Upload
harroudi-tijani-el-harroudi
View
166
Download
3
Embed Size (px)
DESCRIPTION
tncd
Citation preview
1
Le Theacutesaurus est un travail collaboratif sous eacutegide de la Feacutedeacuteration
Francophone de Canceacuterologie Digestive (FFCD) de la Feacutedeacuteration
Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) du Groupe
Coopeacuterateur multidisciplinaire en Oncologie (GERCOR) de la Socieacuteteacute
Franccedilaise de Chirurgie Digestive (SFCD) de la Socieacuteteacute Franccedilaise de
Radiotheacuterapie Oncologique (SFRO) et de la Socieacuteteacute Nationale Franccedilaise
de Gastroenteacuterologie (SNFGE)Chapitre 12
Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)
Date de cette version
01052013
Date de derniegravere mise agrave jour agrave veacuterifier sur wwwtncdorg
Mise en garde
Du fait de lactualisation freacutequente du TNCD lutilisation de ce document imprimeacute impose de veacuterifier
quune version plus reacutecente na pas eacuteteacute mise agrave disposition sur le site
Si la date ci-dessus remonte agrave plus dun an ce document nest certainement plus agrave jour et doit ecirctre remplaceacute par
un nouveau
2
12 Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)
Coordonnateur du groupe de travail Dr Bruno LANDI Hocircpital Europeacuteen Georges
Pompidou Service drsquooncologie digestive 20 Rue Leblanc ndash 75015 Paris
Groupe de travail Pr J-Y BLAY Centre Leacuteon Beacuterard CLCC 28 rue Laeumlnnec ndash 69008 Lyon
Dr Sylvie BONVALOT Deacutepartement de Chirurgie Comiteacute des Sarcomes Institut Gustave
Roussy CLCC 39 rue Camille Desmoulins ndash 94805 Villejuif Cedex
Pr Olivier BOUCHE Service dHeacutepato-gastroenteacuterologie et de Canceacuterologie Digestive CHU
Robert Debreacute - 51092 REIMS CEDEX
Pr Jean Michel COINDRE Deacutepartement drsquoAnatomopathologie Institut Bergonieacute CLCC 180
rue St Genegraves - 33076 Bordeaux Cedex
Pr Jean Franccedilois EMILE Deacutepartement dAnatomopathologie Hocircpital Ambroise Pareacute Avenue
Charles de Gaulle - 92104 Boulogne
Pr Thierry LECOMTE Service dHeacutepatogastroenteacuterologie et de Canceacuterologie Digestive
Hocircpital Trousseau CHRU de Tours 37044 TOURS Cedex 09
Relecteurs Pr Thomas APARICIO Service dHeacutepato-gastroenteacuterologie Hocircpital Avicenne 125
rue de Stalingrad ndash 93009 BOBIGNY Cedex
Pr Anne BERGER-PETIT Hocircpital Europeacuteen Georges Pompidou Service de chirurgie digestive
20 Rue Leblanc ndash 75015 Paris
Pr Eric LARTIGAU Deacutepartement de Radiotheacuterapie Centre Oscar Lambret CLCC 3 rue F
Combemale ndash 59000 Lille
Pr Georges MANTION Service de Chirurgie Digestive et Vasculaire Hocircpital Jean Minjoz
CHU Boulevard Fleming - 25030 Besanccedilon
Dr Thierry MORIN Service drsquoHeacutepato-gastroenteacuterologie Centre Hospitalier de Bigorre
boulevard du Mal de Lattre de Tassigny - 65000 Tarbes
Dr Denis SMITH Service drsquoOncologie Meacutedicale CHU Hocircpital Saint-Andreacute 1 rue Jean Burguet
ndash 33075 Bordeaux Cedex
Les GIST sont des tumeurs meacutesenchymateuses se deacuteveloppant dans la majoriteacute des cas aux
deacutepens de lrsquoestomac et du grecircle plus rarement du rectum du cocirclon de lrsquoœsophage ou du
meacutesentegravere Elles deacuterivent des cellules de Cajal ou drsquoun de leur preacutecurseur et sont typiquement de
pheacutenotype CD117KIT+ (95) et DOG-1+ (95) Elles preacutesentent tregraves freacutequemment des
mutations activatrices des gegravenes codant pour les reacutecepteurs tyrosine kinase KIT ou PDGFRA
3
121 Bilan preacutetheacuterapeutique
1211 Bilan dextension
Reacutefeacuterences
Scanner spiraleacute abdomino-pelvien trois temps avec un passage thoracique (accord dexperts)
Options
Echographie abdominale (avis drsquoexperts)
Echo-endoscopie (geacuteneacuteralement reacutealiseacutee agrave lrsquoeacutetape diagnostique dans les GIST de taille limiteacutee du
tractus digestif haut ou du rectum) (accord dexperts)
IRM (notamment en cas de GIST du rectum) (accord dexperts)
TEP-Scan (scintigraphie au FDG-glucose) en cas de doute sur une leacutesion meacutetastatique en TDM
etou IRM (accord dexperts)
1212 Biopsies
Les biopsies [124] endoscopiques sont geacuteneacuteralement neacutegatives Lrsquoindication drsquoune ponction-
biopsie (par voie eacutecho-endoscopique percutaneacutee ou opeacuteratoire) doit ecirctre poseacutee au cas par cas Un
tel geste comporte un risque heacutemorragique et potentiellement de disseacutemination peacuteritoneacuteale
lorsqursquoelle est faite par voie percutaneacutee ou coelioscopique Elle est indispensable notamment en
cas de doute diagnostique avec un autre type tumoral qui pourrait neacutecessiter un traitement ou une
chirurgie diffeacuterente en cas de reacuteseacutecabiliteacute douteuse de chirurgie lourde ou mutilante de
discussion de traitement neacuteo-adjuvant
Reacutefeacuterences
Si la tumeur paraicirct reacuteseacutecable et le patient est opeacuterable une ponction biopsie preacute-opeacuteratoire doit
ecirctre discuteacutee en comiteacute multidisciplinaire Elle est recommandeacutee mais non indispensable et
parfois non reacutealisable (avis RCP) en cas de forte suspicion de GIST si une chirurgie limiteacutee et
non mutilante est envisageacutee (avis drsquoexperts) Elle est indispensable si le choix du traitement
repose sur un diagnostic histologique certain notamment quand un traitement meacutedical de
premiegravere intention est discuteacute (accord dexperts)
Doute diagnostique avec une autre tumeur neacutecessitant une chimiotheacuterapie premiegravere par
exemple lymphome autre sarcome tumeur neuroectodermique peacuteripheacuterique (PNET)
seacuteminome tumeur germinale non seacuteminomateuse
Localisation ou extension faisant discuter un traitement initial par imatinib
4
Tumeur non reacuteseacutecable (localement avanceacutee) etou meacutetastatique
Chirurgie mutilante
Quel type de biopsie
Si la leacutesion nrsquoest pas reacuteseacutecable du fait dun envahissement loco-reacutegional ou de meacutetastases agrave
distance une biopsie de la leacutesion la plus facilement accessible est reacutealiseacutee biopsie heacutepatique agrave
laiguille fine sous controcircle radiologique (eacutechographie ou scanographie) en cas de meacutetastase
heacutepatique ou biopsie de la tumeur primitive sous controcircle eacutecho-endoscopique ou radiologique
La ponction sous eacutechoendoscopie dans des centres expeacuterimenteacutes quand elle est possible peut ecirctre
privileacutegieacutee par rapport agrave la voie transparieacutetale dans les GIST non meacutetastatiques (accord
dexperts)
La biopsie peut porter sur la tumeur primitive ou la(les) meacutetastase(s) Elle doit ecirctre de taille
suffisante pour le diagnostic histologique et la recherche de mutation de KIT ou PDGFRA cette
derniegravere se faisant de preacutefeacuterence sur un fragment congeleacute mais aussi sur des fragments fixeacutes au
formol
1213 GIST syndromiques (rares)
Neurofibromatose de type 1
Diade de Stratakis-Carney (tregraves rare) tumeurs stromales gastriques multiples et
paragangliome extra-surreacutenalien (mais pas de chondrome pulmonaire)
Formes familiales de tumeurs stromales multiples (exceptionnelles) agrave suspecter notamment en
cas de GIST multiples chez un sujet de moins de 50 ans avec anteacuteceacutedent familial de GIST
etou avec une hyperplasie des cellules de Cajal
On recommande dans ces 3 cas une consultation drsquooncogeacuteneacutetique apregraves information et accord du
patient (accord dexperts)
Triade de Carney (tregraves rare pas de mutation germinale) tumeurs stromales gastriques
multiples chondrome pulmonaire et paragangliome extra-surreacutenalien
1214 Bilan dopeacuterabiliteacute
Orienteacute par les anteacuteceacutedents lexamen clinique et la consultation danestheacutesie
1215 Cas particuliers des GIST de taille lt 2 cm
5
Des seacuteries reacutecentes suggegraverent la freacutequence eacuteleveacutee de GIST gastriques de petite taille (lt 10 mm de
diamegravetre) chez lrsquoadulte apregraves 50 ans dont lrsquoeacutevolutiviteacute nrsquoest pas certaine et qui pourraient mecircme
reacutegresser [35] La mutation de KIT est un pheacutenomegravene preacutecoce mais drsquoautres anomalies seraient
responsables de lrsquoeacutevolutiviteacute ou non des petites GIST De plus le risque drsquoeacutevolution maligne des
GIST de lrsquoestomac semble tregraves faible ou nul quand elles mesurent moins de 2 cm de diamegravetre (cf
tableau du chapitre 1231) [27] La vitesse de croissance eacuteventuelle des petites GIST gastriques
semble variable De ce fait le choix entre surveillance ou reacutesection est licite pour les GIST de
lrsquoestomac de moins de 2 cm de diamegravetre en tenant compte de lrsquoexistence eacuteventuelle de
symptocircmes (exceptionnels agrave cette taille) du terrain et de la localisation de la leacutesion dans
lrsquoestomac rendant simple ou complexe sa reacutesection Dans tous les cas une information et une
discussion avec le patient sont neacutecessaires
Aucun scheacutema de surveillance nrsquoest valideacute [8] mais une surveillance par endoscopie ou au mieux
par eacutechoendoscopie par exemple agrave 6 mois 18 mois puis tous les 2 ans agrave adapter en fonction du
contexte semble raisonnable (avis drsquoexpert)
Pour les GIST du rectum ou du grecircle de moins de 2 cm de diamegravetre la reacutesection est la regravegle
malgreacute une taille limiteacutee du fait du risque eacutevolutif (notamment si lrsquoindex mitotique est eacuteleveacute
tableau du chapitre 1231) [10] Une histologie peut ecirctre neacutecessaire en preacute-opeacuteratoire quand il
existe un doute sur la nature exacte de la leacutesion (par exemple pour diffeacuterencier un leacuteiomyome ou
une GIST du rectum)
122 Analyse histologique
Le diagnostic de GIST est effectueacute sur un examen histologique [12348151617] standard
Lrsquoimmuno-histochimie est neacutecessaire au diagnostic (accord dexperts) Le marqueur indispensable
est KIT (CD117) avec une positiviteacute de 95 des GIST Lrsquoexpression de KIT nrsquoest pas
speacutecifique des GIST drsquoautres tumeurs digestives peuvent ecirctres positives Le marqueur DOG-1 est
eacutegalement recommandeacute et est positif dans 95 des GIST Drsquoautres marqueurs sont recommandeacutes
pour eacutetayer le diagnostic en cas de neacutegativiteacute (CD34 desmine h-caldesmone proteacuteine S100)
(accord dexperts)
Pour affirmer formellement un diagnostic de GIST neacutegatif pour lrsquoexpression de CD117 il est
recommandeacute de rechercher une mutation des gegravenes KIT et PDGFRA (accord dexperts) La
recherche de mutations des gegravenes KIT et PDGFRA par une technique de biologie moleacuteculaire
doit progressivement srsquointeacutegrer dans la pratique dans tous les cas de GIST Le geacutenotypage des
GIST est deacutesormais recommandeacute par les groupes europeacuteens et ameacutericains en particulier pour les
patients devant beacuteneacuteficier drsquoun traitement par imatinib [12] Le type de mutation a une influence
sur lrsquoefficaciteacute du traitement adjuvant ou meacutetastatique et il srsquoagit de plus en plus drsquoune aide au
choix du traitement etou de sa posologie
6
Drsquoautres tumeurs conjonctives meacutelanocytaires ou endocrines peuvent simuler une GIST Les
tumeurs les plus freacutequemment confondues avec une GIST sont les tumeurs musculaires lisses et
les fibromatoses
La double lecture des lames drsquoanatomo-pathologie en centre expert de reacutefeacuterence est recommandeacutee
par lrsquoINCa pour tous les sarcomes incluant donc les GIST (RRePS reacuteseau de reacutefeacuterence en
pathologie des sarcomes) Elle permet de limiter les erreurs diagnostiques et drsquoameacuteliorer la prise
en charge theacuterapeutique Elle a en outre lrsquoavantage de favoriser le geacutenotypage des GIST
123 Surveillance
1231 Apregraves reacutesection agrave viseacutee curative
Les GIST sont des tumeurs ayant probablement toutes un certain potentiel de maligniteacute [4] Pour
les tumeurs localiseacutees une classification histo-pronostique fondeacutee sur la taille de la tumeur et
lindex mitotique a eacuteteacute eacutetablie en 2002 lors dun consensus mecircme si elle nrsquoa pas eacuteteacute valideacutee
prospectivement (tableau) [4] Le nombre de mitoses est eacutevalueacute sur 5 mm2 ce qui sur les
microscopes actuels correspond agrave 20 agrave 25 champs au grossissement x 40 au lieu des laquo 50hpf raquo
indiqueacutes dans les publications Dautres paramegravetres topographiques histologiques immuno-
histochimiques et moleacuteculaires sont en cours drsquoeacutevaluation
Estimation par un comiteacute drsquoexperts du risque de reacutecidive ou de deacutecegraves relieacute agrave la maladie dans les
GIST localiseacutees reacuteseacutequeacutees dans des groupes deacutefinis par la taille et lrsquoindex mitotique (NIH
United States National Institutes of Health) [4]
Risque eacutevolutif Diamegravetre maximal Index mitotique
Tregraves faible risque lt 2 cm lt5
Faible risque 2-5 cm lt5
Risque intermeacutediaire lt 5 cm 5-10 cm
6-10 lt5
Risque eacuteleveacute 5-10 cm
gt 10 cm
Quel qursquoil soit
gt5
Quel qursquoil soit
gt 10
estimeacute sur 50 champs agrave fort grossissement
7
De grandes seacuteries reacutetrospectives ont permis de preacuteciser ces donneacutees mettant en eacutevidence en outre
lrsquoimportance du siegravege de la tumeur sur le risque de reacutecidive [6] La perforation tumorale est aussi
un facteur de risque de reacutecidive majeur
Estimation du risque de reacutecidive ou de deacutecegraves lieacute agrave la maladie dans les GIST localiseacutees reacuteseacutequeacutees
dans des groupes deacutefinis par la taille lrsquoindex mitotique et le siegravege de la tumeur (drsquoapregraves [6]) Les
chiffres sont baseacutes sur le suivi agrave long terme drsquoeacutetudes portant sur 1055 GIST gastriques 629 GIST
jeacutejuno-ileacuteales 144 GIST duodeacutenales et 111 GIST rectales (AFIP Armed Forces Institute of
Pathology) En griseacute sont indiqueacutees les situations ougrave un traitement adjuvant par imatinib peut
ecirctre indiqueacute (cf 1243)
Diamegravetre
maximal de la
tumeur (cm)
Index
mitotique
GIST
gastrique
GIST
Jeacutejuno-
ileacuteale
GIST
duodeacutenale
GIST
rectale
le2 le5 0 0 0 0
gt2 -5 le5 19 43 83 85
gt5 -10 le5 36 24 - -
gt10 le5 12 52 34 57
le2 gt5 0 50 - 54
gt2 -5 gt5 16 73 50 52
gt5 -10 gt5 55 85 - -
gt10 gt5 86 90 86 71
nombre de patients insuffisant pour lrsquoestimation
lrsquoindex mitotique est eacutevalueacute par Miettinen sur une surface globale de 5 mm2 estimation des 50
champs agrave fort grossissement classiques afin de limiter la variabiliteacute en fonction des microscopes
(cela correspond en effet agrave seulement 20-25 champs agrave fort grossissement sur des microscopes
reacutecents)
Il existe des diffeacuterences entre les 2 classifications Ainsi environ 20 des patients classeacutes en
haut risque ou risque intermeacutediaire selon le NIH sont agrave plus bas risque selon AFIP Crsquoest
notamment le cas des GIST gastriques de 5 agrave 10 cm avec moins de 5 mitoses [19]
Drsquoautres classifications ont eacuteteacute proposeacutees et parmi elles celle de Joensuu deacuteriveacutee de celle du NIH
vise notamment agrave mieux scinder les GIST agrave risque intermeacutediaire et eacuteleveacute et integravegre le caractegravere
peacutejoratif drsquoune perforation (18)
Risque de rechute Taille Index mitotique Localisation
Tregraves faible le 2 cm le5 Indiffeacuterente
Faible gt2 ndash 5 cm le5 Indiffeacuterente
Intermeacutediaire le5 cm
gt5 ndash 10 cm
6-10
le5
Gastrique
Gastrique
Eleveacute Indiffeacuterente
gt 10 cm
Indiffeacuterent
Indiffeacuterent
Rupture tumorale
Indiffeacuterente
8
Indiffeacuterente
gt 5 cm
le 5 cm
gt5 ndash 10 cm
gt 10
gt 5
gt 5
le5
Indiffeacuterente
Indiffeacuterente
Non gastrique
Non gastrique
Si la majoriteacute des reacutecidives surviennent dans les 5 ans (en particulier les deux premiegraveres anneacutees)
des reacutecidives tardives sont possibles [218] Il nrsquoexiste pas de donneacutees dans la litteacuterature
permettant drsquoaffirmer qursquoun protocole preacutecis de surveillance apporte un beacuteneacutefice en terme de
pronostic Les protocoles de surveillance proposeacutes correspondent agrave des avis drsquoexperts les
modaliteacutes optimales de suivi restant agrave deacutefinir
Reacutefeacuterences
Examen clinique et scanner spiraleacute abdomino-pelvien (accord drsquoexperts)
Tumeurs agrave risque eacuteleveacute tous les 3-4 mois pendant 3 ans puis tous les 6 mois jusqursquoagrave 5 ans
puis annuels
Tumeurs agrave risque intermeacutediaire agrave 3 mois puis tous les 6 mois jusqursquoagrave 5 ans puis annuels
Tumeurs agrave faible risque agrave 6 mois puis annuels jusqursquoagrave 5 ans
Tumeurs agrave tregraves faible risque pas de surveillance systeacutematique
Options
Echographie abdominale (avis drsquoexperts)
IRM abdominale (avis drsquoexperts)
1232 Critegraveres drsquoeacutevaluation par imagerie et surveillance au cours drsquoun traitement par
imatinib [1267820]
La tomodensitomeacutetrie avec injection de produit de contraste est limagerie la plus utiliseacutee dans
leacutevaluation de la reacuteponse (accord dexperts) Il a eacuteteacute cependant montreacute que les critegraveres OMS et
RECIST de reacuteponse tumorale ne sont pas adapteacutes agrave leacutevaluation de la reacuteponse tumorale dans les
GIST traiteacutees par imatinib En cas de reacuteponse la masse devient hypodense et la partie prenant le
contraste ainsi que la vascularisation tumorale diminuent en quelques semaines Ces
modifications ne sont pas toujours associeacutees agrave une diminution de taille de la tumeur (qui peut
mecircme dans certains cas augmenter initialement) La mesure de la densiteacute tumorale en uniteacutes
Hounsfield est neacutecessaire La diminution de la vascularisation tumorale eacutevalueacutee par exemple par
scanner dynamique ou Doppler avec produit de contraste traduit aussi lefficaciteacute du traitement
9
(accord dexperts) Une augmentation de taille pouvant traduire lefficaciteacute du traitement une
revue de limagerie dans un pocircle reacutegional de canceacuterologie doit ecirctre envisageacutee avant son arrecirct
Des critegraveres drsquoeacutevaluation tomodensitomeacutetriques approprieacutes aux GIST ont eacuteteacute proposeacutes pour
deacutefinir le controcircle de la maladie sous imatinib [2]
Diminution de la taille (mesure unidimensionnelle) gt 10 etou
Diminution de la densiteacute apregraves injection (en uniteacutes Hounsfield) drsquoau moins 15
Ces critegraveres ont une sensibiliteacute de 97 et une speacutecificiteacute de 100 pour diffeacuterencier les bons des
mauvais reacutepondeurs De plus ils sont correacuteleacutes avec le temps jusqursquoagrave progression contrairement
aux critegraveres RECIST [2]
La progression tumorale en cas de maladie meacutetastatique traiteacutee par imatinib peut ecirctre localiseacutee
(par exemple porter sur 1 ou 2 meacutetastases apparition dun nodule dans la masse neacutecrotique)
soit ecirctre diffuse Les progressions focales repreacutesentent environ 50 des progressions Les
modifications de densiteacute intratumorales preacutecegravedent en moyenne de 6 mois les augmentations de
taille des meacutetastases
La TEP au FDG a montreacute une sensibiliteacute eacuteleveacutee dans la deacutetection de la reacuteponse tumorale preacutecoce
La TEP est toutefois coucircteuse et daccessibiliteacute limiteacutee dans certains centres
Leacutecho-Doppler avec injection de produit de contraste permet comme la TEP une eacutevaluation
preacutecoce de la reacuteponse par eacutevaluation de la perfusion intra-tumorale des meacutetastases heacutepatiques
Des logiciels permettent deacutesormais drsquoobtenir une eacutevaluation quantitative Des eacutetudes
multicentriques destineacutees agrave mieux eacutevaluer cette technique dans les GIST sont en cours
Lameacutelioration symptomatique les reacuteponses tomodensitomeacutetrique (taille et densiteacute) TEP (SUV
max ou eacutevaluation visuelle) et eacutecho-Doppler (dB) sont toutes preacutedictives du controcircle tumoral par
limatinib [3]
Reacutefeacuterences
Examen clinique heacutemogramme et biologie heacutepatique tous les mois initialement
Scanner spiraleacute abdomino-pelvien avec mesure de densiteacute des leacutesions tous les 3 mois (accord
dexperts)
Options
Selon les possibiliteacutes locales
Echo-Doppler avec injection de produit de contraste (preacute-theacuterapeutique puis reacutealisable degraves J7
ou J28 puis tous les 3 mois) (en cours drsquoeacutevaluation accord dexperts)
TEP au FDG (preacute-theacuterapeutique puis reacutealisable degraves J7 ou J28 puis tous les 3 mois) (accord
dexperts)
124 Traitement
10
Un reacuteseau de reacutefeacuterence clinique des sarcomes (NETSARC httpsnetsarcsarcomabcborg) a eacuteteacute
labelliseacute par lINCa en 2009 Il sagit dun reacuteseau de centres de reacutefeacuterence dans la prise en charge des
sarcomes et tumeurs conjonctives Il comporte 28 centres experts dans la prise en charge de sarcomes
des tissus mous et des viscegraveres des GIST et des tumeurs desmoiumldes reacutepartis sur tout le territoire
national Il est recommandeacute de preacutesenter les dossiers de GIST agrave une RCP speacutecialiseacutee de ces centres
tout du moins en cas de GIST de prise en charge deacutelicate et pour tout avis de recours
1241 Traitement chirurgical
12411 Principes de la chirurgie
La reacutesection chirurgicale [128] complegravete en mono-bloc de la tumeur (reacutesection R0) est le seul
traitement potentiellement curatif des tumeurs stromales digestives Il est essentiel drsquoeacuteviter une
perforation per-opeacuteratoire qui entraicircne une disseacutemination peacuteritoneacuteale et une survie similaire agrave
celle des patients ayant eu une exeacuteregravese incomplegravete dans certaines eacutetudes Ces leacutesions souvent
neacutecrotiques sont fragiles et doivent donc ecirctre manipuleacutees avec la plus grande preacutecaution [21] Il
nrsquoexiste pas de consensus sur la marge optimale de reacutesection qui peut probablement ecirctre de 1 cm
ou moins degraves lors que la reacutesection est R0 Les eacutenucleacuteations simples sont greveacutees drsquoun risque
de reacutecidive plus eacuteleveacute que les reacutesections segmentaires tout du moins pour les GIST gastriques et
rectales [22]
En cas drsquoexeacuteregravese incomplegravete (R2) ou drsquoexeacuteregravese de nodules meacutetastatiques peacuteritoneacuteaux associeacutes le
pronostic spontaneacute est mauvais Le cas des reacutesections R1 reste lobjet de discussions car il nrsquoa pas
eacuteteacute deacutemontreacute qursquoune reacutesection R1 eacutetait associeacutee agrave un moins bon pronostic [1]
Le curage ganglionnaire nrsquoest pas la regravegle car les meacutetastases ganglionnaires sont rares et le risque
de reacutecidive ganglionnaire limiteacute sauf dans les formes peacutediatriques [21]
12412 Tumeurs non meacutetastatiques
Tumeurs localiseacutees
Le geste chirurgical deacutepend du siegravege de la tumeur
Pour une tumeur gastrique de siegravege antral ou fundique une gastrectomie atypique (wedge
resection) ou segmentaire est indiqueacutee avec une marge de seacutecuriteacute La reacutesection sous
coelioscopie est une option possible si on ne prend pas le risque dune effraction tumorale Elle
doit ecirctre reacuteserveacutee aux petites tumeurs (moins de 5 cm) dont la seacutereuse nest pas envahie Plus
que la taille elle-mecircme lrsquoimportant est drsquoeacuteviter une rupture de la tumeur en per-opeacuteratoire Les
tumeurs de siegravege peacutericardial ou preacute-pylorique peuvent neacutecessiter une gastrectomie reacutegleacutee En
cas de volumineuse tumeur une gastrectomie totale peut ecirctre imposeacutee par des contraintes
anatomiques Les eacutequipes asiatiques pratiquent de plus en plus des reacutesections endoscopiques pour les
11
petites GIST gastriques eacuteventuellement par une approche combineacutee avec la coelioscopie mais cela
reste agrave valider [23]
Pour les tumeurs du grecircle une reacutesection segmentaire est indiqueacutee
Pour les tumeurs du rectum et du cocirclon une chirurgie reacutegleacutee est neacutecessaire
Pour les tumeurs oesophagiennes lrsquoexeacuteregravese des GIST par eacutenucleacuteation sous thoracoscopie
nrsquoest pas le standard Une oesophagectomie doit ecirctre discuteacutee
En cas de petites tumeurs intramurales (lt 2 cm) les eacutenucleacuteations sont deacuteconseilleacutees
Cependant dans certaines localisations deacutelicates (œsophage et duodeacutenum) une reacutesection
localiseacutee peut ecirctre discuteacutee agrave condition davoir informeacute le patient des avantages et des
inconveacutenients potentiels et dassurer un suivi reacutegulier [321] Ce type drsquointervention est
neacuteanmoins deacuteconseilleacute pour les GIST du rectum du fait du risque eacutevolutif
Lorsque la leacutesion est reacuteseacutecable un traitement neacuteo-adjuvant par imatinib nrsquoest pas
indiqueacute [12] En revanche lrsquoimatinib peut ecirctre indiqueacute apregraves concertation pluridisciplinaire
quand on estime qursquoil peut modifier le geste opeacuteratoire en simplifiant la chirurgie ou en
permettant une reacutesection moins mutilante (preacuteservation sphincteacuterienne pour le rectum par
exemple) Ceci neacutecessite un suivi attentif afin de deacutepister preacutecocement les 10 de GIST
drsquoembleacutee reacutesistantes agrave lrsquoimatinib Par ailleurs cette option srsquoadresse agrave des patients qui ne
preacutesentent pas un risque de complication chirurgicale de la tumeur (heacutemorragie en particulier)
Tumeurs localement avanceacutees
Les tumeurs localement eacutevolueacutees correspondent souvent agrave des tumeurs de plus de 10 cm de
diamegravetre et qui sont eacutetendues aux organes de voisinage dans plus de la moitieacute des cas
Une exeacuteregravese large parfois mutilante nrsquoest licite que si lrsquoexeacuteregravese est complegravete Cette attitude
agressive est agrave moduler en fonction des organes concerneacutes et du terrain Lrsquoalternative drsquoun
traitement neacuteo-adjuvant est raisonnable quand la reacutesection semble incertaine en preacute-opeacuteratoire Il
pourrait limiter le geste chirurgical initial et augmenter les chances de reacutesection complegravete La
chirurgie est alors envisageacutee quand la reacuteponse maximale est observeacutee (apregraves 6 agrave 12 mois de
traitement) [1] Dans ces cas lrsquoeacutevaluation preacutecoce de la reacuteponse au traitement est neacutecessaire (par
exemple par TEP-scan apregraves 2 agrave 4 semaines de traitement) et il faut si possible deacuteterminer le
geacutenotype de la tumeur afin drsquoestimer sa sensibiliteacute agrave lrsquoimatinib Il faut aussi tenir compte du
risque de complications seacutevegraveres lieacutees agrave la tumeur primitive (heacutemorragie perforation rupture
tumorale) sous imatinib mecircme srsquoil semble limiteacute Cette approche doit ecirctre reacuteserveacutee agrave des centres
experts
12
12413 Tumeurs meacutetastatiques
Les meacutetastases sont principalement intra-abdominales peacuteritoneacuteales et heacutepatiques
Les eacutetudes portant sur la reacutesection de meacutetastases heacutepatiques de GIST avant lrsquoegravere de lrsquoimatinib
sont drsquoeffectifs restreints en dehors des seacuteries du Memorial de New York qui rapporte 56 patients
[21] et de celle de lrsquoAFC (Association Franccedilaise de Chirurgie) [24] qui en rapporte 158 La
meacutediane de survie apregraves exeacuteregravese complegravete est de 39 mois et la survie agrave 5 ans de 30 Bien
entendu ces reacutesultats doivent ecirctre interpreacuteteacutes prudemment car il srsquoagit drsquoeacutetudes reacutetrospectives et
les patients opeacutereacutes avaient les meilleurs facteurs pronostiques Le deacutelai entre le traitement de la
tumeur primitive et le diagnostic des meacutetastases est un facteur essentiel en analyse multivarieacutee
[27]
Lrsquoimatinib est le traitement de reacutefeacuterence de premiegravere ligne Lrsquoexeacuteregravese de la tumeur
primitive est indiqueacutee en cas de signes cliniques de graviteacute (occlusion heacutemorragie) et est agrave
discuter de maniegravere multidisciplinaire (tenant compte du terrain et de limportance du geste
chirurgical) avant le traitement par imatinib afin deacuteviter la survenue de complications locales
(avis drsquoexperts) Le risque de perforation ou drsquoheacutemorragie de la tumeur primitive survenant sous
imatinib nrsquoest pas preacuteciseacutement connu (et souvent rapporteacute pour lrsquoensemble drsquoune population
ayant ou non le primitif en place) probablement limiteacute (27 drsquoheacutemorragie tumorale et 27
drsquoheacutemorragie haute ou de perforation dans une eacutetude pas de perforation dans deux autre eacutetudes)
[11-13]
Lrsquoexeacuteregravese de volumineuses masses neacutecrotiques apregraves traitement par imatinib
symptomatiques et dont le risque de rupture semble important est preacutefeacuterable agrave une chirurgie en
urgence pour complication (accord drsquoexperts) [21] Une telle chirurgie ne peut ecirctre deacutecideacutee que
par une eacutequipe entraineacutee
Chez les patients reacutepondeurs ou stables sous imatinib et potentiellement accessibles agrave une
reacutesection R0 la place de la chirurgie dexeacuteregravese ou de la radiofreacutequence de meacutetastases reste agrave
preacuteciser [2526] Sa faisabiliteacute a eacuteteacute montreacutee mais son inteacuterecirct en termes de survie nest pas eacutetabli
Dans un essai prospectif du RTOG il nrsquoa pas eacuteteacute montreacute de beacuteneacutefice de la chirurgie secondaire
[27] Un essai randomiseacute europeacuteen a eacuteteacute suspendu du fait drsquoinclusions trop lentes Toute
chirurgie dans ce cadre doit ecirctre discuteacutee en comiteacute multidisciplinaire car actuellement le
traitement meacutedical par imatinib reste la reacutefeacuterence dans cette indication en premiegravere intention
Une exeacuteregravese ou une destruction par radiofreacutequence de meacutetastases peuvent ecirctre envisageacutees en cas
de progression focale de la maladie sous imatinib Ce type de traitement na pas drsquointeacuterecirct en cas
de progression diffuse sous traitement meacutedical (accord drsquoexperts) [2526]
La deacutecouverte per-opeacuteratoire drsquoune maladie meacutetastatique limiteacutee lors de la reacutesection de la
tumeur primitive pose un problegraveme theacuterapeutique deacutelicat Il nrsquoa pas eacuteteacute montreacute de beacuteneacutefice drsquoune
13
reacuteduction tumorale initiale des meacutetastases et la reacutesection du primitif seul associeacutee agrave un traitement
par TKI est preacutefeacuterable
Apregraves reacutesection initiale macroscopiquement complegravete drsquoune maladie meacutetastatique sans
traitement meacutedical preacutealable lrsquointeacuterecirct de lrsquoimatinib en post-opeacuteratoire est tregraves probable mais
nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoessais speacutecifiques et sa dureacutee nrsquoest pas deacutetermineacutee (comme un traitement
adjuvant ou jusqursquoagrave progression ) Un traitement dans ce cadre et notamment de sa dureacutee doit
donc ecirctre discuteacute en comiteacute multidisciplinaire au cas par cas (avis drsquoexperts)
Apregraves chirurgie drsquoexeacuteregravese de meacutetastases chez un patient deacutejagrave traiteacute la poursuite de lrsquoimatinib
est neacutecessaire (accord drsquoexperts)
1242 Chimiotheacuterapie radiotheacuterapie
Traitements des formes avanceacutees ou meacutetastatiques [510]
Lrsquoefficaciteacute de la chimiotheacuterapie systeacutemique dans les tumeurs stromales est tregraves faible avec des
taux de reacuteponse de 0 agrave 10 La radiotheacuterapie nrsquoa eacuteteacute utiliseacutee que ponctuellement agrave viseacutee
symptomatique dans des cas de tumeurs fixeacutees responsables de douleurs ou heacutemorragiques Les
donneacutees limiteacutees dont on dispose suggegraverent que la radiotheacuterapie est inefficace ou peu efficace agrave
viseacutee palliative Une radiotheacuterapie agrave viseacutee symptomatique peut ecirctre rarement indiqueacutee
Traitement adjuvant
La radiotheacuterapie nrsquoa eacuteteacute utiliseacutee en adjuvant que dans de petites seacuteries de patients qui avaient des
facteurs de mauvais pronostic (envahissement local marges envahies rupture tumorale) sans que
son inteacuterecirct soit deacutemontreacute Il nrsquoexiste pas drsquoeacuteleacutements en faveur de la chimiotheacuterapie adjuvante
autres que ceux des eacutetudes sur les sarcomes en geacuteneacuteral
1243 Imatinib (Glivec reg)
Lrsquoefficaciteacute de lrsquoimatinib (moleacutecule inhibitrice de tyrosine-kinases dont KIT et PDGFRA)
[12811121314] dans les tumeurs stromales localement avanceacutees ou meacutetastatiques est bien
eacutetablie (niveau de la recommandation grade A) Son inteacuterecirct dans certains cas en adjuvant agrave la
chirurgie a eacuteteacute deacutemontreacute mais ses modaliteacutes restent discuteacutees
Imatinib en situation meacutetastatique
Les modaliteacutes optimales drsquoadministration ne sont pas deacutefinitivement eacutetablies et les pratiques sont
susceptibles drsquoeacutevoluer (dose optimale dureacutee du traitement etc) Lorsque le geacutenotype de la
tumeur nrsquoest pas connu la dose est de un comprimeacute agrave 400 mgj en une prise au milieu drsquoun
repas Le geacutenotypage des tumeurs est recommandeacute (accord drsquoexperts) [12]
Une meacuteta-analyse de 2 essais de phase III a montreacute que les patients ayant une mutation de KIT
sur lexon 9 (10 environ) avaient une survie sans progression augmenteacutee en cas de
traitement drsquoembleacutee par 800 mgj (19 mois vs 6 mois p = 0017) [30] La survie globale eacutetait
14
supeacuterieure mais de maniegravere non significative en cas de traitement drsquoembleacutee par 800 mgj (35
mois vs 28 mois p = 015) [28]Cependant lrsquoeacutechantillon de patients eacutetait limiteacute (n =91) et le
cross over autoriseacute lors drsquoune progression agrave 400 mg influence les reacutesultats de survie globale De
plus les diminutions de doses pour toxiciteacute sont plus freacutequentes agrave 800 mgj drsquoembleacutee La
posologie de 800 mgj drsquoembleacutee est recommandeacutee si on sait qursquoil srsquoagit drsquoune tumeur avec une
mutation de lrsquoexon 9 (avis drsquoexperts) Par ailleurs des donneacutees reacutetrospectives suggegraverent que
lrsquoimatinib est peu ou pas actif chez les patients ayant une mutation de lrsquoexon 18 du
PDGFRA de type D842V (avis dexperts)
Il est recommandeacute dans le cadre de lAMM de poursuivre le traitement agrave la dose de 400
mgj jusquagrave progression intoleacuterance ou refus du patient En fait lrsquointerruption du
traitement nrsquoest pas recommandeacutee lors de la progression (accord drsquoexperts) du fait drsquoune
acceacuteleacuteration eacutevolutive possible mais une augmentation de dose doit ecirctre discuteacutee (cf infra)
Il nrsquoest pas non plus recommandeacute de diminuer la dose en lrsquoabsence de toxiciteacute majeure car
le risque de progression de la maladie est supeacuterieur Un essai du Groupe Franccedilais Sarcome
(BFR 14) qui a testeacute lrsquoutiliteacute ou non de la poursuite de lrsquoimatinib apregraves 3 ans de traitement chez
les patients stables ou reacutepondeurs a montreacute que la survie sans progression agrave 1 an eacutetait de 88
chez les patients ayant poursuivi lrsquoimatinib versus 25 en cas drsquoarrecirct (p lt 0001)
Des effets secondaires surviennent chez la majoriteacute des patients mais le plus souvent drsquointensiteacute
modeacutereacutee et reacutegressant au cours du traitement La toleacuterance de lrsquoimatinib est dose-deacutependante Les
trois effets secondaires les plus freacutequents sont les œdegravemes lrsquoastheacutenie et les troubles digestifs
Lrsquoobservance du traitement doit ecirctre surveilleacutee par le meacutedecin agrave chaque consultation
La reacutesistance au traitement peut ecirctre primaire (dans les 6 premiers mois) (lt 10 ) ou secondaire
(apregraves 6 mois)
Il faut avant de conclure agrave une reacutesistance eacuteliminer un problegraveme drsquoobservance ou drsquointeractions
meacutedicamenteuses susceptible de diminuer lrsquoexposition agrave lrsquoimatinib Il existe une grande variation
inter-individuelle des taux plasmatiques drsquoimatinib Une eacutetude a montreacute que des taux bas
drsquoimatinib plasmatiques eacutetaient associeacutes agrave un temps jusqursquoagrave progression et un taux de beacuteneacutefice
clinique moindres [31] Des eacutetudes sont en cours pour eacutevaluer le beacuteneacutefice drsquoun monitoring des
taux plasmatiques drsquoimatinib sur lrsquooptimisation de la prise en charge
Dans le cas de reacutesistance secondaire on distingue les reacutesistances partielles (eacutevolution au niveau
dune ou dun nombre limiteacute de meacutetastases) et les reacutesistances multifocales (sur plusieurs leacutesions)
qui surviennent avec une freacutequence similaire Larrecirct de limatinib sans mise en route drsquoun
autre traitement par inhibiteur de tyrosine-kinase peut ecirctre associeacute agrave une pousseacutee eacutevolutive
des clones tumoraux toujours sensibles mecircme chez des patients en progression avec un
risque de progression plus rapide et intense En labsence dinclusion dans un essai
theacuterapeutique avec une nouvelle moleacutecule une augmentation des doses dimatinib agrave 800 mg
est alors proposeacutee [29] Elle permet une stabilisation transitoire de la maladie chez 30 agrave 40 des
15
patients Une demande drsquoavis aupregraves drsquoune reacuteunion de concertation pluridisciplinaire de recours
est recommandeacutee
Imatinib en situation adjuvante
On dispose des reacutesultats de deux essais de phase III
Dans un essai multicentrique ameacutericain les 773 patients avaient une GIST localiseacutee de taille
supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 cm avec immunohistochimie positive pour KIT et une reacutesection complegravete
dans les 14 agrave 70 jours preacuteceacutedents lrsquoinclusion [32] Les patients eacutetaient randomiseacutes entre imatinib agrave
400 mgj et placebo pendant un an Le critegravere principal de lrsquoeacutetude eacutetait la survie sans reacutecidive qui
eacutetait allongeacutee dans le bras imatinib 75 des patients eacutetant sans rechute agrave 38 mois dans ce groupe
versus 20 mois dans le groupe placebo (plt00001) A un an la survie sans reacutecidive eacutetait de 977
dans le bras imatinib versus 823 dans le bras placebo (plt00001) Il nrsquoa pas eacuteteacute observeacute de
beacuteneacutefice sur la survie globale
Le risque de rechute apregraves chirurgie a eacuteteacute eacutevalueacute reacutetrospectivement dans cette eacutetude en fonction
des facteurs pronostiques suivants taille de la tumeur index mitotique localisation Lrsquoindex
mitotique eacutetait disponible chez 556 patients sur 773 Les reacutesultats de lrsquoanalyse en sous-groupes
selon les classifications NIH et AFIP du risque de reacutecidive nrsquoont pas montreacute de beacuteneacutefice en survie
sans reacutecidive dans les groupes agrave faible et tregraves faible risque LrsquoAMM a eacuteteacute attribueacutee agrave lrsquoimatinib
en adjuvant en 2009 avec lrsquointituleacute suivant (qui ne fait pas mention de dureacutee de traitement)
laquo traitement adjuvant des patients adultes preacutesentant un risque significatif de rechute apregraves
reacutesection drsquoune tumeur stromale gastro-intestinale GIST KIT (CD117) positive Les
patients qui preacutesentent un faible ou tregraves faible risque ne doivent pas ecirctre traiteacutes raquo Les
discordances entre les 2 classifications NIH et AFIP posent un problegraveme drsquoindication
theacuterapeutique notamment pour les GIST gastriques de 5 agrave 10 cm avec moins de 5 mitoses
Lrsquoutilisation de la classification AFIP proposeacutee par Miettinen et al [6] semble judicieuse (avis
drsquoexperts)
Une analyse de sous-groupes en fonction du geacutenotype quand il a pu ecirctre deacutetermineacute a eacuteteacute
communiqueacutee mais nrsquoest pas encore publieacutee (35) Un beacuteneacutefice significatif en survie sans
reacutecidive srsquoobservait en cas de mutation de lrsquoexon 11 (preacutesente chez 346 patients) mais
pas en cas de mutation de lrsquoexon 9 (35 patients) ou de tumeur sans mutation deacutetecteacutee
(laquo wild type raquo) (64 patients) Ces donneacutees restent agrave confirmer sur les autres eacutetudes en
cours En cas de mutation PDGFRA (28 patients) il existait un risque de reacutecidive
spontaneacute tregraves faible et aucun beacuteneacutefice de lrsquoimatinib en cas de mutation D842V de lrsquoexon
18 (mais beacuteneacutefice significatif en cas drsquoautre mutation de PDFGRA)
16
La seconde eacutetude europeacuteenne a compareacute 1 an versus 3 ans drsquoimatinib dans les GIST agrave haut risque
de rechute (selon la classification de Fletcher de 2002 et donc certains patients eacutetaient agrave risque
intermeacutediaire selon la classification AFIP) et chez les patients ayant une rupture tumorale preacute ou
peacuteri-opeacuteratoire [36]Lrsquoimatinib (400 mgj) devait ecirctre deacutebuteacute dans les 3 mois qui suivaient
lrsquointervention chirurgicale Quatre cents patients ont eacuteteacute inclus les caracteacuteristiques eacutetaitent
similaires dans les 2 bras A 3 ans la survie sans reacutecidive eacutetait de 87 dans le bras 3 ans
drsquoimatinib versus 60 dans le bras 1 an Avec un suivi meacutedian de 54 mois la survie sans
reacutecidive en intention de traiter eacutetait de 66 vs 48 en faveur du traitement de 3 ans
(plt00001) La survie globale eacutetait meilleure agrave 5 ans avec un taux de 92 dans le bras 3 ans
contre 82 dans le bras 1 an (p=0019)
Reacutefeacuterences
- Lrsquoutilisation de la classification AFIP proposeacutee par Miettinen et al [6] associeacutee agrave la preacutesence
ou non drsquoune perforation ou celle proposeacutee par Joensuu [18] semble judicieuse pour estimer
le risque de reacutecidive (avis drsquoexperts)
- La dureacutee du traitement adjuvant par imatinib recommandeacutee est drsquoau moins 3 ans dans
les GIST agrave haut risque ou perforeacutee (consensus des experts) Il est possible qursquoune dureacutee
plus longue soit plus efficace mais il nrsquoexiste pas drsquoeacuteleacutement actuellement pour lrsquoaffirmer
Dans les GIST agrave risque intermeacutediaire lrsquoinformation et lrsquoavis du patient sont des eacuteleacutements
importants pour la deacutecision theacuterapeutique Si un traitement adjuvant est deacutecideacute sa dureacutee nest
pas clairement deacutetermineacutee Une dureacutee de 3 ans (plutocirct que 1 an) est preacuteconiseacutee par la majoriteacute
des experts (avis drsquoexperts)
- La deacutetermination du geacutenotype de la tumeur est recommandeacutee (accord drsquoexperts) avant la
mise en route drsquoun traitement adjuvant (1) Les patients ayant une mutation de
lrsquoexon 11 (environ 60 des patients) sont les plus agrave mecircme de tirer profit du
traitement adjuvant par imatinib Ceux ayant une mutation de PDGFRA de type
D842V de lrsquoexon 18 (environ 20 des GIST de lrsquoestomac) mutation de reacutesistance
agrave lrsquoimatinib ne tirent aucun beacuteneacutefice du traitement adjuvant (1) Leur risque de
reacutecidive spontaneacute est tregraves faible Il est trop tocirct pour statuer sur le beacuteneacutefice du
traitement adjuvant dans les GIST wild type (sous-groupe en cours de deacutemembrement)
et les GIST ayant une mutation de lrsquoexon 9 Certains experts preacuteconisent lrsquoimatinib agrave
800 mgj en situation adjuvante en cas de mutation de lrsquoexon 9 malgreacute lrsquoabsence
drsquoeacutetude speacutecifique ou de niveau de preuve (1) Cette attitude nrsquoest pas partageacutee par les
experts franccedilais consulteacutes Il sera important dans le futur de mieux caracteacuteriser les patients
qui beacuteneacuteficient drsquoun part le plus du traitement adjuvant et drsquoautre part drsquoune dureacutee prolongeacutee
17
- En cas de rupture tumorale en preacute ou per-opeacuteratoire le risque de reacutecidive sous forme de
sarcomatose peacuteritoneacuteale est majeur La dureacutee optimale du traitement adjuvant nrsquoest pas
deacutefinie chez ces patients virtuellement meacutetastatiques qui pourraient beacuteneacuteficier drsquoun
traitement jusqursquoagrave progression (avis drsquoexpert) (1)
1244 Sunitinib (Sutentreg)
Le sunitinib [333435] est un inhibiteur oral de tyrosine-kinase agissant sur plusieurs reacutecepteurs
tyrosine kinase transmembranaires (KIT VEGF PDGF) Son efficaciteacute a eacuteteacute deacutemontreacutee par une
eacutetude de phase III multicentrique chez 312 patients avec une GIST meacutetastatique ou non reacuteseacutecable
ayant une reacutesistance ou une intoleacuterance agrave lrsquoimatinib (la dose meacutediane quotidienne drsquoimatinib
anteacuterieurement reccedilue eacutetait de 800 mg) La posologie classique (AMM) est de 50 mgj 4 semaines
sur 6 Un traitement continu agrave la dose de 375 mg j aurait une efficaciteacute similaire dans les GIST
avec un profil de toleacuterance comparable dans une eacutetude de phase II non randomiseacutee [35]
1245 Autres moleacutecules
Drsquoautres moleacutecules ont fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes notamment apregraves eacutechappement agrave lrsquoimatinib etou au
sunitinib dans les GIST meacutetastatiques
Le sorafeacutenib (Nexavarreg) est un inhibiteur multikinases agrave action anti-angiogeacutenique qui a montreacute
une efficaciteacute dans cette indication dans deux eacutetudes de phase II [3738] Il eacutetait recommandeacute hors
essai theacuterapeutique en troisiegraveme ligne par les centres anticanceacutereux ameacutericains (NCCN) mais ne
sera pas deacuteveloppeacute dans cette indication En revanche le regorafenib (Stivargareg) un analogue
proche du sorafenib a montreacute une efficaciteacute en phase III versus soins de support en troisiegraveme
ligne (39) Il est disponible en ATU dans les GIST en 3 egraveme ligne et devrait beacuteneacuteficier drsquoune
AMM prochainement
Le pazopanib un autre inhibiteur de VSGFR2 est actuellement eacutevalueacute dans un essai randomiseacute
contre abstention (avec cross over) Le masitinib (AB10-10) est un inhibiteur oral de tyrosine-
kinases qui a montreacute en phase II une efficaciteacute en premiegravere ligne et qui est testeacute en phase III en
premiegravere (versus imatinib) et deuxiegraveme ligne (versus sunitinib) Le nilotinib (Tassignareg) est un
inhibiteur oral de tyrosine-kinases qui dispose drsquoune AMM dans la leuceacutemie myeacuteloiumlde chronique
et qui a montreacute des reacutesultats preacuteliminaires inteacuteressants seul ou en association avec lrsquoimatinib chez
les patients en eacutechappement theacuterapeutique Il ne devrait pas ecirctre deacuteveloppeacute dans les GIST car un
essai randomiseacute versus imatinib a eacuteteacute suspendu apregraves une analyse intermeacutediaire Lrsquoeacuteveacuterolimus
(Affinitor) est inhibiteur m-Tor qui a fait lrsquoobjet drsquoune eacutetude de phase III en combinaison dont
les reacutesultats montrent un controcircle tumoral prolongeacute chez une fraction des patients
18
1246 Indications theacuterapeutiques
Toutes les deacutecisions theacuterapeutiques concernant une GIST doivent faire lrsquoobjet drsquoune concertation
multidisciplinaire Un avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence dans la prise en charge des
sarcomes et tumeurs conjonctives (reacuteseau NETSARC httpsnetsarcsarcomabcborg) est
recommandeacute en particulier dans tous les cas atypiques ou de prise en charge deacutelicate ou pouvant
faire lrsquoobjet drsquoune inclusion dans un essai theacuterapeutique La majoriteacute des recommandations
eacutemanent de lrsquoavis drsquoexperts Des algorithmes scheacutematisant les principales indications
theacuterapeutiques figurent en annexe
12461 GIST reacuteseacutecable non meacutetastatique reacutesection R0
124611 Reacutefeacuterences
Chirurgie dexeacuteregravese R0 (niveau de la recommandation grade A)
Imatinib 400 mgj en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST agrave haut risque de
reacutecidive (niveau de la recommandation grade A) sauf si mutation PDGFRA de type
D842V
124612 Options
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST agrave risque intermeacutediaire de
reacutecidive (avis drsquoexpert)
Cas particulier des petites GIST (avis drsquoexperts)
Si GIST de lrsquoestomac lt 2 cm de diamegravetre surveillance possible ou reacutesection
chirurgicale Surveillance eacutecho- endoscopique (ou agrave deacutefaut par endoscopie) agrave 6 mois
18 mois puis tous les 2 ans agrave adapter en fonction du terrain et de la croissance
eacuteventuelle de la leacutesion
Si GIST de lrsquoestomac gt 2 cm de diamegravetre reacutesection chirurgicale
Si GIST du grecircle du rectum ou du duodeacutenum reacutesection chirurgicale quelle que soit
la taille (cf chapitre 1215)
Pour les GIST rectales une reacutesection segmentaire est recommandeacutee
12462 GIST reacuteseacutecable non meacutetastatique reacutesection R1 ou R2
124621 Options
19
Discuter une reprise chirurgicale surtout en cas de reacutesection R2 car la valeur peacutejorative
drsquoune reacutesection R1 nrsquoest pas clairement eacutetablie (avis drsquoexperts) Lorsque la seacutereuse est
envahie (GIST de grande taille) ou qursquoil y a eu une effraction tumorale le pronostic est
surtout lieacute agrave lrsquoessaimage peacuteritoneacuteal et non plus agrave la tranche de section visceacuterale et une
reprise drsquoexeacuteregravese nrsquoest donc pas utile En revanche la reprise se discute lorsque que le
patient est potentiellement curable par la chirurgie (seacutereuse non envahie pas
drsquoeffraction tumorale et leacutesion de risque faible ou intermeacutediaire de maligniteacute car dans le
cas contraire le risque est surtout meacutetastatique) Lrsquoimportance du geste chirurgical et le
risque de seacutequelles associeacutees sont aussi des eacuteleacutements dont il faut tenir compte
Si une reprise nrsquoest pas possible que la reacutesection est R2 (macroscopiquement
incomplegravete) il faut discuter un traitement par imatinib et une reprise chirurgicale dans
un deuxiegraveme temps (avis drsquoexperts)
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST risque eacuteleveacute ou au moins 1
an si risque intermeacutediaire de reacutecidive en cas de reacutesection R1 (avis drsquoexperts)
Imatinib en post-opeacuteratoire sans limitation de dureacutee si reacutesection R2 et pas de reprise
chirurgicale possible (avis drsquoexperts)
124622 Essais cliniques
Absence drsquoessai adjuvant actuellement ouvert en France
12463 GIST de reacuteseacutecabiliteacute douteuse ou chirurgie mutilante (oesophage ou rectum en
particulier)
124631 Options
Discuter un traitement neacuteo-adjuvant par imatinib 400 mgj en veacuterifiant qursquoil nrsquoy a pas de
reacutesistance primaire agrave lrsquoimatinib (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire si GIST risque eacuteleveacute ou intermeacutediaire de reacutecidive
(accord drsquoexpert)
124632 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
20
12464 GIST non reacuteseacutecable non meacutetastatique
124641 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
124642 Options
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 connue (avis
drsquoexperts)
124643 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
12465 GIST meacutetastatique
124651 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (niveau de la recommandation grade A)
Exeacuteregravese de la tumeur primitive agrave discuter si risque de complication (accord dexperts)
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 (avis drsquoexperts)
124652 Options
Si reacuteponse ou stabiliteacute et reacutesection R0 potentiellement possible reacutesection ou
radiofreacutequence des meacutetastases apregraves traitement par imatinib (proceacutedure expeacuterimentale)
et poursuite de lrsquoimatinib en post-opeacuteratoire (avis drsquoexperts)
Exeacuteregravese de meacutetastases neacutecrotiques sous imatinib agrave discuter si risque de complication en
particulier de rupture de masses liqueacutefieacutees (accord dexperts)
Cas particulier reacutesection initiale (avant tout traitement par imatinib) complegravete (R0) drsquoune
maladie meacutetastatique limiteacutee dans le mecircme temps que la tumeur primitive traitement
compleacutementaire par imatinib agrave discuter au cas par cas en comiteacute multidisciplinaire (avis
dexperts)
21
124653 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus imatinib en premiegravere ligne
Coordonnateur (France) Pr A Adenis Centre Oscar Lambret Lille
Autres essais prendre contact avec un centre du reacuteseau Netsarc
12466 Progression sous imatinib 400 mgj
124661 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoune reacuteunion de concertation pluridisciplinaire du reacuteseau Netsarc
Pas drsquoarrecirct immeacutediat de lrsquoimatinib avant la prise de deacutecision theacuterapeutique
Veacuterifier lrsquoobservance du traitement
Augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj en premiegravere intention (avis dexperts)
Traitement par sunitinib en deuxiegraveme intention (50 mgj 4 semaines sur 6) si eacutechec ou
impossibiliteacute drsquoaugmentation de dose drsquoimatinib (niveau de la recommandation grade A)
124662 Options
Controcircler lrsquoexposition au traitement (par un dosage plasmatique du taux drsquoimatinib Dr
MOLIMARD Institut Bergonieacute Bordeaux)
Reacutesection ou radiofreacutequence voire embolisation des meacutetastases si progression focale sous
imatinib et augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj si possible (avis drsquoexperts)
Traitement par sunitinib en continu agrave la dose de 375 mgj plutocirct qursquoen traitement
seacutequentiel agrave la dose de 50 mgj 4 semaines sur 6
124663 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus sunitinib en deuxiegraveme ligne
Coordonnateur Dr A Le Cesne institut Gustave Roussy Villejuif
Essai de troisiegraveme ou quatriegraveme ligne de nouvelles moleacutecules en monotheacuterapie ou en
association agrave lrsquoimatinib (prendre contact avec centre du reacuteseau Netsarc)
12467 Progression sous imatinib 800 mgj et sunitinib
22
124671 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence (reacuteseau NETSARC) pour traitement dans un
essai theacuterapeutique
Regorafenib 160 mgj 3 semaines sur 4 (actuellement dans le cadre drsquoune ATU)
124672 Options
Sorafenib si patient non incluable dans un essai theacuterapeutique (mais pas drsquoAMM dans
cette indication) et regorafenib non disponible
125 Annexes algorithmes de prise en charge
23
24
Reacutefeacuterences bibliographiques
1 Casali PG Blay JY ESMO Guidelines Working Group Gastrointestinal stromal tumors
ESMO clinical practice guidelines for diagnosis treatment and follow-up Ann Oncol 201223
Suppl 7vii49-55
2 Demetri GD von Mehren M Antonescu CR DeMatteo RP Ganjoo KN Maki RG et al NCCN Task Force report update on the management of patients with gastrointestinal stromal
tumors J Natl Compr Canc Netw 20108 Suppl 2S1-41
3 Kawanowa K sakumai Y Sakura S et al High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach Hum Pathol 2006371527-35
4 Fletcher CDM Berman J Corless C Gorstein F Lasota J Longley BJ et al Diagnosis of
gastrointestinal stromal tumors a consensus approach Hum Pathol 200233459-65 5 Agaimy A Wuumlnsch PH Hofstaedter F et al Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST
tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations Am J Surg Pathol
200731113-20
6 Miettinen M Lasota J Gastrointestinal stromal tumors pathology and prognosis at different sites Semin Diagn Pathol 20062370-83
7 Polkowski M Butruk E Submucosal lesions Gastrointest Endosc Clin N Am 20051533-55
8 Le Cesne A Landi B Bonvalot S et al Recommandations pour la prise en charge des tumeurs stromales gastro-intestinales Heacutepato-Gastro 2005 5 377-9
9 Plaat BE Hollema H Molenaar WM et al Soft tissue leiomyosarcomas and malignant
gastrointestinal stromal tumors differences in clinical outcome and expression of multidrug
resistance proteins J Clin Oncol 2000183211-20 10 Changchien CR Wu MC Tasi WS et al Evaluation of prognosis for malignant rectal
gastrointestinal stromal tumor by clinical parameters and immunohistochemical stainingDis
Colon Rectum 2004 491922-29 11 Demetri GD Von Mehren M Blanke CD Van den Abbeele AD Eisenberg B Roberts PJ et
alEfficacy and safety of imatinib in advanced gastrointestinal stromal tumors N Engl J Med
2002347472-80
25
12 Verweij J Casali PG J Zalcberg J Le Cesne A Reichard P Blay JY et alProgression-free
survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib randomised trial Lancet
20043641127-34 13 Blanke CD Demetri GD Van Mehren M et al Long-term results from a randomized phase II
trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or
metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT J Clin Oncol 200826620-25 14 Blanke CD Rankin C Demetri GD et al Phase III randomized intergroup trial assessing
imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal
stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase S0033 J Clin Oncol 200826626-
32 15 Hirota S Isozaki K Pathology of gastrointestinal stromal tumors Pathol Int 2006561-9
16 Miettinen M Makhlouf H Sobin LH Lasota J Gastrointestinal tumors of the jejunum and
ileum a clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up Am J Surg Pathol 200630477-89
17 Miettinen M Sobin LH Lasota J Gastrointestinal stromal tumors of the stomach a
clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up Am J Surg Pathol 20052952-68
18 Joensuu H Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor Hum
Pathol 2008391411-1419
19 Emile JF Brahim S Coindre J Monges G Scoazec JY Blay JY et al Molecular epidemiology of GISTs Incidence of PDGFRA and KIT exon 9 mutations in the large French
population-based study molecGIST J Clin Oncol 2009 27 15s (abstract 10535)
20 Blay JY Reichardt P Advanced gastrointestinal stromal tumor in Europe a review of updated treatment recommendations Expert Rev Anticancer Ther 2009 9831-8
