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DU Hépatites Virales

15 janvier 2013

Dominique THABUTService d’Hépato-gastroentérologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière

Paris, France

15 janv. 2013

Patients “difficiles”

• Effets secondaires

• Patients âgés

• Insuffisants rénaux

• Hemophiles

• Thalassémie

• Anemic

• Neutropenic

• Thrombopenic

• Cirrhotiques

• Transplantés

• Coinfected HIV

• IV drug user

• Transplanted

15 janv. 2013

Patients “difficiles”

• Effets secondaires

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• Insuffisants rénaux

• Hemophiles

• Thalassémie

• Anemic

• Neutropenic

• Thrombopenic

• Cirrhotiques

• Transplantés

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• IV drug user

• Transplanted

15 janv. 2013

Patients “difficiles”

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• Transplantés

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15 janv. 2013

Médecin difficile ???

• Effets secondaires

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• Insuffisants rénaux

• Hemophiles

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• Neutropenic

• Thrombopenic

• Cirrhotiques

• Transplantés

• Coinfected HIV

• IV drug user

• Transplanted

6

322 Outpatients

131 (41%) of patientsreport poor communication

with physicians

23% Feelings of Misdiagnosis

Abandoned(n=74)

9% Stigmatized by Physician

(n=29)

28% Physician incompetence

Dx and Tx (n=91)

Zickmund S, Hepatology 2004

7

0 4 5 11 12

IFN-Riba Treatment (Weeks)

Seve

rity

Time course of side effects

6 7 8 9 101 2 3

FatigueFlu-likesymptoms

Depressive/anxietysymptoms

Hematologic side effects

8

Effect of Adherence on SVRPEG-IFN α-2b 1.5 μg/kg QW α-2b + ribavirin 800-1,400 mg/day

Zeuzem et al, J Hepatol, 2004

Time Course of Treatment-Associated Psychiatric Adverse

Effects

Months

Inci

denc

e/Se

veri

ty

Depression

Fatigue

Influenza-like symptoms

Anxiety

1 2 3 400

20

40

60

80

100

Dan, J Hepatol. 2006; Constant J Clin Psychiatry. 2005

Treatment for Depression Associated With HCV

Therapy

1. Levenson JL, et al. Am J Gastroenterol. 1993;88:760-761. 2. Valentine AD, et al. Psychosomatics. 1995;36:418-419. 3. Schafer M, et al. Neuropsychobiology. 2000;42(Suppl 1):43-45. 4. Schramm TM, et al. Med J Aust. 2000;173:359-361. 5. Kraus MR, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16:1091-1099. 6. Kraus MR, et al. N Engl J Med. 2001;345:375-376. 7. Capuron L, et al. Neuropsychopharmacology. 2002;26:643-652. 8. Gleason OC, et al. J Clin Psychiatry. 2002;63:194-198. 9. Schaefer M, et al. J Hepatol. 2005;42:793-798. 10. Kraus MR, et al. AASLD 2006. Abstract 334.

• Open trials/case series/case reports– Fluoxetine[1]

– Nortriptyline[2]

– Trimipramine/Nefazodone[3]

– Sertraline[4]

– Paroxetine[5-7]

– Citalopram[8,9]

• Prospective controlled trial for acute treatment – Citalopram (Celexa) [10]

Schaefer M, et al. J Hepatol. 2005;42:793-798.

*PegIFN alfa-2b + ribavirin.

Psychiatric patients n = 11 (without SSRI)

Psychiatric patients n = 14 (with SSRI)

Nonpsychiatric controls n = 11 (without SSRI)

Log-rank P = .032

0

Pati

ents

Wit

hout

Dep

ress

ion

(%)

Months1 2 3 4 5 6

0

20

40

60

80

100

Reprinted from J Hepatol, 42, Schaefer M, et al, Prevention of interferon-alpha associated depression in psychiatric risk patients with chronic hepatitis C, 793-798, copyright 2005, with permission from the European Association for the Study of the Liver.

