter aussi les médicaments néphrotoxiques,
comme chez le patient IRC non dialysé.
28
L’estimation de la fonction rénale Ajustements posologiques
Références spécifiques sur la dialysance
des médicaments:
Dialysis of Drugs (mis à jour annuellement)
Site préparé par des pharmaciens du
BC Renal Agency: http://www.dialyzeihd.com/
The Renal Drug Handbook pour les données
physico-chimiques (PM, Vd, liaison protéique
et Clrénale)
29
Complications liées à l’insuffisance rénale:
médicaments et particularités pour une prise optimale
Désordres de l’axe phosphocalcique
Un rappel:
31 Source: Guide clinique, programme ProFiL (Legris ME et coll. J. Contin. Educ. Health Prof. 2011;31:140-150.)
Désordres de l’axe phosphocalcique Chélateurs de phosphates
Principale source de phosphates = alimentation
32
PRIMORDIAL de prendre
avec les repas,
sinon c’est inefficace!
Désordres de l’axe phosphocalcique Chélateurs de phosphates
Calcium: exception!
Le médecin peut préciser le moment
d’administration selon l’effet désiré:
AVEC les repas: objectif de chélater
les phosphates
ENTRE les repas: objectif d’augmenter
la calcémie
33
Patient
hyperPO4
Patient
hypoCa mais
normoPO4
Désordres de l’axe phosphocalcique Chélateurs de phosphates
Possibilités d’individualisation pour votre patient
Carbonate de calcium disponible en comprimés à
avaler, en comprimés croquables et en liquide
Chélateurs non calciques: sevelamer à avaler vs
lanthane à croquer
34
Attention de bien calculer dose
équivalente en calcium élémentaire!
Désordres de l’axe phosphocalcique Vitamine D 2 types
Vitamine D activée: alfacalcidol (1a-OH-D) ou calcitriol (1,25-OH-D)
Rôle hormonal pour diminuer la PTH en excès
Nécessaire en IRC car ↓ activité alphahydroxylase rénale
Vitamine D3 « régulière » (cholécalciférol)
Rôle de supplément vitaminique pour les effets bénéfiques multiples supposés: diminution des fractures, prévention de certains cancer, de troubles cardiovasculaires, de certaines maladies auto-immunes, etc.
Activée par les alphahydroxylases extra-rénales
Besoins reflétés par le dosage sanguin de la 25-OH-D (75-150 nmol/L)
35
Possible de prendre les deux
de façon concomitante!
Source: KDIGO Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney
Disease-Mineral and Bone Disorder 2009. Disponible: http://kdigo.org/home/mineral-bone-disorder/
Anémie
Un rappel:
36 Source: Guide clinique, programme ProFiL (Legris ME et coll. J. Contin. Educ. Health Prof. 2011;31:140-150.)
Anémie Agents stimulant l’érythropoïèse
Darbépoétine alfa et époétine alfa: $$$
Formulaire d’exception RAMQ
Programme AIDE de la compagnie Amgen
pour Aranesp® 1-866-479-6377
Programme d’assistance de la compagnie
Janssen pour Eprex® (max 12 semaines)
37
Anémie Agents stimulant l’érythropoïèse
Posologie variable, boîtes de 4-6 seringues
Pour éviter gaspillage $ et produit, écouler les
seringues restantes
Ex: Patient sous Aranesp 60mcg SC q1sem
Nouvelle Rx: ↓ Aranesp 40mcg SC q1sem
Patient a encore 2 seringues de 60mcg chez lui
38
40mcg q1sem ≈ 5,7mcg/jr
60mcg ÷ 5,7mcg/jr ≈ 10jrs
Donc: écouler les seringues de 60mcg q10jrs
Hyperkaliémie
Sulfonate de polystyrène sodique
En suspension dans le sorbitol
Associé à des nécroses intestinales et autres effets
secondaires GI sérieux
En poudre = à privilégier
À diluer dans un peu de liquide: eau, jus de canneberge,
jus de pomme
PAS dans un jus riche en K+ (ex: jus d’orange) ni une
boisson chaude!
39
Source: http://www.fda.gov/safety/MedWatch/SafetyInformation/ucm186845
Observance = un défi !
Les médicaments en vente libre
Médicaments en vente libre
41
Le pharmacien communautaire est
un professionnel clé pour conseiller
les patients sur l’utilisation des
médicaments en vente libre (MVL)
Médicaments en vente libre
Privilégier les produits à ingrédient
unique
Prendre l’habitude de s’informer auprès
des patients s’ils sont atteints d’IRC
Haute prévalence
Maladie invisible
42
MVL-Douleur
43
Acétaminophène Analgésique de choix.
Codéine • Peut être utilisée sur une courte durée en IRC légère à
modérée en ajustant la posologie.