21 Otto C Agaimy A Braun A et al Multifocal gastric gastrointestinal stromal tumors (GISTs)
with lymph node metastases in children and young adults a comparative clinical and
histomorphological study of three cases including a new case of Carney triad Diagn Pathol 20116 doi 1011861746-1596-6-52
22 Aparicio T Boige V Sabourin JC Crenn P Ducreux M Le Cesne A Bonvalot S Prognostic
factors after surgery of primary resectable gastrointestinal stromal tumours Eur J Surg Oncol 2004301098-103
23 Jeong IH Kim JH Lee SR Kim JH Hwang JC Shin SJ et al Minimally invasive treatment
of gastric gastrointestinal stromal tumors laparoscopic and endoscopic approach Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2012 22244-50
24 Adam R Chiche L Aloia T Elias D Salmon R Rivoire M Jaeck D et al Hepatic resection
for noncolorectal nonendocrine liver metastases analysis of 1452 patients and development
of a prognostic model Ann Surg 2006244524-35 25 Rutkowski P Nowecki Z Dziewirski W et al Surgical treatment of patients with initially
inoperable andor metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) during therapy with
imatinib mesylate J Surg Oncol 200693304-11 26 Raut CP Posner M Desai J et al Surgical management of advanced gastrointestinal stromal
tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors J Clin Oncol
2006242325-31
27 Wang D Zhang Q Blanke CD Demetri GD Heinrich MC Watson JC et al Phase II
trial of neoadjuvantadjuvant imatinib mesylate for advanced primary and
metastaticrecurrent operable gastrointestinal stromal tumors long-term follow-up
results of Radiation Therapy Oncology Group 0132 Ann Surg Oncol 2012191074-80
28 Debiec-Rychter M Sciot R Le Cesne A et al KIT mutations and dose selection for imatinib
in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours Eur J Cancer 2006421093-103
29 Zalcberg JR Verweij J Casali PG J et al Outcome of patients with advanced gastro-
intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg Eur J Cancer 2005 411751-7
30 Van Glabbeke MM Owzar K Rankin C et al Comparison of two doses of imatinib for the
treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) A meta-analysis based on 1640 patients J Clin Oncol 2007 25 10004 (abstract)
26
31 Demetri GD Wang Y Wehrle E Racine A Nikolova Z Blanke CD et al Imatinib plasma
levels are correlated with clinical benefit in patients with unresectablemetastatic
gastrointestinal stromal tumors J Clin Oncol 2009273141-7 32 Dematteo RP Ballman KV Antonescu CR Maki RG Pisters PW Demetri GD et al
Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised primary gastrointestinal stromal
tumour a randomised double- blind placebo-controlled trial Lancet 20093731097-104 33 Demetri GD van Oosterom AT Garrett CR et al Efficacy and safety of sunitinib in patients
with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib a randomised
controlled trial Lancet 20063681329-38
34 Heinrich MC Maki RG Corless CL Antonescu CR Harlow A Griffith D et al Primary and secondary kinase genotypes correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in
imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor J Clin Oncol 2008265352-9
35 George S Blay JY Casali PG Le Cesne A Stephenson P Deprimo SE et al Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced
gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure Eur J Cancer 2009451959-68
36 Joensuu H Eriksson M Sundby Hall K et al One versus Three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor a randomized trial JAMA 2012 3071265-1272
37 Kindler HL Campbell NP Wroblewski K Maki RG DAdamo DR Chow WA et al
Sorafenib in patients with imatinib and sunitinib-resistant gastrointestinal stromal tumors
Final results of a University of Chicago Phase II Consortium trial J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10009
38 Ryu M Park SH Ryoo B Im S Kwon H Lee SS et al A phase II study of sorafenib in
patients with metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumors with failure of both imatinib and sunitinib A KGSG study J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10010
39 Demetri GD Reichardt P Kang YK et al Efficacity and safety of regorafenib for Advanced
gastrointestinal stromal tumors after failure of ilatinib and sunitinib An international
multicentre randomized placbo-controlled phase 3 trial Lancet 2013381295-302
2
12 Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)
Coordonnateur du groupe de travail Dr Bruno LANDI Hocircpital Europeacuteen Georges
Pompidou Service drsquooncologie digestive 20 Rue Leblanc ndash 75015 Paris
Groupe de travail Pr J-Y BLAY Centre Leacuteon Beacuterard CLCC 28 rue Laeumlnnec ndash 69008 Lyon
Dr Sylvie BONVALOT Deacutepartement de Chirurgie Comiteacute des Sarcomes Institut Gustave
Roussy CLCC 39 rue Camille Desmoulins ndash 94805 Villejuif Cedex
Pr Olivier BOUCHE Service dHeacutepato-gastroenteacuterologie et de Canceacuterologie Digestive CHU
Robert Debreacute - 51092 REIMS CEDEX
Pr Jean Michel COINDRE Deacutepartement drsquoAnatomopathologie Institut Bergonieacute CLCC 180
rue St Genegraves - 33076 Bordeaux Cedex
Pr Jean Franccedilois EMILE Deacutepartement dAnatomopathologie Hocircpital Ambroise Pareacute Avenue
Charles de Gaulle - 92104 Boulogne
Pr Thierry LECOMTE Service dHeacutepatogastroenteacuterologie et de Canceacuterologie Digestive
Hocircpital Trousseau CHRU de Tours 37044 TOURS Cedex 09
Relecteurs Pr Thomas APARICIO Service dHeacutepato-gastroenteacuterologie Hocircpital Avicenne 125
rue de Stalingrad ndash 93009 BOBIGNY Cedex
Pr Anne BERGER-PETIT Hocircpital Europeacuteen Georges Pompidou Service de chirurgie digestive
20 Rue Leblanc ndash 75015 Paris
Pr Eric LARTIGAU Deacutepartement de Radiotheacuterapie Centre Oscar Lambret CLCC 3 rue F
Combemale ndash 59000 Lille
Pr Georges MANTION Service de Chirurgie Digestive et Vasculaire Hocircpital Jean Minjoz
CHU Boulevard Fleming - 25030 Besanccedilon
Dr Thierry MORIN Service drsquoHeacutepato-gastroenteacuterologie Centre Hospitalier de Bigorre
boulevard du Mal de Lattre de Tassigny - 65000 Tarbes
Dr Denis SMITH Service drsquoOncologie Meacutedicale CHU Hocircpital Saint-Andreacute 1 rue Jean Burguet
ndash 33075 Bordeaux Cedex
Les GIST sont des tumeurs meacutesenchymateuses se deacuteveloppant dans la majoriteacute des cas aux
deacutepens de lrsquoestomac et du grecircle plus rarement du rectum du cocirclon de lrsquoœsophage ou du
meacutesentegravere Elles deacuterivent des cellules de Cajal ou drsquoun de leur preacutecurseur et sont typiquement de
pheacutenotype CD117KIT+ (95) et DOG-1+ (95) Elles preacutesentent tregraves freacutequemment des
mutations activatrices des gegravenes codant pour les reacutecepteurs tyrosine kinase KIT ou PDGFRA
3
121 Bilan preacutetheacuterapeutique
1211 Bilan dextension
Reacutefeacuterences
Scanner spiraleacute abdomino-pelvien trois temps avec un passage thoracique (accord dexperts)
Options
Echographie abdominale (avis drsquoexperts)
Echo-endoscopie (geacuteneacuteralement reacutealiseacutee agrave lrsquoeacutetape diagnostique dans les GIST de taille limiteacutee du
tractus digestif haut ou du rectum) (accord dexperts)
IRM (notamment en cas de GIST du rectum) (accord dexperts)
TEP-Scan (scintigraphie au FDG-glucose) en cas de doute sur une leacutesion meacutetastatique en TDM
etou IRM (accord dexperts)
1212 Biopsies
Les biopsies [124] endoscopiques sont geacuteneacuteralement neacutegatives Lrsquoindication drsquoune ponction-
biopsie (par voie eacutecho-endoscopique percutaneacutee ou opeacuteratoire) doit ecirctre poseacutee au cas par cas Un
tel geste comporte un risque heacutemorragique et potentiellement de disseacutemination peacuteritoneacuteale
lorsqursquoelle est faite par voie percutaneacutee ou coelioscopique Elle est indispensable notamment en
cas de doute diagnostique avec un autre type tumoral qui pourrait neacutecessiter un traitement ou une
chirurgie diffeacuterente en cas de reacuteseacutecabiliteacute douteuse de chirurgie lourde ou mutilante de
discussion de traitement neacuteo-adjuvant
Reacutefeacuterences
Si la tumeur paraicirct reacuteseacutecable et le patient est opeacuterable une ponction biopsie preacute-opeacuteratoire doit
ecirctre discuteacutee en comiteacute multidisciplinaire Elle est recommandeacutee mais non indispensable et
parfois non reacutealisable (avis RCP) en cas de forte suspicion de GIST si une chirurgie limiteacutee et
non mutilante est envisageacutee (avis drsquoexperts) Elle est indispensable si le choix du traitement
repose sur un diagnostic histologique certain notamment quand un traitement meacutedical de
premiegravere intention est discuteacute (accord dexperts)
Doute diagnostique avec une autre tumeur neacutecessitant une chimiotheacuterapie premiegravere par
exemple lymphome autre sarcome tumeur neuroectodermique peacuteripheacuterique (PNET)
seacuteminome tumeur germinale non seacuteminomateuse
Localisation ou extension faisant discuter un traitement initial par imatinib
4
Tumeur non reacuteseacutecable (localement avanceacutee) etou meacutetastatique
Chirurgie mutilante
Quel type de biopsie
Si la leacutesion nrsquoest pas reacuteseacutecable du fait dun envahissement loco-reacutegional ou de meacutetastases agrave
distance une biopsie de la leacutesion la plus facilement accessible est reacutealiseacutee biopsie heacutepatique agrave
laiguille fine sous controcircle radiologique (eacutechographie ou scanographie) en cas de meacutetastase
heacutepatique ou biopsie de la tumeur primitive sous controcircle eacutecho-endoscopique ou radiologique
La ponction sous eacutechoendoscopie dans des centres expeacuterimenteacutes quand elle est possible peut ecirctre
privileacutegieacutee par rapport agrave la voie transparieacutetale dans les GIST non meacutetastatiques (accord
dexperts)
La biopsie peut porter sur la tumeur primitive ou la(les) meacutetastase(s) Elle doit ecirctre de taille
suffisante pour le diagnostic histologique et la recherche de mutation de KIT ou PDGFRA cette
derniegravere se faisant de preacutefeacuterence sur un fragment congeleacute mais aussi sur des fragments fixeacutes au
formol
1213 GIST syndromiques (rares)
Neurofibromatose de type 1
Diade de Stratakis-Carney (tregraves rare) tumeurs stromales gastriques multiples et
paragangliome extra-surreacutenalien (mais pas de chondrome pulmonaire)
Formes familiales de tumeurs stromales multiples (exceptionnelles) agrave suspecter notamment en
cas de GIST multiples chez un sujet de moins de 50 ans avec anteacuteceacutedent familial de GIST
etou avec une hyperplasie des cellules de Cajal
On recommande dans ces 3 cas une consultation drsquooncogeacuteneacutetique apregraves information et accord du
patient (accord dexperts)
Triade de Carney (tregraves rare pas de mutation germinale) tumeurs stromales gastriques
multiples chondrome pulmonaire et paragangliome extra-surreacutenalien
1214 Bilan dopeacuterabiliteacute
Orienteacute par les anteacuteceacutedents lexamen clinique et la consultation danestheacutesie
1215 Cas particuliers des GIST de taille lt 2 cm
5
Des seacuteries reacutecentes suggegraverent la freacutequence eacuteleveacutee de GIST gastriques de petite taille (lt 10 mm de
diamegravetre) chez lrsquoadulte apregraves 50 ans dont lrsquoeacutevolutiviteacute nrsquoest pas certaine et qui pourraient mecircme
reacutegresser [35] La mutation de KIT est un pheacutenomegravene preacutecoce mais drsquoautres anomalies seraient
responsables de lrsquoeacutevolutiviteacute ou non des petites GIST De plus le risque drsquoeacutevolution maligne des
GIST de lrsquoestomac semble tregraves faible ou nul quand elles mesurent moins de 2 cm de diamegravetre (cf
tableau du chapitre 1231) [27] La vitesse de croissance eacuteventuelle des petites GIST gastriques
semble variable De ce fait le choix entre surveillance ou reacutesection est licite pour les GIST de
lrsquoestomac de moins de 2 cm de diamegravetre en tenant compte de lrsquoexistence eacuteventuelle de
symptocircmes (exceptionnels agrave cette taille) du terrain et de la localisation de la leacutesion dans
lrsquoestomac rendant simple ou complexe sa reacutesection Dans tous les cas une information et une
discussion avec le patient sont neacutecessaires
Aucun scheacutema de surveillance nrsquoest valideacute [8] mais une surveillance par endoscopie ou au mieux
par eacutechoendoscopie par exemple agrave 6 mois 18 mois puis tous les 2 ans agrave adapter en fonction du
contexte semble raisonnable (avis drsquoexpert)
Pour les GIST du rectum ou du grecircle de moins de 2 cm de diamegravetre la reacutesection est la regravegle
malgreacute une taille limiteacutee du fait du risque eacutevolutif (notamment si lrsquoindex mitotique est eacuteleveacute
tableau du chapitre 1231) [10] Une histologie peut ecirctre neacutecessaire en preacute-opeacuteratoire quand il
existe un doute sur la nature exacte de la leacutesion (par exemple pour diffeacuterencier un leacuteiomyome ou
une GIST du rectum)
122 Analyse histologique
Le diagnostic de GIST est effectueacute sur un examen histologique [12348151617] standard
Lrsquoimmuno-histochimie est neacutecessaire au diagnostic (accord dexperts) Le marqueur indispensable
est KIT (CD117) avec une positiviteacute de 95 des GIST Lrsquoexpression de KIT nrsquoest pas
speacutecifique des GIST drsquoautres tumeurs digestives peuvent ecirctres positives Le marqueur DOG-1 est
eacutegalement recommandeacute et est positif dans 95 des GIST Drsquoautres marqueurs sont recommandeacutes
pour eacutetayer le diagnostic en cas de neacutegativiteacute (CD34 desmine h-caldesmone proteacuteine S100)
(accord dexperts)
Pour affirmer formellement un diagnostic de GIST neacutegatif pour lrsquoexpression de CD117 il est
recommandeacute de rechercher une mutation des gegravenes KIT et PDGFRA (accord dexperts) La
recherche de mutations des gegravenes KIT et PDGFRA par une technique de biologie moleacuteculaire
doit progressivement srsquointeacutegrer dans la pratique dans tous les cas de GIST Le geacutenotypage des
GIST est deacutesormais recommandeacute par les groupes europeacuteens et ameacutericains en particulier pour les
patients devant beacuteneacuteficier drsquoun traitement par imatinib [12] Le type de mutation a une influence
sur lrsquoefficaciteacute du traitement adjuvant ou meacutetastatique et il srsquoagit de plus en plus drsquoune aide au
choix du traitement etou de sa posologie
6
Drsquoautres tumeurs conjonctives meacutelanocytaires ou endocrines peuvent simuler une GIST Les
tumeurs les plus freacutequemment confondues avec une GIST sont les tumeurs musculaires lisses et
les fibromatoses
La double lecture des lames drsquoanatomo-pathologie en centre expert de reacutefeacuterence est recommandeacutee
par lrsquoINCa pour tous les sarcomes incluant donc les GIST (RRePS reacuteseau de reacutefeacuterence en
pathologie des sarcomes) Elle permet de limiter les erreurs diagnostiques et drsquoameacuteliorer la prise
en charge theacuterapeutique Elle a en outre lrsquoavantage de favoriser le geacutenotypage des GIST
123 Surveillance
1231 Apregraves reacutesection agrave viseacutee curative
Les GIST sont des tumeurs ayant probablement toutes un certain potentiel de maligniteacute [4] Pour
les tumeurs localiseacutees une classification histo-pronostique fondeacutee sur la taille de la tumeur et
lindex mitotique a eacuteteacute eacutetablie en 2002 lors dun consensus mecircme si elle nrsquoa pas eacuteteacute valideacutee
prospectivement (tableau) [4] Le nombre de mitoses est eacutevalueacute sur 5 mm2 ce qui sur les
microscopes actuels correspond agrave 20 agrave 25 champs au grossissement x 40 au lieu des laquo 50hpf raquo
indiqueacutes dans les publications Dautres paramegravetres topographiques histologiques immuno-
histochimiques et moleacuteculaires sont en cours drsquoeacutevaluation
Estimation par un comiteacute drsquoexperts du risque de reacutecidive ou de deacutecegraves relieacute agrave la maladie dans les
GIST localiseacutees reacuteseacutequeacutees dans des groupes deacutefinis par la taille et lrsquoindex mitotique (NIH
United States National Institutes of Health) [4]
Risque eacutevolutif Diamegravetre maximal Index mitotique
Tregraves faible risque lt 2 cm lt5
Faible risque 2-5 cm lt5
Risque intermeacutediaire lt 5 cm 5-10 cm
6-10 lt5
Risque eacuteleveacute 5-10 cm
gt 10 cm
Quel qursquoil soit
gt5
Quel qursquoil soit
gt 10
estimeacute sur 50 champs agrave fort grossissement
7
De grandes seacuteries reacutetrospectives ont permis de preacuteciser ces donneacutees mettant en eacutevidence en outre
lrsquoimportance du siegravege de la tumeur sur le risque de reacutecidive [6] La perforation tumorale est aussi
un facteur de risque de reacutecidive majeur
Estimation du risque de reacutecidive ou de deacutecegraves lieacute agrave la maladie dans les GIST localiseacutees reacuteseacutequeacutees
dans des groupes deacutefinis par la taille lrsquoindex mitotique et le siegravege de la tumeur (drsquoapregraves [6]) Les
chiffres sont baseacutes sur le suivi agrave long terme drsquoeacutetudes portant sur 1055 GIST gastriques 629 GIST
jeacutejuno-ileacuteales 144 GIST duodeacutenales et 111 GIST rectales (AFIP Armed Forces Institute of
Pathology) En griseacute sont indiqueacutees les situations ougrave un traitement adjuvant par imatinib peut
ecirctre indiqueacute (cf 1243)
Diamegravetre
maximal de la
tumeur (cm)
Index
mitotique
GIST
gastrique
GIST
Jeacutejuno-
ileacuteale
GIST
duodeacutenale
GIST
rectale
le2 le5 0 0 0 0
gt2 -5 le5 19 43 83 85
gt5 -10 le5 36 24 - -
gt10 le5 12 52 34 57
le2 gt5 0 50 - 54
gt2 -5 gt5 16 73 50 52
gt5 -10 gt5 55 85 - -
gt10 gt5 86 90 86 71
nombre de patients insuffisant pour lrsquoestimation
lrsquoindex mitotique est eacutevalueacute par Miettinen sur une surface globale de 5 mm2 estimation des 50
champs agrave fort grossissement classiques afin de limiter la variabiliteacute en fonction des microscopes
(cela correspond en effet agrave seulement 20-25 champs agrave fort grossissement sur des microscopes
reacutecents)
Il existe des diffeacuterences entre les 2 classifications Ainsi environ 20 des patients classeacutes en
haut risque ou risque intermeacutediaire selon le NIH sont agrave plus bas risque selon AFIP Crsquoest
notamment le cas des GIST gastriques de 5 agrave 10 cm avec moins de 5 mitoses [19]
Drsquoautres classifications ont eacuteteacute proposeacutees et parmi elles celle de Joensuu deacuteriveacutee de celle du NIH
vise notamment agrave mieux scinder les GIST agrave risque intermeacutediaire et eacuteleveacute et integravegre le caractegravere
peacutejoratif drsquoune perforation (18)
Risque de rechute Taille Index mitotique Localisation
Tregraves faible le 2 cm le5 Indiffeacuterente
Faible gt2 ndash 5 cm le5 Indiffeacuterente
Intermeacutediaire le5 cm
gt5 ndash 10 cm
6-10
le5
Gastrique
Gastrique
Eleveacute Indiffeacuterente
gt 10 cm
Indiffeacuterent
Indiffeacuterent
Rupture tumorale
Indiffeacuterente
8
Indiffeacuterente
gt 5 cm
le 5 cm
gt5 ndash 10 cm
gt 10
gt 5
gt 5
le5
Indiffeacuterente
Indiffeacuterente
Non gastrique
Non gastrique
Si la majoriteacute des reacutecidives surviennent dans les 5 ans (en particulier les deux premiegraveres anneacutees)
des reacutecidives tardives sont possibles [218] Il nrsquoexiste pas de donneacutees dans la litteacuterature
permettant drsquoaffirmer qursquoun protocole preacutecis de surveillance apporte un beacuteneacutefice en terme de
pronostic Les protocoles de surveillance proposeacutes correspondent agrave des avis drsquoexperts les
modaliteacutes optimales de suivi restant agrave deacutefinir
Reacutefeacuterences
Examen clinique et scanner spiraleacute abdomino-pelvien (accord drsquoexperts)
Tumeurs agrave risque eacuteleveacute tous les 3-4 mois pendant 3 ans puis tous les 6 mois jusqursquoagrave 5 ans
puis annuels
Tumeurs agrave risque intermeacutediaire agrave 3 mois puis tous les 6 mois jusqursquoagrave 5 ans puis annuels
Tumeurs agrave faible risque agrave 6 mois puis annuels jusqursquoagrave 5 ans
Tumeurs agrave tregraves faible risque pas de surveillance systeacutematique
Options
Echographie abdominale (avis drsquoexperts)
IRM abdominale (avis drsquoexperts)
1232 Critegraveres drsquoeacutevaluation par imagerie et surveillance au cours drsquoun traitement par
imatinib [1267820]
La tomodensitomeacutetrie avec injection de produit de contraste est limagerie la plus utiliseacutee dans
leacutevaluation de la reacuteponse (accord dexperts) Il a eacuteteacute cependant montreacute que les critegraveres OMS et
RECIST de reacuteponse tumorale ne sont pas adapteacutes agrave leacutevaluation de la reacuteponse tumorale dans les
GIST traiteacutees par imatinib En cas de reacuteponse la masse devient hypodense et la partie prenant le
contraste ainsi que la vascularisation tumorale diminuent en quelques semaines Ces
modifications ne sont pas toujours associeacutees agrave une diminution de taille de la tumeur (qui peut
mecircme dans certains cas augmenter initialement) La mesure de la densiteacute tumorale en uniteacutes
Hounsfield est neacutecessaire La diminution de la vascularisation tumorale eacutevalueacutee par exemple par
scanner dynamique ou Doppler avec produit de contraste traduit aussi lefficaciteacute du traitement
9
(accord dexperts) Une augmentation de taille pouvant traduire lefficaciteacute du traitement une
revue de limagerie dans un pocircle reacutegional de canceacuterologie doit ecirctre envisageacutee avant son arrecirct
Des critegraveres drsquoeacutevaluation tomodensitomeacutetriques approprieacutes aux GIST ont eacuteteacute proposeacutes pour
deacutefinir le controcircle de la maladie sous imatinib [2]
Diminution de la taille (mesure unidimensionnelle) gt 10 etou
Diminution de la densiteacute apregraves injection (en uniteacutes Hounsfield) drsquoau moins 15
Ces critegraveres ont une sensibiliteacute de 97 et une speacutecificiteacute de 100 pour diffeacuterencier les bons des
mauvais reacutepondeurs De plus ils sont correacuteleacutes avec le temps jusqursquoagrave progression contrairement
aux critegraveres RECIST [2]
La progression tumorale en cas de maladie meacutetastatique traiteacutee par imatinib peut ecirctre localiseacutee
(par exemple porter sur 1 ou 2 meacutetastases apparition dun nodule dans la masse neacutecrotique)
soit ecirctre diffuse Les progressions focales repreacutesentent environ 50 des progressions Les
modifications de densiteacute intratumorales preacutecegravedent en moyenne de 6 mois les augmentations de
taille des meacutetastases
La TEP au FDG a montreacute une sensibiliteacute eacuteleveacutee dans la deacutetection de la reacuteponse tumorale preacutecoce
La TEP est toutefois coucircteuse et daccessibiliteacute limiteacutee dans certains centres
Leacutecho-Doppler avec injection de produit de contraste permet comme la TEP une eacutevaluation
preacutecoce de la reacuteponse par eacutevaluation de la perfusion intra-tumorale des meacutetastases heacutepatiques
Des logiciels permettent deacutesormais drsquoobtenir une eacutevaluation quantitative Des eacutetudes
multicentriques destineacutees agrave mieux eacutevaluer cette technique dans les GIST sont en cours
Lameacutelioration symptomatique les reacuteponses tomodensitomeacutetrique (taille et densiteacute) TEP (SUV
max ou eacutevaluation visuelle) et eacutecho-Doppler (dB) sont toutes preacutedictives du controcircle tumoral par
limatinib [3]
Reacutefeacuterences
Examen clinique heacutemogramme et biologie heacutepatique tous les mois initialement
Scanner spiraleacute abdomino-pelvien avec mesure de densiteacute des leacutesions tous les 3 mois (accord
dexperts)
Options
Selon les possibiliteacutes locales
Echo-Doppler avec injection de produit de contraste (preacute-theacuterapeutique puis reacutealisable degraves J7
ou J28 puis tous les 3 mois) (en cours drsquoeacutevaluation accord dexperts)
TEP au FDG (preacute-theacuterapeutique puis reacutealisable degraves J7 ou J28 puis tous les 3 mois) (accord
dexperts)
124 Traitement
10
Un reacuteseau de reacutefeacuterence clinique des sarcomes (NETSARC httpsnetsarcsarcomabcborg) a eacuteteacute
labelliseacute par lINCa en 2009 Il sagit dun reacuteseau de centres de reacutefeacuterence dans la prise en charge des
sarcomes et tumeurs conjonctives Il comporte 28 centres experts dans la prise en charge de sarcomes
des tissus mous et des viscegraveres des GIST et des tumeurs desmoiumldes reacutepartis sur tout le territoire
national Il est recommandeacute de preacutesenter les dossiers de GIST agrave une RCP speacutecialiseacutee de ces centres
tout du moins en cas de GIST de prise en charge deacutelicate et pour tout avis de recours
1241 Traitement chirurgical
12411 Principes de la chirurgie
La reacutesection chirurgicale [128] complegravete en mono-bloc de la tumeur (reacutesection R0) est le seul
traitement potentiellement curatif des tumeurs stromales digestives Il est essentiel drsquoeacuteviter une
perforation per-opeacuteratoire qui entraicircne une disseacutemination peacuteritoneacuteale et une survie similaire agrave
celle des patients ayant eu une exeacuteregravese incomplegravete dans certaines eacutetudes Ces leacutesions souvent
neacutecrotiques sont fragiles et doivent donc ecirctre manipuleacutees avec la plus grande preacutecaution [21] Il
nrsquoexiste pas de consensus sur la marge optimale de reacutesection qui peut probablement ecirctre de 1 cm
ou moins degraves lors que la reacutesection est R0 Les eacutenucleacuteations simples sont greveacutees drsquoun risque
de reacutecidive plus eacuteleveacute que les reacutesections segmentaires tout du moins pour les GIST gastriques et
rectales [22]
En cas drsquoexeacuteregravese incomplegravete (R2) ou drsquoexeacuteregravese de nodules meacutetastatiques peacuteritoneacuteaux associeacutes le
pronostic spontaneacute est mauvais Le cas des reacutesections R1 reste lobjet de discussions car il nrsquoa pas
eacuteteacute deacutemontreacute qursquoune reacutesection R1 eacutetait associeacutee agrave un moins bon pronostic [1]
Le curage ganglionnaire nrsquoest pas la regravegle car les meacutetastases ganglionnaires sont rares et le risque
de reacutecidive ganglionnaire limiteacute sauf dans les formes peacutediatriques [21]
12412 Tumeurs non meacutetastatiques
Tumeurs localiseacutees
Le geste chirurgical deacutepend du siegravege de la tumeur
Pour une tumeur gastrique de siegravege antral ou fundique une gastrectomie atypique (wedge
resection) ou segmentaire est indiqueacutee avec une marge de seacutecuriteacute La reacutesection sous
coelioscopie est une option possible si on ne prend pas le risque dune effraction tumorale Elle
doit ecirctre reacuteserveacutee aux petites tumeurs (moins de 5 cm) dont la seacutereuse nest pas envahie Plus
que la taille elle-mecircme lrsquoimportant est drsquoeacuteviter une rupture de la tumeur en per-opeacuteratoire Les
tumeurs de siegravege peacutericardial ou preacute-pylorique peuvent neacutecessiter une gastrectomie reacutegleacutee En
cas de volumineuse tumeur une gastrectomie totale peut ecirctre imposeacutee par des contraintes
anatomiques Les eacutequipes asiatiques pratiquent de plus en plus des reacutesections endoscopiques pour les
11
petites GIST gastriques eacuteventuellement par une approche combineacutee avec la coelioscopie mais cela
reste agrave valider [23]
Pour les tumeurs du grecircle une reacutesection segmentaire est indiqueacutee
Pour les tumeurs du rectum et du cocirclon une chirurgie reacutegleacutee est neacutecessaire
Pour les tumeurs oesophagiennes lrsquoexeacuteregravese des GIST par eacutenucleacuteation sous thoracoscopie
nrsquoest pas le standard Une oesophagectomie doit ecirctre discuteacutee
En cas de petites tumeurs intramurales (lt 2 cm) les eacutenucleacuteations sont deacuteconseilleacutees
Cependant dans certaines localisations deacutelicates (œsophage et duodeacutenum) une reacutesection
localiseacutee peut ecirctre discuteacutee agrave condition davoir informeacute le patient des avantages et des
inconveacutenients potentiels et dassurer un suivi reacutegulier [321] Ce type drsquointervention est
neacuteanmoins deacuteconseilleacute pour les GIST du rectum du fait du risque eacutevolutif
Lorsque la leacutesion est reacuteseacutecable un traitement neacuteo-adjuvant par imatinib nrsquoest pas
indiqueacute [12] En revanche lrsquoimatinib peut ecirctre indiqueacute apregraves concertation pluridisciplinaire
quand on estime qursquoil peut modifier le geste opeacuteratoire en simplifiant la chirurgie ou en
permettant une reacutesection moins mutilante (preacuteservation sphincteacuterienne pour le rectum par
exemple) Ceci neacutecessite un suivi attentif afin de deacutepister preacutecocement les 10 de GIST
drsquoembleacutee reacutesistantes agrave lrsquoimatinib Par ailleurs cette option srsquoadresse agrave des patients qui ne
preacutesentent pas un risque de complication chirurgicale de la tumeur (heacutemorragie en particulier)
Tumeurs localement avanceacutees
Les tumeurs localement eacutevolueacutees correspondent souvent agrave des tumeurs de plus de 10 cm de
diamegravetre et qui sont eacutetendues aux organes de voisinage dans plus de la moitieacute des cas
Une exeacuteregravese large parfois mutilante nrsquoest licite que si lrsquoexeacuteregravese est complegravete Cette attitude
agressive est agrave moduler en fonction des organes concerneacutes et du terrain Lrsquoalternative drsquoun
traitement neacuteo-adjuvant est raisonnable quand la reacutesection semble incertaine en preacute-opeacuteratoire Il
pourrait limiter le geste chirurgical initial et augmenter les chances de reacutesection complegravete La
chirurgie est alors envisageacutee quand la reacuteponse maximale est observeacutee (apregraves 6 agrave 12 mois de
traitement) [1] Dans ces cas lrsquoeacutevaluation preacutecoce de la reacuteponse au traitement est neacutecessaire (par
exemple par TEP-scan apregraves 2 agrave 4 semaines de traitement) et il faut si possible deacuteterminer le
geacutenotype de la tumeur afin drsquoestimer sa sensibiliteacute agrave lrsquoimatinib Il faut aussi tenir compte du
risque de complications seacutevegraveres lieacutees agrave la tumeur primitive (heacutemorragie perforation rupture
tumorale) sous imatinib mecircme srsquoil semble limiteacute Cette approche doit ecirctre reacuteserveacutee agrave des centres
experts
12
12413 Tumeurs meacutetastatiques
Les meacutetastases sont principalement intra-abdominales peacuteritoneacuteales et heacutepatiques
Les eacutetudes portant sur la reacutesection de meacutetastases heacutepatiques de GIST avant lrsquoegravere de lrsquoimatinib
sont drsquoeffectifs restreints en dehors des seacuteries du Memorial de New York qui rapporte 56 patients
[21] et de celle de lrsquoAFC (Association Franccedilaise de Chirurgie) [24] qui en rapporte 158 La
meacutediane de survie apregraves exeacuteregravese complegravete est de 39 mois et la survie agrave 5 ans de 30 Bien
entendu ces reacutesultats doivent ecirctre interpreacuteteacutes prudemment car il srsquoagit drsquoeacutetudes reacutetrospectives et
les patients opeacutereacutes avaient les meilleurs facteurs pronostiques Le deacutelai entre le traitement de la
tumeur primitive et le diagnostic des meacutetastases est un facteur essentiel en analyse multivarieacutee
[27]
Lrsquoimatinib est le traitement de reacutefeacuterence de premiegravere ligne Lrsquoexeacuteregravese de la tumeur
primitive est indiqueacutee en cas de signes cliniques de graviteacute (occlusion heacutemorragie) et est agrave
discuter de maniegravere multidisciplinaire (tenant compte du terrain et de limportance du geste
chirurgical) avant le traitement par imatinib afin deacuteviter la survenue de complications locales
(avis drsquoexperts) Le risque de perforation ou drsquoheacutemorragie de la tumeur primitive survenant sous
imatinib nrsquoest pas preacuteciseacutement connu (et souvent rapporteacute pour lrsquoensemble drsquoune population
ayant ou non le primitif en place) probablement limiteacute (27 drsquoheacutemorragie tumorale et 27
drsquoheacutemorragie haute ou de perforation dans une eacutetude pas de perforation dans deux autre eacutetudes)
[11-13]
Lrsquoexeacuteregravese de volumineuses masses neacutecrotiques apregraves traitement par imatinib
symptomatiques et dont le risque de rupture semble important est preacutefeacuterable agrave une chirurgie en
urgence pour complication (accord drsquoexperts) [21] Une telle chirurgie ne peut ecirctre deacutecideacutee que
par une eacutequipe entraineacutee
Chez les patients reacutepondeurs ou stables sous imatinib et potentiellement accessibles agrave une
reacutesection R0 la place de la chirurgie dexeacuteregravese ou de la radiofreacutequence de meacutetastases reste agrave
preacuteciser [2526] Sa faisabiliteacute a eacuteteacute montreacutee mais son inteacuterecirct en termes de survie nest pas eacutetabli
Dans un essai prospectif du RTOG il nrsquoa pas eacuteteacute montreacute de beacuteneacutefice de la chirurgie secondaire
[27] Un essai randomiseacute europeacuteen a eacuteteacute suspendu du fait drsquoinclusions trop lentes Toute
chirurgie dans ce cadre doit ecirctre discuteacutee en comiteacute multidisciplinaire car actuellement le
traitement meacutedical par imatinib reste la reacutefeacuterence dans cette indication en premiegravere intention
Une exeacuteregravese ou une destruction par radiofreacutequence de meacutetastases peuvent ecirctre envisageacutees en cas
de progression focale de la maladie sous imatinib Ce type de traitement na pas drsquointeacuterecirct en cas
de progression diffuse sous traitement meacutedical (accord drsquoexperts) [2526]
La deacutecouverte per-opeacuteratoire drsquoune maladie meacutetastatique limiteacutee lors de la reacutesection de la
tumeur primitive pose un problegraveme theacuterapeutique deacutelicat Il nrsquoa pas eacuteteacute montreacute de beacuteneacutefice drsquoune
13
reacuteduction tumorale initiale des meacutetastases et la reacutesection du primitif seul associeacutee agrave un traitement
par TKI est preacutefeacuterable
Apregraves reacutesection initiale macroscopiquement complegravete drsquoune maladie meacutetastatique sans
traitement meacutedical preacutealable lrsquointeacuterecirct de lrsquoimatinib en post-opeacuteratoire est tregraves probable mais
nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoessais speacutecifiques et sa dureacutee nrsquoest pas deacutetermineacutee (comme un traitement
adjuvant ou jusqursquoagrave progression ) Un traitement dans ce cadre et notamment de sa dureacutee doit
donc ecirctre discuteacute en comiteacute multidisciplinaire au cas par cas (avis drsquoexperts)
Apregraves chirurgie drsquoexeacuteregravese de meacutetastases chez un patient deacutejagrave traiteacute la poursuite de lrsquoimatinib
est neacutecessaire (accord drsquoexperts)
1242 Chimiotheacuterapie radiotheacuterapie
Traitements des formes avanceacutees ou meacutetastatiques [510]
Lrsquoefficaciteacute de la chimiotheacuterapie systeacutemique dans les tumeurs stromales est tregraves faible avec des
taux de reacuteponse de 0 agrave 10 La radiotheacuterapie nrsquoa eacuteteacute utiliseacutee que ponctuellement agrave viseacutee
symptomatique dans des cas de tumeurs fixeacutees responsables de douleurs ou heacutemorragiques Les
donneacutees limiteacutees dont on dispose suggegraverent que la radiotheacuterapie est inefficace ou peu efficace agrave
viseacutee palliative Une radiotheacuterapie agrave viseacutee symptomatique peut ecirctre rarement indiqueacutee
Traitement adjuvant
La radiotheacuterapie nrsquoa eacuteteacute utiliseacutee en adjuvant que dans de petites seacuteries de patients qui avaient des
facteurs de mauvais pronostic (envahissement local marges envahies rupture tumorale) sans que
son inteacuterecirct soit deacutemontreacute Il nrsquoexiste pas drsquoeacuteleacutements en faveur de la chimiotheacuterapie adjuvante
autres que ceux des eacutetudes sur les sarcomes en geacuteneacuteral
1243 Imatinib (Glivec reg)
Lrsquoefficaciteacute de lrsquoimatinib (moleacutecule inhibitrice de tyrosine-kinases dont KIT et PDGFRA)
[12811121314] dans les tumeurs stromales localement avanceacutees ou meacutetastatiques est bien
eacutetablie (niveau de la recommandation grade A) Son inteacuterecirct dans certains cas en adjuvant agrave la
chirurgie a eacuteteacute deacutemontreacute mais ses modaliteacutes restent discuteacutees
Imatinib en situation meacutetastatique
Les modaliteacutes optimales drsquoadministration ne sont pas deacutefinitivement eacutetablies et les pratiques sont
susceptibles drsquoeacutevoluer (dose optimale dureacutee du traitement etc) Lorsque le geacutenotype de la
tumeur nrsquoest pas connu la dose est de un comprimeacute agrave 400 mgj en une prise au milieu drsquoun
repas Le geacutenotypage des tumeurs est recommandeacute (accord drsquoexperts) [12]
Une meacuteta-analyse de 2 essais de phase III a montreacute que les patients ayant une mutation de KIT
sur lexon 9 (10 environ) avaient une survie sans progression augmenteacutee en cas de
traitement drsquoembleacutee par 800 mgj (19 mois vs 6 mois p = 0017) [30] La survie globale eacutetait
14
supeacuterieure mais de maniegravere non significative en cas de traitement drsquoembleacutee par 800 mgj (35
mois vs 28 mois p = 015) [28]Cependant lrsquoeacutechantillon de patients eacutetait limiteacute (n =91) et le
cross over autoriseacute lors drsquoune progression agrave 400 mg influence les reacutesultats de survie globale De
plus les diminutions de doses pour toxiciteacute sont plus freacutequentes agrave 800 mgj drsquoembleacutee La
posologie de 800 mgj drsquoembleacutee est recommandeacutee si on sait qursquoil srsquoagit drsquoune tumeur avec une
mutation de lrsquoexon 9 (avis drsquoexperts) Par ailleurs des donneacutees reacutetrospectives suggegraverent que
lrsquoimatinib est peu ou pas actif chez les patients ayant une mutation de lrsquoexon 18 du
PDGFRA de type D842V (avis dexperts)
Il est recommandeacute dans le cadre de lAMM de poursuivre le traitement agrave la dose de 400
mgj jusquagrave progression intoleacuterance ou refus du patient En fait lrsquointerruption du
traitement nrsquoest pas recommandeacutee lors de la progression (accord drsquoexperts) du fait drsquoune
acceacuteleacuteration eacutevolutive possible mais une augmentation de dose doit ecirctre discuteacutee (cf infra)
Il nrsquoest pas non plus recommandeacute de diminuer la dose en lrsquoabsence de toxiciteacute majeure car
le risque de progression de la maladie est supeacuterieur Un essai du Groupe Franccedilais Sarcome
(BFR 14) qui a testeacute lrsquoutiliteacute ou non de la poursuite de lrsquoimatinib apregraves 3 ans de traitement chez
les patients stables ou reacutepondeurs a montreacute que la survie sans progression agrave 1 an eacutetait de 88
chez les patients ayant poursuivi lrsquoimatinib versus 25 en cas drsquoarrecirct (p lt 0001)
Des effets secondaires surviennent chez la majoriteacute des patients mais le plus souvent drsquointensiteacute
modeacutereacutee et reacutegressant au cours du traitement La toleacuterance de lrsquoimatinib est dose-deacutependante Les
trois effets secondaires les plus freacutequents sont les œdegravemes lrsquoastheacutenie et les troubles digestifs
Lrsquoobservance du traitement doit ecirctre surveilleacutee par le meacutedecin agrave chaque consultation
La reacutesistance au traitement peut ecirctre primaire (dans les 6 premiers mois) (lt 10 ) ou secondaire
(apregraves 6 mois)
Il faut avant de conclure agrave une reacutesistance eacuteliminer un problegraveme drsquoobservance ou drsquointeractions
meacutedicamenteuses susceptible de diminuer lrsquoexposition agrave lrsquoimatinib Il existe une grande variation
inter-individuelle des taux plasmatiques drsquoimatinib Une eacutetude a montreacute que des taux bas
drsquoimatinib plasmatiques eacutetaient associeacutes agrave un temps jusqursquoagrave progression et un taux de beacuteneacutefice
clinique moindres [31] Des eacutetudes sont en cours pour eacutevaluer le beacuteneacutefice drsquoun monitoring des
taux plasmatiques drsquoimatinib sur lrsquooptimisation de la prise en charge
Dans le cas de reacutesistance secondaire on distingue les reacutesistances partielles (eacutevolution au niveau
dune ou dun nombre limiteacute de meacutetastases) et les reacutesistances multifocales (sur plusieurs leacutesions)
qui surviennent avec une freacutequence similaire Larrecirct de limatinib sans mise en route drsquoun
autre traitement par inhibiteur de tyrosine-kinase peut ecirctre associeacute agrave une pousseacutee eacutevolutive
des clones tumoraux toujours sensibles mecircme chez des patients en progression avec un
risque de progression plus rapide et intense En labsence dinclusion dans un essai
theacuterapeutique avec une nouvelle moleacutecule une augmentation des doses dimatinib agrave 800 mg
est alors proposeacutee [29] Elle permet une stabilisation transitoire de la maladie chez 30 agrave 40 des
15
patients Une demande drsquoavis aupregraves drsquoune reacuteunion de concertation pluridisciplinaire de recours
est recommandeacutee
Imatinib en situation adjuvante
On dispose des reacutesultats de deux essais de phase III
Dans un essai multicentrique ameacutericain les 773 patients avaient une GIST localiseacutee de taille
supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 cm avec immunohistochimie positive pour KIT et une reacutesection complegravete
dans les 14 agrave 70 jours preacuteceacutedents lrsquoinclusion [32] Les patients eacutetaient randomiseacutes entre imatinib agrave
400 mgj et placebo pendant un an Le critegravere principal de lrsquoeacutetude eacutetait la survie sans reacutecidive qui
eacutetait allongeacutee dans le bras imatinib 75 des patients eacutetant sans rechute agrave 38 mois dans ce groupe
versus 20 mois dans le groupe placebo (plt00001) A un an la survie sans reacutecidive eacutetait de 977
dans le bras imatinib versus 823 dans le bras placebo (plt00001) Il nrsquoa pas eacuteteacute observeacute de
beacuteneacutefice sur la survie globale
Le risque de rechute apregraves chirurgie a eacuteteacute eacutevalueacute reacutetrospectivement dans cette eacutetude en fonction
des facteurs pronostiques suivants taille de la tumeur index mitotique localisation Lrsquoindex
mitotique eacutetait disponible chez 556 patients sur 773 Les reacutesultats de lrsquoanalyse en sous-groupes
selon les classifications NIH et AFIP du risque de reacutecidive nrsquoont pas montreacute de beacuteneacutefice en survie
sans reacutecidive dans les groupes agrave faible et tregraves faible risque LrsquoAMM a eacuteteacute attribueacutee agrave lrsquoimatinib
en adjuvant en 2009 avec lrsquointituleacute suivant (qui ne fait pas mention de dureacutee de traitement)
laquo traitement adjuvant des patients adultes preacutesentant un risque significatif de rechute apregraves
reacutesection drsquoune tumeur stromale gastro-intestinale GIST KIT (CD117) positive Les
patients qui preacutesentent un faible ou tregraves faible risque ne doivent pas ecirctre traiteacutes raquo Les
discordances entre les 2 classifications NIH et AFIP posent un problegraveme drsquoindication
theacuterapeutique notamment pour les GIST gastriques de 5 agrave 10 cm avec moins de 5 mitoses
Lrsquoutilisation de la classification AFIP proposeacutee par Miettinen et al [6] semble judicieuse (avis
drsquoexperts)
Une analyse de sous-groupes en fonction du geacutenotype quand il a pu ecirctre deacutetermineacute a eacuteteacute
communiqueacutee mais nrsquoest pas encore publieacutee (35) Un beacuteneacutefice significatif en survie sans
reacutecidive srsquoobservait en cas de mutation de lrsquoexon 11 (preacutesente chez 346 patients) mais
pas en cas de mutation de lrsquoexon 9 (35 patients) ou de tumeur sans mutation deacutetecteacutee
(laquo wild type raquo) (64 patients) Ces donneacutees restent agrave confirmer sur les autres eacutetudes en
cours En cas de mutation PDGFRA (28 patients) il existait un risque de reacutecidive
spontaneacute tregraves faible et aucun beacuteneacutefice de lrsquoimatinib en cas de mutation D842V de lrsquoexon
18 (mais beacuteneacutefice significatif en cas drsquoautre mutation de PDFGRA)
16
La seconde eacutetude europeacuteenne a compareacute 1 an versus 3 ans drsquoimatinib dans les GIST agrave haut risque
de rechute (selon la classification de Fletcher de 2002 et donc certains patients eacutetaient agrave risque
intermeacutediaire selon la classification AFIP) et chez les patients ayant une rupture tumorale preacute ou
peacuteri-opeacuteratoire [36]Lrsquoimatinib (400 mgj) devait ecirctre deacutebuteacute dans les 3 mois qui suivaient
lrsquointervention chirurgicale Quatre cents patients ont eacuteteacute inclus les caracteacuteristiques eacutetaitent
similaires dans les 2 bras A 3 ans la survie sans reacutecidive eacutetait de 87 dans le bras 3 ans
drsquoimatinib versus 60 dans le bras 1 an Avec un suivi meacutedian de 54 mois la survie sans
reacutecidive en intention de traiter eacutetait de 66 vs 48 en faveur du traitement de 3 ans
(plt00001) La survie globale eacutetait meilleure agrave 5 ans avec un taux de 92 dans le bras 3 ans
contre 82 dans le bras 1 an (p=0019)
Reacutefeacuterences
- Lrsquoutilisation de la classification AFIP proposeacutee par Miettinen et al [6] associeacutee agrave la preacutesence
ou non drsquoune perforation ou celle proposeacutee par Joensuu [18] semble judicieuse pour estimer
le risque de reacutecidive (avis drsquoexperts)
- La dureacutee du traitement adjuvant par imatinib recommandeacutee est drsquoau moins 3 ans dans
les GIST agrave haut risque ou perforeacutee (consensus des experts) Il est possible qursquoune dureacutee
plus longue soit plus efficace mais il nrsquoexiste pas drsquoeacuteleacutement actuellement pour lrsquoaffirmer
Dans les GIST agrave risque intermeacutediaire lrsquoinformation et lrsquoavis du patient sont des eacuteleacutements
importants pour la deacutecision theacuterapeutique Si un traitement adjuvant est deacutecideacute sa dureacutee nest
pas clairement deacutetermineacutee Une dureacutee de 3 ans (plutocirct que 1 an) est preacuteconiseacutee par la majoriteacute
des experts (avis drsquoexperts)
- La deacutetermination du geacutenotype de la tumeur est recommandeacutee (accord drsquoexperts) avant la
mise en route drsquoun traitement adjuvant (1) Les patients ayant une mutation de
lrsquoexon 11 (environ 60 des patients) sont les plus agrave mecircme de tirer profit du
traitement adjuvant par imatinib Ceux ayant une mutation de PDGFRA de type
D842V de lrsquoexon 18 (environ 20 des GIST de lrsquoestomac) mutation de reacutesistance
agrave lrsquoimatinib ne tirent aucun beacuteneacutefice du traitement adjuvant (1) Leur risque de
reacutecidive spontaneacute est tregraves faible Il est trop tocirct pour statuer sur le beacuteneacutefice du
traitement adjuvant dans les GIST wild type (sous-groupe en cours de deacutemembrement)
et les GIST ayant une mutation de lrsquoexon 9 Certains experts preacuteconisent lrsquoimatinib agrave
800 mgj en situation adjuvante en cas de mutation de lrsquoexon 9 malgreacute lrsquoabsence
drsquoeacutetude speacutecifique ou de niveau de preuve (1) Cette attitude nrsquoest pas partageacutee par les
experts franccedilais consulteacutes Il sera important dans le futur de mieux caracteacuteriser les patients
qui beacuteneacuteficient drsquoun part le plus du traitement adjuvant et drsquoautre part drsquoune dureacutee prolongeacutee
17
- En cas de rupture tumorale en preacute ou per-opeacuteratoire le risque de reacutecidive sous forme de
sarcomatose peacuteritoneacuteale est majeur La dureacutee optimale du traitement adjuvant nrsquoest pas
deacutefinie chez ces patients virtuellement meacutetastatiques qui pourraient beacuteneacuteficier drsquoun
traitement jusqursquoagrave progression (avis drsquoexpert) (1)
1244 Sunitinib (Sutentreg)
Le sunitinib [333435] est un inhibiteur oral de tyrosine-kinase agissant sur plusieurs reacutecepteurs
tyrosine kinase transmembranaires (KIT VEGF PDGF) Son efficaciteacute a eacuteteacute deacutemontreacutee par une
eacutetude de phase III multicentrique chez 312 patients avec une GIST meacutetastatique ou non reacuteseacutecable
ayant une reacutesistance ou une intoleacuterance agrave lrsquoimatinib (la dose meacutediane quotidienne drsquoimatinib
anteacuterieurement reccedilue eacutetait de 800 mg) La posologie classique (AMM) est de 50 mgj 4 semaines
sur 6 Un traitement continu agrave la dose de 375 mg j aurait une efficaciteacute similaire dans les GIST
avec un profil de toleacuterance comparable dans une eacutetude de phase II non randomiseacutee [35]
1245 Autres moleacutecules
Drsquoautres moleacutecules ont fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes notamment apregraves eacutechappement agrave lrsquoimatinib etou au
sunitinib dans les GIST meacutetastatiques
Le sorafeacutenib (Nexavarreg) est un inhibiteur multikinases agrave action anti-angiogeacutenique qui a montreacute
une efficaciteacute dans cette indication dans deux eacutetudes de phase II [3738] Il eacutetait recommandeacute hors
essai theacuterapeutique en troisiegraveme ligne par les centres anticanceacutereux ameacutericains (NCCN) mais ne
sera pas deacuteveloppeacute dans cette indication En revanche le regorafenib (Stivargareg) un analogue
proche du sorafenib a montreacute une efficaciteacute en phase III versus soins de support en troisiegraveme
ligne (39) Il est disponible en ATU dans les GIST en 3 egraveme ligne et devrait beacuteneacuteficier drsquoune
AMM prochainement
Le pazopanib un autre inhibiteur de VSGFR2 est actuellement eacutevalueacute dans un essai randomiseacute
contre abstention (avec cross over) Le masitinib (AB10-10) est un inhibiteur oral de tyrosine-
kinases qui a montreacute en phase II une efficaciteacute en premiegravere ligne et qui est testeacute en phase III en
premiegravere (versus imatinib) et deuxiegraveme ligne (versus sunitinib) Le nilotinib (Tassignareg) est un
inhibiteur oral de tyrosine-kinases qui dispose drsquoune AMM dans la leuceacutemie myeacuteloiumlde chronique
et qui a montreacute des reacutesultats preacuteliminaires inteacuteressants seul ou en association avec lrsquoimatinib chez
les patients en eacutechappement theacuterapeutique Il ne devrait pas ecirctre deacuteveloppeacute dans les GIST car un
essai randomiseacute versus imatinib a eacuteteacute suspendu apregraves une analyse intermeacutediaire Lrsquoeacuteveacuterolimus
(Affinitor) est inhibiteur m-Tor qui a fait lrsquoobjet drsquoune eacutetude de phase III en combinaison dont
les reacutesultats montrent un controcircle tumoral prolongeacute chez une fraction des patients
18
1246 Indications theacuterapeutiques
Toutes les deacutecisions theacuterapeutiques concernant une GIST doivent faire lrsquoobjet drsquoune concertation
multidisciplinaire Un avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence dans la prise en charge des
sarcomes et tumeurs conjonctives (reacuteseau NETSARC httpsnetsarcsarcomabcborg) est
recommandeacute en particulier dans tous les cas atypiques ou de prise en charge deacutelicate ou pouvant
faire lrsquoobjet drsquoune inclusion dans un essai theacuterapeutique La majoriteacute des recommandations
eacutemanent de lrsquoavis drsquoexperts Des algorithmes scheacutematisant les principales indications
theacuterapeutiques figurent en annexe
12461 GIST reacuteseacutecable non meacutetastatique reacutesection R0
124611 Reacutefeacuterences
Chirurgie dexeacuteregravese R0 (niveau de la recommandation grade A)
Imatinib 400 mgj en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST agrave haut risque de
reacutecidive (niveau de la recommandation grade A) sauf si mutation PDGFRA de type
D842V
124612 Options
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST agrave risque intermeacutediaire de
reacutecidive (avis drsquoexpert)
Cas particulier des petites GIST (avis drsquoexperts)
Si GIST de lrsquoestomac lt 2 cm de diamegravetre surveillance possible ou reacutesection
chirurgicale Surveillance eacutecho- endoscopique (ou agrave deacutefaut par endoscopie) agrave 6 mois
18 mois puis tous les 2 ans agrave adapter en fonction du terrain et de la croissance
eacuteventuelle de la leacutesion
Si GIST de lrsquoestomac gt 2 cm de diamegravetre reacutesection chirurgicale
Si GIST du grecircle du rectum ou du duodeacutenum reacutesection chirurgicale quelle que soit
la taille (cf chapitre 1215)
Pour les GIST rectales une reacutesection segmentaire est recommandeacutee
12462 GIST reacuteseacutecable non meacutetastatique reacutesection R1 ou R2
124621 Options
19
Discuter une reprise chirurgicale surtout en cas de reacutesection R2 car la valeur peacutejorative
drsquoune reacutesection R1 nrsquoest pas clairement eacutetablie (avis drsquoexperts) Lorsque la seacutereuse est
envahie (GIST de grande taille) ou qursquoil y a eu une effraction tumorale le pronostic est
surtout lieacute agrave lrsquoessaimage peacuteritoneacuteal et non plus agrave la tranche de section visceacuterale et une
reprise drsquoexeacuteregravese nrsquoest donc pas utile En revanche la reprise se discute lorsque que le
patient est potentiellement curable par la chirurgie (seacutereuse non envahie pas
drsquoeffraction tumorale et leacutesion de risque faible ou intermeacutediaire de maligniteacute car dans le
cas contraire le risque est surtout meacutetastatique) Lrsquoimportance du geste chirurgical et le
risque de seacutequelles associeacutees sont aussi des eacuteleacutements dont il faut tenir compte
Si une reprise nrsquoest pas possible que la reacutesection est R2 (macroscopiquement
incomplegravete) il faut discuter un traitement par imatinib et une reprise chirurgicale dans
un deuxiegraveme temps (avis drsquoexperts)
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST risque eacuteleveacute ou au moins 1
an si risque intermeacutediaire de reacutecidive en cas de reacutesection R1 (avis drsquoexperts)
Imatinib en post-opeacuteratoire sans limitation de dureacutee si reacutesection R2 et pas de reprise
chirurgicale possible (avis drsquoexperts)
124622 Essais cliniques
Absence drsquoessai adjuvant actuellement ouvert en France
12463 GIST de reacuteseacutecabiliteacute douteuse ou chirurgie mutilante (oesophage ou rectum en
particulier)
124631 Options
Discuter un traitement neacuteo-adjuvant par imatinib 400 mgj en veacuterifiant qursquoil nrsquoy a pas de
reacutesistance primaire agrave lrsquoimatinib (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire si GIST risque eacuteleveacute ou intermeacutediaire de reacutecidive
(accord drsquoexpert)
124632 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
20
12464 GIST non reacuteseacutecable non meacutetastatique
124641 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
124642 Options
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 connue (avis
drsquoexperts)
124643 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
12465 GIST meacutetastatique
124651 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (niveau de la recommandation grade A)
Exeacuteregravese de la tumeur primitive agrave discuter si risque de complication (accord dexperts)
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 (avis drsquoexperts)
124652 Options
Si reacuteponse ou stabiliteacute et reacutesection R0 potentiellement possible reacutesection ou
radiofreacutequence des meacutetastases apregraves traitement par imatinib (proceacutedure expeacuterimentale)
et poursuite de lrsquoimatinib en post-opeacuteratoire (avis drsquoexperts)
Exeacuteregravese de meacutetastases neacutecrotiques sous imatinib agrave discuter si risque de complication en
particulier de rupture de masses liqueacutefieacutees (accord dexperts)
Cas particulier reacutesection initiale (avant tout traitement par imatinib) complegravete (R0) drsquoune
maladie meacutetastatique limiteacutee dans le mecircme temps que la tumeur primitive traitement
compleacutementaire par imatinib agrave discuter au cas par cas en comiteacute multidisciplinaire (avis
dexperts)
21
124653 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus imatinib en premiegravere ligne
Coordonnateur (France) Pr A Adenis Centre Oscar Lambret Lille
Autres essais prendre contact avec un centre du reacuteseau Netsarc
12466 Progression sous imatinib 400 mgj
124661 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoune reacuteunion de concertation pluridisciplinaire du reacuteseau Netsarc
Pas drsquoarrecirct immeacutediat de lrsquoimatinib avant la prise de deacutecision theacuterapeutique
Veacuterifier lrsquoobservance du traitement
Augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj en premiegravere intention (avis dexperts)
Traitement par sunitinib en deuxiegraveme intention (50 mgj 4 semaines sur 6) si eacutechec ou
impossibiliteacute drsquoaugmentation de dose drsquoimatinib (niveau de la recommandation grade A)
124662 Options
Controcircler lrsquoexposition au traitement (par un dosage plasmatique du taux drsquoimatinib Dr
MOLIMARD Institut Bergonieacute Bordeaux)
Reacutesection ou radiofreacutequence voire embolisation des meacutetastases si progression focale sous
imatinib et augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj si possible (avis drsquoexperts)
Traitement par sunitinib en continu agrave la dose de 375 mgj plutocirct qursquoen traitement
seacutequentiel agrave la dose de 50 mgj 4 semaines sur 6
124663 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus sunitinib en deuxiegraveme ligne
Coordonnateur Dr A Le Cesne institut Gustave Roussy Villejuif
Essai de troisiegraveme ou quatriegraveme ligne de nouvelles moleacutecules en monotheacuterapie ou en
association agrave lrsquoimatinib (prendre contact avec centre du reacuteseau Netsarc)
12467 Progression sous imatinib 800 mgj et sunitinib
22
124671 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence (reacuteseau NETSARC) pour traitement dans un
essai theacuterapeutique
Regorafenib 160 mgj 3 semaines sur 4 (actuellement dans le cadre drsquoune ATU)
124672 Options
Sorafenib si patient non incluable dans un essai theacuterapeutique (mais pas drsquoAMM dans
cette indication) et regorafenib non disponible
125 Annexes algorithmes de prise en charge
23
24
Reacutefeacuterences bibliographiques
1 Casali PG Blay JY ESMO Guidelines Working Group Gastrointestinal stromal tumors
ESMO clinical practice guidelines for diagnosis treatment and follow-up Ann Oncol 201223