Citalopram 20mg/d Pretreatment in Psychiatric Patients During HCV

Treatment*

Considerations With Antidepressant Treatment

• Latency period for associated neuropsychological improvement– 8-14 days

• Associated adverse effects especially prevalent in the first 8 days • Recurrence of depression and suicidal thoughts can continue up to 6

months after end of treatment• Antidepressant should be continued for at least 3 months after

discontinuation of HCV treatment

Raison C, CNS Drugs. 2005; Nickel T, Pharmacopsychiatry. 2005; Gohier B, World J Biol Psychiatry. 2003

15 janv. 2013

Patients “difficiles”

• Effets secondaires

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• Thrombopenic

• Cirrhotiques

• Transplantés

• Coinfected HIV

• IV drug user

• Transplanted

14

Large Scale Studies

32,527 patients: Fibrotest-Actitest-HCV-FibroSURE and ALT

ALT 50 IU/L: 65 years+ n=3,084

for F2F3F4 Se=60% NPV 42% (prevalence 73%)

for Cirrhosis Se=69% NPV 75% (prevalence 40%)

15

Genotype 1 Genotype 2 Genotype 3 Other Total

Classic IFN 4/79 0/10 1/2 5/52 10/143 (7 %)

Ribavirin 1/16 0/1 0/0 1/13 2/30 (7 %)

PEG alone 0/6 0/0 0/0 0/4 0 /10

IFN-Ribavirin 3/28 3/5 0/0 1/9 7 /42 (16 %)

PEG IFN- Ribavirin 5/12 1/1 1/2 2/5 9/19 (45%)

Sustained Virological Response in aged patients n=166 (4> 80y)

Thabut et al AJG 2006

15 janv. 2013

Patients “difficiles”

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• Transplanted

Qui et comment traiter?

• Qui traiter: – Dépend stade de fibrose – Dépend projet transplantation rénale ou pas (encore

valable en 2013 ?)Transplantation rénale=CI à l’IFNTransplantation rénale et cirrhose=double greffe

• Comment traiter: dépend génotype +/-IL28BTrithérapie avec Bocéprévir faisable chez les dialysés

15 janv. 2013

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• IV drug user

• Transplanted

9 janv. 2013

Hemophiliac Patients

– Massively contaminated, – Coinfection HIV, – Same natural history, – Biopsy worse cost-benefit rate – Same treatments, including transplantation – Same results than in non-hemophiliacs

9 janv. 2013

Thalassemic Patients

– Massively contaminated, – Progression of fibrosis

• Iron overload• Insulin-resistance

– Same treatments – Blood transfusion sometimes needed

15 janv. 2013

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9 janv. 2013

Anemic Patients

– Ribavirin dose dependent reversible hemolytic anemia

– Erythropoietin (epoetin alfa)

• 40,000 U/week vs standard

• Hemoglobin drop: 0.3 g vs 2.9 g/dL

• 900 vs 700 mg/day ribavirin

• When to start ?

– Anemic at baseline <11g Hb?

– During treatment if <11g Hb ?

Hemoglobin

Treatment Week Follow-up Week

Mea

n H

emog

lobi

n Co

ncen

trat

ion

g/dl

AFSSAPS

Trithérapie avec Bocéprévir : Nadir de l’hémoglobine

547/1048 141/434 16/43492/1048

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/202258Orig1s000MedR.pdf

Hb < 10 g/dL Hb < 8,5 g/dL

547/1048 92/1048141/434 16/434

SPRINT 2 + RESPOND 2 POOLEES

∆ = 20 %

Trithérapie avec Télaprévir : Nadir de l’hémoglobine

Hb < 10 g/dL Hb < 8,5 g/dL

∆ = 20 %

FDA advisory committee briefing document

Poordad F, EASL 2012, Abs. 1419

Prise en charge de l’anémie

Après la PIB le BOC a été introduit chez tous

les malades(n = 687)