• À éviter en IRC sévère car son métabolite s’accumule
(risques de neurotoxicité).
Diclofénac gel • Absorption systémique d’environ 10%, donc privilégier
application sur petite région durant courte durée.
Méthocarbamol • Peu de données en IRC. Diminuer les doses.
• Éviter les associations avec les AINS.
AINS
(ex: ibuprofène,
naproxen,
aspirine)
• À éviter sous 30 mL/min car néphrotoxiques.
• Peuvent augmenter la tension artérielle et la kaliémie.
• L’aspirine peut être utilisée sans danger à faible dose (80-
81mg) en prévention des maladies cardiovasculaires.
Toux
Congestion nasale
MVL-Rhume
44
Dextrométorphan Aucun ajustement de dose, mais les effets secondaires
peuvent être accrus en IRC.
Codéine •Peut être utilisée sur une courte durée en IRC légère à
modérée en ajustant la posologie.
• À éviter en IRC sévère car son métabolite s’accumule
(risques de neurotoxicité).
Eau saline Décongestionnant de choix.
Xylométazoline
(pédiatrique de
préférence)
Alternative pour congestion sévère (max 3 jours).
La formule pédiatrique hausse moins la tension
artérielle s’il y a absorption systémique.
Pseudoéphédrine
Phényléphrine
Peuvent augmenter la tension artérielle.
MVL-Constipation
45
Docusate de sodium
Sennoside
Bisacodyl
Polyéthylène glycol
Lactulose
Suppositoires de glycérine
Lavement à l’huile minérale
Laxatifs de choix.
Fibres Doivent être prises avec beaucoup
d’eau ce qui peut nuire au respect de la
limite liquidienne.
Produits à base de magnésium
(Citro-Mag, lait de magnésie)
Lavement de phosphate de sodium
Phosphate de sodium oral
Absorption significative du magnésium
et du phosphate et risque de
débalancements électrolytiques (déjà
problématique chez les IRC).
MVL-Dyspepsie
46
Ranitidine
Famotidine
Doses à ajuster.
Antiacides à base de
magnésium, calcium,
aluminium, sodium
• Absorption significative et risque de
débalancements électrolytiques si pris
régulièrement.
• Magnésium, calcium et aluminium agissent
aussi en tant que chélateurs de phosphates et
peuvent créer des débalancements
phosphocalciques.
MVL-Vitamines
Plusieurs vitamines s’accumulent en IRC, par
exemple:
Vitamine A: risque d’hypervitaminose A peu
importe la quantité
Vitamine C: risque de néphrolithiase d’oxalate de
calcium; une dose ≤ 250mg semble sécuritaire
Vitamine E: risque augmenté de mortalité
cardiovasculaire possible à ≥ 400 UI/jour
47
MVL-Vitamines
Des multivitamines adaptées à l’IRC
existent sous ordonnance:
Replavite et Diamine
**Ne pas confondre avec Forza**
Toutes les autres (Centrum, etc.) sont à
éviter!
48
MVL-Vitamines
Qu’en est-il des vitamines pour la DMLA?
Regarder les ingrédients!
Peu de données avec lutéine, zinc et cuivre…
Ajuster la posologie: souvent, max 1 co die
49
Ressources
Fondation canadienne du rein (www.rein.ca)
Informations pour les patients, matériel éducatif, etc.
50
QUESTIONS ?
51
Références supplémentaires
Ajustements posologiques selon la fonction rénale
MacGregor MS, Methven S. Assessing Kidney Function. Dans : Daugirgas JT, éditeur.
Handbook of Chronic Kidney Disease Management. Philadelphie: Lippincott Williams &
Wilkins, Wolters Kluwer Health; 2011. p. 1-18.
National Kidney Foundation, Inc, 2014. Frequently Asked Questions About GFR Estimates.
[en ligne] https://www.kidney.org/sites/default/files/docs/12-10-
4004_abe_faqs_aboutgfrrev1b_singleb.pdf
Delanaye P, Flamant M, Cavalier E, Guerber F, Vallotton T, Moranne O et coll. Adaptation
posologique des médicaments et fonction rénale : quel(s) estimateur(s) faut-il choisir? Nephrol
Ther 2016; 12: 18-31.
Legris ME, Desforges K. Ajustement posologique : pour un choix éclairé de la formule
d’estimation de la fonction rénale (Pharmactuel, en attente de publication)
52
Références supplémentaires
Médicaments en vente libre
Guide clinique, programme ProFiL : Legris ME et coll. J. Contin. Educ. Health Prof.
2011;31:140-150.
Dykeman-Sharpe J. CANNT Journal. April-June 2003; 13-2: 17-30.
Laliberté MC et coll. Am J Kidney Dis. 2007: 49: 245-256.
53