Suppl 7vii49-55
2 Demetri GD von Mehren M Antonescu CR DeMatteo RP Ganjoo KN Maki RG et al NCCN Task Force report update on the management of patients with gastrointestinal stromal
tumors J Natl Compr Canc Netw 20108 Suppl 2S1-41
3 Kawanowa K sakumai Y Sakura S et al High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach Hum Pathol 2006371527-35
4 Fletcher CDM Berman J Corless C Gorstein F Lasota J Longley BJ et al Diagnosis of
gastrointestinal stromal tumors a consensus approach Hum Pathol 200233459-65 5 Agaimy A Wuumlnsch PH Hofstaedter F et al Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST
tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations Am J Surg Pathol
200731113-20
6 Miettinen M Lasota J Gastrointestinal stromal tumors pathology and prognosis at different sites Semin Diagn Pathol 20062370-83
7 Polkowski M Butruk E Submucosal lesions Gastrointest Endosc Clin N Am 20051533-55
8 Le Cesne A Landi B Bonvalot S et al Recommandations pour la prise en charge des tumeurs stromales gastro-intestinales Heacutepato-Gastro 2005 5 377-9
9 Plaat BE Hollema H Molenaar WM et al Soft tissue leiomyosarcomas and malignant
gastrointestinal stromal tumors differences in clinical outcome and expression of multidrug
resistance proteins J Clin Oncol 2000183211-20 10 Changchien CR Wu MC Tasi WS et al Evaluation of prognosis for malignant rectal
gastrointestinal stromal tumor by clinical parameters and immunohistochemical stainingDis
Colon Rectum 2004 491922-29 11 Demetri GD Von Mehren M Blanke CD Van den Abbeele AD Eisenberg B Roberts PJ et
alEfficacy and safety of imatinib in advanced gastrointestinal stromal tumors N Engl J Med
2002347472-80
25
12 Verweij J Casali PG J Zalcberg J Le Cesne A Reichard P Blay JY et alProgression-free
survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib randomised trial Lancet
20043641127-34 13 Blanke CD Demetri GD Van Mehren M et al Long-term results from a randomized phase II
trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or
metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT J Clin Oncol 200826620-25 14 Blanke CD Rankin C Demetri GD et al Phase III randomized intergroup trial assessing
imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal
stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase S0033 J Clin Oncol 200826626-
32 15 Hirota S Isozaki K Pathology of gastrointestinal stromal tumors Pathol Int 2006561-9
16 Miettinen M Makhlouf H Sobin LH Lasota J Gastrointestinal tumors of the jejunum and
ileum a clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up Am J Surg Pathol 200630477-89
17 Miettinen M Sobin LH Lasota J Gastrointestinal stromal tumors of the stomach a
clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up Am J Surg Pathol 20052952-68
18 Joensuu H Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor Hum
Pathol 2008391411-1419
19 Emile JF Brahim S Coindre J Monges G Scoazec JY Blay JY et al Molecular epidemiology of GISTs Incidence of PDGFRA and KIT exon 9 mutations in the large French
population-based study molecGIST J Clin Oncol 2009 27 15s (abstract 10535)
20 Blay JY Reichardt P Advanced gastrointestinal stromal tumor in Europe a review of updated treatment recommendations Expert Rev Anticancer Ther 2009 9831-8
21 Otto C Agaimy A Braun A et al Multifocal gastric gastrointestinal stromal tumors (GISTs)
with lymph node metastases in children and young adults a comparative clinical and
histomorphological study of three cases including a new case of Carney triad Diagn Pathol 20116 doi 1011861746-1596-6-52
22 Aparicio T Boige V Sabourin JC Crenn P Ducreux M Le Cesne A Bonvalot S Prognostic
factors after surgery of primary resectable gastrointestinal stromal tumours Eur J Surg Oncol 2004301098-103
23 Jeong IH Kim JH Lee SR Kim JH Hwang JC Shin SJ et al Minimally invasive treatment
of gastric gastrointestinal stromal tumors laparoscopic and endoscopic approach Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2012 22244-50
24 Adam R Chiche L Aloia T Elias D Salmon R Rivoire M Jaeck D et al Hepatic resection
for noncolorectal nonendocrine liver metastases analysis of 1452 patients and development
of a prognostic model Ann Surg 2006244524-35 25 Rutkowski P Nowecki Z Dziewirski W et al Surgical treatment of patients with initially
inoperable andor metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) during therapy with
imatinib mesylate J Surg Oncol 200693304-11 26 Raut CP Posner M Desai J et al Surgical management of advanced gastrointestinal stromal
tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors J Clin Oncol
2006242325-31
27 Wang D Zhang Q Blanke CD Demetri GD Heinrich MC Watson JC et al Phase II
trial of neoadjuvantadjuvant imatinib mesylate for advanced primary and
metastaticrecurrent operable gastrointestinal stromal tumors long-term follow-up
results of Radiation Therapy Oncology Group 0132 Ann Surg Oncol 2012191074-80
28 Debiec-Rychter M Sciot R Le Cesne A et al KIT mutations and dose selection for imatinib
in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours Eur J Cancer 2006421093-103
29 Zalcberg JR Verweij J Casali PG J et al Outcome of patients with advanced gastro-
intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg Eur J Cancer 2005 411751-7
30 Van Glabbeke MM Owzar K Rankin C et al Comparison of two doses of imatinib for the
treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) A meta-analysis based on 1640 patients J Clin Oncol 2007 25 10004 (abstract)
26
31 Demetri GD Wang Y Wehrle E Racine A Nikolova Z Blanke CD et al Imatinib plasma
levels are correlated with clinical benefit in patients with unresectablemetastatic
gastrointestinal stromal tumors J Clin Oncol 2009273141-7 32 Dematteo RP Ballman KV Antonescu CR Maki RG Pisters PW Demetri GD et al
Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised primary gastrointestinal stromal
tumour a randomised double- blind placebo-controlled trial Lancet 20093731097-104 33 Demetri GD van Oosterom AT Garrett CR et al Efficacy and safety of sunitinib in patients
with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib a randomised
controlled trial Lancet 20063681329-38
34 Heinrich MC Maki RG Corless CL Antonescu CR Harlow A Griffith D et al Primary and secondary kinase genotypes correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in
imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor J Clin Oncol 2008265352-9
35 George S Blay JY Casali PG Le Cesne A Stephenson P Deprimo SE et al Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced
gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure Eur J Cancer 2009451959-68
36 Joensuu H Eriksson M Sundby Hall K et al One versus Three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor a randomized trial JAMA 2012 3071265-1272
37 Kindler HL Campbell NP Wroblewski K Maki RG DAdamo DR Chow WA et al
Sorafenib in patients with imatinib and sunitinib-resistant gastrointestinal stromal tumors
Final results of a University of Chicago Phase II Consortium trial J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10009
38 Ryu M Park SH Ryoo B Im S Kwon H Lee SS et al A phase II study of sorafenib in
patients with metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumors with failure of both imatinib and sunitinib A KGSG study J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10010
39 Demetri GD Reichardt P Kang YK et al Efficacity and safety of regorafenib for Advanced
gastrointestinal stromal tumors after failure of ilatinib and sunitinib An international
multicentre randomized placbo-controlled phase 3 trial Lancet 2013381295-302
3
121 Bilan preacutetheacuterapeutique
1211 Bilan dextension
Reacutefeacuterences
Scanner spiraleacute abdomino-pelvien trois temps avec un passage thoracique (accord dexperts)
Options
Echographie abdominale (avis drsquoexperts)
Echo-endoscopie (geacuteneacuteralement reacutealiseacutee agrave lrsquoeacutetape diagnostique dans les GIST de taille limiteacutee du
tractus digestif haut ou du rectum) (accord dexperts)
IRM (notamment en cas de GIST du rectum) (accord dexperts)
TEP-Scan (scintigraphie au FDG-glucose) en cas de doute sur une leacutesion meacutetastatique en TDM
etou IRM (accord dexperts)
1212 Biopsies
Les biopsies [124] endoscopiques sont geacuteneacuteralement neacutegatives Lrsquoindication drsquoune ponction-
biopsie (par voie eacutecho-endoscopique percutaneacutee ou opeacuteratoire) doit ecirctre poseacutee au cas par cas Un
tel geste comporte un risque heacutemorragique et potentiellement de disseacutemination peacuteritoneacuteale
lorsqursquoelle est faite par voie percutaneacutee ou coelioscopique Elle est indispensable notamment en
cas de doute diagnostique avec un autre type tumoral qui pourrait neacutecessiter un traitement ou une
chirurgie diffeacuterente en cas de reacuteseacutecabiliteacute douteuse de chirurgie lourde ou mutilante de
discussion de traitement neacuteo-adjuvant
Reacutefeacuterences
Si la tumeur paraicirct reacuteseacutecable et le patient est opeacuterable une ponction biopsie preacute-opeacuteratoire doit
ecirctre discuteacutee en comiteacute multidisciplinaire Elle est recommandeacutee mais non indispensable et
parfois non reacutealisable (avis RCP) en cas de forte suspicion de GIST si une chirurgie limiteacutee et
non mutilante est envisageacutee (avis drsquoexperts) Elle est indispensable si le choix du traitement
repose sur un diagnostic histologique certain notamment quand un traitement meacutedical de
premiegravere intention est discuteacute (accord dexperts)
Doute diagnostique avec une autre tumeur neacutecessitant une chimiotheacuterapie premiegravere par
exemple lymphome autre sarcome tumeur neuroectodermique peacuteripheacuterique (PNET)
seacuteminome tumeur germinale non seacuteminomateuse
Localisation ou extension faisant discuter un traitement initial par imatinib
4
Tumeur non reacuteseacutecable (localement avanceacutee) etou meacutetastatique
Chirurgie mutilante
Quel type de biopsie
Si la leacutesion nrsquoest pas reacuteseacutecable du fait dun envahissement loco-reacutegional ou de meacutetastases agrave
distance une biopsie de la leacutesion la plus facilement accessible est reacutealiseacutee biopsie heacutepatique agrave
laiguille fine sous controcircle radiologique (eacutechographie ou scanographie) en cas de meacutetastase
heacutepatique ou biopsie de la tumeur primitive sous controcircle eacutecho-endoscopique ou radiologique
La ponction sous eacutechoendoscopie dans des centres expeacuterimenteacutes quand elle est possible peut ecirctre
privileacutegieacutee par rapport agrave la voie transparieacutetale dans les GIST non meacutetastatiques (accord
dexperts)
La biopsie peut porter sur la tumeur primitive ou la(les) meacutetastase(s) Elle doit ecirctre de taille
suffisante pour le diagnostic histologique et la recherche de mutation de KIT ou PDGFRA cette
derniegravere se faisant de preacutefeacuterence sur un fragment congeleacute mais aussi sur des fragments fixeacutes au
formol
1213 GIST syndromiques (rares)
Neurofibromatose de type 1
Diade de Stratakis-Carney (tregraves rare) tumeurs stromales gastriques multiples et
paragangliome extra-surreacutenalien (mais pas de chondrome pulmonaire)
Formes familiales de tumeurs stromales multiples (exceptionnelles) agrave suspecter notamment en
cas de GIST multiples chez un sujet de moins de 50 ans avec anteacuteceacutedent familial de GIST
etou avec une hyperplasie des cellules de Cajal
On recommande dans ces 3 cas une consultation drsquooncogeacuteneacutetique apregraves information et accord du
patient (accord dexperts)
Triade de Carney (tregraves rare pas de mutation germinale) tumeurs stromales gastriques
multiples chondrome pulmonaire et paragangliome extra-surreacutenalien
1214 Bilan dopeacuterabiliteacute
Orienteacute par les anteacuteceacutedents lexamen clinique et la consultation danestheacutesie
1215 Cas particuliers des GIST de taille lt 2 cm
5
Des seacuteries reacutecentes suggegraverent la freacutequence eacuteleveacutee de GIST gastriques de petite taille (lt 10 mm de
diamegravetre) chez lrsquoadulte apregraves 50 ans dont lrsquoeacutevolutiviteacute nrsquoest pas certaine et qui pourraient mecircme
reacutegresser [35] La mutation de KIT est un pheacutenomegravene preacutecoce mais drsquoautres anomalies seraient
responsables de lrsquoeacutevolutiviteacute ou non des petites GIST De plus le risque drsquoeacutevolution maligne des
GIST de lrsquoestomac semble tregraves faible ou nul quand elles mesurent moins de 2 cm de diamegravetre (cf
tableau du chapitre 1231) [27] La vitesse de croissance eacuteventuelle des petites GIST gastriques
semble variable De ce fait le choix entre surveillance ou reacutesection est licite pour les GIST de
lrsquoestomac de moins de 2 cm de diamegravetre en tenant compte de lrsquoexistence eacuteventuelle de
symptocircmes (exceptionnels agrave cette taille) du terrain et de la localisation de la leacutesion dans
lrsquoestomac rendant simple ou complexe sa reacutesection Dans tous les cas une information et une
discussion avec le patient sont neacutecessaires
Aucun scheacutema de surveillance nrsquoest valideacute [8] mais une surveillance par endoscopie ou au mieux
par eacutechoendoscopie par exemple agrave 6 mois 18 mois puis tous les 2 ans agrave adapter en fonction du
contexte semble raisonnable (avis drsquoexpert)
Pour les GIST du rectum ou du grecircle de moins de 2 cm de diamegravetre la reacutesection est la regravegle
malgreacute une taille limiteacutee du fait du risque eacutevolutif (notamment si lrsquoindex mitotique est eacuteleveacute
tableau du chapitre 1231) [10] Une histologie peut ecirctre neacutecessaire en preacute-opeacuteratoire quand il
existe un doute sur la nature exacte de la leacutesion (par exemple pour diffeacuterencier un leacuteiomyome ou
une GIST du rectum)
122 Analyse histologique
Le diagnostic de GIST est effectueacute sur un examen histologique [12348151617] standard
Lrsquoimmuno-histochimie est neacutecessaire au diagnostic (accord dexperts) Le marqueur indispensable
est KIT (CD117) avec une positiviteacute de 95 des GIST Lrsquoexpression de KIT nrsquoest pas
speacutecifique des GIST drsquoautres tumeurs digestives peuvent ecirctres positives Le marqueur DOG-1 est
eacutegalement recommandeacute et est positif dans 95 des GIST Drsquoautres marqueurs sont recommandeacutes
pour eacutetayer le diagnostic en cas de neacutegativiteacute (CD34 desmine h-caldesmone proteacuteine S100)
(accord dexperts)
Pour affirmer formellement un diagnostic de GIST neacutegatif pour lrsquoexpression de CD117 il est
recommandeacute de rechercher une mutation des gegravenes KIT et PDGFRA (accord dexperts) La
recherche de mutations des gegravenes KIT et PDGFRA par une technique de biologie moleacuteculaire
doit progressivement srsquointeacutegrer dans la pratique dans tous les cas de GIST Le geacutenotypage des
GIST est deacutesormais recommandeacute par les groupes europeacuteens et ameacutericains en particulier pour les
patients devant beacuteneacuteficier drsquoun traitement par imatinib [12] Le type de mutation a une influence
sur lrsquoefficaciteacute du traitement adjuvant ou meacutetastatique et il srsquoagit de plus en plus drsquoune aide au
choix du traitement etou de sa posologie
6
Drsquoautres tumeurs conjonctives meacutelanocytaires ou endocrines peuvent simuler une GIST Les
tumeurs les plus freacutequemment confondues avec une GIST sont les tumeurs musculaires lisses et
les fibromatoses
La double lecture des lames drsquoanatomo-pathologie en centre expert de reacutefeacuterence est recommandeacutee
par lrsquoINCa pour tous les sarcomes incluant donc les GIST (RRePS reacuteseau de reacutefeacuterence en
pathologie des sarcomes) Elle permet de limiter les erreurs diagnostiques et drsquoameacuteliorer la prise
en charge theacuterapeutique Elle a en outre lrsquoavantage de favoriser le geacutenotypage des GIST
123 Surveillance
1231 Apregraves reacutesection agrave viseacutee curative
Les GIST sont des tumeurs ayant probablement toutes un certain potentiel de maligniteacute [4] Pour
les tumeurs localiseacutees une classification histo-pronostique fondeacutee sur la taille de la tumeur et
lindex mitotique a eacuteteacute eacutetablie en 2002 lors dun consensus mecircme si elle nrsquoa pas eacuteteacute valideacutee
prospectivement (tableau) [4] Le nombre de mitoses est eacutevalueacute sur 5 mm2 ce qui sur les
microscopes actuels correspond agrave 20 agrave 25 champs au grossissement x 40 au lieu des laquo 50hpf raquo
indiqueacutes dans les publications Dautres paramegravetres topographiques histologiques immuno-
histochimiques et moleacuteculaires sont en cours drsquoeacutevaluation
Estimation par un comiteacute drsquoexperts du risque de reacutecidive ou de deacutecegraves relieacute agrave la maladie dans les
GIST localiseacutees reacuteseacutequeacutees dans des groupes deacutefinis par la taille et lrsquoindex mitotique (NIH
United States National Institutes of Health) [4]
Risque eacutevolutif Diamegravetre maximal Index mitotique
Tregraves faible risque lt 2 cm lt5
Faible risque 2-5 cm lt5
Risque intermeacutediaire lt 5 cm 5-10 cm
6-10 lt5
Risque eacuteleveacute 5-10 cm
gt 10 cm
Quel qursquoil soit
gt5
Quel qursquoil soit
gt 10
estimeacute sur 50 champs agrave fort grossissement
7
De grandes seacuteries reacutetrospectives ont permis de preacuteciser ces donneacutees mettant en eacutevidence en outre
lrsquoimportance du siegravege de la tumeur sur le risque de reacutecidive [6] La perforation tumorale est aussi
un facteur de risque de reacutecidive majeur
Estimation du risque de reacutecidive ou de deacutecegraves lieacute agrave la maladie dans les GIST localiseacutees reacuteseacutequeacutees
dans des groupes deacutefinis par la taille lrsquoindex mitotique et le siegravege de la tumeur (drsquoapregraves [6]) Les
chiffres sont baseacutes sur le suivi agrave long terme drsquoeacutetudes portant sur 1055 GIST gastriques 629 GIST
jeacutejuno-ileacuteales 144 GIST duodeacutenales et 111 GIST rectales (AFIP Armed Forces Institute of
Pathology) En griseacute sont indiqueacutees les situations ougrave un traitement adjuvant par imatinib peut
ecirctre indiqueacute (cf 1243)
Diamegravetre
maximal de la
tumeur (cm)
Index
mitotique
GIST
gastrique
GIST
Jeacutejuno-
ileacuteale
GIST
duodeacutenale
GIST
rectale
le2 le5 0 0 0 0
gt2 -5 le5 19 43 83 85
gt5 -10 le5 36 24 - -
gt10 le5 12 52 34 57
le2 gt5 0 50 - 54
gt2 -5 gt5 16 73 50 52
gt5 -10 gt5 55 85 - -
gt10 gt5 86 90 86 71
nombre de patients insuffisant pour lrsquoestimation
lrsquoindex mitotique est eacutevalueacute par Miettinen sur une surface globale de 5 mm2 estimation des 50
champs agrave fort grossissement classiques afin de limiter la variabiliteacute en fonction des microscopes
(cela correspond en effet agrave seulement 20-25 champs agrave fort grossissement sur des microscopes
reacutecents)
Il existe des diffeacuterences entre les 2 classifications Ainsi environ 20 des patients classeacutes en
haut risque ou risque intermeacutediaire selon le NIH sont agrave plus bas risque selon AFIP Crsquoest
notamment le cas des GIST gastriques de 5 agrave 10 cm avec moins de 5 mitoses [19]
Drsquoautres classifications ont eacuteteacute proposeacutees et parmi elles celle de Joensuu deacuteriveacutee de celle du NIH
vise notamment agrave mieux scinder les GIST agrave risque intermeacutediaire et eacuteleveacute et integravegre le caractegravere
peacutejoratif drsquoune perforation (18)
Risque de rechute Taille Index mitotique Localisation
Tregraves faible le 2 cm le5 Indiffeacuterente
Faible gt2 ndash 5 cm le5 Indiffeacuterente
Intermeacutediaire le5 cm
gt5 ndash 10 cm
6-10
le5
Gastrique
Gastrique
Eleveacute Indiffeacuterente
gt 10 cm
Indiffeacuterent
Indiffeacuterent
Rupture tumorale
Indiffeacuterente
8
Indiffeacuterente
gt 5 cm
le 5 cm
gt5 ndash 10 cm
gt 10
gt 5
gt 5
le5
Indiffeacuterente
Indiffeacuterente
Non gastrique
Non gastrique
Si la majoriteacute des reacutecidives surviennent dans les 5 ans (en particulier les deux premiegraveres anneacutees)
des reacutecidives tardives sont possibles [218] Il nrsquoexiste pas de donneacutees dans la litteacuterature
permettant drsquoaffirmer qursquoun protocole preacutecis de surveillance apporte un beacuteneacutefice en terme de
pronostic Les protocoles de surveillance proposeacutes correspondent agrave des avis drsquoexperts les
modaliteacutes optimales de suivi restant agrave deacutefinir
Reacutefeacuterences
Examen clinique et scanner spiraleacute abdomino-pelvien (accord drsquoexperts)
Tumeurs agrave risque eacuteleveacute tous les 3-4 mois pendant 3 ans puis tous les 6 mois jusqursquoagrave 5 ans
puis annuels
Tumeurs agrave risque intermeacutediaire agrave 3 mois puis tous les 6 mois jusqursquoagrave 5 ans puis annuels
Tumeurs agrave faible risque agrave 6 mois puis annuels jusqursquoagrave 5 ans
Tumeurs agrave tregraves faible risque pas de surveillance systeacutematique
Options
Echographie abdominale (avis drsquoexperts)
IRM abdominale (avis drsquoexperts)
1232 Critegraveres drsquoeacutevaluation par imagerie et surveillance au cours drsquoun traitement par
imatinib [1267820]
La tomodensitomeacutetrie avec injection de produit de contraste est limagerie la plus utiliseacutee dans
leacutevaluation de la reacuteponse (accord dexperts) Il a eacuteteacute cependant montreacute que les critegraveres OMS et
RECIST de reacuteponse tumorale ne sont pas adapteacutes agrave leacutevaluation de la reacuteponse tumorale dans les
GIST traiteacutees par imatinib En cas de reacuteponse la masse devient hypodense et la partie prenant le
contraste ainsi que la vascularisation tumorale diminuent en quelques semaines Ces
modifications ne sont pas toujours associeacutees agrave une diminution de taille de la tumeur (qui peut
mecircme dans certains cas augmenter initialement) La mesure de la densiteacute tumorale en uniteacutes
Hounsfield est neacutecessaire La diminution de la vascularisation tumorale eacutevalueacutee par exemple par
scanner dynamique ou Doppler avec produit de contraste traduit aussi lefficaciteacute du traitement
9
(accord dexperts) Une augmentation de taille pouvant traduire lefficaciteacute du traitement une
revue de limagerie dans un pocircle reacutegional de canceacuterologie doit ecirctre envisageacutee avant son arrecirct
Des critegraveres drsquoeacutevaluation tomodensitomeacutetriques approprieacutes aux GIST ont eacuteteacute proposeacutes pour
deacutefinir le controcircle de la maladie sous imatinib [2]
Diminution de la taille (mesure unidimensionnelle) gt 10 etou
Diminution de la densiteacute apregraves injection (en uniteacutes Hounsfield) drsquoau moins 15
Ces critegraveres ont une sensibiliteacute de 97 et une speacutecificiteacute de 100 pour diffeacuterencier les bons des
mauvais reacutepondeurs De plus ils sont correacuteleacutes avec le temps jusqursquoagrave progression contrairement
aux critegraveres RECIST [2]
La progression tumorale en cas de maladie meacutetastatique traiteacutee par imatinib peut ecirctre localiseacutee
(par exemple porter sur 1 ou 2 meacutetastases apparition dun nodule dans la masse neacutecrotique)
soit ecirctre diffuse Les progressions focales repreacutesentent environ 50 des progressions Les
modifications de densiteacute intratumorales preacutecegravedent en moyenne de 6 mois les augmentations de
taille des meacutetastases
La TEP au FDG a montreacute une sensibiliteacute eacuteleveacutee dans la deacutetection de la reacuteponse tumorale preacutecoce
La TEP est toutefois coucircteuse et daccessibiliteacute limiteacutee dans certains centres
Leacutecho-Doppler avec injection de produit de contraste permet comme la TEP une eacutevaluation
preacutecoce de la reacuteponse par eacutevaluation de la perfusion intra-tumorale des meacutetastases heacutepatiques
Des logiciels permettent deacutesormais drsquoobtenir une eacutevaluation quantitative Des eacutetudes
multicentriques destineacutees agrave mieux eacutevaluer cette technique dans les GIST sont en cours
Lameacutelioration symptomatique les reacuteponses tomodensitomeacutetrique (taille et densiteacute) TEP (SUV
max ou eacutevaluation visuelle) et eacutecho-Doppler (dB) sont toutes preacutedictives du controcircle tumoral par
limatinib [3]
Reacutefeacuterences
Examen clinique heacutemogramme et biologie heacutepatique tous les mois initialement
Scanner spiraleacute abdomino-pelvien avec mesure de densiteacute des leacutesions tous les 3 mois (accord
dexperts)
Options
Selon les possibiliteacutes locales
Echo-Doppler avec injection de produit de contraste (preacute-theacuterapeutique puis reacutealisable degraves J7
ou J28 puis tous les 3 mois) (en cours drsquoeacutevaluation accord dexperts)
TEP au FDG (preacute-theacuterapeutique puis reacutealisable degraves J7 ou J28 puis tous les 3 mois) (accord
dexperts)
124 Traitement
10
Un reacuteseau de reacutefeacuterence clinique des sarcomes (NETSARC httpsnetsarcsarcomabcborg) a eacuteteacute
labelliseacute par lINCa en 2009 Il sagit dun reacuteseau de centres de reacutefeacuterence dans la prise en charge des
sarcomes et tumeurs conjonctives Il comporte 28 centres experts dans la prise en charge de sarcomes
des tissus mous et des viscegraveres des GIST et des tumeurs desmoiumldes reacutepartis sur tout le territoire
national Il est recommandeacute de preacutesenter les dossiers de GIST agrave une RCP speacutecialiseacutee de ces centres
tout du moins en cas de GIST de prise en charge deacutelicate et pour tout avis de recours
1241 Traitement chirurgical
12411 Principes de la chirurgie
La reacutesection chirurgicale [128] complegravete en mono-bloc de la tumeur (reacutesection R0) est le seul
traitement potentiellement curatif des tumeurs stromales digestives Il est essentiel drsquoeacuteviter une
perforation per-opeacuteratoire qui entraicircne une disseacutemination peacuteritoneacuteale et une survie similaire agrave
celle des patients ayant eu une exeacuteregravese incomplegravete dans certaines eacutetudes Ces leacutesions souvent
neacutecrotiques sont fragiles et doivent donc ecirctre manipuleacutees avec la plus grande preacutecaution [21] Il
nrsquoexiste pas de consensus sur la marge optimale de reacutesection qui peut probablement ecirctre de 1 cm
ou moins degraves lors que la reacutesection est R0 Les eacutenucleacuteations simples sont greveacutees drsquoun risque
de reacutecidive plus eacuteleveacute que les reacutesections segmentaires tout du moins pour les GIST gastriques et
rectales [22]
En cas drsquoexeacuteregravese incomplegravete (R2) ou drsquoexeacuteregravese de nodules meacutetastatiques peacuteritoneacuteaux associeacutes le
pronostic spontaneacute est mauvais Le cas des reacutesections R1 reste lobjet de discussions car il nrsquoa pas
eacuteteacute deacutemontreacute qursquoune reacutesection R1 eacutetait associeacutee agrave un moins bon pronostic [1]
Le curage ganglionnaire nrsquoest pas la regravegle car les meacutetastases ganglionnaires sont rares et le risque
de reacutecidive ganglionnaire limiteacute sauf dans les formes peacutediatriques [21]
12412 Tumeurs non meacutetastatiques
Tumeurs localiseacutees
Le geste chirurgical deacutepend du siegravege de la tumeur
Pour une tumeur gastrique de siegravege antral ou fundique une gastrectomie atypique (wedge
resection) ou segmentaire est indiqueacutee avec une marge de seacutecuriteacute La reacutesection sous
coelioscopie est une option possible si on ne prend pas le risque dune effraction tumorale Elle
doit ecirctre reacuteserveacutee aux petites tumeurs (moins de 5 cm) dont la seacutereuse nest pas envahie Plus
que la taille elle-mecircme lrsquoimportant est drsquoeacuteviter une rupture de la tumeur en per-opeacuteratoire Les
tumeurs de siegravege peacutericardial ou preacute-pylorique peuvent neacutecessiter une gastrectomie reacutegleacutee En
cas de volumineuse tumeur une gastrectomie totale peut ecirctre imposeacutee par des contraintes
anatomiques Les eacutequipes asiatiques pratiquent de plus en plus des reacutesections endoscopiques pour les
11
petites GIST gastriques eacuteventuellement par une approche combineacutee avec la coelioscopie mais cela
reste agrave valider [23]
Pour les tumeurs du grecircle une reacutesection segmentaire est indiqueacutee
Pour les tumeurs du rectum et du cocirclon une chirurgie reacutegleacutee est neacutecessaire
Pour les tumeurs oesophagiennes lrsquoexeacuteregravese des GIST par eacutenucleacuteation sous thoracoscopie
nrsquoest pas le standard Une oesophagectomie doit ecirctre discuteacutee
En cas de petites tumeurs intramurales (lt 2 cm) les eacutenucleacuteations sont deacuteconseilleacutees
Cependant dans certaines localisations deacutelicates (œsophage et duodeacutenum) une reacutesection
localiseacutee peut ecirctre discuteacutee agrave condition davoir informeacute le patient des avantages et des
inconveacutenients potentiels et dassurer un suivi reacutegulier [321] Ce type drsquointervention est
neacuteanmoins deacuteconseilleacute pour les GIST du rectum du fait du risque eacutevolutif
Lorsque la leacutesion est reacuteseacutecable un traitement neacuteo-adjuvant par imatinib nrsquoest pas
indiqueacute [12] En revanche lrsquoimatinib peut ecirctre indiqueacute apregraves concertation pluridisciplinaire
quand on estime qursquoil peut modifier le geste opeacuteratoire en simplifiant la chirurgie ou en
permettant une reacutesection moins mutilante (preacuteservation sphincteacuterienne pour le rectum par
exemple) Ceci neacutecessite un suivi attentif afin de deacutepister preacutecocement les 10 de GIST
drsquoembleacutee reacutesistantes agrave lrsquoimatinib Par ailleurs cette option srsquoadresse agrave des patients qui ne
preacutesentent pas un risque de complication chirurgicale de la tumeur (heacutemorragie en particulier)
Tumeurs localement avanceacutees
Les tumeurs localement eacutevolueacutees correspondent souvent agrave des tumeurs de plus de 10 cm de
diamegravetre et qui sont eacutetendues aux organes de voisinage dans plus de la moitieacute des cas
Une exeacuteregravese large parfois mutilante nrsquoest licite que si lrsquoexeacuteregravese est complegravete Cette attitude
agressive est agrave moduler en fonction des organes concerneacutes et du terrain Lrsquoalternative drsquoun
traitement neacuteo-adjuvant est raisonnable quand la reacutesection semble incertaine en preacute-opeacuteratoire Il
pourrait limiter le geste chirurgical initial et augmenter les chances de reacutesection complegravete La
chirurgie est alors envisageacutee quand la reacuteponse maximale est observeacutee (apregraves 6 agrave 12 mois de
traitement) [1] Dans ces cas lrsquoeacutevaluation preacutecoce de la reacuteponse au traitement est neacutecessaire (par
exemple par TEP-scan apregraves 2 agrave 4 semaines de traitement) et il faut si possible deacuteterminer le
geacutenotype de la tumeur afin drsquoestimer sa sensibiliteacute agrave lrsquoimatinib Il faut aussi tenir compte du
risque de complications seacutevegraveres lieacutees agrave la tumeur primitive (heacutemorragie perforation rupture
tumorale) sous imatinib mecircme srsquoil semble limiteacute Cette approche doit ecirctre reacuteserveacutee agrave des centres
experts
12
12413 Tumeurs meacutetastatiques
Les meacutetastases sont principalement intra-abdominales peacuteritoneacuteales et heacutepatiques
Les eacutetudes portant sur la reacutesection de meacutetastases heacutepatiques de GIST avant lrsquoegravere de lrsquoimatinib
sont drsquoeffectifs restreints en dehors des seacuteries du Memorial de New York qui rapporte 56 patients
[21] et de celle de lrsquoAFC (Association Franccedilaise de Chirurgie) [24] qui en rapporte 158 La
meacutediane de survie apregraves exeacuteregravese complegravete est de 39 mois et la survie agrave 5 ans de 30 Bien
entendu ces reacutesultats doivent ecirctre interpreacuteteacutes prudemment car il srsquoagit drsquoeacutetudes reacutetrospectives et
les patients opeacutereacutes avaient les meilleurs facteurs pronostiques Le deacutelai entre le traitement de la
tumeur primitive et le diagnostic des meacutetastases est un facteur essentiel en analyse multivarieacutee
[27]
Lrsquoimatinib est le traitement de reacutefeacuterence de premiegravere ligne Lrsquoexeacuteregravese de la tumeur
primitive est indiqueacutee en cas de signes cliniques de graviteacute (occlusion heacutemorragie) et est agrave
discuter de maniegravere multidisciplinaire (tenant compte du terrain et de limportance du geste
chirurgical) avant le traitement par imatinib afin deacuteviter la survenue de complications locales
(avis drsquoexperts) Le risque de perforation ou drsquoheacutemorragie de la tumeur primitive survenant sous
imatinib nrsquoest pas preacuteciseacutement connu (et souvent rapporteacute pour lrsquoensemble drsquoune population
ayant ou non le primitif en place) probablement limiteacute (27 drsquoheacutemorragie tumorale et 27
drsquoheacutemorragie haute ou de perforation dans une eacutetude pas de perforation dans deux autre eacutetudes)
[11-13]
Lrsquoexeacuteregravese de volumineuses masses neacutecrotiques apregraves traitement par imatinib
symptomatiques et dont le risque de rupture semble important est preacutefeacuterable agrave une chirurgie en
urgence pour complication (accord drsquoexperts) [21] Une telle chirurgie ne peut ecirctre deacutecideacutee que
par une eacutequipe entraineacutee
Chez les patients reacutepondeurs ou stables sous imatinib et potentiellement accessibles agrave une
reacutesection R0 la place de la chirurgie dexeacuteregravese ou de la radiofreacutequence de meacutetastases reste agrave
preacuteciser [2526] Sa faisabiliteacute a eacuteteacute montreacutee mais son inteacuterecirct en termes de survie nest pas eacutetabli
Dans un essai prospectif du RTOG il nrsquoa pas eacuteteacute montreacute de beacuteneacutefice de la chirurgie secondaire
[27] Un essai randomiseacute europeacuteen a eacuteteacute suspendu du fait drsquoinclusions trop lentes Toute
chirurgie dans ce cadre doit ecirctre discuteacutee en comiteacute multidisciplinaire car actuellement le
traitement meacutedical par imatinib reste la reacutefeacuterence dans cette indication en premiegravere intention
Une exeacuteregravese ou une destruction par radiofreacutequence de meacutetastases peuvent ecirctre envisageacutees en cas
de progression focale de la maladie sous imatinib Ce type de traitement na pas drsquointeacuterecirct en cas
de progression diffuse sous traitement meacutedical (accord drsquoexperts) [2526]
La deacutecouverte per-opeacuteratoire drsquoune maladie meacutetastatique limiteacutee lors de la reacutesection de la
tumeur primitive pose un problegraveme theacuterapeutique deacutelicat Il nrsquoa pas eacuteteacute montreacute de beacuteneacutefice drsquoune
13
reacuteduction tumorale initiale des meacutetastases et la reacutesection du primitif seul associeacutee agrave un traitement
par TKI est preacutefeacuterable
Apregraves reacutesection initiale macroscopiquement complegravete drsquoune maladie meacutetastatique sans
traitement meacutedical preacutealable lrsquointeacuterecirct de lrsquoimatinib en post-opeacuteratoire est tregraves probable mais
nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoessais speacutecifiques et sa dureacutee nrsquoest pas deacutetermineacutee (comme un traitement
adjuvant ou jusqursquoagrave progression ) Un traitement dans ce cadre et notamment de sa dureacutee doit
donc ecirctre discuteacute en comiteacute multidisciplinaire au cas par cas (avis drsquoexperts)
Apregraves chirurgie drsquoexeacuteregravese de meacutetastases chez un patient deacutejagrave traiteacute la poursuite de lrsquoimatinib
est neacutecessaire (accord drsquoexperts)
1242 Chimiotheacuterapie radiotheacuterapie
Traitements des formes avanceacutees ou meacutetastatiques [510]
Lrsquoefficaciteacute de la chimiotheacuterapie systeacutemique dans les tumeurs stromales est tregraves faible avec des
taux de reacuteponse de 0 agrave 10 La radiotheacuterapie nrsquoa eacuteteacute utiliseacutee que ponctuellement agrave viseacutee
symptomatique dans des cas de tumeurs fixeacutees responsables de douleurs ou heacutemorragiques Les
donneacutees limiteacutees dont on dispose suggegraverent que la radiotheacuterapie est inefficace ou peu efficace agrave
viseacutee palliative Une radiotheacuterapie agrave viseacutee symptomatique peut ecirctre rarement indiqueacutee
Traitement adjuvant
La radiotheacuterapie nrsquoa eacuteteacute utiliseacutee en adjuvant que dans de petites seacuteries de patients qui avaient des
facteurs de mauvais pronostic (envahissement local marges envahies rupture tumorale) sans que
son inteacuterecirct soit deacutemontreacute Il nrsquoexiste pas drsquoeacuteleacutements en faveur de la chimiotheacuterapie adjuvante
autres que ceux des eacutetudes sur les sarcomes en geacuteneacuteral
1243 Imatinib (Glivec reg)
Lrsquoefficaciteacute de lrsquoimatinib (moleacutecule inhibitrice de tyrosine-kinases dont KIT et PDGFRA)
[12811121314] dans les tumeurs stromales localement avanceacutees ou meacutetastatiques est bien
eacutetablie (niveau de la recommandation grade A) Son inteacuterecirct dans certains cas en adjuvant agrave la
chirurgie a eacuteteacute deacutemontreacute mais ses modaliteacutes restent discuteacutees
Imatinib en situation meacutetastatique
Les modaliteacutes optimales drsquoadministration ne sont pas deacutefinitivement eacutetablies et les pratiques sont
susceptibles drsquoeacutevoluer (dose optimale dureacutee du traitement etc) Lorsque le geacutenotype de la
tumeur nrsquoest pas connu la dose est de un comprimeacute agrave 400 mgj en une prise au milieu drsquoun
repas Le geacutenotypage des tumeurs est recommandeacute (accord drsquoexperts) [12]
Une meacuteta-analyse de 2 essais de phase III a montreacute que les patients ayant une mutation de KIT
sur lexon 9 (10 environ) avaient une survie sans progression augmenteacutee en cas de
traitement drsquoembleacutee par 800 mgj (19 mois vs 6 mois p = 0017) [30] La survie globale eacutetait
14
supeacuterieure mais de maniegravere non significative en cas de traitement drsquoembleacutee par 800 mgj (35
mois vs 28 mois p = 015) [28]Cependant lrsquoeacutechantillon de patients eacutetait limiteacute (n =91) et le
cross over autoriseacute lors drsquoune progression agrave 400 mg influence les reacutesultats de survie globale De
plus les diminutions de doses pour toxiciteacute sont plus freacutequentes agrave 800 mgj drsquoembleacutee La
posologie de 800 mgj drsquoembleacutee est recommandeacutee si on sait qursquoil srsquoagit drsquoune tumeur avec une
mutation de lrsquoexon 9 (avis drsquoexperts) Par ailleurs des donneacutees reacutetrospectives suggegraverent que
lrsquoimatinib est peu ou pas actif chez les patients ayant une mutation de lrsquoexon 18 du
PDGFRA de type D842V (avis dexperts)
Il est recommandeacute dans le cadre de lAMM de poursuivre le traitement agrave la dose de 400
mgj jusquagrave progression intoleacuterance ou refus du patient En fait lrsquointerruption du
traitement nrsquoest pas recommandeacutee lors de la progression (accord drsquoexperts) du fait drsquoune
acceacuteleacuteration eacutevolutive possible mais une augmentation de dose doit ecirctre discuteacutee (cf infra)
Il nrsquoest pas non plus recommandeacute de diminuer la dose en lrsquoabsence de toxiciteacute majeure car
le risque de progression de la maladie est supeacuterieur Un essai du Groupe Franccedilais Sarcome
(BFR 14) qui a testeacute lrsquoutiliteacute ou non de la poursuite de lrsquoimatinib apregraves 3 ans de traitement chez
les patients stables ou reacutepondeurs a montreacute que la survie sans progression agrave 1 an eacutetait de 88
chez les patients ayant poursuivi lrsquoimatinib versus 25 en cas drsquoarrecirct (p lt 0001)
Des effets secondaires surviennent chez la majoriteacute des patients mais le plus souvent drsquointensiteacute
modeacutereacutee et reacutegressant au cours du traitement La toleacuterance de lrsquoimatinib est dose-deacutependante Les
trois effets secondaires les plus freacutequents sont les œdegravemes lrsquoastheacutenie et les troubles digestifs
Lrsquoobservance du traitement doit ecirctre surveilleacutee par le meacutedecin agrave chaque consultation
La reacutesistance au traitement peut ecirctre primaire (dans les 6 premiers mois) (lt 10 ) ou secondaire
(apregraves 6 mois)
Il faut avant de conclure agrave une reacutesistance eacuteliminer un problegraveme drsquoobservance ou drsquointeractions
meacutedicamenteuses susceptible de diminuer lrsquoexposition agrave lrsquoimatinib Il existe une grande variation
inter-individuelle des taux plasmatiques drsquoimatinib Une eacutetude a montreacute que des taux bas
drsquoimatinib plasmatiques eacutetaient associeacutes agrave un temps jusqursquoagrave progression et un taux de beacuteneacutefice
clinique moindres [31] Des eacutetudes sont en cours pour eacutevaluer le beacuteneacutefice drsquoun monitoring des
taux plasmatiques drsquoimatinib sur lrsquooptimisation de la prise en charge
Dans le cas de reacutesistance secondaire on distingue les reacutesistances partielles (eacutevolution au niveau
dune ou dun nombre limiteacute de meacutetastases) et les reacutesistances multifocales (sur plusieurs leacutesions)
qui surviennent avec une freacutequence similaire Larrecirct de limatinib sans mise en route drsquoun
autre traitement par inhibiteur de tyrosine-kinase peut ecirctre associeacute agrave une pousseacutee eacutevolutive
des clones tumoraux toujours sensibles mecircme chez des patients en progression avec un
risque de progression plus rapide et intense En labsence dinclusion dans un essai
theacuterapeutique avec une nouvelle moleacutecule une augmentation des doses dimatinib agrave 800 mg
est alors proposeacutee [29] Elle permet une stabilisation transitoire de la maladie chez 30 agrave 40 des
15
patients Une demande drsquoavis aupregraves drsquoune reacuteunion de concertation pluridisciplinaire de recours
est recommandeacutee
Imatinib en situation adjuvante
On dispose des reacutesultats de deux essais de phase III
Dans un essai multicentrique ameacutericain les 773 patients avaient une GIST localiseacutee de taille
supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 cm avec immunohistochimie positive pour KIT et une reacutesection complegravete
dans les 14 agrave 70 jours preacuteceacutedents lrsquoinclusion [32] Les patients eacutetaient randomiseacutes entre imatinib agrave
400 mgj et placebo pendant un an Le critegravere principal de lrsquoeacutetude eacutetait la survie sans reacutecidive qui
eacutetait allongeacutee dans le bras imatinib 75 des patients eacutetant sans rechute agrave 38 mois dans ce groupe
versus 20 mois dans le groupe placebo (plt00001) A un an la survie sans reacutecidive eacutetait de 977
dans le bras imatinib versus 823 dans le bras placebo (plt00001) Il nrsquoa pas eacuteteacute observeacute de
beacuteneacutefice sur la survie globale
Le risque de rechute apregraves chirurgie a eacuteteacute eacutevalueacute reacutetrospectivement dans cette eacutetude en fonction
des facteurs pronostiques suivants taille de la tumeur index mitotique localisation Lrsquoindex
mitotique eacutetait disponible chez 556 patients sur 773 Les reacutesultats de lrsquoanalyse en sous-groupes
selon les classifications NIH et AFIP du risque de reacutecidive nrsquoont pas montreacute de beacuteneacutefice en survie
sans reacutecidive dans les groupes agrave faible et tregraves faible risque LrsquoAMM a eacuteteacute attribueacutee agrave lrsquoimatinib
en adjuvant en 2009 avec lrsquointituleacute suivant (qui ne fait pas mention de dureacutee de traitement)
laquo traitement adjuvant des patients adultes preacutesentant un risque significatif de rechute apregraves
reacutesection drsquoune tumeur stromale gastro-intestinale GIST KIT (CD117) positive Les
patients qui preacutesentent un faible ou tregraves faible risque ne doivent pas ecirctre traiteacutes raquo Les
discordances entre les 2 classifications NIH et AFIP posent un problegraveme drsquoindication
theacuterapeutique notamment pour les GIST gastriques de 5 agrave 10 cm avec moins de 5 mitoses
Lrsquoutilisation de la classification AFIP proposeacutee par Miettinen et al [6] semble judicieuse (avis
drsquoexperts)
Une analyse de sous-groupes en fonction du geacutenotype quand il a pu ecirctre deacutetermineacute a eacuteteacute
communiqueacutee mais nrsquoest pas encore publieacutee (35) Un beacuteneacutefice significatif en survie sans
reacutecidive srsquoobservait en cas de mutation de lrsquoexon 11 (preacutesente chez 346 patients) mais
pas en cas de mutation de lrsquoexon 9 (35 patients) ou de tumeur sans mutation deacutetecteacutee
(laquo wild type raquo) (64 patients) Ces donneacutees restent agrave confirmer sur les autres eacutetudes en
cours En cas de mutation PDGFRA (28 patients) il existait un risque de reacutecidive
spontaneacute tregraves faible et aucun beacuteneacutefice de lrsquoimatinib en cas de mutation D842V de lrsquoexon
18 (mais beacuteneacutefice significatif en cas drsquoautre mutation de PDFGRA)
16
La seconde eacutetude europeacuteenne a compareacute 1 an versus 3 ans drsquoimatinib dans les GIST agrave haut risque
de rechute (selon la classification de Fletcher de 2002 et donc certains patients eacutetaient agrave risque
intermeacutediaire selon la classification AFIP) et chez les patients ayant une rupture tumorale preacute ou
peacuteri-opeacuteratoire [36]Lrsquoimatinib (400 mgj) devait ecirctre deacutebuteacute dans les 3 mois qui suivaient
lrsquointervention chirurgicale Quatre cents patients ont eacuteteacute inclus les caracteacuteristiques eacutetaitent
similaires dans les 2 bras A 3 ans la survie sans reacutecidive eacutetait de 87 dans le bras 3 ans
drsquoimatinib versus 60 dans le bras 1 an Avec un suivi meacutedian de 54 mois la survie sans
reacutecidive en intention de traiter eacutetait de 66 vs 48 en faveur du traitement de 3 ans
(plt00001) La survie globale eacutetait meilleure agrave 5 ans avec un taux de 92 dans le bras 3 ans
contre 82 dans le bras 1 an (p=0019)
Reacutefeacuterences
- Lrsquoutilisation de la classification AFIP proposeacutee par Miettinen et al [6] associeacutee agrave la preacutesence
ou non drsquoune perforation ou celle proposeacutee par Joensuu [18] semble judicieuse pour estimer
le risque de reacutecidive (avis drsquoexperts)
- La dureacutee du traitement adjuvant par imatinib recommandeacutee est drsquoau moins 3 ans dans
les GIST agrave haut risque ou perforeacutee (consensus des experts) Il est possible qursquoune dureacutee
plus longue soit plus efficace mais il nrsquoexiste pas drsquoeacuteleacutement actuellement pour lrsquoaffirmer
Dans les GIST agrave risque intermeacutediaire lrsquoinformation et lrsquoavis du patient sont des eacuteleacutements
importants pour la deacutecision theacuterapeutique Si un traitement adjuvant est deacutecideacute sa dureacutee nest
pas clairement deacutetermineacutee Une dureacutee de 3 ans (plutocirct que 1 an) est preacuteconiseacutee par la majoriteacute
des experts (avis drsquoexperts)
- La deacutetermination du geacutenotype de la tumeur est recommandeacutee (accord drsquoexperts) avant la
mise en route drsquoun traitement adjuvant (1) Les patients ayant une mutation de
lrsquoexon 11 (environ 60 des patients) sont les plus agrave mecircme de tirer profit du
traitement adjuvant par imatinib Ceux ayant une mutation de PDGFRA de type
D842V de lrsquoexon 18 (environ 20 des GIST de lrsquoestomac) mutation de reacutesistance
agrave lrsquoimatinib ne tirent aucun beacuteneacutefice du traitement adjuvant (1) Leur risque de
reacutecidive spontaneacute est tregraves faible Il est trop tocirct pour statuer sur le beacuteneacutefice du
traitement adjuvant dans les GIST wild type (sous-groupe en cours de deacutemembrement)
et les GIST ayant une mutation de lrsquoexon 9 Certains experts preacuteconisent lrsquoimatinib agrave
800 mgj en situation adjuvante en cas de mutation de lrsquoexon 9 malgreacute lrsquoabsence
drsquoeacutetude speacutecifique ou de niveau de preuve (1) Cette attitude nrsquoest pas partageacutee par les
experts franccedilais consulteacutes Il sera important dans le futur de mieux caracteacuteriser les patients
qui beacuteneacuteficient drsquoun part le plus du traitement adjuvant et drsquoautre part drsquoune dureacutee prolongeacutee
17
- En cas de rupture tumorale en preacute ou per-opeacuteratoire le risque de reacutecidive sous forme de
sarcomatose peacuteritoneacuteale est majeur La dureacutee optimale du traitement adjuvant nrsquoest pas
deacutefinie chez ces patients virtuellement meacutetastatiques qui pourraient beacuteneacuteficier drsquoun
traitement jusqursquoagrave progression (avis drsquoexpert) (1)
1244 Sunitinib (Sutentreg)
Le sunitinib [333435] est un inhibiteur oral de tyrosine-kinase agissant sur plusieurs reacutecepteurs
tyrosine kinase transmembranaires (KIT VEGF PDGF) Son efficaciteacute a eacuteteacute deacutemontreacutee par une
eacutetude de phase III multicentrique chez 312 patients avec une GIST meacutetastatique ou non reacuteseacutecable
ayant une reacutesistance ou une intoleacuterance agrave lrsquoimatinib (la dose meacutediane quotidienne drsquoimatinib
anteacuterieurement reccedilue eacutetait de 800 mg) La posologie classique (AMM) est de 50 mgj 4 semaines
sur 6 Un traitement continu agrave la dose de 375 mg j aurait une efficaciteacute similaire dans les GIST
avec un profil de toleacuterance comparable dans une eacutetude de phase II non randomiseacutee [35]
1245 Autres moleacutecules
Drsquoautres moleacutecules ont fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes notamment apregraves eacutechappement agrave lrsquoimatinib etou au
sunitinib dans les GIST meacutetastatiques
Le sorafeacutenib (Nexavarreg) est un inhibiteur multikinases agrave action anti-angiogeacutenique qui a montreacute
une efficaciteacute dans cette indication dans deux eacutetudes de phase II [3738] Il eacutetait recommandeacute hors
essai theacuterapeutique en troisiegraveme ligne par les centres anticanceacutereux ameacutericains (NCCN) mais ne
sera pas deacuteveloppeacute dans cette indication En revanche le regorafenib (Stivargareg) un analogue
proche du sorafenib a montreacute une efficaciteacute en phase III versus soins de support en troisiegraveme
ligne (39) Il est disponible en ATU dans les GIST en 3 egraveme ligne et devrait beacuteneacuteficier drsquoune
AMM prochainement
Le pazopanib un autre inhibiteur de VSGFR2 est actuellement eacutevalueacute dans un essai randomiseacute
contre abstention (avec cross over) Le masitinib (AB10-10) est un inhibiteur oral de tyrosine-
kinases qui a montreacute en phase II une efficaciteacute en premiegravere ligne et qui est testeacute en phase III en
premiegravere (versus imatinib) et deuxiegraveme ligne (versus sunitinib) Le nilotinib (Tassignareg) est un
inhibiteur oral de tyrosine-kinases qui dispose drsquoune AMM dans la leuceacutemie myeacuteloiumlde chronique
et qui a montreacute des reacutesultats preacuteliminaires inteacuteressants seul ou en association avec lrsquoimatinib chez
les patients en eacutechappement theacuterapeutique Il ne devrait pas ecirctre deacuteveloppeacute dans les GIST car un
essai randomiseacute versus imatinib a eacuteteacute suspendu apregraves une analyse intermeacutediaire Lrsquoeacuteveacuterolimus
(Affinitor) est inhibiteur m-Tor qui a fait lrsquoobjet drsquoune eacutetude de phase III en combinaison dont
les reacutesultats montrent un controcircle tumoral prolongeacute chez une fraction des patients
18
1246 Indications theacuterapeutiques
Toutes les deacutecisions theacuterapeutiques concernant une GIST doivent faire lrsquoobjet drsquoune concertation
multidisciplinaire Un avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence dans la prise en charge des
sarcomes et tumeurs conjonctives (reacuteseau NETSARC httpsnetsarcsarcomabcborg) est
recommandeacute en particulier dans tous les cas atypiques ou de prise en charge deacutelicate ou pouvant
faire lrsquoobjet drsquoune inclusion dans un essai theacuterapeutique La majoriteacute des recommandations
eacutemanent de lrsquoavis drsquoexperts Des algorithmes scheacutematisant les principales indications
theacuterapeutiques figurent en annexe
12461 GIST reacuteseacutecable non meacutetastatique reacutesection R0
124611 Reacutefeacuterences
Chirurgie dexeacuteregravese R0 (niveau de la recommandation grade A)
Imatinib 400 mgj en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST agrave haut risque de
reacutecidive (niveau de la recommandation grade A) sauf si mutation PDGFRA de type
D842V
124612 Options
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST agrave risque intermeacutediaire de
reacutecidive (avis drsquoexpert)
Cas particulier des petites GIST (avis drsquoexperts)
Si GIST de lrsquoestomac lt 2 cm de diamegravetre surveillance possible ou reacutesection
chirurgicale Surveillance eacutecho- endoscopique (ou agrave deacutefaut par endoscopie) agrave 6 mois
18 mois puis tous les 2 ans agrave adapter en fonction du terrain et de la croissance
eacuteventuelle de la leacutesion
Si GIST de lrsquoestomac gt 2 cm de diamegravetre reacutesection chirurgicale
Si GIST du grecircle du rectum ou du duodeacutenum reacutesection chirurgicale quelle que soit
la taille (cf chapitre 1215)
Pour les GIST rectales une reacutesection segmentaire est recommandeacutee
12462 GIST reacuteseacutecable non meacutetastatique reacutesection R1 ou R2
124621 Options
19
Discuter une reprise chirurgicale surtout en cas de reacutesection R2 car la valeur peacutejorative
drsquoune reacutesection R1 nrsquoest pas clairement eacutetablie (avis drsquoexperts) Lorsque la seacutereuse est
envahie (GIST de grande taille) ou qursquoil y a eu une effraction tumorale le pronostic est
surtout lieacute agrave lrsquoessaimage peacuteritoneacuteal et non plus agrave la tranche de section visceacuterale et une
reprise drsquoexeacuteregravese nrsquoest donc pas utile En revanche la reprise se discute lorsque que le
patient est potentiellement curable par la chirurgie (seacutereuse non envahie pas
drsquoeffraction tumorale et leacutesion de risque faible ou intermeacutediaire de maligniteacute car dans le
cas contraire le risque est surtout meacutetastatique) Lrsquoimportance du geste chirurgical et le
risque de seacutequelles associeacutees sont aussi des eacuteleacutements dont il faut tenir compte
Si une reprise nrsquoest pas possible que la reacutesection est R2 (macroscopiquement
incomplegravete) il faut discuter un traitement par imatinib et une reprise chirurgicale dans
un deuxiegraveme temps (avis drsquoexperts)
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST risque eacuteleveacute ou au moins 1
an si risque intermeacutediaire de reacutecidive en cas de reacutesection R1 (avis drsquoexperts)
Imatinib en post-opeacuteratoire sans limitation de dureacutee si reacutesection R2 et pas de reprise
chirurgicale possible (avis drsquoexperts)
124622 Essais cliniques
Absence drsquoessai adjuvant actuellement ouvert en France
12463 GIST de reacuteseacutecabiliteacute douteuse ou chirurgie mutilante (oesophage ou rectum en
particulier)
124631 Options
Discuter un traitement neacuteo-adjuvant par imatinib 400 mgj en veacuterifiant qursquoil nrsquoy a pas de
reacutesistance primaire agrave lrsquoimatinib (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire si GIST risque eacuteleveacute ou intermeacutediaire de reacutecidive
(accord drsquoexpert)
124632 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
20
12464 GIST non reacuteseacutecable non meacutetastatique
124641 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
124642 Options
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 connue (avis
drsquoexperts)
124643 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
12465 GIST meacutetastatique
124651 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (niveau de la recommandation grade A)
Exeacuteregravese de la tumeur primitive agrave discuter si risque de complication (accord dexperts)
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 (avis drsquoexperts)
124652 Options
Si reacuteponse ou stabiliteacute et reacutesection R0 potentiellement possible reacutesection ou
radiofreacutequence des meacutetastases apregraves traitement par imatinib (proceacutedure expeacuterimentale)
et poursuite de lrsquoimatinib en post-opeacuteratoire (avis drsquoexperts)
Exeacuteregravese de meacutetastases neacutecrotiques sous imatinib agrave discuter si risque de complication en
particulier de rupture de masses liqueacutefieacutees (accord dexperts)
Cas particulier reacutesection initiale (avant tout traitement par imatinib) complegravete (R0) drsquoune
maladie meacutetastatique limiteacutee dans le mecircme temps que la tumeur primitive traitement
compleacutementaire par imatinib agrave discuter au cas par cas en comiteacute multidisciplinaire (avis
dexperts)
21
124653 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus imatinib en premiegravere ligne
Coordonnateur (France) Pr A Adenis Centre Oscar Lambret Lille
Autres essais prendre contact avec un centre du reacuteseau Netsarc
12466 Progression sous imatinib 400 mgj
124661 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoune reacuteunion de concertation pluridisciplinaire du reacuteseau Netsarc
Pas drsquoarrecirct immeacutediat de lrsquoimatinib avant la prise de deacutecision theacuterapeutique
Veacuterifier lrsquoobservance du traitement
Augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj en premiegravere intention (avis dexperts)
Traitement par sunitinib en deuxiegraveme intention (50 mgj 4 semaines sur 6) si eacutechec ou
impossibiliteacute drsquoaugmentation de dose drsquoimatinib (niveau de la recommandation grade A)
124662 Options
Controcircler lrsquoexposition au traitement (par un dosage plasmatique du taux drsquoimatinib Dr
MOLIMARD Institut Bergonieacute Bordeaux)
Reacutesection ou radiofreacutequence voire embolisation des meacutetastases si progression focale sous
imatinib et augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj si possible (avis drsquoexperts)
Traitement par sunitinib en continu agrave la dose de 375 mgj plutocirct qursquoen traitement
seacutequentiel agrave la dose de 50 mgj 4 semaines sur 6
124663 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus sunitinib en deuxiegraveme ligne
Coordonnateur Dr A Le Cesne institut Gustave Roussy Villejuif