Hb < 10 g/dl*

(n = 500) (72,8%)

↓ Dose de RBV(n = 249)

EPO(40 000 UI/Sem)

(n = 251)

Hb < 8,5 g/dl :seconde stratégie

(EPO, ↓ dose de RBV,transfusion)

R

* Les patients pouvaient être randomisés même si le taux d’hémoglobine était entre 10 et 11 g/dL à condition que ladiminution de l’hémoglobine était rapide et suggérait un risque de survenue d’anémie < 10g/dL

Gestion de l’anémie : Etude randomisée prospective EPO vs diminution de la

ribavirine

Poordad F, EASL 2012, Abs. 1419

RVS en fonction du traitement de l’anémie

Mal

ades

%

205/251203/249 19/196 19/197178/249 178/251

∆ (95% CI)–0.7% (– 8.6 , 7.2)*

IC, intervalle de confiance ; RD, réduction de dose ; FT, fin du traitement ; EPO, érythropoïétine ; RBV, ribavirine ;RVS, réponse virologique soutenue.•Différence ajustée à la strate (EPO versus RD RBV) dans les taux de RVS, avec ajustement pour les facteurs de stratification et la cohorte du protocole.

Gestion de l’anémie : Etude randomisée prospective EPO vs diminution de la

ribavirine

RVS en fonction de la dose quotidienne moyenne de RBV (%)

84/110 36/52 29/39 20/31 9/17

Poordad et al. AASLD 2012 # 154

RVS en fonction du délai de diminution de RBV

Poordad et al. AASLD 2012 # 154

ARN du VHC au moment de la gestion de l’anémie

RVS n/N (%)

RD RBV EPO

Indétectable 111/129 (86) 107/124 (86)

Détectable 67/120 (56) 71/127 (56)

RVS en fonction de l’ARN du VHC au moment de la gestion de l’anémie

Poordad et al. AASLD 2012 # 154

La trithérapie (BOC/TVR) augmente le risque d’anémie d’environ 20% comparé à la bithérapie (PegIFN/RBV)

Chez les malades naïfs ou rechuteurs sans cirrhose :

– La réduction de la dose de RBV doit être la première stratégie de gestion de l’anémie, même si l’ARN VHC est détectable

– L’utilisation d’EPO doit être discutée au cas par cas

Chez les malades cirrhotiques ou répondeurs partiels/nuls :

– Les effectifs réduits de ces populations limitent l’interprétation des données et des études spécifiques sont nécessaires pour conclure

– Si l’ARN VHC est détectable, il faut maintenir la dose de RBV et l’EPO doit être administrée jusqu’à l’indétectabilité de l’ARN VHC

L’arrêt permanent de la RBV a un effet négatif sur la RVS

Conclusion

V. Leroy Liver International July 2012

Neutrophils

Treatment Week Follow-up Week

Mea

n N

eutr

ophi

l Cou

nts

x 10

9 /l

Neutropenic Patients

– Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF)

• Potentiates effect of EPO

• 300 microG SC 1-3 / week

• Maintain Neutrophils >750/mm3

• Adverse events

– Skin rash

– Vasculatis

– Bone pain, myalgia

– Thrombocytopenia, splenomegaly

– Leukemoid reaction

– Exacerbation of psoriasis

Platelets

Treatment Week Follow-up Week

Mea

n P

late

let

Cou

nts

x 1

0 6

/l

McHutchison NEJM 2007

Elthrombopag: 4 weeks impact + 12 weeks PEG-Riba

74 HCV Cirrhosis 20,000-70,000 platelets

Obtention de plq>100000

Elthrombopag: 4 weeks impact + 12 weeks PEG-Riba

74 HCV Cirrhosis 20,000-70,000 platelets

McHutchison NEJM 2007

12 sem de TTT antiviral

Agonistes thrombopoietine en pratique

Afdhal NEJM 2012

• Effets indésirables:– Céphalées– Thrombose porte

• 2 formes: – Eltrombopag (Revolade)– Romiplostin (Nplate)