Essai de troisiegraveme ou quatriegraveme ligne de nouvelles moleacutecules en monotheacuterapie ou en
association agrave lrsquoimatinib (prendre contact avec centre du reacuteseau Netsarc)
12467 Progression sous imatinib 800 mgj et sunitinib
22
124671 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence (reacuteseau NETSARC) pour traitement dans un
essai theacuterapeutique
Regorafenib 160 mgj 3 semaines sur 4 (actuellement dans le cadre drsquoune ATU)
124672 Options
Sorafenib si patient non incluable dans un essai theacuterapeutique (mais pas drsquoAMM dans
cette indication) et regorafenib non disponible
125 Annexes algorithmes de prise en charge
23
24
Reacutefeacuterences bibliographiques
1 Casali PG Blay JY ESMO Guidelines Working Group Gastrointestinal stromal tumors
ESMO clinical practice guidelines for diagnosis treatment and follow-up Ann Oncol 201223
Suppl 7vii49-55
2 Demetri GD von Mehren M Antonescu CR DeMatteo RP Ganjoo KN Maki RG et al NCCN Task Force report update on the management of patients with gastrointestinal stromal
tumors J Natl Compr Canc Netw 20108 Suppl 2S1-41
3 Kawanowa K sakumai Y Sakura S et al High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach Hum Pathol 2006371527-35
4 Fletcher CDM Berman J Corless C Gorstein F Lasota J Longley BJ et al Diagnosis of
gastrointestinal stromal tumors a consensus approach Hum Pathol 200233459-65 5 Agaimy A Wuumlnsch PH Hofstaedter F et al Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST
tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations Am J Surg Pathol
200731113-20
6 Miettinen M Lasota J Gastrointestinal stromal tumors pathology and prognosis at different sites Semin Diagn Pathol 20062370-83
7 Polkowski M Butruk E Submucosal lesions Gastrointest Endosc Clin N Am 20051533-55
8 Le Cesne A Landi B Bonvalot S et al Recommandations pour la prise en charge des tumeurs stromales gastro-intestinales Heacutepato-Gastro 2005 5 377-9
9 Plaat BE Hollema H Molenaar WM et al Soft tissue leiomyosarcomas and malignant
gastrointestinal stromal tumors differences in clinical outcome and expression of multidrug
resistance proteins J Clin Oncol 2000183211-20 10 Changchien CR Wu MC Tasi WS et al Evaluation of prognosis for malignant rectal
gastrointestinal stromal tumor by clinical parameters and immunohistochemical stainingDis
Colon Rectum 2004 491922-29 11 Demetri GD Von Mehren M Blanke CD Van den Abbeele AD Eisenberg B Roberts PJ et
alEfficacy and safety of imatinib in advanced gastrointestinal stromal tumors N Engl J Med
2002347472-80
25
12 Verweij J Casali PG J Zalcberg J Le Cesne A Reichard P Blay JY et alProgression-free
survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib randomised trial Lancet
20043641127-34 13 Blanke CD Demetri GD Van Mehren M et al Long-term results from a randomized phase II
trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or
metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT J Clin Oncol 200826620-25 14 Blanke CD Rankin C Demetri GD et al Phase III randomized intergroup trial assessing
imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal
stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase S0033 J Clin Oncol 200826626-
32 15 Hirota S Isozaki K Pathology of gastrointestinal stromal tumors Pathol Int 2006561-9
16 Miettinen M Makhlouf H Sobin LH Lasota J Gastrointestinal tumors of the jejunum and
ileum a clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up Am J Surg Pathol 200630477-89
17 Miettinen M Sobin LH Lasota J Gastrointestinal stromal tumors of the stomach a
clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up Am J Surg Pathol 20052952-68
18 Joensuu H Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor Hum
Pathol 2008391411-1419
19 Emile JF Brahim S Coindre J Monges G Scoazec JY Blay JY et al Molecular epidemiology of GISTs Incidence of PDGFRA and KIT exon 9 mutations in the large French
population-based study molecGIST J Clin Oncol 2009 27 15s (abstract 10535)
20 Blay JY Reichardt P Advanced gastrointestinal stromal tumor in Europe a review of updated treatment recommendations Expert Rev Anticancer Ther 2009 9831-8
21 Otto C Agaimy A Braun A et al Multifocal gastric gastrointestinal stromal tumors (GISTs)
with lymph node metastases in children and young adults a comparative clinical and
histomorphological study of three cases including a new case of Carney triad Diagn Pathol 20116 doi 1011861746-1596-6-52
22 Aparicio T Boige V Sabourin JC Crenn P Ducreux M Le Cesne A Bonvalot S Prognostic
factors after surgery of primary resectable gastrointestinal stromal tumours Eur J Surg Oncol 2004301098-103
23 Jeong IH Kim JH Lee SR Kim JH Hwang JC Shin SJ et al Minimally invasive treatment
of gastric gastrointestinal stromal tumors laparoscopic and endoscopic approach Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2012 22244-50
24 Adam R Chiche L Aloia T Elias D Salmon R Rivoire M Jaeck D et al Hepatic resection
for noncolorectal nonendocrine liver metastases analysis of 1452 patients and development
of a prognostic model Ann Surg 2006244524-35 25 Rutkowski P Nowecki Z Dziewirski W et al Surgical treatment of patients with initially
inoperable andor metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) during therapy with
imatinib mesylate J Surg Oncol 200693304-11 26 Raut CP Posner M Desai J et al Surgical management of advanced gastrointestinal stromal
tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors J Clin Oncol
2006242325-31
27 Wang D Zhang Q Blanke CD Demetri GD Heinrich MC Watson JC et al Phase II
trial of neoadjuvantadjuvant imatinib mesylate for advanced primary and
metastaticrecurrent operable gastrointestinal stromal tumors long-term follow-up
results of Radiation Therapy Oncology Group 0132 Ann Surg Oncol 2012191074-80
28 Debiec-Rychter M Sciot R Le Cesne A et al KIT mutations and dose selection for imatinib
in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours Eur J Cancer 2006421093-103
29 Zalcberg JR Verweij J Casali PG J et al Outcome of patients with advanced gastro-
intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg Eur J Cancer 2005 411751-7
30 Van Glabbeke MM Owzar K Rankin C et al Comparison of two doses of imatinib for the
treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) A meta-analysis based on 1640 patients J Clin Oncol 2007 25 10004 (abstract)
26
31 Demetri GD Wang Y Wehrle E Racine A Nikolova Z Blanke CD et al Imatinib plasma
levels are correlated with clinical benefit in patients with unresectablemetastatic
gastrointestinal stromal tumors J Clin Oncol 2009273141-7 32 Dematteo RP Ballman KV Antonescu CR Maki RG Pisters PW Demetri GD et al
Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised primary gastrointestinal stromal
tumour a randomised double- blind placebo-controlled trial Lancet 20093731097-104 33 Demetri GD van Oosterom AT Garrett CR et al Efficacy and safety of sunitinib in patients
with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib a randomised
controlled trial Lancet 20063681329-38
34 Heinrich MC Maki RG Corless CL Antonescu CR Harlow A Griffith D et al Primary and secondary kinase genotypes correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in
imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor J Clin Oncol 2008265352-9
35 George S Blay JY Casali PG Le Cesne A Stephenson P Deprimo SE et al Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced
gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure Eur J Cancer 2009451959-68
36 Joensuu H Eriksson M Sundby Hall K et al One versus Three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor a randomized trial JAMA 2012 3071265-1272
37 Kindler HL Campbell NP Wroblewski K Maki RG DAdamo DR Chow WA et al
Sorafenib in patients with imatinib and sunitinib-resistant gastrointestinal stromal tumors
Final results of a University of Chicago Phase II Consortium trial J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10009
38 Ryu M Park SH Ryoo B Im S Kwon H Lee SS et al A phase II study of sorafenib in
patients with metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumors with failure of both imatinib and sunitinib A KGSG study J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10010
39 Demetri GD Reichardt P Kang YK et al Efficacity and safety of regorafenib for Advanced
gastrointestinal stromal tumors after failure of ilatinib and sunitinib An international
multicentre randomized placbo-controlled phase 3 trial Lancet 2013381295-302
4
Tumeur non reacuteseacutecable (localement avanceacutee) etou meacutetastatique
Chirurgie mutilante
Quel type de biopsie
Si la leacutesion nrsquoest pas reacuteseacutecable du fait dun envahissement loco-reacutegional ou de meacutetastases agrave
distance une biopsie de la leacutesion la plus facilement accessible est reacutealiseacutee biopsie heacutepatique agrave
laiguille fine sous controcircle radiologique (eacutechographie ou scanographie) en cas de meacutetastase
heacutepatique ou biopsie de la tumeur primitive sous controcircle eacutecho-endoscopique ou radiologique
La ponction sous eacutechoendoscopie dans des centres expeacuterimenteacutes quand elle est possible peut ecirctre
privileacutegieacutee par rapport agrave la voie transparieacutetale dans les GIST non meacutetastatiques (accord
dexperts)
La biopsie peut porter sur la tumeur primitive ou la(les) meacutetastase(s) Elle doit ecirctre de taille
suffisante pour le diagnostic histologique et la recherche de mutation de KIT ou PDGFRA cette
derniegravere se faisant de preacutefeacuterence sur un fragment congeleacute mais aussi sur des fragments fixeacutes au
formol
1213 GIST syndromiques (rares)
Neurofibromatose de type 1
Diade de Stratakis-Carney (tregraves rare) tumeurs stromales gastriques multiples et
paragangliome extra-surreacutenalien (mais pas de chondrome pulmonaire)
Formes familiales de tumeurs stromales multiples (exceptionnelles) agrave suspecter notamment en
cas de GIST multiples chez un sujet de moins de 50 ans avec anteacuteceacutedent familial de GIST
etou avec une hyperplasie des cellules de Cajal
On recommande dans ces 3 cas une consultation drsquooncogeacuteneacutetique apregraves information et accord du
patient (accord dexperts)
Triade de Carney (tregraves rare pas de mutation germinale) tumeurs stromales gastriques
multiples chondrome pulmonaire et paragangliome extra-surreacutenalien
1214 Bilan dopeacuterabiliteacute
Orienteacute par les anteacuteceacutedents lexamen clinique et la consultation danestheacutesie
1215 Cas particuliers des GIST de taille lt 2 cm
5
Des seacuteries reacutecentes suggegraverent la freacutequence eacuteleveacutee de GIST gastriques de petite taille (lt 10 mm de
diamegravetre) chez lrsquoadulte apregraves 50 ans dont lrsquoeacutevolutiviteacute nrsquoest pas certaine et qui pourraient mecircme
reacutegresser [35] La mutation de KIT est un pheacutenomegravene preacutecoce mais drsquoautres anomalies seraient
responsables de lrsquoeacutevolutiviteacute ou non des petites GIST De plus le risque drsquoeacutevolution maligne des
GIST de lrsquoestomac semble tregraves faible ou nul quand elles mesurent moins de 2 cm de diamegravetre (cf
tableau du chapitre 1231) [27] La vitesse de croissance eacuteventuelle des petites GIST gastriques
semble variable De ce fait le choix entre surveillance ou reacutesection est licite pour les GIST de
lrsquoestomac de moins de 2 cm de diamegravetre en tenant compte de lrsquoexistence eacuteventuelle de
symptocircmes (exceptionnels agrave cette taille) du terrain et de la localisation de la leacutesion dans
lrsquoestomac rendant simple ou complexe sa reacutesection Dans tous les cas une information et une
discussion avec le patient sont neacutecessaires
Aucun scheacutema de surveillance nrsquoest valideacute [8] mais une surveillance par endoscopie ou au mieux
par eacutechoendoscopie par exemple agrave 6 mois 18 mois puis tous les 2 ans agrave adapter en fonction du
contexte semble raisonnable (avis drsquoexpert)
Pour les GIST du rectum ou du grecircle de moins de 2 cm de diamegravetre la reacutesection est la regravegle
malgreacute une taille limiteacutee du fait du risque eacutevolutif (notamment si lrsquoindex mitotique est eacuteleveacute
tableau du chapitre 1231) [10] Une histologie peut ecirctre neacutecessaire en preacute-opeacuteratoire quand il
existe un doute sur la nature exacte de la leacutesion (par exemple pour diffeacuterencier un leacuteiomyome ou
une GIST du rectum)
122 Analyse histologique
Le diagnostic de GIST est effectueacute sur un examen histologique [12348151617] standard
Lrsquoimmuno-histochimie est neacutecessaire au diagnostic (accord dexperts) Le marqueur indispensable
est KIT (CD117) avec une positiviteacute de 95 des GIST Lrsquoexpression de KIT nrsquoest pas
speacutecifique des GIST drsquoautres tumeurs digestives peuvent ecirctres positives Le marqueur DOG-1 est
eacutegalement recommandeacute et est positif dans 95 des GIST Drsquoautres marqueurs sont recommandeacutes
pour eacutetayer le diagnostic en cas de neacutegativiteacute (CD34 desmine h-caldesmone proteacuteine S100)
(accord dexperts)
Pour affirmer formellement un diagnostic de GIST neacutegatif pour lrsquoexpression de CD117 il est
recommandeacute de rechercher une mutation des gegravenes KIT et PDGFRA (accord dexperts) La
recherche de mutations des gegravenes KIT et PDGFRA par une technique de biologie moleacuteculaire
doit progressivement srsquointeacutegrer dans la pratique dans tous les cas de GIST Le geacutenotypage des
GIST est deacutesormais recommandeacute par les groupes europeacuteens et ameacutericains en particulier pour les
patients devant beacuteneacuteficier drsquoun traitement par imatinib [12] Le type de mutation a une influence
sur lrsquoefficaciteacute du traitement adjuvant ou meacutetastatique et il srsquoagit de plus en plus drsquoune aide au
choix du traitement etou de sa posologie
6
Drsquoautres tumeurs conjonctives meacutelanocytaires ou endocrines peuvent simuler une GIST Les
tumeurs les plus freacutequemment confondues avec une GIST sont les tumeurs musculaires lisses et
les fibromatoses
La double lecture des lames drsquoanatomo-pathologie en centre expert de reacutefeacuterence est recommandeacutee
par lrsquoINCa pour tous les sarcomes incluant donc les GIST (RRePS reacuteseau de reacutefeacuterence en
pathologie des sarcomes) Elle permet de limiter les erreurs diagnostiques et drsquoameacuteliorer la prise
en charge theacuterapeutique Elle a en outre lrsquoavantage de favoriser le geacutenotypage des GIST
123 Surveillance
1231 Apregraves reacutesection agrave viseacutee curative
Les GIST sont des tumeurs ayant probablement toutes un certain potentiel de maligniteacute [4] Pour
les tumeurs localiseacutees une classification histo-pronostique fondeacutee sur la taille de la tumeur et
lindex mitotique a eacuteteacute eacutetablie en 2002 lors dun consensus mecircme si elle nrsquoa pas eacuteteacute valideacutee
prospectivement (tableau) [4] Le nombre de mitoses est eacutevalueacute sur 5 mm2 ce qui sur les
microscopes actuels correspond agrave 20 agrave 25 champs au grossissement x 40 au lieu des laquo 50hpf raquo
indiqueacutes dans les publications Dautres paramegravetres topographiques histologiques immuno-
histochimiques et moleacuteculaires sont en cours drsquoeacutevaluation
Estimation par un comiteacute drsquoexperts du risque de reacutecidive ou de deacutecegraves relieacute agrave la maladie dans les
GIST localiseacutees reacuteseacutequeacutees dans des groupes deacutefinis par la taille et lrsquoindex mitotique (NIH
United States National Institutes of Health) [4]
Risque eacutevolutif Diamegravetre maximal Index mitotique
Tregraves faible risque lt 2 cm lt5
Faible risque 2-5 cm lt5
Risque intermeacutediaire lt 5 cm 5-10 cm
6-10 lt5
Risque eacuteleveacute 5-10 cm
gt 10 cm
Quel qursquoil soit
gt5
Quel qursquoil soit
gt 10
estimeacute sur 50 champs agrave fort grossissement
7
De grandes seacuteries reacutetrospectives ont permis de preacuteciser ces donneacutees mettant en eacutevidence en outre
lrsquoimportance du siegravege de la tumeur sur le risque de reacutecidive [6] La perforation tumorale est aussi
un facteur de risque de reacutecidive majeur
Estimation du risque de reacutecidive ou de deacutecegraves lieacute agrave la maladie dans les GIST localiseacutees reacuteseacutequeacutees
dans des groupes deacutefinis par la taille lrsquoindex mitotique et le siegravege de la tumeur (drsquoapregraves [6]) Les
chiffres sont baseacutes sur le suivi agrave long terme drsquoeacutetudes portant sur 1055 GIST gastriques 629 GIST
jeacutejuno-ileacuteales 144 GIST duodeacutenales et 111 GIST rectales (AFIP Armed Forces Institute of
Pathology) En griseacute sont indiqueacutees les situations ougrave un traitement adjuvant par imatinib peut
ecirctre indiqueacute (cf 1243)
Diamegravetre
maximal de la
tumeur (cm)
Index
mitotique
GIST
gastrique
GIST
Jeacutejuno-
ileacuteale
GIST
duodeacutenale
GIST
rectale
le2 le5 0 0 0 0
gt2 -5 le5 19 43 83 85
gt5 -10 le5 36 24 - -
gt10 le5 12 52 34 57
le2 gt5 0 50 - 54
gt2 -5 gt5 16 73 50 52
gt5 -10 gt5 55 85 - -
gt10 gt5 86 90 86 71
nombre de patients insuffisant pour lrsquoestimation
lrsquoindex mitotique est eacutevalueacute par Miettinen sur une surface globale de 5 mm2 estimation des 50
champs agrave fort grossissement classiques afin de limiter la variabiliteacute en fonction des microscopes
(cela correspond en effet agrave seulement 20-25 champs agrave fort grossissement sur des microscopes
reacutecents)
Il existe des diffeacuterences entre les 2 classifications Ainsi environ 20 des patients classeacutes en
haut risque ou risque intermeacutediaire selon le NIH sont agrave plus bas risque selon AFIP Crsquoest
notamment le cas des GIST gastriques de 5 agrave 10 cm avec moins de 5 mitoses [19]
Drsquoautres classifications ont eacuteteacute proposeacutees et parmi elles celle de Joensuu deacuteriveacutee de celle du NIH
vise notamment agrave mieux scinder les GIST agrave risque intermeacutediaire et eacuteleveacute et integravegre le caractegravere
peacutejoratif drsquoune perforation (18)
Risque de rechute Taille Index mitotique Localisation
Tregraves faible le 2 cm le5 Indiffeacuterente
Faible gt2 ndash 5 cm le5 Indiffeacuterente
Intermeacutediaire le5 cm
gt5 ndash 10 cm
6-10
le5
Gastrique
Gastrique
Eleveacute Indiffeacuterente
gt 10 cm
Indiffeacuterent
Indiffeacuterent
Rupture tumorale
Indiffeacuterente
8
Indiffeacuterente
gt 5 cm
le 5 cm
gt5 ndash 10 cm
gt 10
gt 5
gt 5
le5
Indiffeacuterente
Indiffeacuterente
Non gastrique
Non gastrique
Si la majoriteacute des reacutecidives surviennent dans les 5 ans (en particulier les deux premiegraveres anneacutees)
des reacutecidives tardives sont possibles [218] Il nrsquoexiste pas de donneacutees dans la litteacuterature
permettant drsquoaffirmer qursquoun protocole preacutecis de surveillance apporte un beacuteneacutefice en terme de
pronostic Les protocoles de surveillance proposeacutes correspondent agrave des avis drsquoexperts les
modaliteacutes optimales de suivi restant agrave deacutefinir
Reacutefeacuterences
Examen clinique et scanner spiraleacute abdomino-pelvien (accord drsquoexperts)
Tumeurs agrave risque eacuteleveacute tous les 3-4 mois pendant 3 ans puis tous les 6 mois jusqursquoagrave 5 ans
puis annuels
Tumeurs agrave risque intermeacutediaire agrave 3 mois puis tous les 6 mois jusqursquoagrave 5 ans puis annuels
Tumeurs agrave faible risque agrave 6 mois puis annuels jusqursquoagrave 5 ans
Tumeurs agrave tregraves faible risque pas de surveillance systeacutematique
Options
Echographie abdominale (avis drsquoexperts)
IRM abdominale (avis drsquoexperts)
1232 Critegraveres drsquoeacutevaluation par imagerie et surveillance au cours drsquoun traitement par
imatinib [1267820]
La tomodensitomeacutetrie avec injection de produit de contraste est limagerie la plus utiliseacutee dans
leacutevaluation de la reacuteponse (accord dexperts) Il a eacuteteacute cependant montreacute que les critegraveres OMS et
RECIST de reacuteponse tumorale ne sont pas adapteacutes agrave leacutevaluation de la reacuteponse tumorale dans les
GIST traiteacutees par imatinib En cas de reacuteponse la masse devient hypodense et la partie prenant le
contraste ainsi que la vascularisation tumorale diminuent en quelques semaines Ces
modifications ne sont pas toujours associeacutees agrave une diminution de taille de la tumeur (qui peut
mecircme dans certains cas augmenter initialement) La mesure de la densiteacute tumorale en uniteacutes
Hounsfield est neacutecessaire La diminution de la vascularisation tumorale eacutevalueacutee par exemple par
scanner dynamique ou Doppler avec produit de contraste traduit aussi lefficaciteacute du traitement
9
(accord dexperts) Une augmentation de taille pouvant traduire lefficaciteacute du traitement une
revue de limagerie dans un pocircle reacutegional de canceacuterologie doit ecirctre envisageacutee avant son arrecirct
Des critegraveres drsquoeacutevaluation tomodensitomeacutetriques approprieacutes aux GIST ont eacuteteacute proposeacutes pour
deacutefinir le controcircle de la maladie sous imatinib [2]
Diminution de la taille (mesure unidimensionnelle) gt 10 etou
Diminution de la densiteacute apregraves injection (en uniteacutes Hounsfield) drsquoau moins 15
Ces critegraveres ont une sensibiliteacute de 97 et une speacutecificiteacute de 100 pour diffeacuterencier les bons des
mauvais reacutepondeurs De plus ils sont correacuteleacutes avec le temps jusqursquoagrave progression contrairement
aux critegraveres RECIST [2]
La progression tumorale en cas de maladie meacutetastatique traiteacutee par imatinib peut ecirctre localiseacutee
(par exemple porter sur 1 ou 2 meacutetastases apparition dun nodule dans la masse neacutecrotique)
soit ecirctre diffuse Les progressions focales repreacutesentent environ 50 des progressions Les
modifications de densiteacute intratumorales preacutecegravedent en moyenne de 6 mois les augmentations de
taille des meacutetastases
La TEP au FDG a montreacute une sensibiliteacute eacuteleveacutee dans la deacutetection de la reacuteponse tumorale preacutecoce
La TEP est toutefois coucircteuse et daccessibiliteacute limiteacutee dans certains centres
Leacutecho-Doppler avec injection de produit de contraste permet comme la TEP une eacutevaluation
preacutecoce de la reacuteponse par eacutevaluation de la perfusion intra-tumorale des meacutetastases heacutepatiques
Des logiciels permettent deacutesormais drsquoobtenir une eacutevaluation quantitative Des eacutetudes
multicentriques destineacutees agrave mieux eacutevaluer cette technique dans les GIST sont en cours
Lameacutelioration symptomatique les reacuteponses tomodensitomeacutetrique (taille et densiteacute) TEP (SUV
max ou eacutevaluation visuelle) et eacutecho-Doppler (dB) sont toutes preacutedictives du controcircle tumoral par
limatinib [3]
Reacutefeacuterences
Examen clinique heacutemogramme et biologie heacutepatique tous les mois initialement
Scanner spiraleacute abdomino-pelvien avec mesure de densiteacute des leacutesions tous les 3 mois (accord
dexperts)
Options
Selon les possibiliteacutes locales
Echo-Doppler avec injection de produit de contraste (preacute-theacuterapeutique puis reacutealisable degraves J7
ou J28 puis tous les 3 mois) (en cours drsquoeacutevaluation accord dexperts)
TEP au FDG (preacute-theacuterapeutique puis reacutealisable degraves J7 ou J28 puis tous les 3 mois) (accord
dexperts)
124 Traitement
10
Un reacuteseau de reacutefeacuterence clinique des sarcomes (NETSARC httpsnetsarcsarcomabcborg) a eacuteteacute
labelliseacute par lINCa en 2009 Il sagit dun reacuteseau de centres de reacutefeacuterence dans la prise en charge des
sarcomes et tumeurs conjonctives Il comporte 28 centres experts dans la prise en charge de sarcomes
des tissus mous et des viscegraveres des GIST et des tumeurs desmoiumldes reacutepartis sur tout le territoire
national Il est recommandeacute de preacutesenter les dossiers de GIST agrave une RCP speacutecialiseacutee de ces centres
tout du moins en cas de GIST de prise en charge deacutelicate et pour tout avis de recours
1241 Traitement chirurgical
12411 Principes de la chirurgie
La reacutesection chirurgicale [128] complegravete en mono-bloc de la tumeur (reacutesection R0) est le seul
traitement potentiellement curatif des tumeurs stromales digestives Il est essentiel drsquoeacuteviter une
perforation per-opeacuteratoire qui entraicircne une disseacutemination peacuteritoneacuteale et une survie similaire agrave
celle des patients ayant eu une exeacuteregravese incomplegravete dans certaines eacutetudes Ces leacutesions souvent
neacutecrotiques sont fragiles et doivent donc ecirctre manipuleacutees avec la plus grande preacutecaution [21] Il
nrsquoexiste pas de consensus sur la marge optimale de reacutesection qui peut probablement ecirctre de 1 cm
ou moins degraves lors que la reacutesection est R0 Les eacutenucleacuteations simples sont greveacutees drsquoun risque
de reacutecidive plus eacuteleveacute que les reacutesections segmentaires tout du moins pour les GIST gastriques et
rectales [22]
En cas drsquoexeacuteregravese incomplegravete (R2) ou drsquoexeacuteregravese de nodules meacutetastatiques peacuteritoneacuteaux associeacutes le
pronostic spontaneacute est mauvais Le cas des reacutesections R1 reste lobjet de discussions car il nrsquoa pas
eacuteteacute deacutemontreacute qursquoune reacutesection R1 eacutetait associeacutee agrave un moins bon pronostic [1]
Le curage ganglionnaire nrsquoest pas la regravegle car les meacutetastases ganglionnaires sont rares et le risque
de reacutecidive ganglionnaire limiteacute sauf dans les formes peacutediatriques [21]
12412 Tumeurs non meacutetastatiques
Tumeurs localiseacutees
Le geste chirurgical deacutepend du siegravege de la tumeur
Pour une tumeur gastrique de siegravege antral ou fundique une gastrectomie atypique (wedge
resection) ou segmentaire est indiqueacutee avec une marge de seacutecuriteacute La reacutesection sous
coelioscopie est une option possible si on ne prend pas le risque dune effraction tumorale Elle
doit ecirctre reacuteserveacutee aux petites tumeurs (moins de 5 cm) dont la seacutereuse nest pas envahie Plus
que la taille elle-mecircme lrsquoimportant est drsquoeacuteviter une rupture de la tumeur en per-opeacuteratoire Les
tumeurs de siegravege peacutericardial ou preacute-pylorique peuvent neacutecessiter une gastrectomie reacutegleacutee En
cas de volumineuse tumeur une gastrectomie totale peut ecirctre imposeacutee par des contraintes
anatomiques Les eacutequipes asiatiques pratiquent de plus en plus des reacutesections endoscopiques pour les
11
petites GIST gastriques eacuteventuellement par une approche combineacutee avec la coelioscopie mais cela
reste agrave valider [23]
Pour les tumeurs du grecircle une reacutesection segmentaire est indiqueacutee
Pour les tumeurs du rectum et du cocirclon une chirurgie reacutegleacutee est neacutecessaire
Pour les tumeurs oesophagiennes lrsquoexeacuteregravese des GIST par eacutenucleacuteation sous thoracoscopie
nrsquoest pas le standard Une oesophagectomie doit ecirctre discuteacutee
En cas de petites tumeurs intramurales (lt 2 cm) les eacutenucleacuteations sont deacuteconseilleacutees
Cependant dans certaines localisations deacutelicates (œsophage et duodeacutenum) une reacutesection
localiseacutee peut ecirctre discuteacutee agrave condition davoir informeacute le patient des avantages et des
inconveacutenients potentiels et dassurer un suivi reacutegulier [321] Ce type drsquointervention est
neacuteanmoins deacuteconseilleacute pour les GIST du rectum du fait du risque eacutevolutif
Lorsque la leacutesion est reacuteseacutecable un traitement neacuteo-adjuvant par imatinib nrsquoest pas
indiqueacute [12] En revanche lrsquoimatinib peut ecirctre indiqueacute apregraves concertation pluridisciplinaire
quand on estime qursquoil peut modifier le geste opeacuteratoire en simplifiant la chirurgie ou en
permettant une reacutesection moins mutilante (preacuteservation sphincteacuterienne pour le rectum par
exemple) Ceci neacutecessite un suivi attentif afin de deacutepister preacutecocement les 10 de GIST
drsquoembleacutee reacutesistantes agrave lrsquoimatinib Par ailleurs cette option srsquoadresse agrave des patients qui ne
preacutesentent pas un risque de complication chirurgicale de la tumeur (heacutemorragie en particulier)
Tumeurs localement avanceacutees
Les tumeurs localement eacutevolueacutees correspondent souvent agrave des tumeurs de plus de 10 cm de
diamegravetre et qui sont eacutetendues aux organes de voisinage dans plus de la moitieacute des cas
Une exeacuteregravese large parfois mutilante nrsquoest licite que si lrsquoexeacuteregravese est complegravete Cette attitude
agressive est agrave moduler en fonction des organes concerneacutes et du terrain Lrsquoalternative drsquoun
traitement neacuteo-adjuvant est raisonnable quand la reacutesection semble incertaine en preacute-opeacuteratoire Il
pourrait limiter le geste chirurgical initial et augmenter les chances de reacutesection complegravete La
chirurgie est alors envisageacutee quand la reacuteponse maximale est observeacutee (apregraves 6 agrave 12 mois de
traitement) [1] Dans ces cas lrsquoeacutevaluation preacutecoce de la reacuteponse au traitement est neacutecessaire (par
exemple par TEP-scan apregraves 2 agrave 4 semaines de traitement) et il faut si possible deacuteterminer le
geacutenotype de la tumeur afin drsquoestimer sa sensibiliteacute agrave lrsquoimatinib Il faut aussi tenir compte du
risque de complications seacutevegraveres lieacutees agrave la tumeur primitive (heacutemorragie perforation rupture
tumorale) sous imatinib mecircme srsquoil semble limiteacute Cette approche doit ecirctre reacuteserveacutee agrave des centres
experts
12
12413 Tumeurs meacutetastatiques
Les meacutetastases sont principalement intra-abdominales peacuteritoneacuteales et heacutepatiques
Les eacutetudes portant sur la reacutesection de meacutetastases heacutepatiques de GIST avant lrsquoegravere de lrsquoimatinib
sont drsquoeffectifs restreints en dehors des seacuteries du Memorial de New York qui rapporte 56 patients
[21] et de celle de lrsquoAFC (Association Franccedilaise de Chirurgie) [24] qui en rapporte 158 La
meacutediane de survie apregraves exeacuteregravese complegravete est de 39 mois et la survie agrave 5 ans de 30 Bien
entendu ces reacutesultats doivent ecirctre interpreacuteteacutes prudemment car il srsquoagit drsquoeacutetudes reacutetrospectives et
les patients opeacutereacutes avaient les meilleurs facteurs pronostiques Le deacutelai entre le traitement de la
tumeur primitive et le diagnostic des meacutetastases est un facteur essentiel en analyse multivarieacutee
[27]
Lrsquoimatinib est le traitement de reacutefeacuterence de premiegravere ligne Lrsquoexeacuteregravese de la tumeur
primitive est indiqueacutee en cas de signes cliniques de graviteacute (occlusion heacutemorragie) et est agrave
discuter de maniegravere multidisciplinaire (tenant compte du terrain et de limportance du geste
chirurgical) avant le traitement par imatinib afin deacuteviter la survenue de complications locales
(avis drsquoexperts) Le risque de perforation ou drsquoheacutemorragie de la tumeur primitive survenant sous
imatinib nrsquoest pas preacuteciseacutement connu (et souvent rapporteacute pour lrsquoensemble drsquoune population
ayant ou non le primitif en place) probablement limiteacute (27 drsquoheacutemorragie tumorale et 27
drsquoheacutemorragie haute ou de perforation dans une eacutetude pas de perforation dans deux autre eacutetudes)
[11-13]
Lrsquoexeacuteregravese de volumineuses masses neacutecrotiques apregraves traitement par imatinib
symptomatiques et dont le risque de rupture semble important est preacutefeacuterable agrave une chirurgie en
urgence pour complication (accord drsquoexperts) [21] Une telle chirurgie ne peut ecirctre deacutecideacutee que
par une eacutequipe entraineacutee
Chez les patients reacutepondeurs ou stables sous imatinib et potentiellement accessibles agrave une
reacutesection R0 la place de la chirurgie dexeacuteregravese ou de la radiofreacutequence de meacutetastases reste agrave
preacuteciser [2526] Sa faisabiliteacute a eacuteteacute montreacutee mais son inteacuterecirct en termes de survie nest pas eacutetabli
Dans un essai prospectif du RTOG il nrsquoa pas eacuteteacute montreacute de beacuteneacutefice de la chirurgie secondaire
[27] Un essai randomiseacute europeacuteen a eacuteteacute suspendu du fait drsquoinclusions trop lentes Toute
chirurgie dans ce cadre doit ecirctre discuteacutee en comiteacute multidisciplinaire car actuellement le
traitement meacutedical par imatinib reste la reacutefeacuterence dans cette indication en premiegravere intention
Une exeacuteregravese ou une destruction par radiofreacutequence de meacutetastases peuvent ecirctre envisageacutees en cas
de progression focale de la maladie sous imatinib Ce type de traitement na pas drsquointeacuterecirct en cas
de progression diffuse sous traitement meacutedical (accord drsquoexperts) [2526]
La deacutecouverte per-opeacuteratoire drsquoune maladie meacutetastatique limiteacutee lors de la reacutesection de la
tumeur primitive pose un problegraveme theacuterapeutique deacutelicat Il nrsquoa pas eacuteteacute montreacute de beacuteneacutefice drsquoune
13
reacuteduction tumorale initiale des meacutetastases et la reacutesection du primitif seul associeacutee agrave un traitement
par TKI est preacutefeacuterable
Apregraves reacutesection initiale macroscopiquement complegravete drsquoune maladie meacutetastatique sans
traitement meacutedical preacutealable lrsquointeacuterecirct de lrsquoimatinib en post-opeacuteratoire est tregraves probable mais
nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoessais speacutecifiques et sa dureacutee nrsquoest pas deacutetermineacutee (comme un traitement
adjuvant ou jusqursquoagrave progression ) Un traitement dans ce cadre et notamment de sa dureacutee doit
donc ecirctre discuteacute en comiteacute multidisciplinaire au cas par cas (avis drsquoexperts)
Apregraves chirurgie drsquoexeacuteregravese de meacutetastases chez un patient deacutejagrave traiteacute la poursuite de lrsquoimatinib
est neacutecessaire (accord drsquoexperts)
1242 Chimiotheacuterapie radiotheacuterapie
Traitements des formes avanceacutees ou meacutetastatiques [510]
Lrsquoefficaciteacute de la chimiotheacuterapie systeacutemique dans les tumeurs stromales est tregraves faible avec des
taux de reacuteponse de 0 agrave 10 La radiotheacuterapie nrsquoa eacuteteacute utiliseacutee que ponctuellement agrave viseacutee
symptomatique dans des cas de tumeurs fixeacutees responsables de douleurs ou heacutemorragiques Les
donneacutees limiteacutees dont on dispose suggegraverent que la radiotheacuterapie est inefficace ou peu efficace agrave
viseacutee palliative Une radiotheacuterapie agrave viseacutee symptomatique peut ecirctre rarement indiqueacutee
Traitement adjuvant
La radiotheacuterapie nrsquoa eacuteteacute utiliseacutee en adjuvant que dans de petites seacuteries de patients qui avaient des
facteurs de mauvais pronostic (envahissement local marges envahies rupture tumorale) sans que
son inteacuterecirct soit deacutemontreacute Il nrsquoexiste pas drsquoeacuteleacutements en faveur de la chimiotheacuterapie adjuvante
autres que ceux des eacutetudes sur les sarcomes en geacuteneacuteral
1243 Imatinib (Glivec reg)
Lrsquoefficaciteacute de lrsquoimatinib (moleacutecule inhibitrice de tyrosine-kinases dont KIT et PDGFRA)
[12811121314] dans les tumeurs stromales localement avanceacutees ou meacutetastatiques est bien
eacutetablie (niveau de la recommandation grade A) Son inteacuterecirct dans certains cas en adjuvant agrave la
chirurgie a eacuteteacute deacutemontreacute mais ses modaliteacutes restent discuteacutees
Imatinib en situation meacutetastatique
Les modaliteacutes optimales drsquoadministration ne sont pas deacutefinitivement eacutetablies et les pratiques sont
susceptibles drsquoeacutevoluer (dose optimale dureacutee du traitement etc) Lorsque le geacutenotype de la
tumeur nrsquoest pas connu la dose est de un comprimeacute agrave 400 mgj en une prise au milieu drsquoun
repas Le geacutenotypage des tumeurs est recommandeacute (accord drsquoexperts) [12]
Une meacuteta-analyse de 2 essais de phase III a montreacute que les patients ayant une mutation de KIT
sur lexon 9 (10 environ) avaient une survie sans progression augmenteacutee en cas de
traitement drsquoembleacutee par 800 mgj (19 mois vs 6 mois p = 0017) [30] La survie globale eacutetait
14
supeacuterieure mais de maniegravere non significative en cas de traitement drsquoembleacutee par 800 mgj (35
mois vs 28 mois p = 015) [28]Cependant lrsquoeacutechantillon de patients eacutetait limiteacute (n =91) et le
cross over autoriseacute lors drsquoune progression agrave 400 mg influence les reacutesultats de survie globale De
plus les diminutions de doses pour toxiciteacute sont plus freacutequentes agrave 800 mgj drsquoembleacutee La
posologie de 800 mgj drsquoembleacutee est recommandeacutee si on sait qursquoil srsquoagit drsquoune tumeur avec une
mutation de lrsquoexon 9 (avis drsquoexperts) Par ailleurs des donneacutees reacutetrospectives suggegraverent que
lrsquoimatinib est peu ou pas actif chez les patients ayant une mutation de lrsquoexon 18 du
PDGFRA de type D842V (avis dexperts)
Il est recommandeacute dans le cadre de lAMM de poursuivre le traitement agrave la dose de 400
mgj jusquagrave progression intoleacuterance ou refus du patient En fait lrsquointerruption du
traitement nrsquoest pas recommandeacutee lors de la progression (accord drsquoexperts) du fait drsquoune
acceacuteleacuteration eacutevolutive possible mais une augmentation de dose doit ecirctre discuteacutee (cf infra)
Il nrsquoest pas non plus recommandeacute de diminuer la dose en lrsquoabsence de toxiciteacute majeure car
le risque de progression de la maladie est supeacuterieur Un essai du Groupe Franccedilais Sarcome
(BFR 14) qui a testeacute lrsquoutiliteacute ou non de la poursuite de lrsquoimatinib apregraves 3 ans de traitement chez
les patients stables ou reacutepondeurs a montreacute que la survie sans progression agrave 1 an eacutetait de 88
chez les patients ayant poursuivi lrsquoimatinib versus 25 en cas drsquoarrecirct (p lt 0001)
Des effets secondaires surviennent chez la majoriteacute des patients mais le plus souvent drsquointensiteacute
modeacutereacutee et reacutegressant au cours du traitement La toleacuterance de lrsquoimatinib est dose-deacutependante Les
trois effets secondaires les plus freacutequents sont les œdegravemes lrsquoastheacutenie et les troubles digestifs
Lrsquoobservance du traitement doit ecirctre surveilleacutee par le meacutedecin agrave chaque consultation
La reacutesistance au traitement peut ecirctre primaire (dans les 6 premiers mois) (lt 10 ) ou secondaire
(apregraves 6 mois)
Il faut avant de conclure agrave une reacutesistance eacuteliminer un problegraveme drsquoobservance ou drsquointeractions
meacutedicamenteuses susceptible de diminuer lrsquoexposition agrave lrsquoimatinib Il existe une grande variation
inter-individuelle des taux plasmatiques drsquoimatinib Une eacutetude a montreacute que des taux bas
drsquoimatinib plasmatiques eacutetaient associeacutes agrave un temps jusqursquoagrave progression et un taux de beacuteneacutefice
clinique moindres [31] Des eacutetudes sont en cours pour eacutevaluer le beacuteneacutefice drsquoun monitoring des
taux plasmatiques drsquoimatinib sur lrsquooptimisation de la prise en charge
Dans le cas de reacutesistance secondaire on distingue les reacutesistances partielles (eacutevolution au niveau
dune ou dun nombre limiteacute de meacutetastases) et les reacutesistances multifocales (sur plusieurs leacutesions)
qui surviennent avec une freacutequence similaire Larrecirct de limatinib sans mise en route drsquoun
autre traitement par inhibiteur de tyrosine-kinase peut ecirctre associeacute agrave une pousseacutee eacutevolutive
des clones tumoraux toujours sensibles mecircme chez des patients en progression avec un
risque de progression plus rapide et intense En labsence dinclusion dans un essai
theacuterapeutique avec une nouvelle moleacutecule une augmentation des doses dimatinib agrave 800 mg
est alors proposeacutee [29] Elle permet une stabilisation transitoire de la maladie chez 30 agrave 40 des
15
patients Une demande drsquoavis aupregraves drsquoune reacuteunion de concertation pluridisciplinaire de recours
est recommandeacutee
Imatinib en situation adjuvante
On dispose des reacutesultats de deux essais de phase III
Dans un essai multicentrique ameacutericain les 773 patients avaient une GIST localiseacutee de taille
supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 cm avec immunohistochimie positive pour KIT et une reacutesection complegravete
dans les 14 agrave 70 jours preacuteceacutedents lrsquoinclusion [32] Les patients eacutetaient randomiseacutes entre imatinib agrave
400 mgj et placebo pendant un an Le critegravere principal de lrsquoeacutetude eacutetait la survie sans reacutecidive qui
eacutetait allongeacutee dans le bras imatinib 75 des patients eacutetant sans rechute agrave 38 mois dans ce groupe
versus 20 mois dans le groupe placebo (plt00001) A un an la survie sans reacutecidive eacutetait de 977
dans le bras imatinib versus 823 dans le bras placebo (plt00001) Il nrsquoa pas eacuteteacute observeacute de
beacuteneacutefice sur la survie globale
Le risque de rechute apregraves chirurgie a eacuteteacute eacutevalueacute reacutetrospectivement dans cette eacutetude en fonction
des facteurs pronostiques suivants taille de la tumeur index mitotique localisation Lrsquoindex
mitotique eacutetait disponible chez 556 patients sur 773 Les reacutesultats de lrsquoanalyse en sous-groupes
selon les classifications NIH et AFIP du risque de reacutecidive nrsquoont pas montreacute de beacuteneacutefice en survie
sans reacutecidive dans les groupes agrave faible et tregraves faible risque LrsquoAMM a eacuteteacute attribueacutee agrave lrsquoimatinib
en adjuvant en 2009 avec lrsquointituleacute suivant (qui ne fait pas mention de dureacutee de traitement)
laquo traitement adjuvant des patients adultes preacutesentant un risque significatif de rechute apregraves
reacutesection drsquoune tumeur stromale gastro-intestinale GIST KIT (CD117) positive Les
patients qui preacutesentent un faible ou tregraves faible risque ne doivent pas ecirctre traiteacutes raquo Les
discordances entre les 2 classifications NIH et AFIP posent un problegraveme drsquoindication
theacuterapeutique notamment pour les GIST gastriques de 5 agrave 10 cm avec moins de 5 mitoses
Lrsquoutilisation de la classification AFIP proposeacutee par Miettinen et al [6] semble judicieuse (avis
drsquoexperts)
Une analyse de sous-groupes en fonction du geacutenotype quand il a pu ecirctre deacutetermineacute a eacuteteacute
communiqueacutee mais nrsquoest pas encore publieacutee (35) Un beacuteneacutefice significatif en survie sans
reacutecidive srsquoobservait en cas de mutation de lrsquoexon 11 (preacutesente chez 346 patients) mais
pas en cas de mutation de lrsquoexon 9 (35 patients) ou de tumeur sans mutation deacutetecteacutee
(laquo wild type raquo) (64 patients) Ces donneacutees restent agrave confirmer sur les autres eacutetudes en
cours En cas de mutation PDGFRA (28 patients) il existait un risque de reacutecidive
spontaneacute tregraves faible et aucun beacuteneacutefice de lrsquoimatinib en cas de mutation D842V de lrsquoexon
18 (mais beacuteneacutefice significatif en cas drsquoautre mutation de PDFGRA)
16
La seconde eacutetude europeacuteenne a compareacute 1 an versus 3 ans drsquoimatinib dans les GIST agrave haut risque
de rechute (selon la classification de Fletcher de 2002 et donc certains patients eacutetaient agrave risque
intermeacutediaire selon la classification AFIP) et chez les patients ayant une rupture tumorale preacute ou
peacuteri-opeacuteratoire [36]Lrsquoimatinib (400 mgj) devait ecirctre deacutebuteacute dans les 3 mois qui suivaient
lrsquointervention chirurgicale Quatre cents patients ont eacuteteacute inclus les caracteacuteristiques eacutetaitent
similaires dans les 2 bras A 3 ans la survie sans reacutecidive eacutetait de 87 dans le bras 3 ans
drsquoimatinib versus 60 dans le bras 1 an Avec un suivi meacutedian de 54 mois la survie sans
reacutecidive en intention de traiter eacutetait de 66 vs 48 en faveur du traitement de 3 ans
(plt00001) La survie globale eacutetait meilleure agrave 5 ans avec un taux de 92 dans le bras 3 ans
contre 82 dans le bras 1 an (p=0019)
Reacutefeacuterences
- Lrsquoutilisation de la classification AFIP proposeacutee par Miettinen et al [6] associeacutee agrave la preacutesence
ou non drsquoune perforation ou celle proposeacutee par Joensuu [18] semble judicieuse pour estimer
le risque de reacutecidive (avis drsquoexperts)
- La dureacutee du traitement adjuvant par imatinib recommandeacutee est drsquoau moins 3 ans dans
les GIST agrave haut risque ou perforeacutee (consensus des experts) Il est possible qursquoune dureacutee
plus longue soit plus efficace mais il nrsquoexiste pas drsquoeacuteleacutement actuellement pour lrsquoaffirmer
Dans les GIST agrave risque intermeacutediaire lrsquoinformation et lrsquoavis du patient sont des eacuteleacutements
importants pour la deacutecision theacuterapeutique Si un traitement adjuvant est deacutecideacute sa dureacutee nest
pas clairement deacutetermineacutee Une dureacutee de 3 ans (plutocirct que 1 an) est preacuteconiseacutee par la majoriteacute
des experts (avis drsquoexperts)
- La deacutetermination du geacutenotype de la tumeur est recommandeacutee (accord drsquoexperts) avant la
mise en route drsquoun traitement adjuvant (1) Les patients ayant une mutation de
lrsquoexon 11 (environ 60 des patients) sont les plus agrave mecircme de tirer profit du
traitement adjuvant par imatinib Ceux ayant une mutation de PDGFRA de type
D842V de lrsquoexon 18 (environ 20 des GIST de lrsquoestomac) mutation de reacutesistance
agrave lrsquoimatinib ne tirent aucun beacuteneacutefice du traitement adjuvant (1) Leur risque de
reacutecidive spontaneacute est tregraves faible Il est trop tocirct pour statuer sur le beacuteneacutefice du
traitement adjuvant dans les GIST wild type (sous-groupe en cours de deacutemembrement)
et les GIST ayant une mutation de lrsquoexon 9 Certains experts preacuteconisent lrsquoimatinib agrave
800 mgj en situation adjuvante en cas de mutation de lrsquoexon 9 malgreacute lrsquoabsence
drsquoeacutetude speacutecifique ou de niveau de preuve (1) Cette attitude nrsquoest pas partageacutee par les
experts franccedilais consulteacutes Il sera important dans le futur de mieux caracteacuteriser les patients
qui beacuteneacuteficient drsquoun part le plus du traitement adjuvant et drsquoautre part drsquoune dureacutee prolongeacutee
17
- En cas de rupture tumorale en preacute ou per-opeacuteratoire le risque de reacutecidive sous forme de
sarcomatose peacuteritoneacuteale est majeur La dureacutee optimale du traitement adjuvant nrsquoest pas
deacutefinie chez ces patients virtuellement meacutetastatiques qui pourraient beacuteneacuteficier drsquoun
traitement jusqursquoagrave progression (avis drsquoexpert) (1)
1244 Sunitinib (Sutentreg)
Le sunitinib [333435] est un inhibiteur oral de tyrosine-kinase agissant sur plusieurs reacutecepteurs
tyrosine kinase transmembranaires (KIT VEGF PDGF) Son efficaciteacute a eacuteteacute deacutemontreacutee par une
eacutetude de phase III multicentrique chez 312 patients avec une GIST meacutetastatique ou non reacuteseacutecable
ayant une reacutesistance ou une intoleacuterance agrave lrsquoimatinib (la dose meacutediane quotidienne drsquoimatinib
anteacuterieurement reccedilue eacutetait de 800 mg) La posologie classique (AMM) est de 50 mgj 4 semaines
sur 6 Un traitement continu agrave la dose de 375 mg j aurait une efficaciteacute similaire dans les GIST
avec un profil de toleacuterance comparable dans une eacutetude de phase II non randomiseacutee [35]
1245 Autres moleacutecules
Drsquoautres moleacutecules ont fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes notamment apregraves eacutechappement agrave lrsquoimatinib etou au
sunitinib dans les GIST meacutetastatiques
Le sorafeacutenib (Nexavarreg) est un inhibiteur multikinases agrave action anti-angiogeacutenique qui a montreacute
une efficaciteacute dans cette indication dans deux eacutetudes de phase II [3738] Il eacutetait recommandeacute hors
essai theacuterapeutique en troisiegraveme ligne par les centres anticanceacutereux ameacutericains (NCCN) mais ne
sera pas deacuteveloppeacute dans cette indication En revanche le regorafenib (Stivargareg) un analogue
proche du sorafenib a montreacute une efficaciteacute en phase III versus soins de support en troisiegraveme
ligne (39) Il est disponible en ATU dans les GIST en 3 egraveme ligne et devrait beacuteneacuteficier drsquoune
AMM prochainement
Le pazopanib un autre inhibiteur de VSGFR2 est actuellement eacutevalueacute dans un essai randomiseacute
contre abstention (avec cross over) Le masitinib (AB10-10) est un inhibiteur oral de tyrosine-
kinases qui a montreacute en phase II une efficaciteacute en premiegravere ligne et qui est testeacute en phase III en
premiegravere (versus imatinib) et deuxiegraveme ligne (versus sunitinib) Le nilotinib (Tassignareg) est un
inhibiteur oral de tyrosine-kinases qui dispose drsquoune AMM dans la leuceacutemie myeacuteloiumlde chronique
et qui a montreacute des reacutesultats preacuteliminaires inteacuteressants seul ou en association avec lrsquoimatinib chez
les patients en eacutechappement theacuterapeutique Il ne devrait pas ecirctre deacuteveloppeacute dans les GIST car un
essai randomiseacute versus imatinib a eacuteteacute suspendu apregraves une analyse intermeacutediaire Lrsquoeacuteveacuterolimus
(Affinitor) est inhibiteur m-Tor qui a fait lrsquoobjet drsquoune eacutetude de phase III en combinaison dont
les reacutesultats montrent un controcircle tumoral prolongeacute chez une fraction des patients
18
1246 Indications theacuterapeutiques
Toutes les deacutecisions theacuterapeutiques concernant une GIST doivent faire lrsquoobjet drsquoune concertation
multidisciplinaire Un avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence dans la prise en charge des
sarcomes et tumeurs conjonctives (reacuteseau NETSARC httpsnetsarcsarcomabcborg) est
recommandeacute en particulier dans tous les cas atypiques ou de prise en charge deacutelicate ou pouvant
faire lrsquoobjet drsquoune inclusion dans un essai theacuterapeutique La majoriteacute des recommandations
eacutemanent de lrsquoavis drsquoexperts Des algorithmes scheacutematisant les principales indications
theacuterapeutiques figurent en annexe
12461 GIST reacuteseacutecable non meacutetastatique reacutesection R0
124611 Reacutefeacuterences
Chirurgie dexeacuteregravese R0 (niveau de la recommandation grade A)
Imatinib 400 mgj en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST agrave haut risque de
reacutecidive (niveau de la recommandation grade A) sauf si mutation PDGFRA de type
D842V
124612 Options
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST agrave risque intermeacutediaire de
reacutecidive (avis drsquoexpert)
Cas particulier des petites GIST (avis drsquoexperts)
Si GIST de lrsquoestomac lt 2 cm de diamegravetre surveillance possible ou reacutesection
chirurgicale Surveillance eacutecho- endoscopique (ou agrave deacutefaut par endoscopie) agrave 6 mois
18 mois puis tous les 2 ans agrave adapter en fonction du terrain et de la croissance
eacuteventuelle de la leacutesion
Si GIST de lrsquoestomac gt 2 cm de diamegravetre reacutesection chirurgicale
Si GIST du grecircle du rectum ou du duodeacutenum reacutesection chirurgicale quelle que soit
la taille (cf chapitre 1215)
Pour les GIST rectales une reacutesection segmentaire est recommandeacutee
12462 GIST reacuteseacutecable non meacutetastatique reacutesection R1 ou R2
124621 Options
19
Discuter une reprise chirurgicale surtout en cas de reacutesection R2 car la valeur peacutejorative
drsquoune reacutesection R1 nrsquoest pas clairement eacutetablie (avis drsquoexperts) Lorsque la seacutereuse est
envahie (GIST de grande taille) ou qursquoil y a eu une effraction tumorale le pronostic est
surtout lieacute agrave lrsquoessaimage peacuteritoneacuteal et non plus agrave la tranche de section visceacuterale et une
reprise drsquoexeacuteregravese nrsquoest donc pas utile En revanche la reprise se discute lorsque que le
patient est potentiellement curable par la chirurgie (seacutereuse non envahie pas
drsquoeffraction tumorale et leacutesion de risque faible ou intermeacutediaire de maligniteacute car dans le
cas contraire le risque est surtout meacutetastatique) Lrsquoimportance du geste chirurgical et le
risque de seacutequelles associeacutees sont aussi des eacuteleacutements dont il faut tenir compte
Si une reprise nrsquoest pas possible que la reacutesection est R2 (macroscopiquement
incomplegravete) il faut discuter un traitement par imatinib et une reprise chirurgicale dans
un deuxiegraveme temps (avis drsquoexperts)
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST risque eacuteleveacute ou au moins 1
an si risque intermeacutediaire de reacutecidive en cas de reacutesection R1 (avis drsquoexperts)
Imatinib en post-opeacuteratoire sans limitation de dureacutee si reacutesection R2 et pas de reprise
chirurgicale possible (avis drsquoexperts)
124622 Essais cliniques
Absence drsquoessai adjuvant actuellement ouvert en France
12463 GIST de reacuteseacutecabiliteacute douteuse ou chirurgie mutilante (oesophage ou rectum en
particulier)
124631 Options
Discuter un traitement neacuteo-adjuvant par imatinib 400 mgj en veacuterifiant qursquoil nrsquoy a pas de
reacutesistance primaire agrave lrsquoimatinib (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire si GIST risque eacuteleveacute ou intermeacutediaire de reacutecidive
(accord drsquoexpert)
124632 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
20
12464 GIST non reacuteseacutecable non meacutetastatique
124641 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
124642 Options
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 connue (avis
drsquoexperts)
124643 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
12465 GIST meacutetastatique
124651 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (niveau de la recommandation grade A)
Exeacuteregravese de la tumeur primitive agrave discuter si risque de complication (accord dexperts)
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 (avis drsquoexperts)
124652 Options
Si reacuteponse ou stabiliteacute et reacutesection R0 potentiellement possible reacutesection ou
radiofreacutequence des meacutetastases apregraves traitement par imatinib (proceacutedure expeacuterimentale)
et poursuite de lrsquoimatinib en post-opeacuteratoire (avis drsquoexperts)
Exeacuteregravese de meacutetastases neacutecrotiques sous imatinib agrave discuter si risque de complication en
particulier de rupture de masses liqueacutefieacutees (accord dexperts)
Cas particulier reacutesection initiale (avant tout traitement par imatinib) complegravete (R0) drsquoune
maladie meacutetastatique limiteacutee dans le mecircme temps que la tumeur primitive traitement
compleacutementaire par imatinib agrave discuter au cas par cas en comiteacute multidisciplinaire (avis
dexperts)
21
124653 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus imatinib en premiegravere ligne
Coordonnateur (France) Pr A Adenis Centre Oscar Lambret Lille
Autres essais prendre contact avec un centre du reacuteseau Netsarc
12466 Progression sous imatinib 400 mgj
124661 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoune reacuteunion de concertation pluridisciplinaire du reacuteseau Netsarc
Pas drsquoarrecirct immeacutediat de lrsquoimatinib avant la prise de deacutecision theacuterapeutique
Veacuterifier lrsquoobservance du traitement
Augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj en premiegravere intention (avis dexperts)
Traitement par sunitinib en deuxiegraveme intention (50 mgj 4 semaines sur 6) si eacutechec ou
impossibiliteacute drsquoaugmentation de dose drsquoimatinib (niveau de la recommandation grade A)
124662 Options
Controcircler lrsquoexposition au traitement (par un dosage plasmatique du taux drsquoimatinib Dr
MOLIMARD Institut Bergonieacute Bordeaux)
Reacutesection ou radiofreacutequence voire embolisation des meacutetastases si progression focale sous
imatinib et augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj si possible (avis drsquoexperts)
Traitement par sunitinib en continu agrave la dose de 375 mgj plutocirct qursquoen traitement
seacutequentiel agrave la dose de 50 mgj 4 semaines sur 6
124663 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus sunitinib en deuxiegraveme ligne
Coordonnateur Dr A Le Cesne institut Gustave Roussy Villejuif
Essai de troisiegraveme ou quatriegraveme ligne de nouvelles moleacutecules en monotheacuterapie ou en
association agrave lrsquoimatinib (prendre contact avec centre du reacuteseau Netsarc)
12467 Progression sous imatinib 800 mgj et sunitinib
22
124671 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence (reacuteseau NETSARC) pour traitement dans un
essai theacuterapeutique
Regorafenib 160 mgj 3 semaines sur 4 (actuellement dans le cadre drsquoune ATU)
124672 Options
Sorafenib si patient non incluable dans un essai theacuterapeutique (mais pas drsquoAMM dans
cette indication) et regorafenib non disponible
125 Annexes algorithmes de prise en charge
23
24
Reacutefeacuterences bibliographiques
1 Casali PG Blay JY ESMO Guidelines Working Group Gastrointestinal stromal tumors
ESMO clinical practice guidelines for diagnosis treatment and follow-up Ann Oncol 201223
Suppl 7vii49-55
2 Demetri GD von Mehren M Antonescu CR DeMatteo RP Ganjoo KN Maki RG et al NCCN Task Force report update on the management of patients with gastrointestinal stromal
tumors J Natl Compr Canc Netw 20108 Suppl 2S1-41
3 Kawanowa K sakumai Y Sakura S et al High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach Hum Pathol 2006371527-35
4 Fletcher CDM Berman J Corless C Gorstein F Lasota J Longley BJ et al Diagnosis of
gastrointestinal stromal tumors a consensus approach Hum Pathol 200233459-65 5 Agaimy A Wuumlnsch PH Hofstaedter F et al Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST
tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations Am J Surg Pathol
200731113-20
6 Miettinen M Lasota J Gastrointestinal stromal tumors pathology and prognosis at different sites Semin Diagn Pathol 20062370-83
7 Polkowski M Butruk E Submucosal lesions Gastrointest Endosc Clin N Am 20051533-55
8 Le Cesne A Landi B Bonvalot S et al Recommandations pour la prise en charge des tumeurs stromales gastro-intestinales Heacutepato-Gastro 2005 5 377-9
9 Plaat BE Hollema H Molenaar WM et al Soft tissue leiomyosarcomas and malignant
gastrointestinal stromal tumors differences in clinical outcome and expression of multidrug
resistance proteins J Clin Oncol 2000183211-20 10 Changchien CR Wu MC Tasi WS et al Evaluation of prognosis for malignant rectal
gastrointestinal stromal tumor by clinical parameters and immunohistochemical stainingDis
Colon Rectum 2004 491922-29 11 Demetri GD Von Mehren M Blanke CD Van den Abbeele AD Eisenberg B Roberts PJ et
alEfficacy and safety of imatinib in advanced gastrointestinal stromal tumors N Engl J Med
2002347472-80
25
12 Verweij J Casali PG J Zalcberg J Le Cesne A Reichard P Blay JY et alProgression-free
survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib randomised trial Lancet
20043641127-34 13 Blanke CD Demetri GD Van Mehren M et al Long-term results from a randomized phase II
trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or
metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT J Clin Oncol 200826620-25 14 Blanke CD Rankin C Demetri GD et al Phase III randomized intergroup trial assessing
imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal
stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase S0033 J Clin Oncol 200826626-
32 15 Hirota S Isozaki K Pathology of gastrointestinal stromal tumors Pathol Int 2006561-9
16 Miettinen M Makhlouf H Sobin LH Lasota J Gastrointestinal tumors of the jejunum and
ileum a clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up Am J Surg Pathol 200630477-89
17 Miettinen M Sobin LH Lasota J Gastrointestinal stromal tumors of the stomach a
clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up Am J Surg Pathol 20052952-68
18 Joensuu H Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor Hum
Pathol 2008391411-1419
19 Emile JF Brahim S Coindre J Monges G Scoazec JY Blay JY et al Molecular epidemiology of GISTs Incidence of PDGFRA and KIT exon 9 mutations in the large French
population-based study molecGIST J Clin Oncol 2009 27 15s (abstract 10535)
20 Blay JY Reichardt P Advanced gastrointestinal stromal tumor in Europe a review of updated treatment recommendations Expert Rev Anticancer Ther 2009 9831-8
21 Otto C Agaimy A Braun A et al Multifocal gastric gastrointestinal stromal tumors (GISTs)
with lymph node metastases in children and young adults a comparative clinical and
histomorphological study of three cases including a new case of Carney triad Diagn Pathol 20116 doi 1011861746-1596-6-52
22 Aparicio T Boige V Sabourin JC Crenn P Ducreux M Le Cesne A Bonvalot S Prognostic
factors after surgery of primary resectable gastrointestinal stromal tumours Eur J Surg Oncol 2004301098-103
23 Jeong IH Kim JH Lee SR Kim JH Hwang JC Shin SJ et al Minimally invasive treatment
of gastric gastrointestinal stromal tumors laparoscopic and endoscopic approach Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2012 22244-50
24 Adam R Chiche L Aloia T Elias D Salmon R Rivoire M Jaeck D et al Hepatic resection
for noncolorectal nonendocrine liver metastases analysis of 1452 patients and development
of a prognostic model Ann Surg 2006244524-35 25 Rutkowski P Nowecki Z Dziewirski W et al Surgical treatment of patients with initially
inoperable andor metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) during therapy with
imatinib mesylate J Surg Oncol 200693304-11 26 Raut CP Posner M Desai J et al Surgical management of advanced gastrointestinal stromal
tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors J Clin Oncol
2006242325-31
27 Wang D Zhang Q Blanke CD Demetri GD Heinrich MC Watson JC et al Phase II
trial of neoadjuvantadjuvant imatinib mesylate for advanced primary and
metastaticrecurrent operable gastrointestinal stromal tumors long-term follow-up
results of Radiation Therapy Oncology Group 0132 Ann Surg Oncol 2012191074-80
28 Debiec-Rychter M Sciot R Le Cesne A et al KIT mutations and dose selection for imatinib
in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours Eur J Cancer 2006421093-103
29 Zalcberg JR Verweij J Casali PG J et al Outcome of patients with advanced gastro-
intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg Eur J Cancer 2005 411751-7
30 Van Glabbeke MM Owzar K Rankin C et al Comparison of two doses of imatinib for the
treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) A meta-analysis based on 1640 patients J Clin Oncol 2007 25 10004 (abstract)
26
31 Demetri GD Wang Y Wehrle E Racine A Nikolova Z Blanke CD et al Imatinib plasma
levels are correlated with clinical benefit in patients with unresectablemetastatic
gastrointestinal stromal tumors J Clin Oncol 2009273141-7 32 Dematteo RP Ballman KV Antonescu CR Maki RG Pisters PW Demetri GD et al
Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised primary gastrointestinal stromal
tumour a randomised double- blind placebo-controlled trial Lancet 20093731097-104 33 Demetri GD van Oosterom AT Garrett CR et al Efficacy and safety of sunitinib in patients
with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib a randomised
controlled trial Lancet 20063681329-38
34 Heinrich MC Maki RG Corless CL Antonescu CR Harlow A Griffith D et al Primary and secondary kinase genotypes correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in
imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor J Clin Oncol 2008265352-9
35 George S Blay JY Casali PG Le Cesne A Stephenson P Deprimo SE et al Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced
gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure Eur J Cancer 2009451959-68
36 Joensuu H Eriksson M Sundby Hall K et al One versus Three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor a randomized trial JAMA 2012 3071265-1272
37 Kindler HL Campbell NP Wroblewski K Maki RG DAdamo DR Chow WA et al
Sorafenib in patients with imatinib and sunitinib-resistant gastrointestinal stromal tumors
Final results of a University of Chicago Phase II Consortium trial J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10009
38 Ryu M Park SH Ryoo B Im S Kwon H Lee SS et al A phase II study of sorafenib in
patients with metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumors with failure of both imatinib and sunitinib A KGSG study J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10010
39 Demetri GD Reichardt P Kang YK et al Efficacity and safety of regorafenib for Advanced
gastrointestinal stromal tumors after failure of ilatinib and sunitinib An international
multicentre randomized placbo-controlled phase 3 trial Lancet 2013381295-302
5
Des seacuteries reacutecentes suggegraverent la freacutequence eacuteleveacutee de GIST gastriques de petite taille (lt 10 mm de
diamegravetre) chez lrsquoadulte apregraves 50 ans dont lrsquoeacutevolutiviteacute nrsquoest pas certaine et qui pourraient mecircme
reacutegresser [35] La mutation de KIT est un pheacutenomegravene preacutecoce mais drsquoautres anomalies seraient
responsables de lrsquoeacutevolutiviteacute ou non des petites GIST De plus le risque drsquoeacutevolution maligne des
GIST de lrsquoestomac semble tregraves faible ou nul quand elles mesurent moins de 2 cm de diamegravetre (cf
tableau du chapitre 1231) [27] La vitesse de croissance eacuteventuelle des petites GIST gastriques
semble variable De ce fait le choix entre surveillance ou reacutesection est licite pour les GIST de
lrsquoestomac de moins de 2 cm de diamegravetre en tenant compte de lrsquoexistence eacuteventuelle de
symptocircmes (exceptionnels agrave cette taille) du terrain et de la localisation de la leacutesion dans
lrsquoestomac rendant simple ou complexe sa reacutesection Dans tous les cas une information et une
discussion avec le patient sont neacutecessaires
Aucun scheacutema de surveillance nrsquoest valideacute [8] mais une surveillance par endoscopie ou au mieux
par eacutechoendoscopie par exemple agrave 6 mois 18 mois puis tous les 2 ans agrave adapter en fonction du
contexte semble raisonnable (avis drsquoexpert)
Pour les GIST du rectum ou du grecircle de moins de 2 cm de diamegravetre la reacutesection est la regravegle
malgreacute une taille limiteacutee du fait du risque eacutevolutif (notamment si lrsquoindex mitotique est eacuteleveacute
tableau du chapitre 1231) [10] Une histologie peut ecirctre neacutecessaire en preacute-opeacuteratoire quand il
existe un doute sur la nature exacte de la leacutesion (par exemple pour diffeacuterencier un leacuteiomyome ou
une GIST du rectum)
122 Analyse histologique
Le diagnostic de GIST est effectueacute sur un examen histologique [12348151617] standard
Lrsquoimmuno-histochimie est neacutecessaire au diagnostic (accord dexperts) Le marqueur indispensable
est KIT (CD117) avec une positiviteacute de 95 des GIST Lrsquoexpression de KIT nrsquoest pas
speacutecifique des GIST drsquoautres tumeurs digestives peuvent ecirctres positives Le marqueur DOG-1 est
eacutegalement recommandeacute et est positif dans 95 des GIST Drsquoautres marqueurs sont recommandeacutes
pour eacutetayer le diagnostic en cas de neacutegativiteacute (CD34 desmine h-caldesmone proteacuteine S100)
(accord dexperts)
Pour affirmer formellement un diagnostic de GIST neacutegatif pour lrsquoexpression de CD117 il est
recommandeacute de rechercher une mutation des gegravenes KIT et PDGFRA (accord dexperts) La
recherche de mutations des gegravenes KIT et PDGFRA par une technique de biologie moleacuteculaire
doit progressivement srsquointeacutegrer dans la pratique dans tous les cas de GIST Le geacutenotypage des
GIST est deacutesormais recommandeacute par les groupes europeacuteens et ameacutericains en particulier pour les
patients devant beacuteneacuteficier drsquoun traitement par imatinib [12] Le type de mutation a une influence
sur lrsquoefficaciteacute du traitement adjuvant ou meacutetastatique et il srsquoagit de plus en plus drsquoune aide au
choix du traitement etou de sa posologie
6
Drsquoautres tumeurs conjonctives meacutelanocytaires ou endocrines peuvent simuler une GIST Les
tumeurs les plus freacutequemment confondues avec une GIST sont les tumeurs musculaires lisses et
les fibromatoses
La double lecture des lames drsquoanatomo-pathologie en centre expert de reacutefeacuterence est recommandeacutee
par lrsquoINCa pour tous les sarcomes incluant donc les GIST (RRePS reacuteseau de reacutefeacuterence en
pathologie des sarcomes) Elle permet de limiter les erreurs diagnostiques et drsquoameacuteliorer la prise
en charge theacuterapeutique Elle a en outre lrsquoavantage de favoriser le geacutenotypage des GIST
123 Surveillance
1231 Apregraves reacutesection agrave viseacutee curative
Les GIST sont des tumeurs ayant probablement toutes un certain potentiel de maligniteacute [4] Pour
les tumeurs localiseacutees une classification histo-pronostique fondeacutee sur la taille de la tumeur et
lindex mitotique a eacuteteacute eacutetablie en 2002 lors dun consensus mecircme si elle nrsquoa pas eacuteteacute valideacutee
prospectivement (tableau) [4] Le nombre de mitoses est eacutevalueacute sur 5 mm2 ce qui sur les
microscopes actuels correspond agrave 20 agrave 25 champs au grossissement x 40 au lieu des laquo 50hpf raquo
indiqueacutes dans les publications Dautres paramegravetres topographiques histologiques immuno-
histochimiques et moleacuteculaires sont en cours drsquoeacutevaluation
Estimation par un comiteacute drsquoexperts du risque de reacutecidive ou de deacutecegraves relieacute agrave la maladie dans les
GIST localiseacutees reacuteseacutequeacutees dans des groupes deacutefinis par la taille et lrsquoindex mitotique (NIH
United States National Institutes of Health) [4]
Risque eacutevolutif Diamegravetre maximal Index mitotique
Tregraves faible risque lt 2 cm lt5
Faible risque 2-5 cm lt5
Risque intermeacutediaire lt 5 cm 5-10 cm
6-10 lt5
Risque eacuteleveacute 5-10 cm
gt 10 cm
Quel qursquoil soit
gt5
Quel qursquoil soit
gt 10
estimeacute sur 50 champs agrave fort grossissement
7
De grandes seacuteries reacutetrospectives ont permis de preacuteciser ces donneacutees mettant en eacutevidence en outre
lrsquoimportance du siegravege de la tumeur sur le risque de reacutecidive [6] La perforation tumorale est aussi
un facteur de risque de reacutecidive majeur
Estimation du risque de reacutecidive ou de deacutecegraves lieacute agrave la maladie dans les GIST localiseacutees reacuteseacutequeacutees
dans des groupes deacutefinis par la taille lrsquoindex mitotique et le siegravege de la tumeur (drsquoapregraves [6]) Les
chiffres sont baseacutes sur le suivi agrave long terme drsquoeacutetudes portant sur 1055 GIST gastriques 629 GIST
jeacutejuno-ileacuteales 144 GIST duodeacutenales et 111 GIST rectales (AFIP Armed Forces Institute of
Pathology) En griseacute sont indiqueacutees les situations ougrave un traitement adjuvant par imatinib peut
ecirctre indiqueacute (cf 1243)
Diamegravetre
maximal de la
tumeur (cm)
Index
mitotique
GIST
gastrique
GIST
Jeacutejuno-
ileacuteale
GIST
duodeacutenale
GIST
rectale
le2 le5 0 0 0 0
gt2 -5 le5 19 43 83 85
gt5 -10 le5 36 24 - -
gt10 le5 12 52 34 57
le2 gt5 0 50 - 54
gt2 -5 gt5 16 73 50 52
gt5 -10 gt5 55 85 - -
gt10 gt5 86 90 86 71
nombre de patients insuffisant pour lrsquoestimation
lrsquoindex mitotique est eacutevalueacute par Miettinen sur une surface globale de 5 mm2 estimation des 50
champs agrave fort grossissement classiques afin de limiter la variabiliteacute en fonction des microscopes
(cela correspond en effet agrave seulement 20-25 champs agrave fort grossissement sur des microscopes
reacutecents)
Il existe des diffeacuterences entre les 2 classifications Ainsi environ 20 des patients classeacutes en
haut risque ou risque intermeacutediaire selon le NIH sont agrave plus bas risque selon AFIP Crsquoest
notamment le cas des GIST gastriques de 5 agrave 10 cm avec moins de 5 mitoses [19]
Drsquoautres classifications ont eacuteteacute proposeacutees et parmi elles celle de Joensuu deacuteriveacutee de celle du NIH
vise notamment agrave mieux scinder les GIST agrave risque intermeacutediaire et eacuteleveacute et integravegre le caractegravere
peacutejoratif drsquoune perforation (18)
Risque de rechute Taille Index mitotique Localisation
Tregraves faible le 2 cm le5 Indiffeacuterente
Faible gt2 ndash 5 cm le5 Indiffeacuterente
Intermeacutediaire le5 cm
gt5 ndash 10 cm
6-10
le5
Gastrique
Gastrique
Eleveacute Indiffeacuterente
gt 10 cm
Indiffeacuterent
Indiffeacuterent
Rupture tumorale
Indiffeacuterente
8
Indiffeacuterente
gt 5 cm
le 5 cm
gt5 ndash 10 cm
gt 10
gt 5
gt 5
le5
Indiffeacuterente
Indiffeacuterente
Non gastrique
Non gastrique
Si la majoriteacute des reacutecidives surviennent dans les 5 ans (en particulier les deux premiegraveres anneacutees)
des reacutecidives tardives sont possibles [218] Il nrsquoexiste pas de donneacutees dans la litteacuterature
permettant drsquoaffirmer qursquoun protocole preacutecis de surveillance apporte un beacuteneacutefice en terme de
pronostic Les protocoles de surveillance proposeacutes correspondent agrave des avis drsquoexperts les
modaliteacutes optimales de suivi restant agrave deacutefinir
Reacutefeacuterences
Examen clinique et scanner spiraleacute abdomino-pelvien (accord drsquoexperts)
Tumeurs agrave risque eacuteleveacute tous les 3-4 mois pendant 3 ans puis tous les 6 mois jusqursquoagrave 5 ans
puis annuels
Tumeurs agrave risque intermeacutediaire agrave 3 mois puis tous les 6 mois jusqursquoagrave 5 ans puis annuels
Tumeurs agrave faible risque agrave 6 mois puis annuels jusqursquoagrave 5 ans
Tumeurs agrave tregraves faible risque pas de surveillance systeacutematique
Options
Echographie abdominale (avis drsquoexperts)
IRM abdominale (avis drsquoexperts)
1232 Critegraveres drsquoeacutevaluation par imagerie et surveillance au cours drsquoun traitement par
imatinib [1267820]
La tomodensitomeacutetrie avec injection de produit de contraste est limagerie la plus utiliseacutee dans
leacutevaluation de la reacuteponse (accord dexperts) Il a eacuteteacute cependant montreacute que les critegraveres OMS et
RECIST de reacuteponse tumorale ne sont pas adapteacutes agrave leacutevaluation de la reacuteponse tumorale dans les
GIST traiteacutees par imatinib En cas de reacuteponse la masse devient hypodense et la partie prenant le
contraste ainsi que la vascularisation tumorale diminuent en quelques semaines Ces
modifications ne sont pas toujours associeacutees agrave une diminution de taille de la tumeur (qui peut
mecircme dans certains cas augmenter initialement) La mesure de la densiteacute tumorale en uniteacutes
Hounsfield est neacutecessaire La diminution de la vascularisation tumorale eacutevalueacutee par exemple par
scanner dynamique ou Doppler avec produit de contraste traduit aussi lefficaciteacute du traitement
9
(accord dexperts) Une augmentation de taille pouvant traduire lefficaciteacute du traitement une
revue de limagerie dans un pocircle reacutegional de canceacuterologie doit ecirctre envisageacutee avant son arrecirct
Des critegraveres drsquoeacutevaluation tomodensitomeacutetriques approprieacutes aux GIST ont eacuteteacute proposeacutes pour
deacutefinir le controcircle de la maladie sous imatinib [2]
Diminution de la taille (mesure unidimensionnelle) gt 10 etou
Diminution de la densiteacute apregraves injection (en uniteacutes Hounsfield) drsquoau moins 15
Ces critegraveres ont une sensibiliteacute de 97 et une speacutecificiteacute de 100 pour diffeacuterencier les bons des
mauvais reacutepondeurs De plus ils sont correacuteleacutes avec le temps jusqursquoagrave progression contrairement
aux critegraveres RECIST [2]
La progression tumorale en cas de maladie meacutetastatique traiteacutee par imatinib peut ecirctre localiseacutee
(par exemple porter sur 1 ou 2 meacutetastases apparition dun nodule dans la masse neacutecrotique)
soit ecirctre diffuse Les progressions focales repreacutesentent environ 50 des progressions Les
modifications de densiteacute intratumorales preacutecegravedent en moyenne de 6 mois les augmentations de
taille des meacutetastases
La TEP au FDG a montreacute une sensibiliteacute eacuteleveacutee dans la deacutetection de la reacuteponse tumorale preacutecoce
La TEP est toutefois coucircteuse et daccessibiliteacute limiteacutee dans certains centres
Leacutecho-Doppler avec injection de produit de contraste permet comme la TEP une eacutevaluation
preacutecoce de la reacuteponse par eacutevaluation de la perfusion intra-tumorale des meacutetastases heacutepatiques
Des logiciels permettent deacutesormais drsquoobtenir une eacutevaluation quantitative Des eacutetudes
multicentriques destineacutees agrave mieux eacutevaluer cette technique dans les GIST sont en cours
Lameacutelioration symptomatique les reacuteponses tomodensitomeacutetrique (taille et densiteacute) TEP (SUV
max ou eacutevaluation visuelle) et eacutecho-Doppler (dB) sont toutes preacutedictives du controcircle tumoral par
limatinib [3]
Reacutefeacuterences
Examen clinique heacutemogramme et biologie heacutepatique tous les mois initialement
Scanner spiraleacute abdomino-pelvien avec mesure de densiteacute des leacutesions tous les 3 mois (accord
dexperts)
Options
Selon les possibiliteacutes locales
Echo-Doppler avec injection de produit de contraste (preacute-theacuterapeutique puis reacutealisable degraves J7
ou J28 puis tous les 3 mois) (en cours drsquoeacutevaluation accord dexperts)
TEP au FDG (preacute-theacuterapeutique puis reacutealisable degraves J7 ou J28 puis tous les 3 mois) (accord
dexperts)
124 Traitement
10
Un reacuteseau de reacutefeacuterence clinique des sarcomes (NETSARC httpsnetsarcsarcomabcborg) a eacuteteacute
labelliseacute par lINCa en 2009 Il sagit dun reacuteseau de centres de reacutefeacuterence dans la prise en charge des
sarcomes et tumeurs conjonctives Il comporte 28 centres experts dans la prise en charge de sarcomes
des tissus mous et des viscegraveres des GIST et des tumeurs desmoiumldes reacutepartis sur tout le territoire
national Il est recommandeacute de preacutesenter les dossiers de GIST agrave une RCP speacutecialiseacutee de ces centres
tout du moins en cas de GIST de prise en charge deacutelicate et pour tout avis de recours
1241 Traitement chirurgical
12411 Principes de la chirurgie
La reacutesection chirurgicale [128] complegravete en mono-bloc de la tumeur (reacutesection R0) est le seul
traitement potentiellement curatif des tumeurs stromales digestives Il est essentiel drsquoeacuteviter une
perforation per-opeacuteratoire qui entraicircne une disseacutemination peacuteritoneacuteale et une survie similaire agrave
celle des patients ayant eu une exeacuteregravese incomplegravete dans certaines eacutetudes Ces leacutesions souvent
neacutecrotiques sont fragiles et doivent donc ecirctre manipuleacutees avec la plus grande preacutecaution [21] Il
nrsquoexiste pas de consensus sur la marge optimale de reacutesection qui peut probablement ecirctre de 1 cm
ou moins degraves lors que la reacutesection est R0 Les eacutenucleacuteations simples sont greveacutees drsquoun risque
de reacutecidive plus eacuteleveacute que les reacutesections segmentaires tout du moins pour les GIST gastriques et
rectales [22]
En cas drsquoexeacuteregravese incomplegravete (R2) ou drsquoexeacuteregravese de nodules meacutetastatiques peacuteritoneacuteaux associeacutes le
pronostic spontaneacute est mauvais Le cas des reacutesections R1 reste lobjet de discussions car il nrsquoa pas
eacuteteacute deacutemontreacute qursquoune reacutesection R1 eacutetait associeacutee agrave un moins bon pronostic [1]
Le curage ganglionnaire nrsquoest pas la regravegle car les meacutetastases ganglionnaires sont rares et le risque
de reacutecidive ganglionnaire limiteacute sauf dans les formes peacutediatriques [21]
12412 Tumeurs non meacutetastatiques
Tumeurs localiseacutees
Le geste chirurgical deacutepend du siegravege de la tumeur
Pour une tumeur gastrique de siegravege antral ou fundique une gastrectomie atypique (wedge
resection) ou segmentaire est indiqueacutee avec une marge de seacutecuriteacute La reacutesection sous
coelioscopie est une option possible si on ne prend pas le risque dune effraction tumorale Elle
doit ecirctre reacuteserveacutee aux petites tumeurs (moins de 5 cm) dont la seacutereuse nest pas envahie Plus
que la taille elle-mecircme lrsquoimportant est drsquoeacuteviter une rupture de la tumeur en per-opeacuteratoire Les
tumeurs de siegravege peacutericardial ou preacute-pylorique peuvent neacutecessiter une gastrectomie reacutegleacutee En
cas de volumineuse tumeur une gastrectomie totale peut ecirctre imposeacutee par des contraintes
anatomiques Les eacutequipes asiatiques pratiquent de plus en plus des reacutesections endoscopiques pour les
11
petites GIST gastriques eacuteventuellement par une approche combineacutee avec la coelioscopie mais cela
reste agrave valider [23]
Pour les tumeurs du grecircle une reacutesection segmentaire est indiqueacutee
Pour les tumeurs du rectum et du cocirclon une chirurgie reacutegleacutee est neacutecessaire
Pour les tumeurs oesophagiennes lrsquoexeacuteregravese des GIST par eacutenucleacuteation sous thoracoscopie
nrsquoest pas le standard Une oesophagectomie doit ecirctre discuteacutee
En cas de petites tumeurs intramurales (lt 2 cm) les eacutenucleacuteations sont deacuteconseilleacutees
Cependant dans certaines localisations deacutelicates (œsophage et duodeacutenum) une reacutesection
localiseacutee peut ecirctre discuteacutee agrave condition davoir informeacute le patient des avantages et des
inconveacutenients potentiels et dassurer un suivi reacutegulier [321] Ce type drsquointervention est
neacuteanmoins deacuteconseilleacute pour les GIST du rectum du fait du risque eacutevolutif
Lorsque la leacutesion est reacuteseacutecable un traitement neacuteo-adjuvant par imatinib nrsquoest pas
indiqueacute [12] En revanche lrsquoimatinib peut ecirctre indiqueacute apregraves concertation pluridisciplinaire
quand on estime qursquoil peut modifier le geste opeacuteratoire en simplifiant la chirurgie ou en
permettant une reacutesection moins mutilante (preacuteservation sphincteacuterienne pour le rectum par
exemple) Ceci neacutecessite un suivi attentif afin de deacutepister preacutecocement les 10 de GIST
drsquoembleacutee reacutesistantes agrave lrsquoimatinib Par ailleurs cette option srsquoadresse agrave des patients qui ne
preacutesentent pas un risque de complication chirurgicale de la tumeur (heacutemorragie en particulier)
Tumeurs localement avanceacutees
Les tumeurs localement eacutevolueacutees correspondent souvent agrave des tumeurs de plus de 10 cm de
diamegravetre et qui sont eacutetendues aux organes de voisinage dans plus de la moitieacute des cas
Une exeacuteregravese large parfois mutilante nrsquoest licite que si lrsquoexeacuteregravese est complegravete Cette attitude
agressive est agrave moduler en fonction des organes concerneacutes et du terrain Lrsquoalternative drsquoun
traitement neacuteo-adjuvant est raisonnable quand la reacutesection semble incertaine en preacute-opeacuteratoire Il
pourrait limiter le geste chirurgical initial et augmenter les chances de reacutesection complegravete La
chirurgie est alors envisageacutee quand la reacuteponse maximale est observeacutee (apregraves 6 agrave 12 mois de
traitement) [1] Dans ces cas lrsquoeacutevaluation preacutecoce de la reacuteponse au traitement est neacutecessaire (par
exemple par TEP-scan apregraves 2 agrave 4 semaines de traitement) et il faut si possible deacuteterminer le
geacutenotype de la tumeur afin drsquoestimer sa sensibiliteacute agrave lrsquoimatinib Il faut aussi tenir compte du
risque de complications seacutevegraveres lieacutees agrave la tumeur primitive (heacutemorragie perforation rupture
tumorale) sous imatinib mecircme srsquoil semble limiteacute Cette approche doit ecirctre reacuteserveacutee agrave des centres
experts
12
12413 Tumeurs meacutetastatiques
Les meacutetastases sont principalement intra-abdominales peacuteritoneacuteales et heacutepatiques
Les eacutetudes portant sur la reacutesection de meacutetastases heacutepatiques de GIST avant lrsquoegravere de lrsquoimatinib
sont drsquoeffectifs restreints en dehors des seacuteries du Memorial de New York qui rapporte 56 patients
[21] et de celle de lrsquoAFC (Association Franccedilaise de Chirurgie) [24] qui en rapporte 158 La
meacutediane de survie apregraves exeacuteregravese complegravete est de 39 mois et la survie agrave 5 ans de 30 Bien
entendu ces reacutesultats doivent ecirctre interpreacuteteacutes prudemment car il srsquoagit drsquoeacutetudes reacutetrospectives et
les patients opeacutereacutes avaient les meilleurs facteurs pronostiques Le deacutelai entre le traitement de la
tumeur primitive et le diagnostic des meacutetastases est un facteur essentiel en analyse multivarieacutee
[27]
Lrsquoimatinib est le traitement de reacutefeacuterence de premiegravere ligne Lrsquoexeacuteregravese de la tumeur
primitive est indiqueacutee en cas de signes cliniques de graviteacute (occlusion heacutemorragie) et est agrave
discuter de maniegravere multidisciplinaire (tenant compte du terrain et de limportance du geste
chirurgical) avant le traitement par imatinib afin deacuteviter la survenue de complications locales
(avis drsquoexperts) Le risque de perforation ou drsquoheacutemorragie de la tumeur primitive survenant sous
imatinib nrsquoest pas preacuteciseacutement connu (et souvent rapporteacute pour lrsquoensemble drsquoune population
ayant ou non le primitif en place) probablement limiteacute (27 drsquoheacutemorragie tumorale et 27
drsquoheacutemorragie haute ou de perforation dans une eacutetude pas de perforation dans deux autre eacutetudes)
[11-13]
Lrsquoexeacuteregravese de volumineuses masses neacutecrotiques apregraves traitement par imatinib
symptomatiques et dont le risque de rupture semble important est preacutefeacuterable agrave une chirurgie en
urgence pour complication (accord drsquoexperts) [21] Une telle chirurgie ne peut ecirctre deacutecideacutee que
par une eacutequipe entraineacutee
Chez les patients reacutepondeurs ou stables sous imatinib et potentiellement accessibles agrave une
reacutesection R0 la place de la chirurgie dexeacuteregravese ou de la radiofreacutequence de meacutetastases reste agrave
preacuteciser [2526] Sa faisabiliteacute a eacuteteacute montreacutee mais son inteacuterecirct en termes de survie nest pas eacutetabli
Dans un essai prospectif du RTOG il nrsquoa pas eacuteteacute montreacute de beacuteneacutefice de la chirurgie secondaire
[27] Un essai randomiseacute europeacuteen a eacuteteacute suspendu du fait drsquoinclusions trop lentes Toute
chirurgie dans ce cadre doit ecirctre discuteacutee en comiteacute multidisciplinaire car actuellement le
traitement meacutedical par imatinib reste la reacutefeacuterence dans cette indication en premiegravere intention
Une exeacuteregravese ou une destruction par radiofreacutequence de meacutetastases peuvent ecirctre envisageacutees en cas
de progression focale de la maladie sous imatinib Ce type de traitement na pas drsquointeacuterecirct en cas
de progression diffuse sous traitement meacutedical (accord drsquoexperts) [2526]
La deacutecouverte per-opeacuteratoire drsquoune maladie meacutetastatique limiteacutee lors de la reacutesection de la
tumeur primitive pose un problegraveme theacuterapeutique deacutelicat Il nrsquoa pas eacuteteacute montreacute de beacuteneacutefice drsquoune
13
reacuteduction tumorale initiale des meacutetastases et la reacutesection du primitif seul associeacutee agrave un traitement
par TKI est preacutefeacuterable
Apregraves reacutesection initiale macroscopiquement complegravete drsquoune maladie meacutetastatique sans
traitement meacutedical preacutealable lrsquointeacuterecirct de lrsquoimatinib en post-opeacuteratoire est tregraves probable mais
nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoessais speacutecifiques et sa dureacutee nrsquoest pas deacutetermineacutee (comme un traitement
adjuvant ou jusqursquoagrave progression ) Un traitement dans ce cadre et notamment de sa dureacutee doit
donc ecirctre discuteacute en comiteacute multidisciplinaire au cas par cas (avis drsquoexperts)
Apregraves chirurgie drsquoexeacuteregravese de meacutetastases chez un patient deacutejagrave traiteacute la poursuite de lrsquoimatinib
est neacutecessaire (accord drsquoexperts)
1242 Chimiotheacuterapie radiotheacuterapie
Traitements des formes avanceacutees ou meacutetastatiques [510]
Lrsquoefficaciteacute de la chimiotheacuterapie systeacutemique dans les tumeurs stromales est tregraves faible avec des
taux de reacuteponse de 0 agrave 10 La radiotheacuterapie nrsquoa eacuteteacute utiliseacutee que ponctuellement agrave viseacutee
symptomatique dans des cas de tumeurs fixeacutees responsables de douleurs ou heacutemorragiques Les
donneacutees limiteacutees dont on dispose suggegraverent que la radiotheacuterapie est inefficace ou peu efficace agrave
viseacutee palliative Une radiotheacuterapie agrave viseacutee symptomatique peut ecirctre rarement indiqueacutee
Traitement adjuvant
La radiotheacuterapie nrsquoa eacuteteacute utiliseacutee en adjuvant que dans de petites seacuteries de patients qui avaient des
facteurs de mauvais pronostic (envahissement local marges envahies rupture tumorale) sans que
son inteacuterecirct soit deacutemontreacute Il nrsquoexiste pas drsquoeacuteleacutements en faveur de la chimiotheacuterapie adjuvante
autres que ceux des eacutetudes sur les sarcomes en geacuteneacuteral
1243 Imatinib (Glivec reg)
Lrsquoefficaciteacute de lrsquoimatinib (moleacutecule inhibitrice de tyrosine-kinases dont KIT et PDGFRA)
[12811121314] dans les tumeurs stromales localement avanceacutees ou meacutetastatiques est bien
eacutetablie (niveau de la recommandation grade A) Son inteacuterecirct dans certains cas en adjuvant agrave la
chirurgie a eacuteteacute deacutemontreacute mais ses modaliteacutes restent discuteacutees
Imatinib en situation meacutetastatique
Les modaliteacutes optimales drsquoadministration ne sont pas deacutefinitivement eacutetablies et les pratiques sont
susceptibles drsquoeacutevoluer (dose optimale dureacutee du traitement etc) Lorsque le geacutenotype de la
tumeur nrsquoest pas connu la dose est de un comprimeacute agrave 400 mgj en une prise au milieu drsquoun
repas Le geacutenotypage des tumeurs est recommandeacute (accord drsquoexperts) [12]
Une meacuteta-analyse de 2 essais de phase III a montreacute que les patients ayant une mutation de KIT
sur lexon 9 (10 environ) avaient une survie sans progression augmenteacutee en cas de
traitement drsquoembleacutee par 800 mgj (19 mois vs 6 mois p = 0017) [30] La survie globale eacutetait
14
supeacuterieure mais de maniegravere non significative en cas de traitement drsquoembleacutee par 800 mgj (35
mois vs 28 mois p = 015) [28]Cependant lrsquoeacutechantillon de patients eacutetait limiteacute (n =91) et le
cross over autoriseacute lors drsquoune progression agrave 400 mg influence les reacutesultats de survie globale De
plus les diminutions de doses pour toxiciteacute sont plus freacutequentes agrave 800 mgj drsquoembleacutee La
posologie de 800 mgj drsquoembleacutee est recommandeacutee si on sait qursquoil srsquoagit drsquoune tumeur avec une
mutation de lrsquoexon 9 (avis drsquoexperts) Par ailleurs des donneacutees reacutetrospectives suggegraverent que
lrsquoimatinib est peu ou pas actif chez les patients ayant une mutation de lrsquoexon 18 du
PDGFRA de type D842V (avis dexperts)
Il est recommandeacute dans le cadre de lAMM de poursuivre le traitement agrave la dose de 400
mgj jusquagrave progression intoleacuterance ou refus du patient En fait lrsquointerruption du
traitement nrsquoest pas recommandeacutee lors de la progression (accord drsquoexperts) du fait drsquoune
acceacuteleacuteration eacutevolutive possible mais une augmentation de dose doit ecirctre discuteacutee (cf infra)
Il nrsquoest pas non plus recommandeacute de diminuer la dose en lrsquoabsence de toxiciteacute majeure car
le risque de progression de la maladie est supeacuterieur Un essai du Groupe Franccedilais Sarcome
(BFR 14) qui a testeacute lrsquoutiliteacute ou non de la poursuite de lrsquoimatinib apregraves 3 ans de traitement chez
les patients stables ou reacutepondeurs a montreacute que la survie sans progression agrave 1 an eacutetait de 88
chez les patients ayant poursuivi lrsquoimatinib versus 25 en cas drsquoarrecirct (p lt 0001)
Des effets secondaires surviennent chez la majoriteacute des patients mais le plus souvent drsquointensiteacute
modeacutereacutee et reacutegressant au cours du traitement La toleacuterance de lrsquoimatinib est dose-deacutependante Les
trois effets secondaires les plus freacutequents sont les œdegravemes lrsquoastheacutenie et les troubles digestifs
Lrsquoobservance du traitement doit ecirctre surveilleacutee par le meacutedecin agrave chaque consultation
La reacutesistance au traitement peut ecirctre primaire (dans les 6 premiers mois) (lt 10 ) ou secondaire
(apregraves 6 mois)
Il faut avant de conclure agrave une reacutesistance eacuteliminer un problegraveme drsquoobservance ou drsquointeractions
meacutedicamenteuses susceptible de diminuer lrsquoexposition agrave lrsquoimatinib Il existe une grande variation
inter-individuelle des taux plasmatiques drsquoimatinib Une eacutetude a montreacute que des taux bas
drsquoimatinib plasmatiques eacutetaient associeacutes agrave un temps jusqursquoagrave progression et un taux de beacuteneacutefice
clinique moindres [31] Des eacutetudes sont en cours pour eacutevaluer le beacuteneacutefice drsquoun monitoring des
taux plasmatiques drsquoimatinib sur lrsquooptimisation de la prise en charge
Dans le cas de reacutesistance secondaire on distingue les reacutesistances partielles (eacutevolution au niveau
dune ou dun nombre limiteacute de meacutetastases) et les reacutesistances multifocales (sur plusieurs leacutesions)
qui surviennent avec une freacutequence similaire Larrecirct de limatinib sans mise en route drsquoun
autre traitement par inhibiteur de tyrosine-kinase peut ecirctre associeacute agrave une pousseacutee eacutevolutive
des clones tumoraux toujours sensibles mecircme chez des patients en progression avec un
risque de progression plus rapide et intense En labsence dinclusion dans un essai
theacuterapeutique avec une nouvelle moleacutecule une augmentation des doses dimatinib agrave 800 mg
est alors proposeacutee [29] Elle permet une stabilisation transitoire de la maladie chez 30 agrave 40 des
15
patients Une demande drsquoavis aupregraves drsquoune reacuteunion de concertation pluridisciplinaire de recours
est recommandeacutee
Imatinib en situation adjuvante
On dispose des reacutesultats de deux essais de phase III
Dans un essai multicentrique ameacutericain les 773 patients avaient une GIST localiseacutee de taille
supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 cm avec immunohistochimie positive pour KIT et une reacutesection complegravete
dans les 14 agrave 70 jours preacuteceacutedents lrsquoinclusion [32] Les patients eacutetaient randomiseacutes entre imatinib agrave
400 mgj et placebo pendant un an Le critegravere principal de lrsquoeacutetude eacutetait la survie sans reacutecidive qui
eacutetait allongeacutee dans le bras imatinib 75 des patients eacutetant sans rechute agrave 38 mois dans ce groupe
versus 20 mois dans le groupe placebo (plt00001) A un an la survie sans reacutecidive eacutetait de 977
dans le bras imatinib versus 823 dans le bras placebo (plt00001) Il nrsquoa pas eacuteteacute observeacute de
beacuteneacutefice sur la survie globale
Le risque de rechute apregraves chirurgie a eacuteteacute eacutevalueacute reacutetrospectivement dans cette eacutetude en fonction
des facteurs pronostiques suivants taille de la tumeur index mitotique localisation Lrsquoindex
mitotique eacutetait disponible chez 556 patients sur 773 Les reacutesultats de lrsquoanalyse en sous-groupes
selon les classifications NIH et AFIP du risque de reacutecidive nrsquoont pas montreacute de beacuteneacutefice en survie
sans reacutecidive dans les groupes agrave faible et tregraves faible risque LrsquoAMM a eacuteteacute attribueacutee agrave lrsquoimatinib
en adjuvant en 2009 avec lrsquointituleacute suivant (qui ne fait pas mention de dureacutee de traitement)
laquo traitement adjuvant des patients adultes preacutesentant un risque significatif de rechute apregraves
reacutesection drsquoune tumeur stromale gastro-intestinale GIST KIT (CD117) positive Les
patients qui preacutesentent un faible ou tregraves faible risque ne doivent pas ecirctre traiteacutes raquo Les
discordances entre les 2 classifications NIH et AFIP posent un problegraveme drsquoindication
theacuterapeutique notamment pour les GIST gastriques de 5 agrave 10 cm avec moins de 5 mitoses
Lrsquoutilisation de la classification AFIP proposeacutee par Miettinen et al [6] semble judicieuse (avis
drsquoexperts)
Une analyse de sous-groupes en fonction du geacutenotype quand il a pu ecirctre deacutetermineacute a eacuteteacute
communiqueacutee mais nrsquoest pas encore publieacutee (35) Un beacuteneacutefice significatif en survie sans
reacutecidive srsquoobservait en cas de mutation de lrsquoexon 11 (preacutesente chez 346 patients) mais
pas en cas de mutation de lrsquoexon 9 (35 patients) ou de tumeur sans mutation deacutetecteacutee
(laquo wild type raquo) (64 patients) Ces donneacutees restent agrave confirmer sur les autres eacutetudes en
cours En cas de mutation PDGFRA (28 patients) il existait un risque de reacutecidive
spontaneacute tregraves faible et aucun beacuteneacutefice de lrsquoimatinib en cas de mutation D842V de lrsquoexon
18 (mais beacuteneacutefice significatif en cas drsquoautre mutation de PDFGRA)
16
La seconde eacutetude europeacuteenne a compareacute 1 an versus 3 ans drsquoimatinib dans les GIST agrave haut risque
de rechute (selon la classification de Fletcher de 2002 et donc certains patients eacutetaient agrave risque
intermeacutediaire selon la classification AFIP) et chez les patients ayant une rupture tumorale preacute ou
peacuteri-opeacuteratoire [36]Lrsquoimatinib (400 mgj) devait ecirctre deacutebuteacute dans les 3 mois qui suivaient
lrsquointervention chirurgicale Quatre cents patients ont eacuteteacute inclus les caracteacuteristiques eacutetaitent
similaires dans les 2 bras A 3 ans la survie sans reacutecidive eacutetait de 87 dans le bras 3 ans
drsquoimatinib versus 60 dans le bras 1 an Avec un suivi meacutedian de 54 mois la survie sans
reacutecidive en intention de traiter eacutetait de 66 vs 48 en faveur du traitement de 3 ans
(plt00001) La survie globale eacutetait meilleure agrave 5 ans avec un taux de 92 dans le bras 3 ans
contre 82 dans le bras 1 an (p=0019)
Reacutefeacuterences
- Lrsquoutilisation de la classification AFIP proposeacutee par Miettinen et al [6] associeacutee agrave la preacutesence
ou non drsquoune perforation ou celle proposeacutee par Joensuu [18] semble judicieuse pour estimer
le risque de reacutecidive (avis drsquoexperts)
- La dureacutee du traitement adjuvant par imatinib recommandeacutee est drsquoau moins 3 ans dans
les GIST agrave haut risque ou perforeacutee (consensus des experts) Il est possible qursquoune dureacutee
plus longue soit plus efficace mais il nrsquoexiste pas drsquoeacuteleacutement actuellement pour lrsquoaffirmer
Dans les GIST agrave risque intermeacutediaire lrsquoinformation et lrsquoavis du patient sont des eacuteleacutements
importants pour la deacutecision theacuterapeutique Si un traitement adjuvant est deacutecideacute sa dureacutee nest
pas clairement deacutetermineacutee Une dureacutee de 3 ans (plutocirct que 1 an) est preacuteconiseacutee par la majoriteacute
des experts (avis drsquoexperts)
- La deacutetermination du geacutenotype de la tumeur est recommandeacutee (accord drsquoexperts) avant la
mise en route drsquoun traitement adjuvant (1) Les patients ayant une mutation de
lrsquoexon 11 (environ 60 des patients) sont les plus agrave mecircme de tirer profit du
traitement adjuvant par imatinib Ceux ayant une mutation de PDGFRA de type
D842V de lrsquoexon 18 (environ 20 des GIST de lrsquoestomac) mutation de reacutesistance
agrave lrsquoimatinib ne tirent aucun beacuteneacutefice du traitement adjuvant (1) Leur risque de
reacutecidive spontaneacute est tregraves faible Il est trop tocirct pour statuer sur le beacuteneacutefice du
traitement adjuvant dans les GIST wild type (sous-groupe en cours de deacutemembrement)
et les GIST ayant une mutation de lrsquoexon 9 Certains experts preacuteconisent lrsquoimatinib agrave
800 mgj en situation adjuvante en cas de mutation de lrsquoexon 9 malgreacute lrsquoabsence
drsquoeacutetude speacutecifique ou de niveau de preuve (1) Cette attitude nrsquoest pas partageacutee par les
experts franccedilais consulteacutes Il sera important dans le futur de mieux caracteacuteriser les patients
qui beacuteneacuteficient drsquoun part le plus du traitement adjuvant et drsquoautre part drsquoune dureacutee prolongeacutee
17
- En cas de rupture tumorale en preacute ou per-opeacuteratoire le risque de reacutecidive sous forme de
sarcomatose peacuteritoneacuteale est majeur La dureacutee optimale du traitement adjuvant nrsquoest pas
deacutefinie chez ces patients virtuellement meacutetastatiques qui pourraient beacuteneacuteficier drsquoun
traitement jusqursquoagrave progression (avis drsquoexpert) (1)
1244 Sunitinib (Sutentreg)
Le sunitinib [333435] est un inhibiteur oral de tyrosine-kinase agissant sur plusieurs reacutecepteurs
tyrosine kinase transmembranaires (KIT VEGF PDGF) Son efficaciteacute a eacuteteacute deacutemontreacutee par une
eacutetude de phase III multicentrique chez 312 patients avec une GIST meacutetastatique ou non reacuteseacutecable
ayant une reacutesistance ou une intoleacuterance agrave lrsquoimatinib (la dose meacutediane quotidienne drsquoimatinib
anteacuterieurement reccedilue eacutetait de 800 mg) La posologie classique (AMM) est de 50 mgj 4 semaines
sur 6 Un traitement continu agrave la dose de 375 mg j aurait une efficaciteacute similaire dans les GIST
avec un profil de toleacuterance comparable dans une eacutetude de phase II non randomiseacutee [35]
1245 Autres moleacutecules
Drsquoautres moleacutecules ont fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes notamment apregraves eacutechappement agrave lrsquoimatinib etou au
sunitinib dans les GIST meacutetastatiques
Le sorafeacutenib (Nexavarreg) est un inhibiteur multikinases agrave action anti-angiogeacutenique qui a montreacute
une efficaciteacute dans cette indication dans deux eacutetudes de phase II [3738] Il eacutetait recommandeacute hors
essai theacuterapeutique en troisiegraveme ligne par les centres anticanceacutereux ameacutericains (NCCN) mais ne
sera pas deacuteveloppeacute dans cette indication En revanche le regorafenib (Stivargareg) un analogue
proche du sorafenib a montreacute une efficaciteacute en phase III versus soins de support en troisiegraveme
ligne (39) Il est disponible en ATU dans les GIST en 3 egraveme ligne et devrait beacuteneacuteficier drsquoune
AMM prochainement
Le pazopanib un autre inhibiteur de VSGFR2 est actuellement eacutevalueacute dans un essai randomiseacute
contre abstention (avec cross over) Le masitinib (AB10-10) est un inhibiteur oral de tyrosine-
kinases qui a montreacute en phase II une efficaciteacute en premiegravere ligne et qui est testeacute en phase III en
premiegravere (versus imatinib) et deuxiegraveme ligne (versus sunitinib) Le nilotinib (Tassignareg) est un
inhibiteur oral de tyrosine-kinases qui dispose drsquoune AMM dans la leuceacutemie myeacuteloiumlde chronique
et qui a montreacute des reacutesultats preacuteliminaires inteacuteressants seul ou en association avec lrsquoimatinib chez
les patients en eacutechappement theacuterapeutique Il ne devrait pas ecirctre deacuteveloppeacute dans les GIST car un
essai randomiseacute versus imatinib a eacuteteacute suspendu apregraves une analyse intermeacutediaire Lrsquoeacuteveacuterolimus
(Affinitor) est inhibiteur m-Tor qui a fait lrsquoobjet drsquoune eacutetude de phase III en combinaison dont
les reacutesultats montrent un controcircle tumoral prolongeacute chez une fraction des patients
18
1246 Indications theacuterapeutiques
Toutes les deacutecisions theacuterapeutiques concernant une GIST doivent faire lrsquoobjet drsquoune concertation
multidisciplinaire Un avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence dans la prise en charge des
sarcomes et tumeurs conjonctives (reacuteseau NETSARC httpsnetsarcsarcomabcborg) est
recommandeacute en particulier dans tous les cas atypiques ou de prise en charge deacutelicate ou pouvant
faire lrsquoobjet drsquoune inclusion dans un essai theacuterapeutique La majoriteacute des recommandations
eacutemanent de lrsquoavis drsquoexperts Des algorithmes scheacutematisant les principales indications
theacuterapeutiques figurent en annexe
12461 GIST reacuteseacutecable non meacutetastatique reacutesection R0
124611 Reacutefeacuterences
Chirurgie dexeacuteregravese R0 (niveau de la recommandation grade A)
Imatinib 400 mgj en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST agrave haut risque de
reacutecidive (niveau de la recommandation grade A) sauf si mutation PDGFRA de type
D842V
124612 Options
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST agrave risque intermeacutediaire de
reacutecidive (avis drsquoexpert)
Cas particulier des petites GIST (avis drsquoexperts)
Si GIST de lrsquoestomac lt 2 cm de diamegravetre surveillance possible ou reacutesection
chirurgicale Surveillance eacutecho- endoscopique (ou agrave deacutefaut par endoscopie) agrave 6 mois
18 mois puis tous les 2 ans agrave adapter en fonction du terrain et de la croissance
eacuteventuelle de la leacutesion
Si GIST de lrsquoestomac gt 2 cm de diamegravetre reacutesection chirurgicale
Si GIST du grecircle du rectum ou du duodeacutenum reacutesection chirurgicale quelle que soit
la taille (cf chapitre 1215)
Pour les GIST rectales une reacutesection segmentaire est recommandeacutee
12462 GIST reacuteseacutecable non meacutetastatique reacutesection R1 ou R2
124621 Options
19
Discuter une reprise chirurgicale surtout en cas de reacutesection R2 car la valeur peacutejorative
drsquoune reacutesection R1 nrsquoest pas clairement eacutetablie (avis drsquoexperts) Lorsque la seacutereuse est
envahie (GIST de grande taille) ou qursquoil y a eu une effraction tumorale le pronostic est
surtout lieacute agrave lrsquoessaimage peacuteritoneacuteal et non plus agrave la tranche de section visceacuterale et une
reprise drsquoexeacuteregravese nrsquoest donc pas utile En revanche la reprise se discute lorsque que le
patient est potentiellement curable par la chirurgie (seacutereuse non envahie pas
drsquoeffraction tumorale et leacutesion de risque faible ou intermeacutediaire de maligniteacute car dans le
cas contraire le risque est surtout meacutetastatique) Lrsquoimportance du geste chirurgical et le
risque de seacutequelles associeacutees sont aussi des eacuteleacutements dont il faut tenir compte
Si une reprise nrsquoest pas possible que la reacutesection est R2 (macroscopiquement
incomplegravete) il faut discuter un traitement par imatinib et une reprise chirurgicale dans
un deuxiegraveme temps (avis drsquoexperts)
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST risque eacuteleveacute ou au moins 1
an si risque intermeacutediaire de reacutecidive en cas de reacutesection R1 (avis drsquoexperts)
Imatinib en post-opeacuteratoire sans limitation de dureacutee si reacutesection R2 et pas de reprise
chirurgicale possible (avis drsquoexperts)
124622 Essais cliniques
Absence drsquoessai adjuvant actuellement ouvert en France
12463 GIST de reacuteseacutecabiliteacute douteuse ou chirurgie mutilante (oesophage ou rectum en
particulier)
124631 Options
Discuter un traitement neacuteo-adjuvant par imatinib 400 mgj en veacuterifiant qursquoil nrsquoy a pas de
reacutesistance primaire agrave lrsquoimatinib (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire si GIST risque eacuteleveacute ou intermeacutediaire de reacutecidive
(accord drsquoexpert)
124632 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
20
12464 GIST non reacuteseacutecable non meacutetastatique
124641 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
124642 Options
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 connue (avis
drsquoexperts)
124643 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
12465 GIST meacutetastatique
124651 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (niveau de la recommandation grade A)
Exeacuteregravese de la tumeur primitive agrave discuter si risque de complication (accord dexperts)
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 (avis drsquoexperts)
124652 Options
Si reacuteponse ou stabiliteacute et reacutesection R0 potentiellement possible reacutesection ou
radiofreacutequence des meacutetastases apregraves traitement par imatinib (proceacutedure expeacuterimentale)
et poursuite de lrsquoimatinib en post-opeacuteratoire (avis drsquoexperts)
Exeacuteregravese de meacutetastases neacutecrotiques sous imatinib agrave discuter si risque de complication en
particulier de rupture de masses liqueacutefieacutees (accord dexperts)
Cas particulier reacutesection initiale (avant tout traitement par imatinib) complegravete (R0) drsquoune
maladie meacutetastatique limiteacutee dans le mecircme temps que la tumeur primitive traitement
compleacutementaire par imatinib agrave discuter au cas par cas en comiteacute multidisciplinaire (avis
dexperts)
21
124653 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus imatinib en premiegravere ligne
Coordonnateur (France) Pr A Adenis Centre Oscar Lambret Lille
Autres essais prendre contact avec un centre du reacuteseau Netsarc
12466 Progression sous imatinib 400 mgj
124661 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoune reacuteunion de concertation pluridisciplinaire du reacuteseau Netsarc
Pas drsquoarrecirct immeacutediat de lrsquoimatinib avant la prise de deacutecision theacuterapeutique
Veacuterifier lrsquoobservance du traitement
Augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj en premiegravere intention (avis dexperts)
Traitement par sunitinib en deuxiegraveme intention (50 mgj 4 semaines sur 6) si eacutechec ou
impossibiliteacute drsquoaugmentation de dose drsquoimatinib (niveau de la recommandation grade A)
124662 Options
Controcircler lrsquoexposition au traitement (par un dosage plasmatique du taux drsquoimatinib Dr
MOLIMARD Institut Bergonieacute Bordeaux)
Reacutesection ou radiofreacutequence voire embolisation des meacutetastases si progression focale sous
imatinib et augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj si possible (avis drsquoexperts)
Traitement par sunitinib en continu agrave la dose de 375 mgj plutocirct qursquoen traitement
seacutequentiel agrave la dose de 50 mgj 4 semaines sur 6
124663 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus sunitinib en deuxiegraveme ligne
Coordonnateur Dr A Le Cesne institut Gustave Roussy Villejuif
Essai de troisiegraveme ou quatriegraveme ligne de nouvelles moleacutecules en monotheacuterapie ou en
association agrave lrsquoimatinib (prendre contact avec centre du reacuteseau Netsarc)
12467 Progression sous imatinib 800 mgj et sunitinib
22
124671 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence (reacuteseau NETSARC) pour traitement dans un
essai theacuterapeutique
Regorafenib 160 mgj 3 semaines sur 4 (actuellement dans le cadre drsquoune ATU)
124672 Options
Sorafenib si patient non incluable dans un essai theacuterapeutique (mais pas drsquoAMM dans
cette indication) et regorafenib non disponible
125 Annexes algorithmes de prise en charge
23
24
Reacutefeacuterences bibliographiques
1 Casali PG Blay JY ESMO Guidelines Working Group Gastrointestinal stromal tumors
ESMO clinical practice guidelines for diagnosis treatment and follow-up Ann Oncol 201223
Suppl 7vii49-55
2 Demetri GD von Mehren M Antonescu CR DeMatteo RP Ganjoo KN Maki RG et al NCCN Task Force report update on the management of patients with gastrointestinal stromal
tumors J Natl Compr Canc Netw 20108 Suppl 2S1-41
3 Kawanowa K sakumai Y Sakura S et al High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach Hum Pathol 2006371527-35
4 Fletcher CDM Berman J Corless C Gorstein F Lasota J Longley BJ et al Diagnosis of
gastrointestinal stromal tumors a consensus approach Hum Pathol 200233459-65 5 Agaimy A Wuumlnsch PH Hofstaedter F et al Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST
tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations Am J Surg Pathol
200731113-20
6 Miettinen M Lasota J Gastrointestinal stromal tumors pathology and prognosis at different sites Semin Diagn Pathol 20062370-83
7 Polkowski M Butruk E Submucosal lesions Gastrointest Endosc Clin N Am 20051533-55
8 Le Cesne A Landi B Bonvalot S et al Recommandations pour la prise en charge des tumeurs stromales gastro-intestinales Heacutepato-Gastro 2005 5 377-9
9 Plaat BE Hollema H Molenaar WM et al Soft tissue leiomyosarcomas and malignant
gastrointestinal stromal tumors differences in clinical outcome and expression of multidrug
resistance proteins J Clin Oncol 2000183211-20 10 Changchien CR Wu MC Tasi WS et al Evaluation of prognosis for malignant rectal
gastrointestinal stromal tumor by clinical parameters and immunohistochemical stainingDis
Colon Rectum 2004 491922-29 11 Demetri GD Von Mehren M Blanke CD Van den Abbeele AD Eisenberg B Roberts PJ et
alEfficacy and safety of imatinib in advanced gastrointestinal stromal tumors N Engl J Med
2002347472-80
25
12 Verweij J Casali PG J Zalcberg J Le Cesne A Reichard P Blay JY et alProgression-free
survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib randomised trial Lancet
20043641127-34 13 Blanke CD Demetri GD Van Mehren M et al Long-term results from a randomized phase II
trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or
metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT J Clin Oncol 200826620-25 14 Blanke CD Rankin C Demetri GD et al Phase III randomized intergroup trial assessing
imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal
stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase S0033 J Clin Oncol 200826626-
32 15 Hirota S Isozaki K Pathology of gastrointestinal stromal tumors Pathol Int 2006561-9
16 Miettinen M Makhlouf H Sobin LH Lasota J Gastrointestinal tumors of the jejunum and
ileum a clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up Am J Surg Pathol 200630477-89
17 Miettinen M Sobin LH Lasota J Gastrointestinal stromal tumors of the stomach a
clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up Am J Surg Pathol 20052952-68
18 Joensuu H Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor Hum
Pathol 2008391411-1419
19 Emile JF Brahim S Coindre J Monges G Scoazec JY Blay JY et al Molecular epidemiology of GISTs Incidence of PDGFRA and KIT exon 9 mutations in the large French
population-based study molecGIST J Clin Oncol 2009 27 15s (abstract 10535)
20 Blay JY Reichardt P Advanced gastrointestinal stromal tumor in Europe a review of updated treatment recommendations Expert Rev Anticancer Ther 2009 9831-8
21 Otto C Agaimy A Braun A et al Multifocal gastric gastrointestinal stromal tumors (GISTs)
with lymph node metastases in children and young adults a comparative clinical and
histomorphological study of three cases including a new case of Carney triad Diagn Pathol 20116 doi 1011861746-1596-6-52
22 Aparicio T Boige V Sabourin JC Crenn P Ducreux M Le Cesne A Bonvalot S Prognostic
factors after surgery of primary resectable gastrointestinal stromal tumours Eur J Surg Oncol 2004301098-103
23 Jeong IH Kim JH Lee SR Kim JH Hwang JC Shin SJ et al Minimally invasive treatment
of gastric gastrointestinal stromal tumors laparoscopic and endoscopic approach Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2012 22244-50