15 janv. 2013

Patients “difficiles”

• Effets secondaires

• Patients âgés

• Insuffisants rénaux

• Hemophiles

• Thalassémie

• Anemic

• Neutropenic

• Thrombopenic

• Cirrhotiques

• Transplantés

• Coinfected HIV

• IV drug user

• Transplanted

Observatoire de l’échec thérapeutique et des résistances chez les malades traités par un inhibiteur de protéase (télaprevir ou bocéprevir) et interféron pégylé (IFN-PEG) plus

ribavirine (RBV) dans le cadre de l’ATU de cohorte s’adressant aux malades ayant une hépatite chronique C de génotype 1, mono-infectés, en échec d’un traitement antérieur par

IFN-(PEG) et ribavirine

C Hézode1, C Dorival2, F Zoulim3, D Larrey4 T, S Pol5, P Cacoub6, V Canva-Delcambre7, T Poynard8, D Samuel9, M Bourlière10, L Alric11, JJ Rabbe12, JP Zarski13, G Riachi14, PH Bernard15, V de Ledinghen16, V Loustaud-Ratti17, S Métivier18, X Causse19, P Marcellin20, Y Barthe2, H

Fontaine5, F Carrat2, JP Bronowicki21 pour le groupe CUPIC(ANRS CO 20)

Hôpital Henri Mondor, Créteil1, UMR-S 707, Paris2, INSERM U871, Lyon3, Hôpital Saint-Eloi, Montpellier4, Hôpital Cochin, Paris5, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Médecine Interne, Paris6, Hôpital Claude Huriez, Lille7, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Hépatologie, Paris8, Hôpital Paul Brousse, Villejuif9, Fondation Hôpital Saint Joseph, Marseille10,

Hôpital Purpan, Médecine Interne, Toulouse11, Hôpital ND de Bon secours, Metz12, Hôpital Albert Michallon, Grenoble13, Hôpital Charles Nicolle, Rouen14, Hôpital Saint-André, Bordeaux15, Hôpital Haut-Lévèque, Pessac16, Hôpital Dupuytren, Limoges17, Hôpital Purpan, Hépatologie, Toulouse18, Hôpital de la source, Orléans19, Hôpital

Beaujon, Clichy20, Hôpital de Brabois, Nancy21

Schémas thérapeutiques

Peg-IFN α-2a + RBVTVR + Peg-IFN α-2a + RBV Follow-up

484 160 128

Weeks

72

SVR assessment

BOC + Peg-IFN α-2b + RBV Follow-upPeg-IFN + RBV

36

http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/4b8c53711bab9d8f7d4c3f947caa90f6.pdfhttp://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/fa78af08e029caf9d82bcd9d3e77eb09.pdf

BOC: 800 mg/8h; Peg-IFNα-2b: 1.5 µg/kg/week; RBV: 800 to 1400 mg/day

TVR: 750 mg/8h; Peg-IFNα-2a: 180 µg/week; RBV: 1000 to 1200 mg/day

Analyse intérimaire

• Cohorte CUPIC (ANRS CO20) : 674 malades inclus dans 56 centres

• Malades génotype 1, cirrhose compensée, non répondeurs (rechute, réponse partielle)

dans le cadre de l’ATU de cohorte

• Analyse intermédiaire à S16 sur 497 malades

Patients, n (%) Telaprevir (n=292)

Serious adverse events (SAEs)* 132 (45.2%)

Arrêt prématuré / secondaire à un SAE 66 (22.6%) /43 (14.7%)

Décès 5 (2.6%)

Infection (Grade 3/4) 19 (6.5%)

Décompensation de cirrhose (Grade 3/4) 6 (2.0%)

Rash de grade 3/SCAR 14 (4.8%)