24 Adam R Chiche L Aloia T Elias D Salmon R Rivoire M Jaeck D et al Hepatic resection
for noncolorectal nonendocrine liver metastases analysis of 1452 patients and development
of a prognostic model Ann Surg 2006244524-35 25 Rutkowski P Nowecki Z Dziewirski W et al Surgical treatment of patients with initially
inoperable andor metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) during therapy with
imatinib mesylate J Surg Oncol 200693304-11 26 Raut CP Posner M Desai J et al Surgical management of advanced gastrointestinal stromal
tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors J Clin Oncol
2006242325-31
27 Wang D Zhang Q Blanke CD Demetri GD Heinrich MC Watson JC et al Phase II
trial of neoadjuvantadjuvant imatinib mesylate for advanced primary and
metastaticrecurrent operable gastrointestinal stromal tumors long-term follow-up
results of Radiation Therapy Oncology Group 0132 Ann Surg Oncol 2012191074-80
28 Debiec-Rychter M Sciot R Le Cesne A et al KIT mutations and dose selection for imatinib
in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours Eur J Cancer 2006421093-103
29 Zalcberg JR Verweij J Casali PG J et al Outcome of patients with advanced gastro-
intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg Eur J Cancer 2005 411751-7
30 Van Glabbeke MM Owzar K Rankin C et al Comparison of two doses of imatinib for the
treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) A meta-analysis based on 1640 patients J Clin Oncol 2007 25 10004 (abstract)
26
31 Demetri GD Wang Y Wehrle E Racine A Nikolova Z Blanke CD et al Imatinib plasma
levels are correlated with clinical benefit in patients with unresectablemetastatic
gastrointestinal stromal tumors J Clin Oncol 2009273141-7 32 Dematteo RP Ballman KV Antonescu CR Maki RG Pisters PW Demetri GD et al
Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised primary gastrointestinal stromal
tumour a randomised double- blind placebo-controlled trial Lancet 20093731097-104 33 Demetri GD van Oosterom AT Garrett CR et al Efficacy and safety of sunitinib in patients
with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib a randomised
controlled trial Lancet 20063681329-38
34 Heinrich MC Maki RG Corless CL Antonescu CR Harlow A Griffith D et al Primary and secondary kinase genotypes correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in
imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor J Clin Oncol 2008265352-9
35 George S Blay JY Casali PG Le Cesne A Stephenson P Deprimo SE et al Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced
gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure Eur J Cancer 2009451959-68
36 Joensuu H Eriksson M Sundby Hall K et al One versus Three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor a randomized trial JAMA 2012 3071265-1272
37 Kindler HL Campbell NP Wroblewski K Maki RG DAdamo DR Chow WA et al
Sorafenib in patients with imatinib and sunitinib-resistant gastrointestinal stromal tumors
Final results of a University of Chicago Phase II Consortium trial J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10009
38 Ryu M Park SH Ryoo B Im S Kwon H Lee SS et al A phase II study of sorafenib in
patients with metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumors with failure of both imatinib and sunitinib A KGSG study J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10010
39 Demetri GD Reichardt P Kang YK et al Efficacity and safety of regorafenib for Advanced
gastrointestinal stromal tumors after failure of ilatinib and sunitinib An international
multicentre randomized placbo-controlled phase 3 trial Lancet 2013381295-302
6
Drsquoautres tumeurs conjonctives meacutelanocytaires ou endocrines peuvent simuler une GIST Les
tumeurs les plus freacutequemment confondues avec une GIST sont les tumeurs musculaires lisses et
les fibromatoses
La double lecture des lames drsquoanatomo-pathologie en centre expert de reacutefeacuterence est recommandeacutee
par lrsquoINCa pour tous les sarcomes incluant donc les GIST (RRePS reacuteseau de reacutefeacuterence en
pathologie des sarcomes) Elle permet de limiter les erreurs diagnostiques et drsquoameacuteliorer la prise
en charge theacuterapeutique Elle a en outre lrsquoavantage de favoriser le geacutenotypage des GIST
123 Surveillance
1231 Apregraves reacutesection agrave viseacutee curative
Les GIST sont des tumeurs ayant probablement toutes un certain potentiel de maligniteacute [4] Pour
les tumeurs localiseacutees une classification histo-pronostique fondeacutee sur la taille de la tumeur et
lindex mitotique a eacuteteacute eacutetablie en 2002 lors dun consensus mecircme si elle nrsquoa pas eacuteteacute valideacutee
prospectivement (tableau) [4] Le nombre de mitoses est eacutevalueacute sur 5 mm2 ce qui sur les
microscopes actuels correspond agrave 20 agrave 25 champs au grossissement x 40 au lieu des laquo 50hpf raquo
indiqueacutes dans les publications Dautres paramegravetres topographiques histologiques immuno-
histochimiques et moleacuteculaires sont en cours drsquoeacutevaluation
Estimation par un comiteacute drsquoexperts du risque de reacutecidive ou de deacutecegraves relieacute agrave la maladie dans les
GIST localiseacutees reacuteseacutequeacutees dans des groupes deacutefinis par la taille et lrsquoindex mitotique (NIH
United States National Institutes of Health) [4]
Risque eacutevolutif Diamegravetre maximal Index mitotique
Tregraves faible risque lt 2 cm lt5
Faible risque 2-5 cm lt5
Risque intermeacutediaire lt 5 cm 5-10 cm
6-10 lt5
Risque eacuteleveacute 5-10 cm
gt 10 cm
Quel qursquoil soit
gt5
Quel qursquoil soit
gt 10
estimeacute sur 50 champs agrave fort grossissement
7
De grandes seacuteries reacutetrospectives ont permis de preacuteciser ces donneacutees mettant en eacutevidence en outre
lrsquoimportance du siegravege de la tumeur sur le risque de reacutecidive [6] La perforation tumorale est aussi
un facteur de risque de reacutecidive majeur
Estimation du risque de reacutecidive ou de deacutecegraves lieacute agrave la maladie dans les GIST localiseacutees reacuteseacutequeacutees
dans des groupes deacutefinis par la taille lrsquoindex mitotique et le siegravege de la tumeur (drsquoapregraves [6]) Les
chiffres sont baseacutes sur le suivi agrave long terme drsquoeacutetudes portant sur 1055 GIST gastriques 629 GIST
jeacutejuno-ileacuteales 144 GIST duodeacutenales et 111 GIST rectales (AFIP Armed Forces Institute of
Pathology) En griseacute sont indiqueacutees les situations ougrave un traitement adjuvant par imatinib peut
ecirctre indiqueacute (cf 1243)
Diamegravetre
maximal de la
tumeur (cm)
Index
mitotique
GIST
gastrique
GIST
Jeacutejuno-
ileacuteale
GIST
duodeacutenale
GIST
rectale
le2 le5 0 0 0 0
gt2 -5 le5 19 43 83 85
gt5 -10 le5 36 24 - -
gt10 le5 12 52 34 57
le2 gt5 0 50 - 54
gt2 -5 gt5 16 73 50 52
gt5 -10 gt5 55 85 - -
gt10 gt5 86 90 86 71
nombre de patients insuffisant pour lrsquoestimation
lrsquoindex mitotique est eacutevalueacute par Miettinen sur une surface globale de 5 mm2 estimation des 50
champs agrave fort grossissement classiques afin de limiter la variabiliteacute en fonction des microscopes
(cela correspond en effet agrave seulement 20-25 champs agrave fort grossissement sur des microscopes
reacutecents)
Il existe des diffeacuterences entre les 2 classifications Ainsi environ 20 des patients classeacutes en
haut risque ou risque intermeacutediaire selon le NIH sont agrave plus bas risque selon AFIP Crsquoest
notamment le cas des GIST gastriques de 5 agrave 10 cm avec moins de 5 mitoses [19]
Drsquoautres classifications ont eacuteteacute proposeacutees et parmi elles celle de Joensuu deacuteriveacutee de celle du NIH
vise notamment agrave mieux scinder les GIST agrave risque intermeacutediaire et eacuteleveacute et integravegre le caractegravere
peacutejoratif drsquoune perforation (18)
Risque de rechute Taille Index mitotique Localisation
Tregraves faible le 2 cm le5 Indiffeacuterente
Faible gt2 ndash 5 cm le5 Indiffeacuterente
Intermeacutediaire le5 cm
gt5 ndash 10 cm
6-10
le5
Gastrique
Gastrique
Eleveacute Indiffeacuterente
gt 10 cm
Indiffeacuterent
Indiffeacuterent
Rupture tumorale
Indiffeacuterente
8
Indiffeacuterente
gt 5 cm
le 5 cm
gt5 ndash 10 cm
gt 10
gt 5
gt 5
le5
Indiffeacuterente
Indiffeacuterente
Non gastrique
Non gastrique
Si la majoriteacute des reacutecidives surviennent dans les 5 ans (en particulier les deux premiegraveres anneacutees)
des reacutecidives tardives sont possibles [218] Il nrsquoexiste pas de donneacutees dans la litteacuterature
permettant drsquoaffirmer qursquoun protocole preacutecis de surveillance apporte un beacuteneacutefice en terme de
pronostic Les protocoles de surveillance proposeacutes correspondent agrave des avis drsquoexperts les
modaliteacutes optimales de suivi restant agrave deacutefinir
Reacutefeacuterences
Examen clinique et scanner spiraleacute abdomino-pelvien (accord drsquoexperts)
Tumeurs agrave risque eacuteleveacute tous les 3-4 mois pendant 3 ans puis tous les 6 mois jusqursquoagrave 5 ans
puis annuels
Tumeurs agrave risque intermeacutediaire agrave 3 mois puis tous les 6 mois jusqursquoagrave 5 ans puis annuels
Tumeurs agrave faible risque agrave 6 mois puis annuels jusqursquoagrave 5 ans
Tumeurs agrave tregraves faible risque pas de surveillance systeacutematique
Options
Echographie abdominale (avis drsquoexperts)
IRM abdominale (avis drsquoexperts)
1232 Critegraveres drsquoeacutevaluation par imagerie et surveillance au cours drsquoun traitement par
imatinib [1267820]
La tomodensitomeacutetrie avec injection de produit de contraste est limagerie la plus utiliseacutee dans
leacutevaluation de la reacuteponse (accord dexperts) Il a eacuteteacute cependant montreacute que les critegraveres OMS et
RECIST de reacuteponse tumorale ne sont pas adapteacutes agrave leacutevaluation de la reacuteponse tumorale dans les
GIST traiteacutees par imatinib En cas de reacuteponse la masse devient hypodense et la partie prenant le
contraste ainsi que la vascularisation tumorale diminuent en quelques semaines Ces
modifications ne sont pas toujours associeacutees agrave une diminution de taille de la tumeur (qui peut
mecircme dans certains cas augmenter initialement) La mesure de la densiteacute tumorale en uniteacutes
Hounsfield est neacutecessaire La diminution de la vascularisation tumorale eacutevalueacutee par exemple par
scanner dynamique ou Doppler avec produit de contraste traduit aussi lefficaciteacute du traitement
9
(accord dexperts) Une augmentation de taille pouvant traduire lefficaciteacute du traitement une
revue de limagerie dans un pocircle reacutegional de canceacuterologie doit ecirctre envisageacutee avant son arrecirct
Des critegraveres drsquoeacutevaluation tomodensitomeacutetriques approprieacutes aux GIST ont eacuteteacute proposeacutes pour
deacutefinir le controcircle de la maladie sous imatinib [2]
Diminution de la taille (mesure unidimensionnelle) gt 10 etou
Diminution de la densiteacute apregraves injection (en uniteacutes Hounsfield) drsquoau moins 15
Ces critegraveres ont une sensibiliteacute de 97 et une speacutecificiteacute de 100 pour diffeacuterencier les bons des
mauvais reacutepondeurs De plus ils sont correacuteleacutes avec le temps jusqursquoagrave progression contrairement
aux critegraveres RECIST [2]
La progression tumorale en cas de maladie meacutetastatique traiteacutee par imatinib peut ecirctre localiseacutee
(par exemple porter sur 1 ou 2 meacutetastases apparition dun nodule dans la masse neacutecrotique)
soit ecirctre diffuse Les progressions focales repreacutesentent environ 50 des progressions Les
modifications de densiteacute intratumorales preacutecegravedent en moyenne de 6 mois les augmentations de
taille des meacutetastases
La TEP au FDG a montreacute une sensibiliteacute eacuteleveacutee dans la deacutetection de la reacuteponse tumorale preacutecoce
La TEP est toutefois coucircteuse et daccessibiliteacute limiteacutee dans certains centres
Leacutecho-Doppler avec injection de produit de contraste permet comme la TEP une eacutevaluation
preacutecoce de la reacuteponse par eacutevaluation de la perfusion intra-tumorale des meacutetastases heacutepatiques
Des logiciels permettent deacutesormais drsquoobtenir une eacutevaluation quantitative Des eacutetudes
multicentriques destineacutees agrave mieux eacutevaluer cette technique dans les GIST sont en cours
Lameacutelioration symptomatique les reacuteponses tomodensitomeacutetrique (taille et densiteacute) TEP (SUV
max ou eacutevaluation visuelle) et eacutecho-Doppler (dB) sont toutes preacutedictives du controcircle tumoral par
limatinib [3]
Reacutefeacuterences
Examen clinique heacutemogramme et biologie heacutepatique tous les mois initialement
Scanner spiraleacute abdomino-pelvien avec mesure de densiteacute des leacutesions tous les 3 mois (accord
dexperts)
Options
Selon les possibiliteacutes locales
Echo-Doppler avec injection de produit de contraste (preacute-theacuterapeutique puis reacutealisable degraves J7
ou J28 puis tous les 3 mois) (en cours drsquoeacutevaluation accord dexperts)
TEP au FDG (preacute-theacuterapeutique puis reacutealisable degraves J7 ou J28 puis tous les 3 mois) (accord
dexperts)
124 Traitement
10
Un reacuteseau de reacutefeacuterence clinique des sarcomes (NETSARC httpsnetsarcsarcomabcborg) a eacuteteacute
labelliseacute par lINCa en 2009 Il sagit dun reacuteseau de centres de reacutefeacuterence dans la prise en charge des
sarcomes et tumeurs conjonctives Il comporte 28 centres experts dans la prise en charge de sarcomes
des tissus mous et des viscegraveres des GIST et des tumeurs desmoiumldes reacutepartis sur tout le territoire
national Il est recommandeacute de preacutesenter les dossiers de GIST agrave une RCP speacutecialiseacutee de ces centres
tout du moins en cas de GIST de prise en charge deacutelicate et pour tout avis de recours
1241 Traitement chirurgical
12411 Principes de la chirurgie
La reacutesection chirurgicale [128] complegravete en mono-bloc de la tumeur (reacutesection R0) est le seul
traitement potentiellement curatif des tumeurs stromales digestives Il est essentiel drsquoeacuteviter une
perforation per-opeacuteratoire qui entraicircne une disseacutemination peacuteritoneacuteale et une survie similaire agrave
celle des patients ayant eu une exeacuteregravese incomplegravete dans certaines eacutetudes Ces leacutesions souvent
neacutecrotiques sont fragiles et doivent donc ecirctre manipuleacutees avec la plus grande preacutecaution [21] Il
nrsquoexiste pas de consensus sur la marge optimale de reacutesection qui peut probablement ecirctre de 1 cm
ou moins degraves lors que la reacutesection est R0 Les eacutenucleacuteations simples sont greveacutees drsquoun risque
de reacutecidive plus eacuteleveacute que les reacutesections segmentaires tout du moins pour les GIST gastriques et
rectales [22]
En cas drsquoexeacuteregravese incomplegravete (R2) ou drsquoexeacuteregravese de nodules meacutetastatiques peacuteritoneacuteaux associeacutes le
pronostic spontaneacute est mauvais Le cas des reacutesections R1 reste lobjet de discussions car il nrsquoa pas
eacuteteacute deacutemontreacute qursquoune reacutesection R1 eacutetait associeacutee agrave un moins bon pronostic [1]
Le curage ganglionnaire nrsquoest pas la regravegle car les meacutetastases ganglionnaires sont rares et le risque
de reacutecidive ganglionnaire limiteacute sauf dans les formes peacutediatriques [21]
12412 Tumeurs non meacutetastatiques
Tumeurs localiseacutees
Le geste chirurgical deacutepend du siegravege de la tumeur
Pour une tumeur gastrique de siegravege antral ou fundique une gastrectomie atypique (wedge
resection) ou segmentaire est indiqueacutee avec une marge de seacutecuriteacute La reacutesection sous
coelioscopie est une option possible si on ne prend pas le risque dune effraction tumorale Elle
doit ecirctre reacuteserveacutee aux petites tumeurs (moins de 5 cm) dont la seacutereuse nest pas envahie Plus
que la taille elle-mecircme lrsquoimportant est drsquoeacuteviter une rupture de la tumeur en per-opeacuteratoire Les
tumeurs de siegravege peacutericardial ou preacute-pylorique peuvent neacutecessiter une gastrectomie reacutegleacutee En
cas de volumineuse tumeur une gastrectomie totale peut ecirctre imposeacutee par des contraintes
anatomiques Les eacutequipes asiatiques pratiquent de plus en plus des reacutesections endoscopiques pour les
11
petites GIST gastriques eacuteventuellement par une approche combineacutee avec la coelioscopie mais cela
reste agrave valider [23]
Pour les tumeurs du grecircle une reacutesection segmentaire est indiqueacutee
Pour les tumeurs du rectum et du cocirclon une chirurgie reacutegleacutee est neacutecessaire
Pour les tumeurs oesophagiennes lrsquoexeacuteregravese des GIST par eacutenucleacuteation sous thoracoscopie
nrsquoest pas le standard Une oesophagectomie doit ecirctre discuteacutee
En cas de petites tumeurs intramurales (lt 2 cm) les eacutenucleacuteations sont deacuteconseilleacutees
Cependant dans certaines localisations deacutelicates (œsophage et duodeacutenum) une reacutesection
localiseacutee peut ecirctre discuteacutee agrave condition davoir informeacute le patient des avantages et des
inconveacutenients potentiels et dassurer un suivi reacutegulier [321] Ce type drsquointervention est
neacuteanmoins deacuteconseilleacute pour les GIST du rectum du fait du risque eacutevolutif
Lorsque la leacutesion est reacuteseacutecable un traitement neacuteo-adjuvant par imatinib nrsquoest pas
indiqueacute [12] En revanche lrsquoimatinib peut ecirctre indiqueacute apregraves concertation pluridisciplinaire
quand on estime qursquoil peut modifier le geste opeacuteratoire en simplifiant la chirurgie ou en
permettant une reacutesection moins mutilante (preacuteservation sphincteacuterienne pour le rectum par
exemple) Ceci neacutecessite un suivi attentif afin de deacutepister preacutecocement les 10 de GIST
drsquoembleacutee reacutesistantes agrave lrsquoimatinib Par ailleurs cette option srsquoadresse agrave des patients qui ne
preacutesentent pas un risque de complication chirurgicale de la tumeur (heacutemorragie en particulier)
Tumeurs localement avanceacutees
Les tumeurs localement eacutevolueacutees correspondent souvent agrave des tumeurs de plus de 10 cm de
diamegravetre et qui sont eacutetendues aux organes de voisinage dans plus de la moitieacute des cas
Une exeacuteregravese large parfois mutilante nrsquoest licite que si lrsquoexeacuteregravese est complegravete Cette attitude
agressive est agrave moduler en fonction des organes concerneacutes et du terrain Lrsquoalternative drsquoun
traitement neacuteo-adjuvant est raisonnable quand la reacutesection semble incertaine en preacute-opeacuteratoire Il
pourrait limiter le geste chirurgical initial et augmenter les chances de reacutesection complegravete La
chirurgie est alors envisageacutee quand la reacuteponse maximale est observeacutee (apregraves 6 agrave 12 mois de
traitement) [1] Dans ces cas lrsquoeacutevaluation preacutecoce de la reacuteponse au traitement est neacutecessaire (par
exemple par TEP-scan apregraves 2 agrave 4 semaines de traitement) et il faut si possible deacuteterminer le
geacutenotype de la tumeur afin drsquoestimer sa sensibiliteacute agrave lrsquoimatinib Il faut aussi tenir compte du
risque de complications seacutevegraveres lieacutees agrave la tumeur primitive (heacutemorragie perforation rupture
tumorale) sous imatinib mecircme srsquoil semble limiteacute Cette approche doit ecirctre reacuteserveacutee agrave des centres
experts
12
12413 Tumeurs meacutetastatiques
Les meacutetastases sont principalement intra-abdominales peacuteritoneacuteales et heacutepatiques
Les eacutetudes portant sur la reacutesection de meacutetastases heacutepatiques de GIST avant lrsquoegravere de lrsquoimatinib
sont drsquoeffectifs restreints en dehors des seacuteries du Memorial de New York qui rapporte 56 patients
[21] et de celle de lrsquoAFC (Association Franccedilaise de Chirurgie) [24] qui en rapporte 158 La
meacutediane de survie apregraves exeacuteregravese complegravete est de 39 mois et la survie agrave 5 ans de 30 Bien
entendu ces reacutesultats doivent ecirctre interpreacuteteacutes prudemment car il srsquoagit drsquoeacutetudes reacutetrospectives et
les patients opeacutereacutes avaient les meilleurs facteurs pronostiques Le deacutelai entre le traitement de la
tumeur primitive et le diagnostic des meacutetastases est un facteur essentiel en analyse multivarieacutee
[27]
Lrsquoimatinib est le traitement de reacutefeacuterence de premiegravere ligne Lrsquoexeacuteregravese de la tumeur
primitive est indiqueacutee en cas de signes cliniques de graviteacute (occlusion heacutemorragie) et est agrave
discuter de maniegravere multidisciplinaire (tenant compte du terrain et de limportance du geste
chirurgical) avant le traitement par imatinib afin deacuteviter la survenue de complications locales
(avis drsquoexperts) Le risque de perforation ou drsquoheacutemorragie de la tumeur primitive survenant sous
imatinib nrsquoest pas preacuteciseacutement connu (et souvent rapporteacute pour lrsquoensemble drsquoune population
ayant ou non le primitif en place) probablement limiteacute (27 drsquoheacutemorragie tumorale et 27
drsquoheacutemorragie haute ou de perforation dans une eacutetude pas de perforation dans deux autre eacutetudes)
[11-13]
Lrsquoexeacuteregravese de volumineuses masses neacutecrotiques apregraves traitement par imatinib
symptomatiques et dont le risque de rupture semble important est preacutefeacuterable agrave une chirurgie en
urgence pour complication (accord drsquoexperts) [21] Une telle chirurgie ne peut ecirctre deacutecideacutee que
par une eacutequipe entraineacutee
Chez les patients reacutepondeurs ou stables sous imatinib et potentiellement accessibles agrave une
reacutesection R0 la place de la chirurgie dexeacuteregravese ou de la radiofreacutequence de meacutetastases reste agrave
preacuteciser [2526] Sa faisabiliteacute a eacuteteacute montreacutee mais son inteacuterecirct en termes de survie nest pas eacutetabli
Dans un essai prospectif du RTOG il nrsquoa pas eacuteteacute montreacute de beacuteneacutefice de la chirurgie secondaire
[27] Un essai randomiseacute europeacuteen a eacuteteacute suspendu du fait drsquoinclusions trop lentes Toute
chirurgie dans ce cadre doit ecirctre discuteacutee en comiteacute multidisciplinaire car actuellement le
traitement meacutedical par imatinib reste la reacutefeacuterence dans cette indication en premiegravere intention
Une exeacuteregravese ou une destruction par radiofreacutequence de meacutetastases peuvent ecirctre envisageacutees en cas
de progression focale de la maladie sous imatinib Ce type de traitement na pas drsquointeacuterecirct en cas
de progression diffuse sous traitement meacutedical (accord drsquoexperts) [2526]
La deacutecouverte per-opeacuteratoire drsquoune maladie meacutetastatique limiteacutee lors de la reacutesection de la
tumeur primitive pose un problegraveme theacuterapeutique deacutelicat Il nrsquoa pas eacuteteacute montreacute de beacuteneacutefice drsquoune
13
reacuteduction tumorale initiale des meacutetastases et la reacutesection du primitif seul associeacutee agrave un traitement
par TKI est preacutefeacuterable
Apregraves reacutesection initiale macroscopiquement complegravete drsquoune maladie meacutetastatique sans
traitement meacutedical preacutealable lrsquointeacuterecirct de lrsquoimatinib en post-opeacuteratoire est tregraves probable mais
nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoessais speacutecifiques et sa dureacutee nrsquoest pas deacutetermineacutee (comme un traitement
adjuvant ou jusqursquoagrave progression ) Un traitement dans ce cadre et notamment de sa dureacutee doit
donc ecirctre discuteacute en comiteacute multidisciplinaire au cas par cas (avis drsquoexperts)
Apregraves chirurgie drsquoexeacuteregravese de meacutetastases chez un patient deacutejagrave traiteacute la poursuite de lrsquoimatinib
est neacutecessaire (accord drsquoexperts)
1242 Chimiotheacuterapie radiotheacuterapie
Traitements des formes avanceacutees ou meacutetastatiques [510]
Lrsquoefficaciteacute de la chimiotheacuterapie systeacutemique dans les tumeurs stromales est tregraves faible avec des
taux de reacuteponse de 0 agrave 10 La radiotheacuterapie nrsquoa eacuteteacute utiliseacutee que ponctuellement agrave viseacutee
symptomatique dans des cas de tumeurs fixeacutees responsables de douleurs ou heacutemorragiques Les
donneacutees limiteacutees dont on dispose suggegraverent que la radiotheacuterapie est inefficace ou peu efficace agrave
viseacutee palliative Une radiotheacuterapie agrave viseacutee symptomatique peut ecirctre rarement indiqueacutee
Traitement adjuvant
La radiotheacuterapie nrsquoa eacuteteacute utiliseacutee en adjuvant que dans de petites seacuteries de patients qui avaient des
facteurs de mauvais pronostic (envahissement local marges envahies rupture tumorale) sans que
son inteacuterecirct soit deacutemontreacute Il nrsquoexiste pas drsquoeacuteleacutements en faveur de la chimiotheacuterapie adjuvante
autres que ceux des eacutetudes sur les sarcomes en geacuteneacuteral
1243 Imatinib (Glivec reg)
Lrsquoefficaciteacute de lrsquoimatinib (moleacutecule inhibitrice de tyrosine-kinases dont KIT et PDGFRA)
[12811121314] dans les tumeurs stromales localement avanceacutees ou meacutetastatiques est bien
eacutetablie (niveau de la recommandation grade A) Son inteacuterecirct dans certains cas en adjuvant agrave la
chirurgie a eacuteteacute deacutemontreacute mais ses modaliteacutes restent discuteacutees
Imatinib en situation meacutetastatique
Les modaliteacutes optimales drsquoadministration ne sont pas deacutefinitivement eacutetablies et les pratiques sont
susceptibles drsquoeacutevoluer (dose optimale dureacutee du traitement etc) Lorsque le geacutenotype de la
tumeur nrsquoest pas connu la dose est de un comprimeacute agrave 400 mgj en une prise au milieu drsquoun
repas Le geacutenotypage des tumeurs est recommandeacute (accord drsquoexperts) [12]
Une meacuteta-analyse de 2 essais de phase III a montreacute que les patients ayant une mutation de KIT
sur lexon 9 (10 environ) avaient une survie sans progression augmenteacutee en cas de
traitement drsquoembleacutee par 800 mgj (19 mois vs 6 mois p = 0017) [30] La survie globale eacutetait
14
supeacuterieure mais de maniegravere non significative en cas de traitement drsquoembleacutee par 800 mgj (35
mois vs 28 mois p = 015) [28]Cependant lrsquoeacutechantillon de patients eacutetait limiteacute (n =91) et le
cross over autoriseacute lors drsquoune progression agrave 400 mg influence les reacutesultats de survie globale De
plus les diminutions de doses pour toxiciteacute sont plus freacutequentes agrave 800 mgj drsquoembleacutee La
posologie de 800 mgj drsquoembleacutee est recommandeacutee si on sait qursquoil srsquoagit drsquoune tumeur avec une
mutation de lrsquoexon 9 (avis drsquoexperts) Par ailleurs des donneacutees reacutetrospectives suggegraverent que
lrsquoimatinib est peu ou pas actif chez les patients ayant une mutation de lrsquoexon 18 du
PDGFRA de type D842V (avis dexperts)
Il est recommandeacute dans le cadre de lAMM de poursuivre le traitement agrave la dose de 400
mgj jusquagrave progression intoleacuterance ou refus du patient En fait lrsquointerruption du
traitement nrsquoest pas recommandeacutee lors de la progression (accord drsquoexperts) du fait drsquoune
acceacuteleacuteration eacutevolutive possible mais une augmentation de dose doit ecirctre discuteacutee (cf infra)
Il nrsquoest pas non plus recommandeacute de diminuer la dose en lrsquoabsence de toxiciteacute majeure car
le risque de progression de la maladie est supeacuterieur Un essai du Groupe Franccedilais Sarcome
(BFR 14) qui a testeacute lrsquoutiliteacute ou non de la poursuite de lrsquoimatinib apregraves 3 ans de traitement chez
les patients stables ou reacutepondeurs a montreacute que la survie sans progression agrave 1 an eacutetait de 88
chez les patients ayant poursuivi lrsquoimatinib versus 25 en cas drsquoarrecirct (p lt 0001)
Des effets secondaires surviennent chez la majoriteacute des patients mais le plus souvent drsquointensiteacute
modeacutereacutee et reacutegressant au cours du traitement La toleacuterance de lrsquoimatinib est dose-deacutependante Les
trois effets secondaires les plus freacutequents sont les œdegravemes lrsquoastheacutenie et les troubles digestifs
Lrsquoobservance du traitement doit ecirctre surveilleacutee par le meacutedecin agrave chaque consultation
La reacutesistance au traitement peut ecirctre primaire (dans les 6 premiers mois) (lt 10 ) ou secondaire
(apregraves 6 mois)
Il faut avant de conclure agrave une reacutesistance eacuteliminer un problegraveme drsquoobservance ou drsquointeractions
meacutedicamenteuses susceptible de diminuer lrsquoexposition agrave lrsquoimatinib Il existe une grande variation
inter-individuelle des taux plasmatiques drsquoimatinib Une eacutetude a montreacute que des taux bas
drsquoimatinib plasmatiques eacutetaient associeacutes agrave un temps jusqursquoagrave progression et un taux de beacuteneacutefice
clinique moindres [31] Des eacutetudes sont en cours pour eacutevaluer le beacuteneacutefice drsquoun monitoring des
taux plasmatiques drsquoimatinib sur lrsquooptimisation de la prise en charge
Dans le cas de reacutesistance secondaire on distingue les reacutesistances partielles (eacutevolution au niveau
dune ou dun nombre limiteacute de meacutetastases) et les reacutesistances multifocales (sur plusieurs leacutesions)
qui surviennent avec une freacutequence similaire Larrecirct de limatinib sans mise en route drsquoun
autre traitement par inhibiteur de tyrosine-kinase peut ecirctre associeacute agrave une pousseacutee eacutevolutive
des clones tumoraux toujours sensibles mecircme chez des patients en progression avec un
risque de progression plus rapide et intense En labsence dinclusion dans un essai
theacuterapeutique avec une nouvelle moleacutecule une augmentation des doses dimatinib agrave 800 mg
est alors proposeacutee [29] Elle permet une stabilisation transitoire de la maladie chez 30 agrave 40 des
15
patients Une demande drsquoavis aupregraves drsquoune reacuteunion de concertation pluridisciplinaire de recours
est recommandeacutee
Imatinib en situation adjuvante
On dispose des reacutesultats de deux essais de phase III
Dans un essai multicentrique ameacutericain les 773 patients avaient une GIST localiseacutee de taille
supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 cm avec immunohistochimie positive pour KIT et une reacutesection complegravete
dans les 14 agrave 70 jours preacuteceacutedents lrsquoinclusion [32] Les patients eacutetaient randomiseacutes entre imatinib agrave
400 mgj et placebo pendant un an Le critegravere principal de lrsquoeacutetude eacutetait la survie sans reacutecidive qui
eacutetait allongeacutee dans le bras imatinib 75 des patients eacutetant sans rechute agrave 38 mois dans ce groupe
versus 20 mois dans le groupe placebo (plt00001) A un an la survie sans reacutecidive eacutetait de 977
dans le bras imatinib versus 823 dans le bras placebo (plt00001) Il nrsquoa pas eacuteteacute observeacute de
beacuteneacutefice sur la survie globale
Le risque de rechute apregraves chirurgie a eacuteteacute eacutevalueacute reacutetrospectivement dans cette eacutetude en fonction
des facteurs pronostiques suivants taille de la tumeur index mitotique localisation Lrsquoindex
mitotique eacutetait disponible chez 556 patients sur 773 Les reacutesultats de lrsquoanalyse en sous-groupes
selon les classifications NIH et AFIP du risque de reacutecidive nrsquoont pas montreacute de beacuteneacutefice en survie
sans reacutecidive dans les groupes agrave faible et tregraves faible risque LrsquoAMM a eacuteteacute attribueacutee agrave lrsquoimatinib
en adjuvant en 2009 avec lrsquointituleacute suivant (qui ne fait pas mention de dureacutee de traitement)
laquo traitement adjuvant des patients adultes preacutesentant un risque significatif de rechute apregraves
reacutesection drsquoune tumeur stromale gastro-intestinale GIST KIT (CD117) positive Les
patients qui preacutesentent un faible ou tregraves faible risque ne doivent pas ecirctre traiteacutes raquo Les
discordances entre les 2 classifications NIH et AFIP posent un problegraveme drsquoindication
theacuterapeutique notamment pour les GIST gastriques de 5 agrave 10 cm avec moins de 5 mitoses
Lrsquoutilisation de la classification AFIP proposeacutee par Miettinen et al [6] semble judicieuse (avis
drsquoexperts)
Une analyse de sous-groupes en fonction du geacutenotype quand il a pu ecirctre deacutetermineacute a eacuteteacute
communiqueacutee mais nrsquoest pas encore publieacutee (35) Un beacuteneacutefice significatif en survie sans
reacutecidive srsquoobservait en cas de mutation de lrsquoexon 11 (preacutesente chez 346 patients) mais
pas en cas de mutation de lrsquoexon 9 (35 patients) ou de tumeur sans mutation deacutetecteacutee
(laquo wild type raquo) (64 patients) Ces donneacutees restent agrave confirmer sur les autres eacutetudes en
cours En cas de mutation PDGFRA (28 patients) il existait un risque de reacutecidive
spontaneacute tregraves faible et aucun beacuteneacutefice de lrsquoimatinib en cas de mutation D842V de lrsquoexon
18 (mais beacuteneacutefice significatif en cas drsquoautre mutation de PDFGRA)
16
La seconde eacutetude europeacuteenne a compareacute 1 an versus 3 ans drsquoimatinib dans les GIST agrave haut risque
de rechute (selon la classification de Fletcher de 2002 et donc certains patients eacutetaient agrave risque
intermeacutediaire selon la classification AFIP) et chez les patients ayant une rupture tumorale preacute ou
peacuteri-opeacuteratoire [36]Lrsquoimatinib (400 mgj) devait ecirctre deacutebuteacute dans les 3 mois qui suivaient
lrsquointervention chirurgicale Quatre cents patients ont eacuteteacute inclus les caracteacuteristiques eacutetaitent
similaires dans les 2 bras A 3 ans la survie sans reacutecidive eacutetait de 87 dans le bras 3 ans
drsquoimatinib versus 60 dans le bras 1 an Avec un suivi meacutedian de 54 mois la survie sans
reacutecidive en intention de traiter eacutetait de 66 vs 48 en faveur du traitement de 3 ans
(plt00001) La survie globale eacutetait meilleure agrave 5 ans avec un taux de 92 dans le bras 3 ans
contre 82 dans le bras 1 an (p=0019)
Reacutefeacuterences
- Lrsquoutilisation de la classification AFIP proposeacutee par Miettinen et al [6] associeacutee agrave la preacutesence
ou non drsquoune perforation ou celle proposeacutee par Joensuu [18] semble judicieuse pour estimer
le risque de reacutecidive (avis drsquoexperts)
- La dureacutee du traitement adjuvant par imatinib recommandeacutee est drsquoau moins 3 ans dans
les GIST agrave haut risque ou perforeacutee (consensus des experts) Il est possible qursquoune dureacutee
plus longue soit plus efficace mais il nrsquoexiste pas drsquoeacuteleacutement actuellement pour lrsquoaffirmer
Dans les GIST agrave risque intermeacutediaire lrsquoinformation et lrsquoavis du patient sont des eacuteleacutements
importants pour la deacutecision theacuterapeutique Si un traitement adjuvant est deacutecideacute sa dureacutee nest
pas clairement deacutetermineacutee Une dureacutee de 3 ans (plutocirct que 1 an) est preacuteconiseacutee par la majoriteacute
des experts (avis drsquoexperts)
- La deacutetermination du geacutenotype de la tumeur est recommandeacutee (accord drsquoexperts) avant la
mise en route drsquoun traitement adjuvant (1) Les patients ayant une mutation de
lrsquoexon 11 (environ 60 des patients) sont les plus agrave mecircme de tirer profit du
traitement adjuvant par imatinib Ceux ayant une mutation de PDGFRA de type
D842V de lrsquoexon 18 (environ 20 des GIST de lrsquoestomac) mutation de reacutesistance
agrave lrsquoimatinib ne tirent aucun beacuteneacutefice du traitement adjuvant (1) Leur risque de
reacutecidive spontaneacute est tregraves faible Il est trop tocirct pour statuer sur le beacuteneacutefice du
traitement adjuvant dans les GIST wild type (sous-groupe en cours de deacutemembrement)
et les GIST ayant une mutation de lrsquoexon 9 Certains experts preacuteconisent lrsquoimatinib agrave
800 mgj en situation adjuvante en cas de mutation de lrsquoexon 9 malgreacute lrsquoabsence
drsquoeacutetude speacutecifique ou de niveau de preuve (1) Cette attitude nrsquoest pas partageacutee par les
experts franccedilais consulteacutes Il sera important dans le futur de mieux caracteacuteriser les patients
qui beacuteneacuteficient drsquoun part le plus du traitement adjuvant et drsquoautre part drsquoune dureacutee prolongeacutee
17
- En cas de rupture tumorale en preacute ou per-opeacuteratoire le risque de reacutecidive sous forme de
sarcomatose peacuteritoneacuteale est majeur La dureacutee optimale du traitement adjuvant nrsquoest pas
deacutefinie chez ces patients virtuellement meacutetastatiques qui pourraient beacuteneacuteficier drsquoun
traitement jusqursquoagrave progression (avis drsquoexpert) (1)
1244 Sunitinib (Sutentreg)
Le sunitinib [333435] est un inhibiteur oral de tyrosine-kinase agissant sur plusieurs reacutecepteurs
tyrosine kinase transmembranaires (KIT VEGF PDGF) Son efficaciteacute a eacuteteacute deacutemontreacutee par une
eacutetude de phase III multicentrique chez 312 patients avec une GIST meacutetastatique ou non reacuteseacutecable
ayant une reacutesistance ou une intoleacuterance agrave lrsquoimatinib (la dose meacutediane quotidienne drsquoimatinib
anteacuterieurement reccedilue eacutetait de 800 mg) La posologie classique (AMM) est de 50 mgj 4 semaines
sur 6 Un traitement continu agrave la dose de 375 mg j aurait une efficaciteacute similaire dans les GIST
avec un profil de toleacuterance comparable dans une eacutetude de phase II non randomiseacutee [35]
1245 Autres moleacutecules
Drsquoautres moleacutecules ont fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes notamment apregraves eacutechappement agrave lrsquoimatinib etou au
sunitinib dans les GIST meacutetastatiques
Le sorafeacutenib (Nexavarreg) est un inhibiteur multikinases agrave action anti-angiogeacutenique qui a montreacute
une efficaciteacute dans cette indication dans deux eacutetudes de phase II [3738] Il eacutetait recommandeacute hors
essai theacuterapeutique en troisiegraveme ligne par les centres anticanceacutereux ameacutericains (NCCN) mais ne
sera pas deacuteveloppeacute dans cette indication En revanche le regorafenib (Stivargareg) un analogue
proche du sorafenib a montreacute une efficaciteacute en phase III versus soins de support en troisiegraveme
ligne (39) Il est disponible en ATU dans les GIST en 3 egraveme ligne et devrait beacuteneacuteficier drsquoune
AMM prochainement
Le pazopanib un autre inhibiteur de VSGFR2 est actuellement eacutevalueacute dans un essai randomiseacute
contre abstention (avec cross over) Le masitinib (AB10-10) est un inhibiteur oral de tyrosine-
kinases qui a montreacute en phase II une efficaciteacute en premiegravere ligne et qui est testeacute en phase III en
premiegravere (versus imatinib) et deuxiegraveme ligne (versus sunitinib) Le nilotinib (Tassignareg) est un
inhibiteur oral de tyrosine-kinases qui dispose drsquoune AMM dans la leuceacutemie myeacuteloiumlde chronique
et qui a montreacute des reacutesultats preacuteliminaires inteacuteressants seul ou en association avec lrsquoimatinib chez
les patients en eacutechappement theacuterapeutique Il ne devrait pas ecirctre deacuteveloppeacute dans les GIST car un
essai randomiseacute versus imatinib a eacuteteacute suspendu apregraves une analyse intermeacutediaire Lrsquoeacuteveacuterolimus
(Affinitor) est inhibiteur m-Tor qui a fait lrsquoobjet drsquoune eacutetude de phase III en combinaison dont
les reacutesultats montrent un controcircle tumoral prolongeacute chez une fraction des patients
18
1246 Indications theacuterapeutiques
Toutes les deacutecisions theacuterapeutiques concernant une GIST doivent faire lrsquoobjet drsquoune concertation
multidisciplinaire Un avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence dans la prise en charge des
sarcomes et tumeurs conjonctives (reacuteseau NETSARC httpsnetsarcsarcomabcborg) est
recommandeacute en particulier dans tous les cas atypiques ou de prise en charge deacutelicate ou pouvant
faire lrsquoobjet drsquoune inclusion dans un essai theacuterapeutique La majoriteacute des recommandations
eacutemanent de lrsquoavis drsquoexperts Des algorithmes scheacutematisant les principales indications
theacuterapeutiques figurent en annexe
12461 GIST reacuteseacutecable non meacutetastatique reacutesection R0
124611 Reacutefeacuterences
Chirurgie dexeacuteregravese R0 (niveau de la recommandation grade A)
Imatinib 400 mgj en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST agrave haut risque de
reacutecidive (niveau de la recommandation grade A) sauf si mutation PDGFRA de type
D842V
124612 Options
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST agrave risque intermeacutediaire de
reacutecidive (avis drsquoexpert)
Cas particulier des petites GIST (avis drsquoexperts)
Si GIST de lrsquoestomac lt 2 cm de diamegravetre surveillance possible ou reacutesection
chirurgicale Surveillance eacutecho- endoscopique (ou agrave deacutefaut par endoscopie) agrave 6 mois
18 mois puis tous les 2 ans agrave adapter en fonction du terrain et de la croissance
eacuteventuelle de la leacutesion
Si GIST de lrsquoestomac gt 2 cm de diamegravetre reacutesection chirurgicale
Si GIST du grecircle du rectum ou du duodeacutenum reacutesection chirurgicale quelle que soit
la taille (cf chapitre 1215)
Pour les GIST rectales une reacutesection segmentaire est recommandeacutee
12462 GIST reacuteseacutecable non meacutetastatique reacutesection R1 ou R2
124621 Options
19
Discuter une reprise chirurgicale surtout en cas de reacutesection R2 car la valeur peacutejorative
drsquoune reacutesection R1 nrsquoest pas clairement eacutetablie (avis drsquoexperts) Lorsque la seacutereuse est
envahie (GIST de grande taille) ou qursquoil y a eu une effraction tumorale le pronostic est
surtout lieacute agrave lrsquoessaimage peacuteritoneacuteal et non plus agrave la tranche de section visceacuterale et une
reprise drsquoexeacuteregravese nrsquoest donc pas utile En revanche la reprise se discute lorsque que le
patient est potentiellement curable par la chirurgie (seacutereuse non envahie pas
drsquoeffraction tumorale et leacutesion de risque faible ou intermeacutediaire de maligniteacute car dans le
cas contraire le risque est surtout meacutetastatique) Lrsquoimportance du geste chirurgical et le
risque de seacutequelles associeacutees sont aussi des eacuteleacutements dont il faut tenir compte
Si une reprise nrsquoest pas possible que la reacutesection est R2 (macroscopiquement
incomplegravete) il faut discuter un traitement par imatinib et une reprise chirurgicale dans
un deuxiegraveme temps (avis drsquoexperts)
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST risque eacuteleveacute ou au moins 1
an si risque intermeacutediaire de reacutecidive en cas de reacutesection R1 (avis drsquoexperts)
Imatinib en post-opeacuteratoire sans limitation de dureacutee si reacutesection R2 et pas de reprise
chirurgicale possible (avis drsquoexperts)
124622 Essais cliniques
Absence drsquoessai adjuvant actuellement ouvert en France
12463 GIST de reacuteseacutecabiliteacute douteuse ou chirurgie mutilante (oesophage ou rectum en
particulier)
124631 Options
Discuter un traitement neacuteo-adjuvant par imatinib 400 mgj en veacuterifiant qursquoil nrsquoy a pas de
reacutesistance primaire agrave lrsquoimatinib (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire si GIST risque eacuteleveacute ou intermeacutediaire de reacutecidive
(accord drsquoexpert)
124632 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
20
12464 GIST non reacuteseacutecable non meacutetastatique
124641 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
124642 Options
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 connue (avis
drsquoexperts)
124643 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
12465 GIST meacutetastatique
124651 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (niveau de la recommandation grade A)
Exeacuteregravese de la tumeur primitive agrave discuter si risque de complication (accord dexperts)
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 (avis drsquoexperts)
124652 Options
Si reacuteponse ou stabiliteacute et reacutesection R0 potentiellement possible reacutesection ou
radiofreacutequence des meacutetastases apregraves traitement par imatinib (proceacutedure expeacuterimentale)
et poursuite de lrsquoimatinib en post-opeacuteratoire (avis drsquoexperts)
Exeacuteregravese de meacutetastases neacutecrotiques sous imatinib agrave discuter si risque de complication en
particulier de rupture de masses liqueacutefieacutees (accord dexperts)
Cas particulier reacutesection initiale (avant tout traitement par imatinib) complegravete (R0) drsquoune
maladie meacutetastatique limiteacutee dans le mecircme temps que la tumeur primitive traitement
compleacutementaire par imatinib agrave discuter au cas par cas en comiteacute multidisciplinaire (avis
dexperts)
21
124653 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus imatinib en premiegravere ligne
Coordonnateur (France) Pr A Adenis Centre Oscar Lambret Lille
Autres essais prendre contact avec un centre du reacuteseau Netsarc
12466 Progression sous imatinib 400 mgj
124661 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoune reacuteunion de concertation pluridisciplinaire du reacuteseau Netsarc
Pas drsquoarrecirct immeacutediat de lrsquoimatinib avant la prise de deacutecision theacuterapeutique
Veacuterifier lrsquoobservance du traitement
Augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj en premiegravere intention (avis dexperts)
Traitement par sunitinib en deuxiegraveme intention (50 mgj 4 semaines sur 6) si eacutechec ou
impossibiliteacute drsquoaugmentation de dose drsquoimatinib (niveau de la recommandation grade A)
124662 Options
Controcircler lrsquoexposition au traitement (par un dosage plasmatique du taux drsquoimatinib Dr
MOLIMARD Institut Bergonieacute Bordeaux)
Reacutesection ou radiofreacutequence voire embolisation des meacutetastases si progression focale sous
imatinib et augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj si possible (avis drsquoexperts)
Traitement par sunitinib en continu agrave la dose de 375 mgj plutocirct qursquoen traitement
seacutequentiel agrave la dose de 50 mgj 4 semaines sur 6
124663 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus sunitinib en deuxiegraveme ligne
Coordonnateur Dr A Le Cesne institut Gustave Roussy Villejuif
Essai de troisiegraveme ou quatriegraveme ligne de nouvelles moleacutecules en monotheacuterapie ou en
association agrave lrsquoimatinib (prendre contact avec centre du reacuteseau Netsarc)
12467 Progression sous imatinib 800 mgj et sunitinib
22
124671 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence (reacuteseau NETSARC) pour traitement dans un
essai theacuterapeutique
Regorafenib 160 mgj 3 semaines sur 4 (actuellement dans le cadre drsquoune ATU)
124672 Options
Sorafenib si patient non incluable dans un essai theacuterapeutique (mais pas drsquoAMM dans
cette indication) et regorafenib non disponible
125 Annexes algorithmes de prise en charge
23
24
Reacutefeacuterences bibliographiques
1 Casali PG Blay JY ESMO Guidelines Working Group Gastrointestinal stromal tumors
ESMO clinical practice guidelines for diagnosis treatment and follow-up Ann Oncol 201223
Suppl 7vii49-55
2 Demetri GD von Mehren M Antonescu CR DeMatteo RP Ganjoo KN Maki RG et al NCCN Task Force report update on the management of patients with gastrointestinal stromal
tumors J Natl Compr Canc Netw 20108 Suppl 2S1-41
3 Kawanowa K sakumai Y Sakura S et al High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach Hum Pathol 2006371527-35
4 Fletcher CDM Berman J Corless C Gorstein F Lasota J Longley BJ et al Diagnosis of
gastrointestinal stromal tumors a consensus approach Hum Pathol 200233459-65 5 Agaimy A Wuumlnsch PH Hofstaedter F et al Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST
tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations Am J Surg Pathol
200731113-20
6 Miettinen M Lasota J Gastrointestinal stromal tumors pathology and prognosis at different sites Semin Diagn Pathol 20062370-83
7 Polkowski M Butruk E Submucosal lesions Gastrointest Endosc Clin N Am 20051533-55
8 Le Cesne A Landi B Bonvalot S et al Recommandations pour la prise en charge des tumeurs stromales gastro-intestinales Heacutepato-Gastro 2005 5 377-9
9 Plaat BE Hollema H Molenaar WM et al Soft tissue leiomyosarcomas and malignant
gastrointestinal stromal tumors differences in clinical outcome and expression of multidrug
resistance proteins J Clin Oncol 2000183211-20 10 Changchien CR Wu MC Tasi WS et al Evaluation of prognosis for malignant rectal
gastrointestinal stromal tumor by clinical parameters and immunohistochemical stainingDis
Colon Rectum 2004 491922-29 11 Demetri GD Von Mehren M Blanke CD Van den Abbeele AD Eisenberg B Roberts PJ et
alEfficacy and safety of imatinib in advanced gastrointestinal stromal tumors N Engl J Med
2002347472-80
25
12 Verweij J Casali PG J Zalcberg J Le Cesne A Reichard P Blay JY et alProgression-free
survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib randomised trial Lancet
20043641127-34 13 Blanke CD Demetri GD Van Mehren M et al Long-term results from a randomized phase II
trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or
metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT J Clin Oncol 200826620-25 14 Blanke CD Rankin C Demetri GD et al Phase III randomized intergroup trial assessing
imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal
stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase S0033 J Clin Oncol 200826626-
32 15 Hirota S Isozaki K Pathology of gastrointestinal stromal tumors Pathol Int 2006561-9
16 Miettinen M Makhlouf H Sobin LH Lasota J Gastrointestinal tumors of the jejunum and
ileum a clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up Am J Surg Pathol 200630477-89
17 Miettinen M Sobin LH Lasota J Gastrointestinal stromal tumors of the stomach a
clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up Am J Surg Pathol 20052952-68
18 Joensuu H Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor Hum
Pathol 2008391411-1419
19 Emile JF Brahim S Coindre J Monges G Scoazec JY Blay JY et al Molecular epidemiology of GISTs Incidence of PDGFRA and KIT exon 9 mutations in the large French
population-based study molecGIST J Clin Oncol 2009 27 15s (abstract 10535)
20 Blay JY Reichardt P Advanced gastrointestinal stromal tumor in Europe a review of updated treatment recommendations Expert Rev Anticancer Ther 2009 9831-8
21 Otto C Agaimy A Braun A et al Multifocal gastric gastrointestinal stromal tumors (GISTs)
with lymph node metastases in children and young adults a comparative clinical and
histomorphological study of three cases including a new case of Carney triad Diagn Pathol 20116 doi 1011861746-1596-6-52
22 Aparicio T Boige V Sabourin JC Crenn P Ducreux M Le Cesne A Bonvalot S Prognostic
factors after surgery of primary resectable gastrointestinal stromal tumours Eur J Surg Oncol 2004301098-103
23 Jeong IH Kim JH Lee SR Kim JH Hwang JC Shin SJ et al Minimally invasive treatment
of gastric gastrointestinal stromal tumors laparoscopic and endoscopic approach Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2012 22244-50
24 Adam R Chiche L Aloia T Elias D Salmon R Rivoire M Jaeck D et al Hepatic resection
for noncolorectal nonendocrine liver metastases analysis of 1452 patients and development
of a prognostic model Ann Surg 2006244524-35 25 Rutkowski P Nowecki Z Dziewirski W et al Surgical treatment of patients with initially
inoperable andor metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) during therapy with
imatinib mesylate J Surg Oncol 200693304-11 26 Raut CP Posner M Desai J et al Surgical management of advanced gastrointestinal stromal
tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors J Clin Oncol
2006242325-31
27 Wang D Zhang Q Blanke CD Demetri GD Heinrich MC Watson JC et al Phase II
trial of neoadjuvantadjuvant imatinib mesylate for advanced primary and
metastaticrecurrent operable gastrointestinal stromal tumors long-term follow-up
results of Radiation Therapy Oncology Group 0132 Ann Surg Oncol 2012191074-80
28 Debiec-Rychter M Sciot R Le Cesne A et al KIT mutations and dose selection for imatinib
in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours Eur J Cancer 2006421093-103
29 Zalcberg JR Verweij J Casali PG J et al Outcome of patients with advanced gastro-
intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg Eur J Cancer 2005 411751-7
30 Van Glabbeke MM Owzar K Rankin C et al Comparison of two doses of imatinib for the
treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) A meta-analysis based on 1640 patients J Clin Oncol 2007 25 10004 (abstract)
26
31 Demetri GD Wang Y Wehrle E Racine A Nikolova Z Blanke CD et al Imatinib plasma
levels are correlated with clinical benefit in patients with unresectablemetastatic
gastrointestinal stromal tumors J Clin Oncol 2009273141-7 32 Dematteo RP Ballman KV Antonescu CR Maki RG Pisters PW Demetri GD et al
Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised primary gastrointestinal stromal
tumour a randomised double- blind placebo-controlled trial Lancet 20093731097-104 33 Demetri GD van Oosterom AT Garrett CR et al Efficacy and safety of sunitinib in patients
with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib a randomised
controlled trial Lancet 20063681329-38
34 Heinrich MC Maki RG Corless CL Antonescu CR Harlow A Griffith D et al Primary and secondary kinase genotypes correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in
imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor J Clin Oncol 2008265352-9
35 George S Blay JY Casali PG Le Cesne A Stephenson P Deprimo SE et al Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced
gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure Eur J Cancer 2009451959-68
36 Joensuu H Eriksson M Sundby Hall K et al One versus Three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor a randomized trial JAMA 2012 3071265-1272
37 Kindler HL Campbell NP Wroblewski K Maki RG DAdamo DR Chow WA et al
Sorafenib in patients with imatinib and sunitinib-resistant gastrointestinal stromal tumors
Final results of a University of Chicago Phase II Consortium trial J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10009
38 Ryu M Park SH Ryoo B Im S Kwon H Lee SS et al A phase II study of sorafenib in
patients with metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumors with failure of both imatinib and sunitinib A KGSG study J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10010
39 Demetri GD Reichardt P Kang YK et al Efficacity and safety of regorafenib for Advanced
gastrointestinal stromal tumors after failure of ilatinib and sunitinib An international
multicentre randomized placbo-controlled phase 3 trial Lancet 2013381295-302
7
De grandes seacuteries reacutetrospectives ont permis de preacuteciser ces donneacutees mettant en eacutevidence en outre
lrsquoimportance du siegravege de la tumeur sur le risque de reacutecidive [6] La perforation tumorale est aussi
un facteur de risque de reacutecidive majeur
Estimation du risque de reacutecidive ou de deacutecegraves lieacute agrave la maladie dans les GIST localiseacutees reacuteseacutequeacutees
dans des groupes deacutefinis par la taille lrsquoindex mitotique et le siegravege de la tumeur (drsquoapregraves [6]) Les
chiffres sont baseacutes sur le suivi agrave long terme drsquoeacutetudes portant sur 1055 GIST gastriques 629 GIST
jeacutejuno-ileacuteales 144 GIST duodeacutenales et 111 GIST rectales (AFIP Armed Forces Institute of
Pathology) En griseacute sont indiqueacutees les situations ougrave un traitement adjuvant par imatinib peut
ecirctre indiqueacute (cf 1243)
Diamegravetre
maximal de la
tumeur (cm)
Index
mitotique
GIST
gastrique
GIST
Jeacutejuno-
ileacuteale
GIST
duodeacutenale
GIST
rectale
le2 le5 0 0 0 0
gt2 -5 le5 19 43 83 85
gt5 -10 le5 36 24 - -
gt10 le5 12 52 34 57
le2 gt5 0 50 - 54
gt2 -5 gt5 16 73 50 52
gt5 -10 gt5 55 85 - -
gt10 gt5 86 90 86 71
nombre de patients insuffisant pour lrsquoestimation
lrsquoindex mitotique est eacutevalueacute par Miettinen sur une surface globale de 5 mm2 estimation des 50
champs agrave fort grossissement classiques afin de limiter la variabiliteacute en fonction des microscopes
(cela correspond en effet agrave seulement 20-25 champs agrave fort grossissement sur des microscopes
reacutecents)
Il existe des diffeacuterences entre les 2 classifications Ainsi environ 20 des patients classeacutes en
haut risque ou risque intermeacutediaire selon le NIH sont agrave plus bas risque selon AFIP Crsquoest
notamment le cas des GIST gastriques de 5 agrave 10 cm avec moins de 5 mitoses [19]
Drsquoautres classifications ont eacuteteacute proposeacutees et parmi elles celle de Joensuu deacuteriveacutee de celle du NIH
vise notamment agrave mieux scinder les GIST agrave risque intermeacutediaire et eacuteleveacute et integravegre le caractegravere
peacutejoratif drsquoune perforation (18)
Risque de rechute Taille Index mitotique Localisation
Tregraves faible le 2 cm le5 Indiffeacuterente
Faible gt2 ndash 5 cm le5 Indiffeacuterente
Intermeacutediaire le5 cm
gt5 ndash 10 cm
6-10
le5
Gastrique
Gastrique
Eleveacute Indiffeacuterente
gt 10 cm
Indiffeacuterent
Indiffeacuterent
Rupture tumorale
Indiffeacuterente
8
Indiffeacuterente
gt 5 cm
le 5 cm
gt5 ndash 10 cm
gt 10
gt 5
gt 5
le5
Indiffeacuterente
Indiffeacuterente
Non gastrique
Non gastrique
Si la majoriteacute des reacutecidives surviennent dans les 5 ans (en particulier les deux premiegraveres anneacutees)
des reacutecidives tardives sont possibles [218] Il nrsquoexiste pas de donneacutees dans la litteacuterature
permettant drsquoaffirmer qursquoun protocole preacutecis de surveillance apporte un beacuteneacutefice en terme de
pronostic Les protocoles de surveillance proposeacutes correspondent agrave des avis drsquoexperts les
modaliteacutes optimales de suivi restant agrave deacutefinir
Reacutefeacuterences
Examen clinique et scanner spiraleacute abdomino-pelvien (accord drsquoexperts)