Complications hématologiques-anémie -grade 2 / 3-4 -EPO / transfusions -diminution de la posologie de RBV

-neutropénie -grade 3 / 4 -utilisation de G-CSF

-thrombopénie -grade 3 / 4 -utilisation de thrombopoïétine

55 (18.8%) / 34 (11.6%)

157 (53.8%) / 47 (16.1%)

38 (13.0%)

6 (2.0%) / 2 (0.7%)

7 (2.4%)

28 (9.6%) / 9 (3.1%)

4 (1.4%)

Télaprevir : tolérance à S16

Patients, n (%) Bocéprevir n=205

Serious adverse events (SAEs)* 67 (32.7%)

Arrêt prématuré / secondaire à un SAE 54 (26.3%) / 15 (7.3%)

Décès 1 (0.5%)

Infection (Grade 3/4) 5 (2.4%)

Décompensation (Grade 3/4) 6 (2.9%)

Rash grade 3/SCAR 0

Complications hématologiques-anémie -grade 2 / 3-4 -EPO / transfusions -diminution de la posologie de RBV

-neutropénie -grade 3 / 4 -utilisation de G-CSF

-thrombopénie -grade 3 / 4 -utilisation de thrombopoïétine

48 (23.4%) / 9 (4.4%)

95 (46.3%) / 13 (6.3%)

22 (10.7%)

2 (1.0%) / 7 (3.4%)

9 (4.4%)

10 (4.9%) / 3 (1.5%)

2 (1.0%)

Bocéprevir : tolérance à S16

Analyse multivariée

FDR à J0 OR 95%CI p

Plaquettes ≤100,000/mm3 3.11 1.32-7.73 0.0098

Albuminémie < 35 g/L 6.33 2.66-15.07 <0.0001

Complications sévères (décès, infections sévères et décompensation) : n = 32 (6,4 %)

FDR à J0 OR 95%CI p-value

Sexe féminin 2.19 1.11-4.33 0.023

Absence de lead in phase 2.25 1.15-4.39 0.018

Age ≥ 65 ans 3.04 1.54-6.02 0.0014

Hémoglobinémie (≤12/13g/dL) 5.30 2.49-11.25 <0.0001

Hémoglobinémie < 8 g/dL et/ou transfusions sanguines

Télaprevir : efficacité à S16Per protocol

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

S 4 S 8 S 12 S 16

ITT

58%55%

92%

80%

93%

79%

92%

67%

Pat

ien

ts a

vec

AR

N V

HC

in

dét

ecta

ble

(%

)

161/276 161/292 236/257 236/292 230/247 230/292 196/212 196/292

Bocéprevir : efficacité à S16

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90Per protocol

ITT

Pat

ien

ts a

vec

AR

N V

HC

ind

étec

tab

le (

%)

S 4 S 8 S 12 S 16

3% 2%

42%38%

64%

55%

77%

58%

5/194 5/205 77/181 77/205 112/174 112/205 118/154 118/205

Tolérance médiocre par rapport aux essais de phase III (SAE et

anémie) mais RVS satisfaisante

Le bénéfice/risque est à évaluer chez les patients en échec de

bitéhrape et cirrhotiques avec des plaquettes ≤100,000/mm3 ou

albuminémie <35 g/L, en raison du taux élevé de complications

Les autres patients sont à traiter avec précaution et avec une

surveillance rapprochée

Conclusions de l’analyse préliminaire

Cirrhotiques : Qui et comment traiter?

• Qui traiter: – Population la plus difficile à traiter, et chez qui le

traitement ne peut attendre– Dépend gravité cirrhose– Dépend projet transplantation hépatique (traitement

avant ou après ?)

• Comment traiter: • Essais sans IFN +++• Bi- ou trithérapie ?• ATU ? Sans IFN ?

Cirrhotiques : conseils personnels

• Ne pas oublier les prophylaxies +++++++• Multiplier le nb de consultations par 5 !• Faire un bilan pré-greffe avant traitement …