Tumeurs agrave risque eacuteleveacute tous les 3-4 mois pendant 3 ans puis tous les 6 mois jusqursquoagrave 5 ans
puis annuels
Tumeurs agrave risque intermeacutediaire agrave 3 mois puis tous les 6 mois jusqursquoagrave 5 ans puis annuels
Tumeurs agrave faible risque agrave 6 mois puis annuels jusqursquoagrave 5 ans
Tumeurs agrave tregraves faible risque pas de surveillance systeacutematique
Options
Echographie abdominale (avis drsquoexperts)
IRM abdominale (avis drsquoexperts)
1232 Critegraveres drsquoeacutevaluation par imagerie et surveillance au cours drsquoun traitement par
imatinib [1267820]
La tomodensitomeacutetrie avec injection de produit de contraste est limagerie la plus utiliseacutee dans
leacutevaluation de la reacuteponse (accord dexperts) Il a eacuteteacute cependant montreacute que les critegraveres OMS et
RECIST de reacuteponse tumorale ne sont pas adapteacutes agrave leacutevaluation de la reacuteponse tumorale dans les
GIST traiteacutees par imatinib En cas de reacuteponse la masse devient hypodense et la partie prenant le
contraste ainsi que la vascularisation tumorale diminuent en quelques semaines Ces
modifications ne sont pas toujours associeacutees agrave une diminution de taille de la tumeur (qui peut
mecircme dans certains cas augmenter initialement) La mesure de la densiteacute tumorale en uniteacutes
Hounsfield est neacutecessaire La diminution de la vascularisation tumorale eacutevalueacutee par exemple par
scanner dynamique ou Doppler avec produit de contraste traduit aussi lefficaciteacute du traitement
9
(accord dexperts) Une augmentation de taille pouvant traduire lefficaciteacute du traitement une
revue de limagerie dans un pocircle reacutegional de canceacuterologie doit ecirctre envisageacutee avant son arrecirct
Des critegraveres drsquoeacutevaluation tomodensitomeacutetriques approprieacutes aux GIST ont eacuteteacute proposeacutes pour
deacutefinir le controcircle de la maladie sous imatinib [2]
Diminution de la taille (mesure unidimensionnelle) gt 10 etou
Diminution de la densiteacute apregraves injection (en uniteacutes Hounsfield) drsquoau moins 15
Ces critegraveres ont une sensibiliteacute de 97 et une speacutecificiteacute de 100 pour diffeacuterencier les bons des
mauvais reacutepondeurs De plus ils sont correacuteleacutes avec le temps jusqursquoagrave progression contrairement
aux critegraveres RECIST [2]
La progression tumorale en cas de maladie meacutetastatique traiteacutee par imatinib peut ecirctre localiseacutee
(par exemple porter sur 1 ou 2 meacutetastases apparition dun nodule dans la masse neacutecrotique)
soit ecirctre diffuse Les progressions focales repreacutesentent environ 50 des progressions Les
modifications de densiteacute intratumorales preacutecegravedent en moyenne de 6 mois les augmentations de
taille des meacutetastases
La TEP au FDG a montreacute une sensibiliteacute eacuteleveacutee dans la deacutetection de la reacuteponse tumorale preacutecoce
La TEP est toutefois coucircteuse et daccessibiliteacute limiteacutee dans certains centres
Leacutecho-Doppler avec injection de produit de contraste permet comme la TEP une eacutevaluation
preacutecoce de la reacuteponse par eacutevaluation de la perfusion intra-tumorale des meacutetastases heacutepatiques
Des logiciels permettent deacutesormais drsquoobtenir une eacutevaluation quantitative Des eacutetudes
multicentriques destineacutees agrave mieux eacutevaluer cette technique dans les GIST sont en cours
Lameacutelioration symptomatique les reacuteponses tomodensitomeacutetrique (taille et densiteacute) TEP (SUV
max ou eacutevaluation visuelle) et eacutecho-Doppler (dB) sont toutes preacutedictives du controcircle tumoral par
limatinib [3]
Reacutefeacuterences
Examen clinique heacutemogramme et biologie heacutepatique tous les mois initialement
Scanner spiraleacute abdomino-pelvien avec mesure de densiteacute des leacutesions tous les 3 mois (accord
dexperts)
Options
Selon les possibiliteacutes locales
Echo-Doppler avec injection de produit de contraste (preacute-theacuterapeutique puis reacutealisable degraves J7
ou J28 puis tous les 3 mois) (en cours drsquoeacutevaluation accord dexperts)
TEP au FDG (preacute-theacuterapeutique puis reacutealisable degraves J7 ou J28 puis tous les 3 mois) (accord
dexperts)
124 Traitement
10
Un reacuteseau de reacutefeacuterence clinique des sarcomes (NETSARC httpsnetsarcsarcomabcborg) a eacuteteacute
labelliseacute par lINCa en 2009 Il sagit dun reacuteseau de centres de reacutefeacuterence dans la prise en charge des
sarcomes et tumeurs conjonctives Il comporte 28 centres experts dans la prise en charge de sarcomes
des tissus mous et des viscegraveres des GIST et des tumeurs desmoiumldes reacutepartis sur tout le territoire
national Il est recommandeacute de preacutesenter les dossiers de GIST agrave une RCP speacutecialiseacutee de ces centres
tout du moins en cas de GIST de prise en charge deacutelicate et pour tout avis de recours
1241 Traitement chirurgical
12411 Principes de la chirurgie
La reacutesection chirurgicale [128] complegravete en mono-bloc de la tumeur (reacutesection R0) est le seul
traitement potentiellement curatif des tumeurs stromales digestives Il est essentiel drsquoeacuteviter une
perforation per-opeacuteratoire qui entraicircne une disseacutemination peacuteritoneacuteale et une survie similaire agrave
celle des patients ayant eu une exeacuteregravese incomplegravete dans certaines eacutetudes Ces leacutesions souvent
neacutecrotiques sont fragiles et doivent donc ecirctre manipuleacutees avec la plus grande preacutecaution [21] Il
nrsquoexiste pas de consensus sur la marge optimale de reacutesection qui peut probablement ecirctre de 1 cm
ou moins degraves lors que la reacutesection est R0 Les eacutenucleacuteations simples sont greveacutees drsquoun risque
de reacutecidive plus eacuteleveacute que les reacutesections segmentaires tout du moins pour les GIST gastriques et
rectales [22]
En cas drsquoexeacuteregravese incomplegravete (R2) ou drsquoexeacuteregravese de nodules meacutetastatiques peacuteritoneacuteaux associeacutes le
pronostic spontaneacute est mauvais Le cas des reacutesections R1 reste lobjet de discussions car il nrsquoa pas
eacuteteacute deacutemontreacute qursquoune reacutesection R1 eacutetait associeacutee agrave un moins bon pronostic [1]
Le curage ganglionnaire nrsquoest pas la regravegle car les meacutetastases ganglionnaires sont rares et le risque
de reacutecidive ganglionnaire limiteacute sauf dans les formes peacutediatriques [21]
12412 Tumeurs non meacutetastatiques
Tumeurs localiseacutees
Le geste chirurgical deacutepend du siegravege de la tumeur
Pour une tumeur gastrique de siegravege antral ou fundique une gastrectomie atypique (wedge
resection) ou segmentaire est indiqueacutee avec une marge de seacutecuriteacute La reacutesection sous
coelioscopie est une option possible si on ne prend pas le risque dune effraction tumorale Elle
doit ecirctre reacuteserveacutee aux petites tumeurs (moins de 5 cm) dont la seacutereuse nest pas envahie Plus
que la taille elle-mecircme lrsquoimportant est drsquoeacuteviter une rupture de la tumeur en per-opeacuteratoire Les
tumeurs de siegravege peacutericardial ou preacute-pylorique peuvent neacutecessiter une gastrectomie reacutegleacutee En
cas de volumineuse tumeur une gastrectomie totale peut ecirctre imposeacutee par des contraintes
anatomiques Les eacutequipes asiatiques pratiquent de plus en plus des reacutesections endoscopiques pour les
11
petites GIST gastriques eacuteventuellement par une approche combineacutee avec la coelioscopie mais cela
reste agrave valider [23]
Pour les tumeurs du grecircle une reacutesection segmentaire est indiqueacutee
Pour les tumeurs du rectum et du cocirclon une chirurgie reacutegleacutee est neacutecessaire
Pour les tumeurs oesophagiennes lrsquoexeacuteregravese des GIST par eacutenucleacuteation sous thoracoscopie
nrsquoest pas le standard Une oesophagectomie doit ecirctre discuteacutee
En cas de petites tumeurs intramurales (lt 2 cm) les eacutenucleacuteations sont deacuteconseilleacutees
Cependant dans certaines localisations deacutelicates (œsophage et duodeacutenum) une reacutesection
localiseacutee peut ecirctre discuteacutee agrave condition davoir informeacute le patient des avantages et des
inconveacutenients potentiels et dassurer un suivi reacutegulier [321] Ce type drsquointervention est
neacuteanmoins deacuteconseilleacute pour les GIST du rectum du fait du risque eacutevolutif
Lorsque la leacutesion est reacuteseacutecable un traitement neacuteo-adjuvant par imatinib nrsquoest pas
indiqueacute [12] En revanche lrsquoimatinib peut ecirctre indiqueacute apregraves concertation pluridisciplinaire
quand on estime qursquoil peut modifier le geste opeacuteratoire en simplifiant la chirurgie ou en
permettant une reacutesection moins mutilante (preacuteservation sphincteacuterienne pour le rectum par
exemple) Ceci neacutecessite un suivi attentif afin de deacutepister preacutecocement les 10 de GIST
drsquoembleacutee reacutesistantes agrave lrsquoimatinib Par ailleurs cette option srsquoadresse agrave des patients qui ne
preacutesentent pas un risque de complication chirurgicale de la tumeur (heacutemorragie en particulier)
Tumeurs localement avanceacutees
Les tumeurs localement eacutevolueacutees correspondent souvent agrave des tumeurs de plus de 10 cm de
diamegravetre et qui sont eacutetendues aux organes de voisinage dans plus de la moitieacute des cas
Une exeacuteregravese large parfois mutilante nrsquoest licite que si lrsquoexeacuteregravese est complegravete Cette attitude
agressive est agrave moduler en fonction des organes concerneacutes et du terrain Lrsquoalternative drsquoun
traitement neacuteo-adjuvant est raisonnable quand la reacutesection semble incertaine en preacute-opeacuteratoire Il
pourrait limiter le geste chirurgical initial et augmenter les chances de reacutesection complegravete La
chirurgie est alors envisageacutee quand la reacuteponse maximale est observeacutee (apregraves 6 agrave 12 mois de
traitement) [1] Dans ces cas lrsquoeacutevaluation preacutecoce de la reacuteponse au traitement est neacutecessaire (par
exemple par TEP-scan apregraves 2 agrave 4 semaines de traitement) et il faut si possible deacuteterminer le
geacutenotype de la tumeur afin drsquoestimer sa sensibiliteacute agrave lrsquoimatinib Il faut aussi tenir compte du
risque de complications seacutevegraveres lieacutees agrave la tumeur primitive (heacutemorragie perforation rupture
tumorale) sous imatinib mecircme srsquoil semble limiteacute Cette approche doit ecirctre reacuteserveacutee agrave des centres
experts
12
12413 Tumeurs meacutetastatiques
Les meacutetastases sont principalement intra-abdominales peacuteritoneacuteales et heacutepatiques
Les eacutetudes portant sur la reacutesection de meacutetastases heacutepatiques de GIST avant lrsquoegravere de lrsquoimatinib
sont drsquoeffectifs restreints en dehors des seacuteries du Memorial de New York qui rapporte 56 patients
[21] et de celle de lrsquoAFC (Association Franccedilaise de Chirurgie) [24] qui en rapporte 158 La
meacutediane de survie apregraves exeacuteregravese complegravete est de 39 mois et la survie agrave 5 ans de 30 Bien
entendu ces reacutesultats doivent ecirctre interpreacuteteacutes prudemment car il srsquoagit drsquoeacutetudes reacutetrospectives et
les patients opeacutereacutes avaient les meilleurs facteurs pronostiques Le deacutelai entre le traitement de la
tumeur primitive et le diagnostic des meacutetastases est un facteur essentiel en analyse multivarieacutee
[27]
Lrsquoimatinib est le traitement de reacutefeacuterence de premiegravere ligne Lrsquoexeacuteregravese de la tumeur
primitive est indiqueacutee en cas de signes cliniques de graviteacute (occlusion heacutemorragie) et est agrave
discuter de maniegravere multidisciplinaire (tenant compte du terrain et de limportance du geste
chirurgical) avant le traitement par imatinib afin deacuteviter la survenue de complications locales
(avis drsquoexperts) Le risque de perforation ou drsquoheacutemorragie de la tumeur primitive survenant sous
imatinib nrsquoest pas preacuteciseacutement connu (et souvent rapporteacute pour lrsquoensemble drsquoune population
ayant ou non le primitif en place) probablement limiteacute (27 drsquoheacutemorragie tumorale et 27
drsquoheacutemorragie haute ou de perforation dans une eacutetude pas de perforation dans deux autre eacutetudes)
[11-13]
Lrsquoexeacuteregravese de volumineuses masses neacutecrotiques apregraves traitement par imatinib
symptomatiques et dont le risque de rupture semble important est preacutefeacuterable agrave une chirurgie en
urgence pour complication (accord drsquoexperts) [21] Une telle chirurgie ne peut ecirctre deacutecideacutee que
par une eacutequipe entraineacutee
Chez les patients reacutepondeurs ou stables sous imatinib et potentiellement accessibles agrave une
reacutesection R0 la place de la chirurgie dexeacuteregravese ou de la radiofreacutequence de meacutetastases reste agrave
preacuteciser [2526] Sa faisabiliteacute a eacuteteacute montreacutee mais son inteacuterecirct en termes de survie nest pas eacutetabli
Dans un essai prospectif du RTOG il nrsquoa pas eacuteteacute montreacute de beacuteneacutefice de la chirurgie secondaire
[27] Un essai randomiseacute europeacuteen a eacuteteacute suspendu du fait drsquoinclusions trop lentes Toute
chirurgie dans ce cadre doit ecirctre discuteacutee en comiteacute multidisciplinaire car actuellement le
traitement meacutedical par imatinib reste la reacutefeacuterence dans cette indication en premiegravere intention
Une exeacuteregravese ou une destruction par radiofreacutequence de meacutetastases peuvent ecirctre envisageacutees en cas
de progression focale de la maladie sous imatinib Ce type de traitement na pas drsquointeacuterecirct en cas
de progression diffuse sous traitement meacutedical (accord drsquoexperts) [2526]
La deacutecouverte per-opeacuteratoire drsquoune maladie meacutetastatique limiteacutee lors de la reacutesection de la
tumeur primitive pose un problegraveme theacuterapeutique deacutelicat Il nrsquoa pas eacuteteacute montreacute de beacuteneacutefice drsquoune
13
reacuteduction tumorale initiale des meacutetastases et la reacutesection du primitif seul associeacutee agrave un traitement
par TKI est preacutefeacuterable
Apregraves reacutesection initiale macroscopiquement complegravete drsquoune maladie meacutetastatique sans
traitement meacutedical preacutealable lrsquointeacuterecirct de lrsquoimatinib en post-opeacuteratoire est tregraves probable mais
nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoessais speacutecifiques et sa dureacutee nrsquoest pas deacutetermineacutee (comme un traitement
adjuvant ou jusqursquoagrave progression ) Un traitement dans ce cadre et notamment de sa dureacutee doit
donc ecirctre discuteacute en comiteacute multidisciplinaire au cas par cas (avis drsquoexperts)
Apregraves chirurgie drsquoexeacuteregravese de meacutetastases chez un patient deacutejagrave traiteacute la poursuite de lrsquoimatinib
est neacutecessaire (accord drsquoexperts)
1242 Chimiotheacuterapie radiotheacuterapie
Traitements des formes avanceacutees ou meacutetastatiques [510]
Lrsquoefficaciteacute de la chimiotheacuterapie systeacutemique dans les tumeurs stromales est tregraves faible avec des
taux de reacuteponse de 0 agrave 10 La radiotheacuterapie nrsquoa eacuteteacute utiliseacutee que ponctuellement agrave viseacutee
symptomatique dans des cas de tumeurs fixeacutees responsables de douleurs ou heacutemorragiques Les
donneacutees limiteacutees dont on dispose suggegraverent que la radiotheacuterapie est inefficace ou peu efficace agrave
viseacutee palliative Une radiotheacuterapie agrave viseacutee symptomatique peut ecirctre rarement indiqueacutee
Traitement adjuvant
La radiotheacuterapie nrsquoa eacuteteacute utiliseacutee en adjuvant que dans de petites seacuteries de patients qui avaient des
facteurs de mauvais pronostic (envahissement local marges envahies rupture tumorale) sans que
son inteacuterecirct soit deacutemontreacute Il nrsquoexiste pas drsquoeacuteleacutements en faveur de la chimiotheacuterapie adjuvante
autres que ceux des eacutetudes sur les sarcomes en geacuteneacuteral
1243 Imatinib (Glivec reg)
Lrsquoefficaciteacute de lrsquoimatinib (moleacutecule inhibitrice de tyrosine-kinases dont KIT et PDGFRA)
[12811121314] dans les tumeurs stromales localement avanceacutees ou meacutetastatiques est bien
eacutetablie (niveau de la recommandation grade A) Son inteacuterecirct dans certains cas en adjuvant agrave la
chirurgie a eacuteteacute deacutemontreacute mais ses modaliteacutes restent discuteacutees
Imatinib en situation meacutetastatique
Les modaliteacutes optimales drsquoadministration ne sont pas deacutefinitivement eacutetablies et les pratiques sont
susceptibles drsquoeacutevoluer (dose optimale dureacutee du traitement etc) Lorsque le geacutenotype de la
tumeur nrsquoest pas connu la dose est de un comprimeacute agrave 400 mgj en une prise au milieu drsquoun
repas Le geacutenotypage des tumeurs est recommandeacute (accord drsquoexperts) [12]
Une meacuteta-analyse de 2 essais de phase III a montreacute que les patients ayant une mutation de KIT
sur lexon 9 (10 environ) avaient une survie sans progression augmenteacutee en cas de
traitement drsquoembleacutee par 800 mgj (19 mois vs 6 mois p = 0017) [30] La survie globale eacutetait
14
supeacuterieure mais de maniegravere non significative en cas de traitement drsquoembleacutee par 800 mgj (35
mois vs 28 mois p = 015) [28]Cependant lrsquoeacutechantillon de patients eacutetait limiteacute (n =91) et le
cross over autoriseacute lors drsquoune progression agrave 400 mg influence les reacutesultats de survie globale De
plus les diminutions de doses pour toxiciteacute sont plus freacutequentes agrave 800 mgj drsquoembleacutee La
posologie de 800 mgj drsquoembleacutee est recommandeacutee si on sait qursquoil srsquoagit drsquoune tumeur avec une
mutation de lrsquoexon 9 (avis drsquoexperts) Par ailleurs des donneacutees reacutetrospectives suggegraverent que
lrsquoimatinib est peu ou pas actif chez les patients ayant une mutation de lrsquoexon 18 du
PDGFRA de type D842V (avis dexperts)
Il est recommandeacute dans le cadre de lAMM de poursuivre le traitement agrave la dose de 400
mgj jusquagrave progression intoleacuterance ou refus du patient En fait lrsquointerruption du
traitement nrsquoest pas recommandeacutee lors de la progression (accord drsquoexperts) du fait drsquoune
acceacuteleacuteration eacutevolutive possible mais une augmentation de dose doit ecirctre discuteacutee (cf infra)
Il nrsquoest pas non plus recommandeacute de diminuer la dose en lrsquoabsence de toxiciteacute majeure car
le risque de progression de la maladie est supeacuterieur Un essai du Groupe Franccedilais Sarcome
(BFR 14) qui a testeacute lrsquoutiliteacute ou non de la poursuite de lrsquoimatinib apregraves 3 ans de traitement chez
les patients stables ou reacutepondeurs a montreacute que la survie sans progression agrave 1 an eacutetait de 88
chez les patients ayant poursuivi lrsquoimatinib versus 25 en cas drsquoarrecirct (p lt 0001)
Des effets secondaires surviennent chez la majoriteacute des patients mais le plus souvent drsquointensiteacute
modeacutereacutee et reacutegressant au cours du traitement La toleacuterance de lrsquoimatinib est dose-deacutependante Les
trois effets secondaires les plus freacutequents sont les œdegravemes lrsquoastheacutenie et les troubles digestifs
Lrsquoobservance du traitement doit ecirctre surveilleacutee par le meacutedecin agrave chaque consultation
La reacutesistance au traitement peut ecirctre primaire (dans les 6 premiers mois) (lt 10 ) ou secondaire
(apregraves 6 mois)
Il faut avant de conclure agrave une reacutesistance eacuteliminer un problegraveme drsquoobservance ou drsquointeractions
meacutedicamenteuses susceptible de diminuer lrsquoexposition agrave lrsquoimatinib Il existe une grande variation
inter-individuelle des taux plasmatiques drsquoimatinib Une eacutetude a montreacute que des taux bas
drsquoimatinib plasmatiques eacutetaient associeacutes agrave un temps jusqursquoagrave progression et un taux de beacuteneacutefice
clinique moindres [31] Des eacutetudes sont en cours pour eacutevaluer le beacuteneacutefice drsquoun monitoring des
taux plasmatiques drsquoimatinib sur lrsquooptimisation de la prise en charge
Dans le cas de reacutesistance secondaire on distingue les reacutesistances partielles (eacutevolution au niveau
dune ou dun nombre limiteacute de meacutetastases) et les reacutesistances multifocales (sur plusieurs leacutesions)
qui surviennent avec une freacutequence similaire Larrecirct de limatinib sans mise en route drsquoun
autre traitement par inhibiteur de tyrosine-kinase peut ecirctre associeacute agrave une pousseacutee eacutevolutive
des clones tumoraux toujours sensibles mecircme chez des patients en progression avec un
risque de progression plus rapide et intense En labsence dinclusion dans un essai
theacuterapeutique avec une nouvelle moleacutecule une augmentation des doses dimatinib agrave 800 mg
est alors proposeacutee [29] Elle permet une stabilisation transitoire de la maladie chez 30 agrave 40 des
15
patients Une demande drsquoavis aupregraves drsquoune reacuteunion de concertation pluridisciplinaire de recours
est recommandeacutee
Imatinib en situation adjuvante
On dispose des reacutesultats de deux essais de phase III
Dans un essai multicentrique ameacutericain les 773 patients avaient une GIST localiseacutee de taille
supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 cm avec immunohistochimie positive pour KIT et une reacutesection complegravete
dans les 14 agrave 70 jours preacuteceacutedents lrsquoinclusion [32] Les patients eacutetaient randomiseacutes entre imatinib agrave
400 mgj et placebo pendant un an Le critegravere principal de lrsquoeacutetude eacutetait la survie sans reacutecidive qui
eacutetait allongeacutee dans le bras imatinib 75 des patients eacutetant sans rechute agrave 38 mois dans ce groupe
versus 20 mois dans le groupe placebo (plt00001) A un an la survie sans reacutecidive eacutetait de 977
dans le bras imatinib versus 823 dans le bras placebo (plt00001) Il nrsquoa pas eacuteteacute observeacute de
beacuteneacutefice sur la survie globale
Le risque de rechute apregraves chirurgie a eacuteteacute eacutevalueacute reacutetrospectivement dans cette eacutetude en fonction
des facteurs pronostiques suivants taille de la tumeur index mitotique localisation Lrsquoindex
mitotique eacutetait disponible chez 556 patients sur 773 Les reacutesultats de lrsquoanalyse en sous-groupes
selon les classifications NIH et AFIP du risque de reacutecidive nrsquoont pas montreacute de beacuteneacutefice en survie
sans reacutecidive dans les groupes agrave faible et tregraves faible risque LrsquoAMM a eacuteteacute attribueacutee agrave lrsquoimatinib
en adjuvant en 2009 avec lrsquointituleacute suivant (qui ne fait pas mention de dureacutee de traitement)
laquo traitement adjuvant des patients adultes preacutesentant un risque significatif de rechute apregraves
reacutesection drsquoune tumeur stromale gastro-intestinale GIST KIT (CD117) positive Les
patients qui preacutesentent un faible ou tregraves faible risque ne doivent pas ecirctre traiteacutes raquo Les
discordances entre les 2 classifications NIH et AFIP posent un problegraveme drsquoindication
theacuterapeutique notamment pour les GIST gastriques de 5 agrave 10 cm avec moins de 5 mitoses
Lrsquoutilisation de la classification AFIP proposeacutee par Miettinen et al [6] semble judicieuse (avis
drsquoexperts)
Une analyse de sous-groupes en fonction du geacutenotype quand il a pu ecirctre deacutetermineacute a eacuteteacute
communiqueacutee mais nrsquoest pas encore publieacutee (35) Un beacuteneacutefice significatif en survie sans
reacutecidive srsquoobservait en cas de mutation de lrsquoexon 11 (preacutesente chez 346 patients) mais
pas en cas de mutation de lrsquoexon 9 (35 patients) ou de tumeur sans mutation deacutetecteacutee
(laquo wild type raquo) (64 patients) Ces donneacutees restent agrave confirmer sur les autres eacutetudes en
cours En cas de mutation PDGFRA (28 patients) il existait un risque de reacutecidive
spontaneacute tregraves faible et aucun beacuteneacutefice de lrsquoimatinib en cas de mutation D842V de lrsquoexon
18 (mais beacuteneacutefice significatif en cas drsquoautre mutation de PDFGRA)
16
La seconde eacutetude europeacuteenne a compareacute 1 an versus 3 ans drsquoimatinib dans les GIST agrave haut risque
de rechute (selon la classification de Fletcher de 2002 et donc certains patients eacutetaient agrave risque
intermeacutediaire selon la classification AFIP) et chez les patients ayant une rupture tumorale preacute ou
peacuteri-opeacuteratoire [36]Lrsquoimatinib (400 mgj) devait ecirctre deacutebuteacute dans les 3 mois qui suivaient
lrsquointervention chirurgicale Quatre cents patients ont eacuteteacute inclus les caracteacuteristiques eacutetaitent
similaires dans les 2 bras A 3 ans la survie sans reacutecidive eacutetait de 87 dans le bras 3 ans
drsquoimatinib versus 60 dans le bras 1 an Avec un suivi meacutedian de 54 mois la survie sans
reacutecidive en intention de traiter eacutetait de 66 vs 48 en faveur du traitement de 3 ans
(plt00001) La survie globale eacutetait meilleure agrave 5 ans avec un taux de 92 dans le bras 3 ans
contre 82 dans le bras 1 an (p=0019)
Reacutefeacuterences
- Lrsquoutilisation de la classification AFIP proposeacutee par Miettinen et al [6] associeacutee agrave la preacutesence
ou non drsquoune perforation ou celle proposeacutee par Joensuu [18] semble judicieuse pour estimer
le risque de reacutecidive (avis drsquoexperts)
- La dureacutee du traitement adjuvant par imatinib recommandeacutee est drsquoau moins 3 ans dans
les GIST agrave haut risque ou perforeacutee (consensus des experts) Il est possible qursquoune dureacutee
plus longue soit plus efficace mais il nrsquoexiste pas drsquoeacuteleacutement actuellement pour lrsquoaffirmer
Dans les GIST agrave risque intermeacutediaire lrsquoinformation et lrsquoavis du patient sont des eacuteleacutements
importants pour la deacutecision theacuterapeutique Si un traitement adjuvant est deacutecideacute sa dureacutee nest
pas clairement deacutetermineacutee Une dureacutee de 3 ans (plutocirct que 1 an) est preacuteconiseacutee par la majoriteacute
des experts (avis drsquoexperts)
- La deacutetermination du geacutenotype de la tumeur est recommandeacutee (accord drsquoexperts) avant la
mise en route drsquoun traitement adjuvant (1) Les patients ayant une mutation de
lrsquoexon 11 (environ 60 des patients) sont les plus agrave mecircme de tirer profit du
traitement adjuvant par imatinib Ceux ayant une mutation de PDGFRA de type
D842V de lrsquoexon 18 (environ 20 des GIST de lrsquoestomac) mutation de reacutesistance
agrave lrsquoimatinib ne tirent aucun beacuteneacutefice du traitement adjuvant (1) Leur risque de
reacutecidive spontaneacute est tregraves faible Il est trop tocirct pour statuer sur le beacuteneacutefice du
traitement adjuvant dans les GIST wild type (sous-groupe en cours de deacutemembrement)
et les GIST ayant une mutation de lrsquoexon 9 Certains experts preacuteconisent lrsquoimatinib agrave
800 mgj en situation adjuvante en cas de mutation de lrsquoexon 9 malgreacute lrsquoabsence
drsquoeacutetude speacutecifique ou de niveau de preuve (1) Cette attitude nrsquoest pas partageacutee par les
experts franccedilais consulteacutes Il sera important dans le futur de mieux caracteacuteriser les patients
qui beacuteneacuteficient drsquoun part le plus du traitement adjuvant et drsquoautre part drsquoune dureacutee prolongeacutee
17
- En cas de rupture tumorale en preacute ou per-opeacuteratoire le risque de reacutecidive sous forme de
sarcomatose peacuteritoneacuteale est majeur La dureacutee optimale du traitement adjuvant nrsquoest pas
deacutefinie chez ces patients virtuellement meacutetastatiques qui pourraient beacuteneacuteficier drsquoun
traitement jusqursquoagrave progression (avis drsquoexpert) (1)
1244 Sunitinib (Sutentreg)
Le sunitinib [333435] est un inhibiteur oral de tyrosine-kinase agissant sur plusieurs reacutecepteurs
tyrosine kinase transmembranaires (KIT VEGF PDGF) Son efficaciteacute a eacuteteacute deacutemontreacutee par une
eacutetude de phase III multicentrique chez 312 patients avec une GIST meacutetastatique ou non reacuteseacutecable
ayant une reacutesistance ou une intoleacuterance agrave lrsquoimatinib (la dose meacutediane quotidienne drsquoimatinib
anteacuterieurement reccedilue eacutetait de 800 mg) La posologie classique (AMM) est de 50 mgj 4 semaines
sur 6 Un traitement continu agrave la dose de 375 mg j aurait une efficaciteacute similaire dans les GIST
avec un profil de toleacuterance comparable dans une eacutetude de phase II non randomiseacutee [35]
1245 Autres moleacutecules
Drsquoautres moleacutecules ont fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes notamment apregraves eacutechappement agrave lrsquoimatinib etou au
sunitinib dans les GIST meacutetastatiques
Le sorafeacutenib (Nexavarreg) est un inhibiteur multikinases agrave action anti-angiogeacutenique qui a montreacute
une efficaciteacute dans cette indication dans deux eacutetudes de phase II [3738] Il eacutetait recommandeacute hors
essai theacuterapeutique en troisiegraveme ligne par les centres anticanceacutereux ameacutericains (NCCN) mais ne
sera pas deacuteveloppeacute dans cette indication En revanche le regorafenib (Stivargareg) un analogue
proche du sorafenib a montreacute une efficaciteacute en phase III versus soins de support en troisiegraveme
ligne (39) Il est disponible en ATU dans les GIST en 3 egraveme ligne et devrait beacuteneacuteficier drsquoune
AMM prochainement
Le pazopanib un autre inhibiteur de VSGFR2 est actuellement eacutevalueacute dans un essai randomiseacute
contre abstention (avec cross over) Le masitinib (AB10-10) est un inhibiteur oral de tyrosine-
kinases qui a montreacute en phase II une efficaciteacute en premiegravere ligne et qui est testeacute en phase III en
premiegravere (versus imatinib) et deuxiegraveme ligne (versus sunitinib) Le nilotinib (Tassignareg) est un
inhibiteur oral de tyrosine-kinases qui dispose drsquoune AMM dans la leuceacutemie myeacuteloiumlde chronique
et qui a montreacute des reacutesultats preacuteliminaires inteacuteressants seul ou en association avec lrsquoimatinib chez
les patients en eacutechappement theacuterapeutique Il ne devrait pas ecirctre deacuteveloppeacute dans les GIST car un
essai randomiseacute versus imatinib a eacuteteacute suspendu apregraves une analyse intermeacutediaire Lrsquoeacuteveacuterolimus
(Affinitor) est inhibiteur m-Tor qui a fait lrsquoobjet drsquoune eacutetude de phase III en combinaison dont
les reacutesultats montrent un controcircle tumoral prolongeacute chez une fraction des patients
18
1246 Indications theacuterapeutiques
Toutes les deacutecisions theacuterapeutiques concernant une GIST doivent faire lrsquoobjet drsquoune concertation
multidisciplinaire Un avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence dans la prise en charge des
sarcomes et tumeurs conjonctives (reacuteseau NETSARC httpsnetsarcsarcomabcborg) est
recommandeacute en particulier dans tous les cas atypiques ou de prise en charge deacutelicate ou pouvant
faire lrsquoobjet drsquoune inclusion dans un essai theacuterapeutique La majoriteacute des recommandations
eacutemanent de lrsquoavis drsquoexperts Des algorithmes scheacutematisant les principales indications
theacuterapeutiques figurent en annexe
12461 GIST reacuteseacutecable non meacutetastatique reacutesection R0
124611 Reacutefeacuterences
Chirurgie dexeacuteregravese R0 (niveau de la recommandation grade A)
Imatinib 400 mgj en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST agrave haut risque de
reacutecidive (niveau de la recommandation grade A) sauf si mutation PDGFRA de type
D842V
124612 Options
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST agrave risque intermeacutediaire de
reacutecidive (avis drsquoexpert)
Cas particulier des petites GIST (avis drsquoexperts)
Si GIST de lrsquoestomac lt 2 cm de diamegravetre surveillance possible ou reacutesection
chirurgicale Surveillance eacutecho- endoscopique (ou agrave deacutefaut par endoscopie) agrave 6 mois
18 mois puis tous les 2 ans agrave adapter en fonction du terrain et de la croissance
eacuteventuelle de la leacutesion
Si GIST de lrsquoestomac gt 2 cm de diamegravetre reacutesection chirurgicale
Si GIST du grecircle du rectum ou du duodeacutenum reacutesection chirurgicale quelle que soit
la taille (cf chapitre 1215)
Pour les GIST rectales une reacutesection segmentaire est recommandeacutee
12462 GIST reacuteseacutecable non meacutetastatique reacutesection R1 ou R2
124621 Options
19
Discuter une reprise chirurgicale surtout en cas de reacutesection R2 car la valeur peacutejorative
drsquoune reacutesection R1 nrsquoest pas clairement eacutetablie (avis drsquoexperts) Lorsque la seacutereuse est
envahie (GIST de grande taille) ou qursquoil y a eu une effraction tumorale le pronostic est
surtout lieacute agrave lrsquoessaimage peacuteritoneacuteal et non plus agrave la tranche de section visceacuterale et une
reprise drsquoexeacuteregravese nrsquoest donc pas utile En revanche la reprise se discute lorsque que le
patient est potentiellement curable par la chirurgie (seacutereuse non envahie pas
drsquoeffraction tumorale et leacutesion de risque faible ou intermeacutediaire de maligniteacute car dans le
cas contraire le risque est surtout meacutetastatique) Lrsquoimportance du geste chirurgical et le
risque de seacutequelles associeacutees sont aussi des eacuteleacutements dont il faut tenir compte
Si une reprise nrsquoest pas possible que la reacutesection est R2 (macroscopiquement
incomplegravete) il faut discuter un traitement par imatinib et une reprise chirurgicale dans
un deuxiegraveme temps (avis drsquoexperts)
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST risque eacuteleveacute ou au moins 1
an si risque intermeacutediaire de reacutecidive en cas de reacutesection R1 (avis drsquoexperts)
Imatinib en post-opeacuteratoire sans limitation de dureacutee si reacutesection R2 et pas de reprise
chirurgicale possible (avis drsquoexperts)
124622 Essais cliniques
Absence drsquoessai adjuvant actuellement ouvert en France
12463 GIST de reacuteseacutecabiliteacute douteuse ou chirurgie mutilante (oesophage ou rectum en
particulier)
124631 Options
Discuter un traitement neacuteo-adjuvant par imatinib 400 mgj en veacuterifiant qursquoil nrsquoy a pas de
reacutesistance primaire agrave lrsquoimatinib (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire si GIST risque eacuteleveacute ou intermeacutediaire de reacutecidive
(accord drsquoexpert)
124632 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
20
12464 GIST non reacuteseacutecable non meacutetastatique
124641 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
124642 Options
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 connue (avis
drsquoexperts)
124643 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
12465 GIST meacutetastatique
124651 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (niveau de la recommandation grade A)
Exeacuteregravese de la tumeur primitive agrave discuter si risque de complication (accord dexperts)
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 (avis drsquoexperts)
124652 Options
Si reacuteponse ou stabiliteacute et reacutesection R0 potentiellement possible reacutesection ou
radiofreacutequence des meacutetastases apregraves traitement par imatinib (proceacutedure expeacuterimentale)
et poursuite de lrsquoimatinib en post-opeacuteratoire (avis drsquoexperts)
Exeacuteregravese de meacutetastases neacutecrotiques sous imatinib agrave discuter si risque de complication en
particulier de rupture de masses liqueacutefieacutees (accord dexperts)
Cas particulier reacutesection initiale (avant tout traitement par imatinib) complegravete (R0) drsquoune
maladie meacutetastatique limiteacutee dans le mecircme temps que la tumeur primitive traitement
compleacutementaire par imatinib agrave discuter au cas par cas en comiteacute multidisciplinaire (avis
dexperts)
21
124653 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus imatinib en premiegravere ligne
Coordonnateur (France) Pr A Adenis Centre Oscar Lambret Lille
Autres essais prendre contact avec un centre du reacuteseau Netsarc
12466 Progression sous imatinib 400 mgj
124661 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoune reacuteunion de concertation pluridisciplinaire du reacuteseau Netsarc
Pas drsquoarrecirct immeacutediat de lrsquoimatinib avant la prise de deacutecision theacuterapeutique
Veacuterifier lrsquoobservance du traitement
Augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj en premiegravere intention (avis dexperts)
Traitement par sunitinib en deuxiegraveme intention (50 mgj 4 semaines sur 6) si eacutechec ou
impossibiliteacute drsquoaugmentation de dose drsquoimatinib (niveau de la recommandation grade A)
124662 Options
Controcircler lrsquoexposition au traitement (par un dosage plasmatique du taux drsquoimatinib Dr
MOLIMARD Institut Bergonieacute Bordeaux)
Reacutesection ou radiofreacutequence voire embolisation des meacutetastases si progression focale sous
imatinib et augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj si possible (avis drsquoexperts)
Traitement par sunitinib en continu agrave la dose de 375 mgj plutocirct qursquoen traitement
seacutequentiel agrave la dose de 50 mgj 4 semaines sur 6
124663 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus sunitinib en deuxiegraveme ligne
Coordonnateur Dr A Le Cesne institut Gustave Roussy Villejuif
Essai de troisiegraveme ou quatriegraveme ligne de nouvelles moleacutecules en monotheacuterapie ou en
association agrave lrsquoimatinib (prendre contact avec centre du reacuteseau Netsarc)
12467 Progression sous imatinib 800 mgj et sunitinib
22
124671 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence (reacuteseau NETSARC) pour traitement dans un
essai theacuterapeutique
Regorafenib 160 mgj 3 semaines sur 4 (actuellement dans le cadre drsquoune ATU)
124672 Options
Sorafenib si patient non incluable dans un essai theacuterapeutique (mais pas drsquoAMM dans
cette indication) et regorafenib non disponible
125 Annexes algorithmes de prise en charge
23
24
Reacutefeacuterences bibliographiques
1 Casali PG Blay JY ESMO Guidelines Working Group Gastrointestinal stromal tumors
ESMO clinical practice guidelines for diagnosis treatment and follow-up Ann Oncol 201223
Suppl 7vii49-55
2 Demetri GD von Mehren M Antonescu CR DeMatteo RP Ganjoo KN Maki RG et al NCCN Task Force report update on the management of patients with gastrointestinal stromal
tumors J Natl Compr Canc Netw 20108 Suppl 2S1-41
3 Kawanowa K sakumai Y Sakura S et al High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach Hum Pathol 2006371527-35
4 Fletcher CDM Berman J Corless C Gorstein F Lasota J Longley BJ et al Diagnosis of
gastrointestinal stromal tumors a consensus approach Hum Pathol 200233459-65 5 Agaimy A Wuumlnsch PH Hofstaedter F et al Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST
tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations Am J Surg Pathol
200731113-20
6 Miettinen M Lasota J Gastrointestinal stromal tumors pathology and prognosis at different sites Semin Diagn Pathol 20062370-83
7 Polkowski M Butruk E Submucosal lesions Gastrointest Endosc Clin N Am 20051533-55
8 Le Cesne A Landi B Bonvalot S et al Recommandations pour la prise en charge des tumeurs stromales gastro-intestinales Heacutepato-Gastro 2005 5 377-9
9 Plaat BE Hollema H Molenaar WM et al Soft tissue leiomyosarcomas and malignant
gastrointestinal stromal tumors differences in clinical outcome and expression of multidrug
resistance proteins J Clin Oncol 2000183211-20 10 Changchien CR Wu MC Tasi WS et al Evaluation of prognosis for malignant rectal
gastrointestinal stromal tumor by clinical parameters and immunohistochemical stainingDis
Colon Rectum 2004 491922-29 11 Demetri GD Von Mehren M Blanke CD Van den Abbeele AD Eisenberg B Roberts PJ et
alEfficacy and safety of imatinib in advanced gastrointestinal stromal tumors N Engl J Med
2002347472-80
25
12 Verweij J Casali PG J Zalcberg J Le Cesne A Reichard P Blay JY et alProgression-free
survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib randomised trial Lancet
20043641127-34 13 Blanke CD Demetri GD Van Mehren M et al Long-term results from a randomized phase II
trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or
metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT J Clin Oncol 200826620-25 14 Blanke CD Rankin C Demetri GD et al Phase III randomized intergroup trial assessing
imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal
stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase S0033 J Clin Oncol 200826626-
32 15 Hirota S Isozaki K Pathology of gastrointestinal stromal tumors Pathol Int 2006561-9
16 Miettinen M Makhlouf H Sobin LH Lasota J Gastrointestinal tumors of the jejunum and
ileum a clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up Am J Surg Pathol 200630477-89
17 Miettinen M Sobin LH Lasota J Gastrointestinal stromal tumors of the stomach a
clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up Am J Surg Pathol 20052952-68
18 Joensuu H Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor Hum
Pathol 2008391411-1419
19 Emile JF Brahim S Coindre J Monges G Scoazec JY Blay JY et al Molecular epidemiology of GISTs Incidence of PDGFRA and KIT exon 9 mutations in the large French
population-based study molecGIST J Clin Oncol 2009 27 15s (abstract 10535)
20 Blay JY Reichardt P Advanced gastrointestinal stromal tumor in Europe a review of updated treatment recommendations Expert Rev Anticancer Ther 2009 9831-8
21 Otto C Agaimy A Braun A et al Multifocal gastric gastrointestinal stromal tumors (GISTs)
with lymph node metastases in children and young adults a comparative clinical and
histomorphological study of three cases including a new case of Carney triad Diagn Pathol 20116 doi 1011861746-1596-6-52
22 Aparicio T Boige V Sabourin JC Crenn P Ducreux M Le Cesne A Bonvalot S Prognostic
factors after surgery of primary resectable gastrointestinal stromal tumours Eur J Surg Oncol 2004301098-103
23 Jeong IH Kim JH Lee SR Kim JH Hwang JC Shin SJ et al Minimally invasive treatment
of gastric gastrointestinal stromal tumors laparoscopic and endoscopic approach Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2012 22244-50
24 Adam R Chiche L Aloia T Elias D Salmon R Rivoire M Jaeck D et al Hepatic resection
for noncolorectal nonendocrine liver metastases analysis of 1452 patients and development
of a prognostic model Ann Surg 2006244524-35 25 Rutkowski P Nowecki Z Dziewirski W et al Surgical treatment of patients with initially
inoperable andor metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) during therapy with
imatinib mesylate J Surg Oncol 200693304-11 26 Raut CP Posner M Desai J et al Surgical management of advanced gastrointestinal stromal
tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors J Clin Oncol
2006242325-31
27 Wang D Zhang Q Blanke CD Demetri GD Heinrich MC Watson JC et al Phase II
trial of neoadjuvantadjuvant imatinib mesylate for advanced primary and
metastaticrecurrent operable gastrointestinal stromal tumors long-term follow-up
results of Radiation Therapy Oncology Group 0132 Ann Surg Oncol 2012191074-80
28 Debiec-Rychter M Sciot R Le Cesne A et al KIT mutations and dose selection for imatinib
in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours Eur J Cancer 2006421093-103
29 Zalcberg JR Verweij J Casali PG J et al Outcome of patients with advanced gastro-
intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg Eur J Cancer 2005 411751-7
30 Van Glabbeke MM Owzar K Rankin C et al Comparison of two doses of imatinib for the
treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) A meta-analysis based on 1640 patients J Clin Oncol 2007 25 10004 (abstract)
26
31 Demetri GD Wang Y Wehrle E Racine A Nikolova Z Blanke CD et al Imatinib plasma
levels are correlated with clinical benefit in patients with unresectablemetastatic
gastrointestinal stromal tumors J Clin Oncol 2009273141-7 32 Dematteo RP Ballman KV Antonescu CR Maki RG Pisters PW Demetri GD et al
Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised primary gastrointestinal stromal
tumour a randomised double- blind placebo-controlled trial Lancet 20093731097-104 33 Demetri GD van Oosterom AT Garrett CR et al Efficacy and safety of sunitinib in patients
with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib a randomised
controlled trial Lancet 20063681329-38
34 Heinrich MC Maki RG Corless CL Antonescu CR Harlow A Griffith D et al Primary and secondary kinase genotypes correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in
imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor J Clin Oncol 2008265352-9
35 George S Blay JY Casali PG Le Cesne A Stephenson P Deprimo SE et al Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced
gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure Eur J Cancer 2009451959-68
36 Joensuu H Eriksson M Sundby Hall K et al One versus Three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor a randomized trial JAMA 2012 3071265-1272
37 Kindler HL Campbell NP Wroblewski K Maki RG DAdamo DR Chow WA et al
Sorafenib in patients with imatinib and sunitinib-resistant gastrointestinal stromal tumors
Final results of a University of Chicago Phase II Consortium trial J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10009
38 Ryu M Park SH Ryoo B Im S Kwon H Lee SS et al A phase II study of sorafenib in
patients with metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumors with failure of both imatinib and sunitinib A KGSG study J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10010
39 Demetri GD Reichardt P Kang YK et al Efficacity and safety of regorafenib for Advanced
gastrointestinal stromal tumors after failure of ilatinib and sunitinib An international
multicentre randomized placbo-controlled phase 3 trial Lancet 2013381295-302
8
Indiffeacuterente
gt 5 cm
le 5 cm
gt5 ndash 10 cm
gt 10
gt 5
gt 5
le5
Indiffeacuterente
Indiffeacuterente
Non gastrique
Non gastrique
Si la majoriteacute des reacutecidives surviennent dans les 5 ans (en particulier les deux premiegraveres anneacutees)
des reacutecidives tardives sont possibles [218] Il nrsquoexiste pas de donneacutees dans la litteacuterature
permettant drsquoaffirmer qursquoun protocole preacutecis de surveillance apporte un beacuteneacutefice en terme de
pronostic Les protocoles de surveillance proposeacutes correspondent agrave des avis drsquoexperts les
modaliteacutes optimales de suivi restant agrave deacutefinir
Reacutefeacuterences
Examen clinique et scanner spiraleacute abdomino-pelvien (accord drsquoexperts)
Tumeurs agrave risque eacuteleveacute tous les 3-4 mois pendant 3 ans puis tous les 6 mois jusqursquoagrave 5 ans
puis annuels
Tumeurs agrave risque intermeacutediaire agrave 3 mois puis tous les 6 mois jusqursquoagrave 5 ans puis annuels
Tumeurs agrave faible risque agrave 6 mois puis annuels jusqursquoagrave 5 ans
Tumeurs agrave tregraves faible risque pas de surveillance systeacutematique
Options
Echographie abdominale (avis drsquoexperts)
IRM abdominale (avis drsquoexperts)
1232 Critegraveres drsquoeacutevaluation par imagerie et surveillance au cours drsquoun traitement par
imatinib [1267820]
La tomodensitomeacutetrie avec injection de produit de contraste est limagerie la plus utiliseacutee dans
leacutevaluation de la reacuteponse (accord dexperts) Il a eacuteteacute cependant montreacute que les critegraveres OMS et
RECIST de reacuteponse tumorale ne sont pas adapteacutes agrave leacutevaluation de la reacuteponse tumorale dans les
GIST traiteacutees par imatinib En cas de reacuteponse la masse devient hypodense et la partie prenant le
contraste ainsi que la vascularisation tumorale diminuent en quelques semaines Ces
modifications ne sont pas toujours associeacutees agrave une diminution de taille de la tumeur (qui peut
mecircme dans certains cas augmenter initialement) La mesure de la densiteacute tumorale en uniteacutes
Hounsfield est neacutecessaire La diminution de la vascularisation tumorale eacutevalueacutee par exemple par
scanner dynamique ou Doppler avec produit de contraste traduit aussi lefficaciteacute du traitement
9
(accord dexperts) Une augmentation de taille pouvant traduire lefficaciteacute du traitement une
revue de limagerie dans un pocircle reacutegional de canceacuterologie doit ecirctre envisageacutee avant son arrecirct
Des critegraveres drsquoeacutevaluation tomodensitomeacutetriques approprieacutes aux GIST ont eacuteteacute proposeacutes pour
deacutefinir le controcircle de la maladie sous imatinib [2]
Diminution de la taille (mesure unidimensionnelle) gt 10 etou
Diminution de la densiteacute apregraves injection (en uniteacutes Hounsfield) drsquoau moins 15
Ces critegraveres ont une sensibiliteacute de 97 et une speacutecificiteacute de 100 pour diffeacuterencier les bons des
mauvais reacutepondeurs De plus ils sont correacuteleacutes avec le temps jusqursquoagrave progression contrairement
aux critegraveres RECIST [2]
La progression tumorale en cas de maladie meacutetastatique traiteacutee par imatinib peut ecirctre localiseacutee
(par exemple porter sur 1 ou 2 meacutetastases apparition dun nodule dans la masse neacutecrotique)
soit ecirctre diffuse Les progressions focales repreacutesentent environ 50 des progressions Les
modifications de densiteacute intratumorales preacutecegravedent en moyenne de 6 mois les augmentations de
taille des meacutetastases
La TEP au FDG a montreacute une sensibiliteacute eacuteleveacutee dans la deacutetection de la reacuteponse tumorale preacutecoce
La TEP est toutefois coucircteuse et daccessibiliteacute limiteacutee dans certains centres
Leacutecho-Doppler avec injection de produit de contraste permet comme la TEP une eacutevaluation
preacutecoce de la reacuteponse par eacutevaluation de la perfusion intra-tumorale des meacutetastases heacutepatiques
Des logiciels permettent deacutesormais drsquoobtenir une eacutevaluation quantitative Des eacutetudes
multicentriques destineacutees agrave mieux eacutevaluer cette technique dans les GIST sont en cours
Lameacutelioration symptomatique les reacuteponses tomodensitomeacutetrique (taille et densiteacute) TEP (SUV
max ou eacutevaluation visuelle) et eacutecho-Doppler (dB) sont toutes preacutedictives du controcircle tumoral par
limatinib [3]
Reacutefeacuterences
Examen clinique heacutemogramme et biologie heacutepatique tous les mois initialement
Scanner spiraleacute abdomino-pelvien avec mesure de densiteacute des leacutesions tous les 3 mois (accord
dexperts)
Options
Selon les possibiliteacutes locales
Echo-Doppler avec injection de produit de contraste (preacute-theacuterapeutique puis reacutealisable degraves J7
ou J28 puis tous les 3 mois) (en cours drsquoeacutevaluation accord dexperts)
TEP au FDG (preacute-theacuterapeutique puis reacutealisable degraves J7 ou J28 puis tous les 3 mois) (accord
dexperts)
124 Traitement
10
Un reacuteseau de reacutefeacuterence clinique des sarcomes (NETSARC httpsnetsarcsarcomabcborg) a eacuteteacute
labelliseacute par lINCa en 2009 Il sagit dun reacuteseau de centres de reacutefeacuterence dans la prise en charge des
sarcomes et tumeurs conjonctives Il comporte 28 centres experts dans la prise en charge de sarcomes
des tissus mous et des viscegraveres des GIST et des tumeurs desmoiumldes reacutepartis sur tout le territoire
national Il est recommandeacute de preacutesenter les dossiers de GIST agrave une RCP speacutecialiseacutee de ces centres
tout du moins en cas de GIST de prise en charge deacutelicate et pour tout avis de recours
1241 Traitement chirurgical
12411 Principes de la chirurgie
La reacutesection chirurgicale [128] complegravete en mono-bloc de la tumeur (reacutesection R0) est le seul
traitement potentiellement curatif des tumeurs stromales digestives Il est essentiel drsquoeacuteviter une
perforation per-opeacuteratoire qui entraicircne une disseacutemination peacuteritoneacuteale et une survie similaire agrave
celle des patients ayant eu une exeacuteregravese incomplegravete dans certaines eacutetudes Ces leacutesions souvent
neacutecrotiques sont fragiles et doivent donc ecirctre manipuleacutees avec la plus grande preacutecaution [21] Il
nrsquoexiste pas de consensus sur la marge optimale de reacutesection qui peut probablement ecirctre de 1 cm
ou moins degraves lors que la reacutesection est R0 Les eacutenucleacuteations simples sont greveacutees drsquoun risque
de reacutecidive plus eacuteleveacute que les reacutesections segmentaires tout du moins pour les GIST gastriques et
rectales [22]
En cas drsquoexeacuteregravese incomplegravete (R2) ou drsquoexeacuteregravese de nodules meacutetastatiques peacuteritoneacuteaux associeacutes le
pronostic spontaneacute est mauvais Le cas des reacutesections R1 reste lobjet de discussions car il nrsquoa pas
eacuteteacute deacutemontreacute qursquoune reacutesection R1 eacutetait associeacutee agrave un moins bon pronostic [1]
Le curage ganglionnaire nrsquoest pas la regravegle car les meacutetastases ganglionnaires sont rares et le risque
de reacutecidive ganglionnaire limiteacute sauf dans les formes peacutediatriques [21]
12412 Tumeurs non meacutetastatiques
Tumeurs localiseacutees
Le geste chirurgical deacutepend du siegravege de la tumeur
Pour une tumeur gastrique de siegravege antral ou fundique une gastrectomie atypique (wedge
resection) ou segmentaire est indiqueacutee avec une marge de seacutecuriteacute La reacutesection sous
coelioscopie est une option possible si on ne prend pas le risque dune effraction tumorale Elle
doit ecirctre reacuteserveacutee aux petites tumeurs (moins de 5 cm) dont la seacutereuse nest pas envahie Plus
que la taille elle-mecircme lrsquoimportant est drsquoeacuteviter une rupture de la tumeur en per-opeacuteratoire Les
tumeurs de siegravege peacutericardial ou preacute-pylorique peuvent neacutecessiter une gastrectomie reacutegleacutee En
cas de volumineuse tumeur une gastrectomie totale peut ecirctre imposeacutee par des contraintes
anatomiques Les eacutequipes asiatiques pratiquent de plus en plus des reacutesections endoscopiques pour les
11
petites GIST gastriques eacuteventuellement par une approche combineacutee avec la coelioscopie mais cela
reste agrave valider [23]
Pour les tumeurs du grecircle une reacutesection segmentaire est indiqueacutee
Pour les tumeurs du rectum et du cocirclon une chirurgie reacutegleacutee est neacutecessaire
Pour les tumeurs oesophagiennes lrsquoexeacuteregravese des GIST par eacutenucleacuteation sous thoracoscopie
nrsquoest pas le standard Une oesophagectomie doit ecirctre discuteacutee
En cas de petites tumeurs intramurales (lt 2 cm) les eacutenucleacuteations sont deacuteconseilleacutees
Cependant dans certaines localisations deacutelicates (œsophage et duodeacutenum) une reacutesection
localiseacutee peut ecirctre discuteacutee agrave condition davoir informeacute le patient des avantages et des
inconveacutenients potentiels et dassurer un suivi reacutegulier [321] Ce type drsquointervention est
neacuteanmoins deacuteconseilleacute pour les GIST du rectum du fait du risque eacutevolutif
Lorsque la leacutesion est reacuteseacutecable un traitement neacuteo-adjuvant par imatinib nrsquoest pas
indiqueacute [12] En revanche lrsquoimatinib peut ecirctre indiqueacute apregraves concertation pluridisciplinaire
quand on estime qursquoil peut modifier le geste opeacuteratoire en simplifiant la chirurgie ou en
permettant une reacutesection moins mutilante (preacuteservation sphincteacuterienne pour le rectum par
exemple) Ceci neacutecessite un suivi attentif afin de deacutepister preacutecocement les 10 de GIST
drsquoembleacutee reacutesistantes agrave lrsquoimatinib Par ailleurs cette option srsquoadresse agrave des patients qui ne
preacutesentent pas un risque de complication chirurgicale de la tumeur (heacutemorragie en particulier)
Tumeurs localement avanceacutees
Les tumeurs localement eacutevolueacutees correspondent souvent agrave des tumeurs de plus de 10 cm de
diamegravetre et qui sont eacutetendues aux organes de voisinage dans plus de la moitieacute des cas
Une exeacuteregravese large parfois mutilante nrsquoest licite que si lrsquoexeacuteregravese est complegravete Cette attitude
agressive est agrave moduler en fonction des organes concerneacutes et du terrain Lrsquoalternative drsquoun
traitement neacuteo-adjuvant est raisonnable quand la reacutesection semble incertaine en preacute-opeacuteratoire Il
pourrait limiter le geste chirurgical initial et augmenter les chances de reacutesection complegravete La
chirurgie est alors envisageacutee quand la reacuteponse maximale est observeacutee (apregraves 6 agrave 12 mois de
traitement) [1] Dans ces cas lrsquoeacutevaluation preacutecoce de la reacuteponse au traitement est neacutecessaire (par
exemple par TEP-scan apregraves 2 agrave 4 semaines de traitement) et il faut si possible deacuteterminer le
geacutenotype de la tumeur afin drsquoestimer sa sensibiliteacute agrave lrsquoimatinib Il faut aussi tenir compte du
risque de complications seacutevegraveres lieacutees agrave la tumeur primitive (heacutemorragie perforation rupture
tumorale) sous imatinib mecircme srsquoil semble limiteacute Cette approche doit ecirctre reacuteserveacutee agrave des centres
experts
12
12413 Tumeurs meacutetastatiques
Les meacutetastases sont principalement intra-abdominales peacuteritoneacuteales et heacutepatiques
Les eacutetudes portant sur la reacutesection de meacutetastases heacutepatiques de GIST avant lrsquoegravere de lrsquoimatinib
sont drsquoeffectifs restreints en dehors des seacuteries du Memorial de New York qui rapporte 56 patients
[21] et de celle de lrsquoAFC (Association Franccedilaise de Chirurgie) [24] qui en rapporte 158 La
meacutediane de survie apregraves exeacuteregravese complegravete est de 39 mois et la survie agrave 5 ans de 30 Bien
entendu ces reacutesultats doivent ecirctre interpreacuteteacutes prudemment car il srsquoagit drsquoeacutetudes reacutetrospectives et
les patients opeacutereacutes avaient les meilleurs facteurs pronostiques Le deacutelai entre le traitement de la
tumeur primitive et le diagnostic des meacutetastases est un facteur essentiel en analyse multivarieacutee
[27]
Lrsquoimatinib est le traitement de reacutefeacuterence de premiegravere ligne Lrsquoexeacuteregravese de la tumeur
primitive est indiqueacutee en cas de signes cliniques de graviteacute (occlusion heacutemorragie) et est agrave
discuter de maniegravere multidisciplinaire (tenant compte du terrain et de limportance du geste
chirurgical) avant le traitement par imatinib afin deacuteviter la survenue de complications locales
(avis drsquoexperts) Le risque de perforation ou drsquoheacutemorragie de la tumeur primitive survenant sous
imatinib nrsquoest pas preacuteciseacutement connu (et souvent rapporteacute pour lrsquoensemble drsquoune population
ayant ou non le primitif en place) probablement limiteacute (27 drsquoheacutemorragie tumorale et 27
drsquoheacutemorragie haute ou de perforation dans une eacutetude pas de perforation dans deux autre eacutetudes)
[11-13]
Lrsquoexeacuteregravese de volumineuses masses neacutecrotiques apregraves traitement par imatinib
symptomatiques et dont le risque de rupture semble important est preacutefeacuterable agrave une chirurgie en
urgence pour complication (accord drsquoexperts) [21] Une telle chirurgie ne peut ecirctre deacutecideacutee que
par une eacutequipe entraineacutee
Chez les patients reacutepondeurs ou stables sous imatinib et potentiellement accessibles agrave une
reacutesection R0 la place de la chirurgie dexeacuteregravese ou de la radiofreacutequence de meacutetastases reste agrave
preacuteciser [2526] Sa faisabiliteacute a eacuteteacute montreacutee mais son inteacuterecirct en termes de survie nest pas eacutetabli
Dans un essai prospectif du RTOG il nrsquoa pas eacuteteacute montreacute de beacuteneacutefice de la chirurgie secondaire
[27] Un essai randomiseacute europeacuteen a eacuteteacute suspendu du fait drsquoinclusions trop lentes Toute
chirurgie dans ce cadre doit ecirctre discuteacutee en comiteacute multidisciplinaire car actuellement le
traitement meacutedical par imatinib reste la reacutefeacuterence dans cette indication en premiegravere intention
Une exeacuteregravese ou une destruction par radiofreacutequence de meacutetastases peuvent ecirctre envisageacutees en cas
de progression focale de la maladie sous imatinib Ce type de traitement na pas drsquointeacuterecirct en cas
de progression diffuse sous traitement meacutedical (accord drsquoexperts) [2526]
La deacutecouverte per-opeacuteratoire drsquoune maladie meacutetastatique limiteacutee lors de la reacutesection de la
tumeur primitive pose un problegraveme theacuterapeutique deacutelicat Il nrsquoa pas eacuteteacute montreacute de beacuteneacutefice drsquoune
13
reacuteduction tumorale initiale des meacutetastases et la reacutesection du primitif seul associeacutee agrave un traitement
par TKI est preacutefeacuterable
Apregraves reacutesection initiale macroscopiquement complegravete drsquoune maladie meacutetastatique sans
traitement meacutedical preacutealable lrsquointeacuterecirct de lrsquoimatinib en post-opeacuteratoire est tregraves probable mais
nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoessais speacutecifiques et sa dureacutee nrsquoest pas deacutetermineacutee (comme un traitement
adjuvant ou jusqursquoagrave progression ) Un traitement dans ce cadre et notamment de sa dureacutee doit
donc ecirctre discuteacute en comiteacute multidisciplinaire au cas par cas (avis drsquoexperts)
Apregraves chirurgie drsquoexeacuteregravese de meacutetastases chez un patient deacutejagrave traiteacute la poursuite de lrsquoimatinib
est neacutecessaire (accord drsquoexperts)
1242 Chimiotheacuterapie radiotheacuterapie
Traitements des formes avanceacutees ou meacutetastatiques [510]
Lrsquoefficaciteacute de la chimiotheacuterapie systeacutemique dans les tumeurs stromales est tregraves faible avec des
taux de reacuteponse de 0 agrave 10 La radiotheacuterapie nrsquoa eacuteteacute utiliseacutee que ponctuellement agrave viseacutee
symptomatique dans des cas de tumeurs fixeacutees responsables de douleurs ou heacutemorragiques Les
donneacutees limiteacutees dont on dispose suggegraverent que la radiotheacuterapie est inefficace ou peu efficace agrave
viseacutee palliative Une radiotheacuterapie agrave viseacutee symptomatique peut ecirctre rarement indiqueacutee
Traitement adjuvant
La radiotheacuterapie nrsquoa eacuteteacute utiliseacutee en adjuvant que dans de petites seacuteries de patients qui avaient des
facteurs de mauvais pronostic (envahissement local marges envahies rupture tumorale) sans que
son inteacuterecirct soit deacutemontreacute Il nrsquoexiste pas drsquoeacuteleacutements en faveur de la chimiotheacuterapie adjuvante
autres que ceux des eacutetudes sur les sarcomes en geacuteneacuteral
1243 Imatinib (Glivec reg)
Lrsquoefficaciteacute de lrsquoimatinib (moleacutecule inhibitrice de tyrosine-kinases dont KIT et PDGFRA)
[12811121314] dans les tumeurs stromales localement avanceacutees ou meacutetastatiques est bien
eacutetablie (niveau de la recommandation grade A) Son inteacuterecirct dans certains cas en adjuvant agrave la
chirurgie a eacuteteacute deacutemontreacute mais ses modaliteacutes restent discuteacutees
Imatinib en situation meacutetastatique
Les modaliteacutes optimales drsquoadministration ne sont pas deacutefinitivement eacutetablies et les pratiques sont
susceptibles drsquoeacutevoluer (dose optimale dureacutee du traitement etc) Lorsque le geacutenotype de la
tumeur nrsquoest pas connu la dose est de un comprimeacute agrave 400 mgj en une prise au milieu drsquoun
repas Le geacutenotypage des tumeurs est recommandeacute (accord drsquoexperts) [12]
Une meacuteta-analyse de 2 essais de phase III a montreacute que les patients ayant une mutation de KIT
sur lexon 9 (10 environ) avaient une survie sans progression augmenteacutee en cas de
traitement drsquoembleacutee par 800 mgj (19 mois vs 6 mois p = 0017) [30] La survie globale eacutetait
14
supeacuterieure mais de maniegravere non significative en cas de traitement drsquoembleacutee par 800 mgj (35
mois vs 28 mois p = 015) [28]Cependant lrsquoeacutechantillon de patients eacutetait limiteacute (n =91) et le
cross over autoriseacute lors drsquoune progression agrave 400 mg influence les reacutesultats de survie globale De
plus les diminutions de doses pour toxiciteacute sont plus freacutequentes agrave 800 mgj drsquoembleacutee La
posologie de 800 mgj drsquoembleacutee est recommandeacutee si on sait qursquoil srsquoagit drsquoune tumeur avec une
mutation de lrsquoexon 9 (avis drsquoexperts) Par ailleurs des donneacutees reacutetrospectives suggegraverent que
lrsquoimatinib est peu ou pas actif chez les patients ayant une mutation de lrsquoexon 18 du
PDGFRA de type D842V (avis dexperts)
Il est recommandeacute dans le cadre de lAMM de poursuivre le traitement agrave la dose de 400
mgj jusquagrave progression intoleacuterance ou refus du patient En fait lrsquointerruption du
traitement nrsquoest pas recommandeacutee lors de la progression (accord drsquoexperts) du fait drsquoune
acceacuteleacuteration eacutevolutive possible mais une augmentation de dose doit ecirctre discuteacutee (cf infra)
Il nrsquoest pas non plus recommandeacute de diminuer la dose en lrsquoabsence de toxiciteacute majeure car
le risque de progression de la maladie est supeacuterieur Un essai du Groupe Franccedilais Sarcome
(BFR 14) qui a testeacute lrsquoutiliteacute ou non de la poursuite de lrsquoimatinib apregraves 3 ans de traitement chez
les patients stables ou reacutepondeurs a montreacute que la survie sans progression agrave 1 an eacutetait de 88
chez les patients ayant poursuivi lrsquoimatinib versus 25 en cas drsquoarrecirct (p lt 0001)
Des effets secondaires surviennent chez la majoriteacute des patients mais le plus souvent drsquointensiteacute
modeacutereacutee et reacutegressant au cours du traitement La toleacuterance de lrsquoimatinib est dose-deacutependante Les
trois effets secondaires les plus freacutequents sont les œdegravemes lrsquoastheacutenie et les troubles digestifs
Lrsquoobservance du traitement doit ecirctre surveilleacutee par le meacutedecin agrave chaque consultation
La reacutesistance au traitement peut ecirctre primaire (dans les 6 premiers mois) (lt 10 ) ou secondaire
(apregraves 6 mois)
Il faut avant de conclure agrave une reacutesistance eacuteliminer un problegraveme drsquoobservance ou drsquointeractions
meacutedicamenteuses susceptible de diminuer lrsquoexposition agrave lrsquoimatinib Il existe une grande variation
inter-individuelle des taux plasmatiques drsquoimatinib Une eacutetude a montreacute que des taux bas
drsquoimatinib plasmatiques eacutetaient associeacutes agrave un temps jusqursquoagrave progression et un taux de beacuteneacutefice
clinique moindres [31] Des eacutetudes sont en cours pour eacutevaluer le beacuteneacutefice drsquoun monitoring des
taux plasmatiques drsquoimatinib sur lrsquooptimisation de la prise en charge
Dans le cas de reacutesistance secondaire on distingue les reacutesistances partielles (eacutevolution au niveau
dune ou dun nombre limiteacute de meacutetastases) et les reacutesistances multifocales (sur plusieurs leacutesions)
qui surviennent avec une freacutequence similaire Larrecirct de limatinib sans mise en route drsquoun
autre traitement par inhibiteur de tyrosine-kinase peut ecirctre associeacute agrave une pousseacutee eacutevolutive
des clones tumoraux toujours sensibles mecircme chez des patients en progression avec un
risque de progression plus rapide et intense En labsence dinclusion dans un essai
theacuterapeutique avec une nouvelle moleacutecule une augmentation des doses dimatinib agrave 800 mg
est alors proposeacutee [29] Elle permet une stabilisation transitoire de la maladie chez 30 agrave 40 des
15
patients Une demande drsquoavis aupregraves drsquoune reacuteunion de concertation pluridisciplinaire de recours
est recommandeacutee
Imatinib en situation adjuvante
On dispose des reacutesultats de deux essais de phase III
Dans un essai multicentrique ameacutericain les 773 patients avaient une GIST localiseacutee de taille
supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 cm avec immunohistochimie positive pour KIT et une reacutesection complegravete
dans les 14 agrave 70 jours preacuteceacutedents lrsquoinclusion [32] Les patients eacutetaient randomiseacutes entre imatinib agrave
400 mgj et placebo pendant un an Le critegravere principal de lrsquoeacutetude eacutetait la survie sans reacutecidive qui
eacutetait allongeacutee dans le bras imatinib 75 des patients eacutetant sans rechute agrave 38 mois dans ce groupe
versus 20 mois dans le groupe placebo (plt00001) A un an la survie sans reacutecidive eacutetait de 977
dans le bras imatinib versus 823 dans le bras placebo (plt00001) Il nrsquoa pas eacuteteacute observeacute de
beacuteneacutefice sur la survie globale
Le risque de rechute apregraves chirurgie a eacuteteacute eacutevalueacute reacutetrospectivement dans cette eacutetude en fonction
des facteurs pronostiques suivants taille de la tumeur index mitotique localisation Lrsquoindex
mitotique eacutetait disponible chez 556 patients sur 773 Les reacutesultats de lrsquoanalyse en sous-groupes
selon les classifications NIH et AFIP du risque de reacutecidive nrsquoont pas montreacute de beacuteneacutefice en survie
sans reacutecidive dans les groupes agrave faible et tregraves faible risque LrsquoAMM a eacuteteacute attribueacutee agrave lrsquoimatinib
en adjuvant en 2009 avec lrsquointituleacute suivant (qui ne fait pas mention de dureacutee de traitement)
laquo traitement adjuvant des patients adultes preacutesentant un risque significatif de rechute apregraves
reacutesection drsquoune tumeur stromale gastro-intestinale GIST KIT (CD117) positive Les
patients qui preacutesentent un faible ou tregraves faible risque ne doivent pas ecirctre traiteacutes raquo Les
discordances entre les 2 classifications NIH et AFIP posent un problegraveme drsquoindication
theacuterapeutique notamment pour les GIST gastriques de 5 agrave 10 cm avec moins de 5 mitoses
Lrsquoutilisation de la classification AFIP proposeacutee par Miettinen et al [6] semble judicieuse (avis
drsquoexperts)
Une analyse de sous-groupes en fonction du geacutenotype quand il a pu ecirctre deacutetermineacute a eacuteteacute
communiqueacutee mais nrsquoest pas encore publieacutee (35) Un beacuteneacutefice significatif en survie sans
reacutecidive srsquoobservait en cas de mutation de lrsquoexon 11 (preacutesente chez 346 patients) mais
pas en cas de mutation de lrsquoexon 9 (35 patients) ou de tumeur sans mutation deacutetecteacutee
(laquo wild type raquo) (64 patients) Ces donneacutees restent agrave confirmer sur les autres eacutetudes en
cours En cas de mutation PDGFRA (28 patients) il existait un risque de reacutecidive
spontaneacute tregraves faible et aucun beacuteneacutefice de lrsquoimatinib en cas de mutation D842V de lrsquoexon
18 (mais beacuteneacutefice significatif en cas drsquoautre mutation de PDFGRA)
16
La seconde eacutetude europeacuteenne a compareacute 1 an versus 3 ans drsquoimatinib dans les GIST agrave haut risque
de rechute (selon la classification de Fletcher de 2002 et donc certains patients eacutetaient agrave risque
intermeacutediaire selon la classification AFIP) et chez les patients ayant une rupture tumorale preacute ou
peacuteri-opeacuteratoire [36]Lrsquoimatinib (400 mgj) devait ecirctre deacutebuteacute dans les 3 mois qui suivaient
lrsquointervention chirurgicale Quatre cents patients ont eacuteteacute inclus les caracteacuteristiques eacutetaitent
similaires dans les 2 bras A 3 ans la survie sans reacutecidive eacutetait de 87 dans le bras 3 ans
drsquoimatinib versus 60 dans le bras 1 an Avec un suivi meacutedian de 54 mois la survie sans
reacutecidive en intention de traiter eacutetait de 66 vs 48 en faveur du traitement de 3 ans
(plt00001) La survie globale eacutetait meilleure agrave 5 ans avec un taux de 92 dans le bras 3 ans
contre 82 dans le bras 1 an (p=0019)
Reacutefeacuterences
- Lrsquoutilisation de la classification AFIP proposeacutee par Miettinen et al [6] associeacutee agrave la preacutesence
ou non drsquoune perforation ou celle proposeacutee par Joensuu [18] semble judicieuse pour estimer
le risque de reacutecidive (avis drsquoexperts)
- La dureacutee du traitement adjuvant par imatinib recommandeacutee est drsquoau moins 3 ans dans
les GIST agrave haut risque ou perforeacutee (consensus des experts) Il est possible qursquoune dureacutee
plus longue soit plus efficace mais il nrsquoexiste pas drsquoeacuteleacutement actuellement pour lrsquoaffirmer
Dans les GIST agrave risque intermeacutediaire lrsquoinformation et lrsquoavis du patient sont des eacuteleacutements
importants pour la deacutecision theacuterapeutique Si un traitement adjuvant est deacutecideacute sa dureacutee nest
pas clairement deacutetermineacutee Une dureacutee de 3 ans (plutocirct que 1 an) est preacuteconiseacutee par la majoriteacute
des experts (avis drsquoexperts)
- La deacutetermination du geacutenotype de la tumeur est recommandeacutee (accord drsquoexperts) avant la
mise en route drsquoun traitement adjuvant (1) Les patients ayant une mutation de
lrsquoexon 11 (environ 60 des patients) sont les plus agrave mecircme de tirer profit du
traitement adjuvant par imatinib Ceux ayant une mutation de PDGFRA de type
D842V de lrsquoexon 18 (environ 20 des GIST de lrsquoestomac) mutation de reacutesistance
agrave lrsquoimatinib ne tirent aucun beacuteneacutefice du traitement adjuvant (1) Leur risque de
reacutecidive spontaneacute est tregraves faible Il est trop tocirct pour statuer sur le beacuteneacutefice du
traitement adjuvant dans les GIST wild type (sous-groupe en cours de deacutemembrement)
et les GIST ayant une mutation de lrsquoexon 9 Certains experts preacuteconisent lrsquoimatinib agrave
800 mgj en situation adjuvante en cas de mutation de lrsquoexon 9 malgreacute lrsquoabsence
drsquoeacutetude speacutecifique ou de niveau de preuve (1) Cette attitude nrsquoest pas partageacutee par les
experts franccedilais consulteacutes Il sera important dans le futur de mieux caracteacuteriser les patients
qui beacuteneacuteficient drsquoun part le plus du traitement adjuvant et drsquoautre part drsquoune dureacutee prolongeacutee
17
- En cas de rupture tumorale en preacute ou per-opeacuteratoire le risque de reacutecidive sous forme de
sarcomatose peacuteritoneacuteale est majeur La dureacutee optimale du traitement adjuvant nrsquoest pas
deacutefinie chez ces patients virtuellement meacutetastatiques qui pourraient beacuteneacuteficier drsquoun
traitement jusqursquoagrave progression (avis drsquoexpert) (1)
1244 Sunitinib (Sutentreg)
Le sunitinib [333435] est un inhibiteur oral de tyrosine-kinase agissant sur plusieurs reacutecepteurs
tyrosine kinase transmembranaires (KIT VEGF PDGF) Son efficaciteacute a eacuteteacute deacutemontreacutee par une
eacutetude de phase III multicentrique chez 312 patients avec une GIST meacutetastatique ou non reacuteseacutecable
ayant une reacutesistance ou une intoleacuterance agrave lrsquoimatinib (la dose meacutediane quotidienne drsquoimatinib
anteacuterieurement reccedilue eacutetait de 800 mg) La posologie classique (AMM) est de 50 mgj 4 semaines
sur 6 Un traitement continu agrave la dose de 375 mg j aurait une efficaciteacute similaire dans les GIST
avec un profil de toleacuterance comparable dans une eacutetude de phase II non randomiseacutee [35]
1245 Autres moleacutecules
Drsquoautres moleacutecules ont fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes notamment apregraves eacutechappement agrave lrsquoimatinib etou au
sunitinib dans les GIST meacutetastatiques
Le sorafeacutenib (Nexavarreg) est un inhibiteur multikinases agrave action anti-angiogeacutenique qui a montreacute
une efficaciteacute dans cette indication dans deux eacutetudes de phase II [3738] Il eacutetait recommandeacute hors
essai theacuterapeutique en troisiegraveme ligne par les centres anticanceacutereux ameacutericains (NCCN) mais ne
sera pas deacuteveloppeacute dans cette indication En revanche le regorafenib (Stivargareg) un analogue
proche du sorafenib a montreacute une efficaciteacute en phase III versus soins de support en troisiegraveme
ligne (39) Il est disponible en ATU dans les GIST en 3 egraveme ligne et devrait beacuteneacuteficier drsquoune
AMM prochainement
Le pazopanib un autre inhibiteur de VSGFR2 est actuellement eacutevalueacute dans un essai randomiseacute
contre abstention (avec cross over) Le masitinib (AB10-10) est un inhibiteur oral de tyrosine-
kinases qui a montreacute en phase II une efficaciteacute en premiegravere ligne et qui est testeacute en phase III en
premiegravere (versus imatinib) et deuxiegraveme ligne (versus sunitinib) Le nilotinib (Tassignareg) est un
inhibiteur oral de tyrosine-kinases qui dispose drsquoune AMM dans la leuceacutemie myeacuteloiumlde chronique
et qui a montreacute des reacutesultats preacuteliminaires inteacuteressants seul ou en association avec lrsquoimatinib chez
les patients en eacutechappement theacuterapeutique Il ne devrait pas ecirctre deacuteveloppeacute dans les GIST car un
essai randomiseacute versus imatinib a eacuteteacute suspendu apregraves une analyse intermeacutediaire Lrsquoeacuteveacuterolimus
(Affinitor) est inhibiteur m-Tor qui a fait lrsquoobjet drsquoune eacutetude de phase III en combinaison dont
les reacutesultats montrent un controcircle tumoral prolongeacute chez une fraction des patients
18
1246 Indications theacuterapeutiques
Toutes les deacutecisions theacuterapeutiques concernant une GIST doivent faire lrsquoobjet drsquoune concertation
multidisciplinaire Un avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence dans la prise en charge des
sarcomes et tumeurs conjonctives (reacuteseau NETSARC httpsnetsarcsarcomabcborg) est
recommandeacute en particulier dans tous les cas atypiques ou de prise en charge deacutelicate ou pouvant
faire lrsquoobjet drsquoune inclusion dans un essai theacuterapeutique La majoriteacute des recommandations
eacutemanent de lrsquoavis drsquoexperts Des algorithmes scheacutematisant les principales indications
theacuterapeutiques figurent en annexe
12461 GIST reacuteseacutecable non meacutetastatique reacutesection R0
124611 Reacutefeacuterences
Chirurgie dexeacuteregravese R0 (niveau de la recommandation grade A)
Imatinib 400 mgj en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST agrave haut risque de
reacutecidive (niveau de la recommandation grade A) sauf si mutation PDGFRA de type
D842V
124612 Options
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST agrave risque intermeacutediaire de
reacutecidive (avis drsquoexpert)
Cas particulier des petites GIST (avis drsquoexperts)
Si GIST de lrsquoestomac lt 2 cm de diamegravetre surveillance possible ou reacutesection
chirurgicale Surveillance eacutecho- endoscopique (ou agrave deacutefaut par endoscopie) agrave 6 mois
18 mois puis tous les 2 ans agrave adapter en fonction du terrain et de la croissance
eacuteventuelle de la leacutesion
Si GIST de lrsquoestomac gt 2 cm de diamegravetre reacutesection chirurgicale
Si GIST du grecircle du rectum ou du duodeacutenum reacutesection chirurgicale quelle que soit
la taille (cf chapitre 1215)
Pour les GIST rectales une reacutesection segmentaire est recommandeacutee
12462 GIST reacuteseacutecable non meacutetastatique reacutesection R1 ou R2
124621 Options
19
Discuter une reprise chirurgicale surtout en cas de reacutesection R2 car la valeur peacutejorative
drsquoune reacutesection R1 nrsquoest pas clairement eacutetablie (avis drsquoexperts) Lorsque la seacutereuse est
envahie (GIST de grande taille) ou qursquoil y a eu une effraction tumorale le pronostic est
surtout lieacute agrave lrsquoessaimage peacuteritoneacuteal et non plus agrave la tranche de section visceacuterale et une
reprise drsquoexeacuteregravese nrsquoest donc pas utile En revanche la reprise se discute lorsque que le
patient est potentiellement curable par la chirurgie (seacutereuse non envahie pas
drsquoeffraction tumorale et leacutesion de risque faible ou intermeacutediaire de maligniteacute car dans le
cas contraire le risque est surtout meacutetastatique) Lrsquoimportance du geste chirurgical et le
risque de seacutequelles associeacutees sont aussi des eacuteleacutements dont il faut tenir compte
Si une reprise nrsquoest pas possible que la reacutesection est R2 (macroscopiquement
incomplegravete) il faut discuter un traitement par imatinib et une reprise chirurgicale dans
un deuxiegraveme temps (avis drsquoexperts)
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST risque eacuteleveacute ou au moins 1
an si risque intermeacutediaire de reacutecidive en cas de reacutesection R1 (avis drsquoexperts)
Imatinib en post-opeacuteratoire sans limitation de dureacutee si reacutesection R2 et pas de reprise
chirurgicale possible (avis drsquoexperts)
124622 Essais cliniques
Absence drsquoessai adjuvant actuellement ouvert en France
12463 GIST de reacuteseacutecabiliteacute douteuse ou chirurgie mutilante (oesophage ou rectum en
particulier)
124631 Options
Discuter un traitement neacuteo-adjuvant par imatinib 400 mgj en veacuterifiant qursquoil nrsquoy a pas de
reacutesistance primaire agrave lrsquoimatinib (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire si GIST risque eacuteleveacute ou intermeacutediaire de reacutecidive
(accord drsquoexpert)
124632 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
20
12464 GIST non reacuteseacutecable non meacutetastatique
124641 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
124642 Options
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 connue (avis
drsquoexperts)
124643 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
12465 GIST meacutetastatique
124651 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (niveau de la recommandation grade A)
Exeacuteregravese de la tumeur primitive agrave discuter si risque de complication (accord dexperts)
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 (avis drsquoexperts)
124652 Options
Si reacuteponse ou stabiliteacute et reacutesection R0 potentiellement possible reacutesection ou
radiofreacutequence des meacutetastases apregraves traitement par imatinib (proceacutedure expeacuterimentale)
et poursuite de lrsquoimatinib en post-opeacuteratoire (avis drsquoexperts)
Exeacuteregravese de meacutetastases neacutecrotiques sous imatinib agrave discuter si risque de complication en
particulier de rupture de masses liqueacutefieacutees (accord dexperts)
Cas particulier reacutesection initiale (avant tout traitement par imatinib) complegravete (R0) drsquoune
maladie meacutetastatique limiteacutee dans le mecircme temps que la tumeur primitive traitement
compleacutementaire par imatinib agrave discuter au cas par cas en comiteacute multidisciplinaire (avis
dexperts)
21
124653 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus imatinib en premiegravere ligne
Coordonnateur (France) Pr A Adenis Centre Oscar Lambret Lille
Autres essais prendre contact avec un centre du reacuteseau Netsarc
12466 Progression sous imatinib 400 mgj
124661 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoune reacuteunion de concertation pluridisciplinaire du reacuteseau Netsarc
Pas drsquoarrecirct immeacutediat de lrsquoimatinib avant la prise de deacutecision theacuterapeutique
Veacuterifier lrsquoobservance du traitement
Augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj en premiegravere intention (avis dexperts)
Traitement par sunitinib en deuxiegraveme intention (50 mgj 4 semaines sur 6) si eacutechec ou
impossibiliteacute drsquoaugmentation de dose drsquoimatinib (niveau de la recommandation grade A)
124662 Options
Controcircler lrsquoexposition au traitement (par un dosage plasmatique du taux drsquoimatinib Dr
MOLIMARD Institut Bergonieacute Bordeaux)
Reacutesection ou radiofreacutequence voire embolisation des meacutetastases si progression focale sous
imatinib et augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj si possible (avis drsquoexperts)
Traitement par sunitinib en continu agrave la dose de 375 mgj plutocirct qursquoen traitement
seacutequentiel agrave la dose de 50 mgj 4 semaines sur 6
124663 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus sunitinib en deuxiegraveme ligne
Coordonnateur Dr A Le Cesne institut Gustave Roussy Villejuif
Essai de troisiegraveme ou quatriegraveme ligne de nouvelles moleacutecules en monotheacuterapie ou en
association agrave lrsquoimatinib (prendre contact avec centre du reacuteseau Netsarc)
12467 Progression sous imatinib 800 mgj et sunitinib
22
124671 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence (reacuteseau NETSARC) pour traitement dans un
essai theacuterapeutique
Regorafenib 160 mgj 3 semaines sur 4 (actuellement dans le cadre drsquoune ATU)
124672 Options
Sorafenib si patient non incluable dans un essai theacuterapeutique (mais pas drsquoAMM dans
cette indication) et regorafenib non disponible
125 Annexes algorithmes de prise en charge
23
24
Reacutefeacuterences bibliographiques
1 Casali PG Blay JY ESMO Guidelines Working Group Gastrointestinal stromal tumors
ESMO clinical practice guidelines for diagnosis treatment and follow-up Ann Oncol 201223
Suppl 7vii49-55
2 Demetri GD von Mehren M Antonescu CR DeMatteo RP Ganjoo KN Maki RG et al NCCN Task Force report update on the management of patients with gastrointestinal stromal
tumors J Natl Compr Canc Netw 20108 Suppl 2S1-41
3 Kawanowa K sakumai Y Sakura S et al High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach Hum Pathol 2006371527-35
4 Fletcher CDM Berman J Corless C Gorstein F Lasota J Longley BJ et al Diagnosis of
gastrointestinal stromal tumors a consensus approach Hum Pathol 200233459-65 5 Agaimy A Wuumlnsch PH Hofstaedter F et al Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST
tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations Am J Surg Pathol
200731113-20
6 Miettinen M Lasota J Gastrointestinal stromal tumors pathology and prognosis at different sites Semin Diagn Pathol 20062370-83
7 Polkowski M Butruk E Submucosal lesions Gastrointest Endosc Clin N Am 20051533-55
8 Le Cesne A Landi B Bonvalot S et al Recommandations pour la prise en charge des tumeurs stromales gastro-intestinales Heacutepato-Gastro 2005 5 377-9
9 Plaat BE Hollema H Molenaar WM et al Soft tissue leiomyosarcomas and malignant
gastrointestinal stromal tumors differences in clinical outcome and expression of multidrug
resistance proteins J Clin Oncol 2000183211-20 10 Changchien CR Wu MC Tasi WS et al Evaluation of prognosis for malignant rectal
gastrointestinal stromal tumor by clinical parameters and immunohistochemical stainingDis
Colon Rectum 2004 491922-29 11 Demetri GD Von Mehren M Blanke CD Van den Abbeele AD Eisenberg B Roberts PJ et
alEfficacy and safety of imatinib in advanced gastrointestinal stromal tumors N Engl J Med
2002347472-80
25
12 Verweij J Casali PG J Zalcberg J Le Cesne A Reichard P Blay JY et alProgression-free
survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib randomised trial Lancet
20043641127-34 13 Blanke CD Demetri GD Van Mehren M et al Long-term results from a randomized phase II
trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or
metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT J Clin Oncol 200826620-25 14 Blanke CD Rankin C Demetri GD et al Phase III randomized intergroup trial assessing
imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal
stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase S0033 J Clin Oncol 200826626-
32 15 Hirota S Isozaki K Pathology of gastrointestinal stromal tumors Pathol Int 2006561-9
16 Miettinen M Makhlouf H Sobin LH Lasota J Gastrointestinal tumors of the jejunum and
ileum a clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up Am J Surg Pathol 200630477-89
17 Miettinen M Sobin LH Lasota J Gastrointestinal stromal tumors of the stomach a
clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up Am J Surg Pathol 20052952-68
18 Joensuu H Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor Hum
Pathol 2008391411-1419
19 Emile JF Brahim S Coindre J Monges G Scoazec JY Blay JY et al Molecular epidemiology of GISTs Incidence of PDGFRA and KIT exon 9 mutations in the large French
population-based study molecGIST J Clin Oncol 2009 27 15s (abstract 10535)
20 Blay JY Reichardt P Advanced gastrointestinal stromal tumor in Europe a review of updated treatment recommendations Expert Rev Anticancer Ther 2009 9831-8
21 Otto C Agaimy A Braun A et al Multifocal gastric gastrointestinal stromal tumors (GISTs)
with lymph node metastases in children and young adults a comparative clinical and
histomorphological study of three cases including a new case of Carney triad Diagn Pathol 20116 doi 1011861746-1596-6-52
22 Aparicio T Boige V Sabourin JC Crenn P Ducreux M Le Cesne A Bonvalot S Prognostic
factors after surgery of primary resectable gastrointestinal stromal tumours Eur J Surg Oncol 2004301098-103
23 Jeong IH Kim JH Lee SR Kim JH Hwang JC Shin SJ et al Minimally invasive treatment
of gastric gastrointestinal stromal tumors laparoscopic and endoscopic approach Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2012 22244-50
24 Adam R Chiche L Aloia T Elias D Salmon R Rivoire M Jaeck D et al Hepatic resection
for noncolorectal nonendocrine liver metastases analysis of 1452 patients and development
of a prognostic model Ann Surg 2006244524-35 25 Rutkowski P Nowecki Z Dziewirski W et al Surgical treatment of patients with initially
inoperable andor metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) during therapy with
imatinib mesylate J Surg Oncol 200693304-11 26 Raut CP Posner M Desai J et al Surgical management of advanced gastrointestinal stromal
tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors J Clin Oncol
2006242325-31
27 Wang D Zhang Q Blanke CD Demetri GD Heinrich MC Watson JC et al Phase II
trial of neoadjuvantadjuvant imatinib mesylate for advanced primary and
metastaticrecurrent operable gastrointestinal stromal tumors long-term follow-up
results of Radiation Therapy Oncology Group 0132 Ann Surg Oncol 2012191074-80
28 Debiec-Rychter M Sciot R Le Cesne A et al KIT mutations and dose selection for imatinib
in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours Eur J Cancer 2006421093-103
29 Zalcberg JR Verweij J Casali PG J et al Outcome of patients with advanced gastro-
intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg Eur J Cancer 2005 411751-7
30 Van Glabbeke MM Owzar K Rankin C et al Comparison of two doses of imatinib for the
treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) A meta-analysis based on 1640 patients J Clin Oncol 2007 25 10004 (abstract)
26
31 Demetri GD Wang Y Wehrle E Racine A Nikolova Z Blanke CD et al Imatinib plasma
levels are correlated with clinical benefit in patients with unresectablemetastatic
gastrointestinal stromal tumors J Clin Oncol 2009273141-7 32 Dematteo RP Ballman KV Antonescu CR Maki RG Pisters PW Demetri GD et al
Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised primary gastrointestinal stromal
tumour a randomised double- blind placebo-controlled trial Lancet 20093731097-104 33 Demetri GD van Oosterom AT Garrett CR et al Efficacy and safety of sunitinib in patients
with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib a randomised
controlled trial Lancet 20063681329-38
34 Heinrich MC Maki RG Corless CL Antonescu CR Harlow A Griffith D et al Primary and secondary kinase genotypes correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in
imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor J Clin Oncol 2008265352-9
35 George S Blay JY Casali PG Le Cesne A Stephenson P Deprimo SE et al Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced
gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure Eur J Cancer 2009451959-68
36 Joensuu H Eriksson M Sundby Hall K et al One versus Three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor a randomized trial JAMA 2012 3071265-1272
37 Kindler HL Campbell NP Wroblewski K Maki RG DAdamo DR Chow WA et al
Sorafenib in patients with imatinib and sunitinib-resistant gastrointestinal stromal tumors
Final results of a University of Chicago Phase II Consortium trial J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10009
38 Ryu M Park SH Ryoo B Im S Kwon H Lee SS et al A phase II study of sorafenib in
patients with metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumors with failure of both imatinib and sunitinib A KGSG study J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10010
39 Demetri GD Reichardt P Kang YK et al Efficacity and safety of regorafenib for Advanced
gastrointestinal stromal tumors after failure of ilatinib and sunitinib An international
multicentre randomized placbo-controlled phase 3 trial Lancet 2013381295-302
9
(accord dexperts) Une augmentation de taille pouvant traduire lefficaciteacute du traitement une
revue de limagerie dans un pocircle reacutegional de canceacuterologie doit ecirctre envisageacutee avant son arrecirct
Des critegraveres drsquoeacutevaluation tomodensitomeacutetriques approprieacutes aux GIST ont eacuteteacute proposeacutes pour
deacutefinir le controcircle de la maladie sous imatinib [2]
Diminution de la taille (mesure unidimensionnelle) gt 10 etou
Diminution de la densiteacute apregraves injection (en uniteacutes Hounsfield) drsquoau moins 15
Ces critegraveres ont une sensibiliteacute de 97 et une speacutecificiteacute de 100 pour diffeacuterencier les bons des
mauvais reacutepondeurs De plus ils sont correacuteleacutes avec le temps jusqursquoagrave progression contrairement
aux critegraveres RECIST [2]
La progression tumorale en cas de maladie meacutetastatique traiteacutee par imatinib peut ecirctre localiseacutee
(par exemple porter sur 1 ou 2 meacutetastases apparition dun nodule dans la masse neacutecrotique)
soit ecirctre diffuse Les progressions focales repreacutesentent environ 50 des progressions Les
modifications de densiteacute intratumorales preacutecegravedent en moyenne de 6 mois les augmentations de
taille des meacutetastases
La TEP au FDG a montreacute une sensibiliteacute eacuteleveacutee dans la deacutetection de la reacuteponse tumorale preacutecoce
La TEP est toutefois coucircteuse et daccessibiliteacute limiteacutee dans certains centres
Leacutecho-Doppler avec injection de produit de contraste permet comme la TEP une eacutevaluation
preacutecoce de la reacuteponse par eacutevaluation de la perfusion intra-tumorale des meacutetastases heacutepatiques
Des logiciels permettent deacutesormais drsquoobtenir une eacutevaluation quantitative Des eacutetudes
multicentriques destineacutees agrave mieux eacutevaluer cette technique dans les GIST sont en cours
Lameacutelioration symptomatique les reacuteponses tomodensitomeacutetrique (taille et densiteacute) TEP (SUV
max ou eacutevaluation visuelle) et eacutecho-Doppler (dB) sont toutes preacutedictives du controcircle tumoral par
limatinib [3]
Reacutefeacuterences
Examen clinique heacutemogramme et biologie heacutepatique tous les mois initialement
Scanner spiraleacute abdomino-pelvien avec mesure de densiteacute des leacutesions tous les 3 mois (accord
dexperts)
Options
Selon les possibiliteacutes locales
Echo-Doppler avec injection de produit de contraste (preacute-theacuterapeutique puis reacutealisable degraves J7
ou J28 puis tous les 3 mois) (en cours drsquoeacutevaluation accord dexperts)
TEP au FDG (preacute-theacuterapeutique puis reacutealisable degraves J7 ou J28 puis tous les 3 mois) (accord
dexperts)
124 Traitement
10
Un reacuteseau de reacutefeacuterence clinique des sarcomes (NETSARC httpsnetsarcsarcomabcborg) a eacuteteacute
labelliseacute par lINCa en 2009 Il sagit dun reacuteseau de centres de reacutefeacuterence dans la prise en charge des
sarcomes et tumeurs conjonctives Il comporte 28 centres experts dans la prise en charge de sarcomes
des tissus mous et des viscegraveres des GIST et des tumeurs desmoiumldes reacutepartis sur tout le territoire
national Il est recommandeacute de preacutesenter les dossiers de GIST agrave une RCP speacutecialiseacutee de ces centres
tout du moins en cas de GIST de prise en charge deacutelicate et pour tout avis de recours
1241 Traitement chirurgical
12411 Principes de la chirurgie
La reacutesection chirurgicale [128] complegravete en mono-bloc de la tumeur (reacutesection R0) est le seul
traitement potentiellement curatif des tumeurs stromales digestives Il est essentiel drsquoeacuteviter une
perforation per-opeacuteratoire qui entraicircne une disseacutemination peacuteritoneacuteale et une survie similaire agrave
celle des patients ayant eu une exeacuteregravese incomplegravete dans certaines eacutetudes Ces leacutesions souvent
neacutecrotiques sont fragiles et doivent donc ecirctre manipuleacutees avec la plus grande preacutecaution [21] Il
nrsquoexiste pas de consensus sur la marge optimale de reacutesection qui peut probablement ecirctre de 1 cm
ou moins degraves lors que la reacutesection est R0 Les eacutenucleacuteations simples sont greveacutees drsquoun risque
de reacutecidive plus eacuteleveacute que les reacutesections segmentaires tout du moins pour les GIST gastriques et
rectales [22]
En cas drsquoexeacuteregravese incomplegravete (R2) ou drsquoexeacuteregravese de nodules meacutetastatiques peacuteritoneacuteaux associeacutes le
pronostic spontaneacute est mauvais Le cas des reacutesections R1 reste lobjet de discussions car il nrsquoa pas
eacuteteacute deacutemontreacute qursquoune reacutesection R1 eacutetait associeacutee agrave un moins bon pronostic [1]
Le curage ganglionnaire nrsquoest pas la regravegle car les meacutetastases ganglionnaires sont rares et le risque
de reacutecidive ganglionnaire limiteacute sauf dans les formes peacutediatriques [21]
12412 Tumeurs non meacutetastatiques
Tumeurs localiseacutees
Le geste chirurgical deacutepend du siegravege de la tumeur
Pour une tumeur gastrique de siegravege antral ou fundique une gastrectomie atypique (wedge
resection) ou segmentaire est indiqueacutee avec une marge de seacutecuriteacute La reacutesection sous
coelioscopie est une option possible si on ne prend pas le risque dune effraction tumorale Elle
doit ecirctre reacuteserveacutee aux petites tumeurs (moins de 5 cm) dont la seacutereuse nest pas envahie Plus
que la taille elle-mecircme lrsquoimportant est drsquoeacuteviter une rupture de la tumeur en per-opeacuteratoire Les
tumeurs de siegravege peacutericardial ou preacute-pylorique peuvent neacutecessiter une gastrectomie reacutegleacutee En
cas de volumineuse tumeur une gastrectomie totale peut ecirctre imposeacutee par des contraintes
anatomiques Les eacutequipes asiatiques pratiquent de plus en plus des reacutesections endoscopiques pour les
11
petites GIST gastriques eacuteventuellement par une approche combineacutee avec la coelioscopie mais cela
reste agrave valider [23]
Pour les tumeurs du grecircle une reacutesection segmentaire est indiqueacutee
Pour les tumeurs du rectum et du cocirclon une chirurgie reacutegleacutee est neacutecessaire
Pour les tumeurs oesophagiennes lrsquoexeacuteregravese des GIST par eacutenucleacuteation sous thoracoscopie
nrsquoest pas le standard Une oesophagectomie doit ecirctre discuteacutee
En cas de petites tumeurs intramurales (lt 2 cm) les eacutenucleacuteations sont deacuteconseilleacutees
Cependant dans certaines localisations deacutelicates (œsophage et duodeacutenum) une reacutesection
localiseacutee peut ecirctre discuteacutee agrave condition davoir informeacute le patient des avantages et des
inconveacutenients potentiels et dassurer un suivi reacutegulier [321] Ce type drsquointervention est
neacuteanmoins deacuteconseilleacute pour les GIST du rectum du fait du risque eacutevolutif
Lorsque la leacutesion est reacuteseacutecable un traitement neacuteo-adjuvant par imatinib nrsquoest pas
indiqueacute [12] En revanche lrsquoimatinib peut ecirctre indiqueacute apregraves concertation pluridisciplinaire
quand on estime qursquoil peut modifier le geste opeacuteratoire en simplifiant la chirurgie ou en
permettant une reacutesection moins mutilante (preacuteservation sphincteacuterienne pour le rectum par
exemple) Ceci neacutecessite un suivi attentif afin de deacutepister preacutecocement les 10 de GIST
drsquoembleacutee reacutesistantes agrave lrsquoimatinib Par ailleurs cette option srsquoadresse agrave des patients qui ne
preacutesentent pas un risque de complication chirurgicale de la tumeur (heacutemorragie en particulier)
Tumeurs localement avanceacutees
Les tumeurs localement eacutevolueacutees correspondent souvent agrave des tumeurs de plus de 10 cm de
diamegravetre et qui sont eacutetendues aux organes de voisinage dans plus de la moitieacute des cas
Une exeacuteregravese large parfois mutilante nrsquoest licite que si lrsquoexeacuteregravese est complegravete Cette attitude
agressive est agrave moduler en fonction des organes concerneacutes et du terrain Lrsquoalternative drsquoun
traitement neacuteo-adjuvant est raisonnable quand la reacutesection semble incertaine en preacute-opeacuteratoire Il
pourrait limiter le geste chirurgical initial et augmenter les chances de reacutesection complegravete La
chirurgie est alors envisageacutee quand la reacuteponse maximale est observeacutee (apregraves 6 agrave 12 mois de
traitement) [1] Dans ces cas lrsquoeacutevaluation preacutecoce de la reacuteponse au traitement est neacutecessaire (par
exemple par TEP-scan apregraves 2 agrave 4 semaines de traitement) et il faut si possible deacuteterminer le
geacutenotype de la tumeur afin drsquoestimer sa sensibiliteacute agrave lrsquoimatinib Il faut aussi tenir compte du
risque de complications seacutevegraveres lieacutees agrave la tumeur primitive (heacutemorragie perforation rupture
tumorale) sous imatinib mecircme srsquoil semble limiteacute Cette approche doit ecirctre reacuteserveacutee agrave des centres
experts
12
12413 Tumeurs meacutetastatiques
Les meacutetastases sont principalement intra-abdominales peacuteritoneacuteales et heacutepatiques
Les eacutetudes portant sur la reacutesection de meacutetastases heacutepatiques de GIST avant lrsquoegravere de lrsquoimatinib
sont drsquoeffectifs restreints en dehors des seacuteries du Memorial de New York qui rapporte 56 patients
[21] et de celle de lrsquoAFC (Association Franccedilaise de Chirurgie) [24] qui en rapporte 158 La
meacutediane de survie apregraves exeacuteregravese complegravete est de 39 mois et la survie agrave 5 ans de 30 Bien
entendu ces reacutesultats doivent ecirctre interpreacuteteacutes prudemment car il srsquoagit drsquoeacutetudes reacutetrospectives et
les patients opeacutereacutes avaient les meilleurs facteurs pronostiques Le deacutelai entre le traitement de la
tumeur primitive et le diagnostic des meacutetastases est un facteur essentiel en analyse multivarieacutee
[27]
Lrsquoimatinib est le traitement de reacutefeacuterence de premiegravere ligne Lrsquoexeacuteregravese de la tumeur
primitive est indiqueacutee en cas de signes cliniques de graviteacute (occlusion heacutemorragie) et est agrave
discuter de maniegravere multidisciplinaire (tenant compte du terrain et de limportance du geste
chirurgical) avant le traitement par imatinib afin deacuteviter la survenue de complications locales
(avis drsquoexperts) Le risque de perforation ou drsquoheacutemorragie de la tumeur primitive survenant sous
imatinib nrsquoest pas preacuteciseacutement connu (et souvent rapporteacute pour lrsquoensemble drsquoune population
ayant ou non le primitif en place) probablement limiteacute (27 drsquoheacutemorragie tumorale et 27
drsquoheacutemorragie haute ou de perforation dans une eacutetude pas de perforation dans deux autre eacutetudes)
[11-13]
Lrsquoexeacuteregravese de volumineuses masses neacutecrotiques apregraves traitement par imatinib
symptomatiques et dont le risque de rupture semble important est preacutefeacuterable agrave une chirurgie en
urgence pour complication (accord drsquoexperts) [21] Une telle chirurgie ne peut ecirctre deacutecideacutee que
par une eacutequipe entraineacutee
Chez les patients reacutepondeurs ou stables sous imatinib et potentiellement accessibles agrave une
reacutesection R0 la place de la chirurgie dexeacuteregravese ou de la radiofreacutequence de meacutetastases reste agrave
preacuteciser [2526] Sa faisabiliteacute a eacuteteacute montreacutee mais son inteacuterecirct en termes de survie nest pas eacutetabli
Dans un essai prospectif du RTOG il nrsquoa pas eacuteteacute montreacute de beacuteneacutefice de la chirurgie secondaire
[27] Un essai randomiseacute europeacuteen a eacuteteacute suspendu du fait drsquoinclusions trop lentes Toute
chirurgie dans ce cadre doit ecirctre discuteacutee en comiteacute multidisciplinaire car actuellement le
traitement meacutedical par imatinib reste la reacutefeacuterence dans cette indication en premiegravere intention
Une exeacuteregravese ou une destruction par radiofreacutequence de meacutetastases peuvent ecirctre envisageacutees en cas
de progression focale de la maladie sous imatinib Ce type de traitement na pas drsquointeacuterecirct en cas
de progression diffuse sous traitement meacutedical (accord drsquoexperts) [2526]
La deacutecouverte per-opeacuteratoire drsquoune maladie meacutetastatique limiteacutee lors de la reacutesection de la
tumeur primitive pose un problegraveme theacuterapeutique deacutelicat Il nrsquoa pas eacuteteacute montreacute de beacuteneacutefice drsquoune
13
reacuteduction tumorale initiale des meacutetastases et la reacutesection du primitif seul associeacutee agrave un traitement
par TKI est preacutefeacuterable
Apregraves reacutesection initiale macroscopiquement complegravete drsquoune maladie meacutetastatique sans
traitement meacutedical preacutealable lrsquointeacuterecirct de lrsquoimatinib en post-opeacuteratoire est tregraves probable mais
nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoessais speacutecifiques et sa dureacutee nrsquoest pas deacutetermineacutee (comme un traitement
adjuvant ou jusqursquoagrave progression ) Un traitement dans ce cadre et notamment de sa dureacutee doit
donc ecirctre discuteacute en comiteacute multidisciplinaire au cas par cas (avis drsquoexperts)
Apregraves chirurgie drsquoexeacuteregravese de meacutetastases chez un patient deacutejagrave traiteacute la poursuite de lrsquoimatinib
est neacutecessaire (accord drsquoexperts)
1242 Chimiotheacuterapie radiotheacuterapie
Traitements des formes avanceacutees ou meacutetastatiques [510]
Lrsquoefficaciteacute de la chimiotheacuterapie systeacutemique dans les tumeurs stromales est tregraves faible avec des
taux de reacuteponse de 0 agrave 10 La radiotheacuterapie nrsquoa eacuteteacute utiliseacutee que ponctuellement agrave viseacutee
symptomatique dans des cas de tumeurs fixeacutees responsables de douleurs ou heacutemorragiques Les
donneacutees limiteacutees dont on dispose suggegraverent que la radiotheacuterapie est inefficace ou peu efficace agrave
viseacutee palliative Une radiotheacuterapie agrave viseacutee symptomatique peut ecirctre rarement indiqueacutee
Traitement adjuvant
La radiotheacuterapie nrsquoa eacuteteacute utiliseacutee en adjuvant que dans de petites seacuteries de patients qui avaient des
facteurs de mauvais pronostic (envahissement local marges envahies rupture tumorale) sans que
son inteacuterecirct soit deacutemontreacute Il nrsquoexiste pas drsquoeacuteleacutements en faveur de la chimiotheacuterapie adjuvante
autres que ceux des eacutetudes sur les sarcomes en geacuteneacuteral
1243 Imatinib (Glivec reg)
Lrsquoefficaciteacute de lrsquoimatinib (moleacutecule inhibitrice de tyrosine-kinases dont KIT et PDGFRA)
[12811121314] dans les tumeurs stromales localement avanceacutees ou meacutetastatiques est bien
eacutetablie (niveau de la recommandation grade A) Son inteacuterecirct dans certains cas en adjuvant agrave la
chirurgie a eacuteteacute deacutemontreacute mais ses modaliteacutes restent discuteacutees
Imatinib en situation meacutetastatique
Les modaliteacutes optimales drsquoadministration ne sont pas deacutefinitivement eacutetablies et les pratiques sont
susceptibles drsquoeacutevoluer (dose optimale dureacutee du traitement etc) Lorsque le geacutenotype de la
tumeur nrsquoest pas connu la dose est de un comprimeacute agrave 400 mgj en une prise au milieu drsquoun
repas Le geacutenotypage des tumeurs est recommandeacute (accord drsquoexperts) [12]
Une meacuteta-analyse de 2 essais de phase III a montreacute que les patients ayant une mutation de KIT
sur lexon 9 (10 environ) avaient une survie sans progression augmenteacutee en cas de
traitement drsquoembleacutee par 800 mgj (19 mois vs 6 mois p = 0017) [30] La survie globale eacutetait
14
supeacuterieure mais de maniegravere non significative en cas de traitement drsquoembleacutee par 800 mgj (35
mois vs 28 mois p = 015) [28]Cependant lrsquoeacutechantillon de patients eacutetait limiteacute (n =91) et le
cross over autoriseacute lors drsquoune progression agrave 400 mg influence les reacutesultats de survie globale De
plus les diminutions de doses pour toxiciteacute sont plus freacutequentes agrave 800 mgj drsquoembleacutee La
posologie de 800 mgj drsquoembleacutee est recommandeacutee si on sait qursquoil srsquoagit drsquoune tumeur avec une
mutation de lrsquoexon 9 (avis drsquoexperts) Par ailleurs des donneacutees reacutetrospectives suggegraverent que
lrsquoimatinib est peu ou pas actif chez les patients ayant une mutation de lrsquoexon 18 du
PDGFRA de type D842V (avis dexperts)
Il est recommandeacute dans le cadre de lAMM de poursuivre le traitement agrave la dose de 400
mgj jusquagrave progression intoleacuterance ou refus du patient En fait lrsquointerruption du
traitement nrsquoest pas recommandeacutee lors de la progression (accord drsquoexperts) du fait drsquoune
acceacuteleacuteration eacutevolutive possible mais une augmentation de dose doit ecirctre discuteacutee (cf infra)
Il nrsquoest pas non plus recommandeacute de diminuer la dose en lrsquoabsence de toxiciteacute majeure car
le risque de progression de la maladie est supeacuterieur Un essai du Groupe Franccedilais Sarcome
(BFR 14) qui a testeacute lrsquoutiliteacute ou non de la poursuite de lrsquoimatinib apregraves 3 ans de traitement chez
les patients stables ou reacutepondeurs a montreacute que la survie sans progression agrave 1 an eacutetait de 88
chez les patients ayant poursuivi lrsquoimatinib versus 25 en cas drsquoarrecirct (p lt 0001)
Des effets secondaires surviennent chez la majoriteacute des patients mais le plus souvent drsquointensiteacute
modeacutereacutee et reacutegressant au cours du traitement La toleacuterance de lrsquoimatinib est dose-deacutependante Les
trois effets secondaires les plus freacutequents sont les œdegravemes lrsquoastheacutenie et les troubles digestifs
Lrsquoobservance du traitement doit ecirctre surveilleacutee par le meacutedecin agrave chaque consultation
La reacutesistance au traitement peut ecirctre primaire (dans les 6 premiers mois) (lt 10 ) ou secondaire
(apregraves 6 mois)
Il faut avant de conclure agrave une reacutesistance eacuteliminer un problegraveme drsquoobservance ou drsquointeractions
meacutedicamenteuses susceptible de diminuer lrsquoexposition agrave lrsquoimatinib Il existe une grande variation
inter-individuelle des taux plasmatiques drsquoimatinib Une eacutetude a montreacute que des taux bas
drsquoimatinib plasmatiques eacutetaient associeacutes agrave un temps jusqursquoagrave progression et un taux de beacuteneacutefice
clinique moindres [31] Des eacutetudes sont en cours pour eacutevaluer le beacuteneacutefice drsquoun monitoring des
taux plasmatiques drsquoimatinib sur lrsquooptimisation de la prise en charge
Dans le cas de reacutesistance secondaire on distingue les reacutesistances partielles (eacutevolution au niveau
dune ou dun nombre limiteacute de meacutetastases) et les reacutesistances multifocales (sur plusieurs leacutesions)
qui surviennent avec une freacutequence similaire Larrecirct de limatinib sans mise en route drsquoun
autre traitement par inhibiteur de tyrosine-kinase peut ecirctre associeacute agrave une pousseacutee eacutevolutive
des clones tumoraux toujours sensibles mecircme chez des patients en progression avec un
risque de progression plus rapide et intense En labsence dinclusion dans un essai
theacuterapeutique avec une nouvelle moleacutecule une augmentation des doses dimatinib agrave 800 mg
est alors proposeacutee [29] Elle permet une stabilisation transitoire de la maladie chez 30 agrave 40 des
15
patients Une demande drsquoavis aupregraves drsquoune reacuteunion de concertation pluridisciplinaire de recours
est recommandeacutee
Imatinib en situation adjuvante
On dispose des reacutesultats de deux essais de phase III
Dans un essai multicentrique ameacutericain les 773 patients avaient une GIST localiseacutee de taille
supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 cm avec immunohistochimie positive pour KIT et une reacutesection complegravete
dans les 14 agrave 70 jours preacuteceacutedents lrsquoinclusion [32] Les patients eacutetaient randomiseacutes entre imatinib agrave
400 mgj et placebo pendant un an Le critegravere principal de lrsquoeacutetude eacutetait la survie sans reacutecidive qui
eacutetait allongeacutee dans le bras imatinib 75 des patients eacutetant sans rechute agrave 38 mois dans ce groupe
versus 20 mois dans le groupe placebo (plt00001) A un an la survie sans reacutecidive eacutetait de 977
dans le bras imatinib versus 823 dans le bras placebo (plt00001) Il nrsquoa pas eacuteteacute observeacute de
beacuteneacutefice sur la survie globale
Le risque de rechute apregraves chirurgie a eacuteteacute eacutevalueacute reacutetrospectivement dans cette eacutetude en fonction
des facteurs pronostiques suivants taille de la tumeur index mitotique localisation Lrsquoindex
mitotique eacutetait disponible chez 556 patients sur 773 Les reacutesultats de lrsquoanalyse en sous-groupes
selon les classifications NIH et AFIP du risque de reacutecidive nrsquoont pas montreacute de beacuteneacutefice en survie
sans reacutecidive dans les groupes agrave faible et tregraves faible risque LrsquoAMM a eacuteteacute attribueacutee agrave lrsquoimatinib
en adjuvant en 2009 avec lrsquointituleacute suivant (qui ne fait pas mention de dureacutee de traitement)
laquo traitement adjuvant des patients adultes preacutesentant un risque significatif de rechute apregraves
reacutesection drsquoune tumeur stromale gastro-intestinale GIST KIT (CD117) positive Les
patients qui preacutesentent un faible ou tregraves faible risque ne doivent pas ecirctre traiteacutes raquo Les
discordances entre les 2 classifications NIH et AFIP posent un problegraveme drsquoindication
theacuterapeutique notamment pour les GIST gastriques de 5 agrave 10 cm avec moins de 5 mitoses
Lrsquoutilisation de la classification AFIP proposeacutee par Miettinen et al [6] semble judicieuse (avis
drsquoexperts)
Une analyse de sous-groupes en fonction du geacutenotype quand il a pu ecirctre deacutetermineacute a eacuteteacute
communiqueacutee mais nrsquoest pas encore publieacutee (35) Un beacuteneacutefice significatif en survie sans
reacutecidive srsquoobservait en cas de mutation de lrsquoexon 11 (preacutesente chez 346 patients) mais
pas en cas de mutation de lrsquoexon 9 (35 patients) ou de tumeur sans mutation deacutetecteacutee
(laquo wild type raquo) (64 patients) Ces donneacutees restent agrave confirmer sur les autres eacutetudes en
cours En cas de mutation PDGFRA (28 patients) il existait un risque de reacutecidive
spontaneacute tregraves faible et aucun beacuteneacutefice de lrsquoimatinib en cas de mutation D842V de lrsquoexon
18 (mais beacuteneacutefice significatif en cas drsquoautre mutation de PDFGRA)
16
La seconde eacutetude europeacuteenne a compareacute 1 an versus 3 ans drsquoimatinib dans les GIST agrave haut risque
de rechute (selon la classification de Fletcher de 2002 et donc certains patients eacutetaient agrave risque
intermeacutediaire selon la classification AFIP) et chez les patients ayant une rupture tumorale preacute ou
peacuteri-opeacuteratoire [36]Lrsquoimatinib (400 mgj) devait ecirctre deacutebuteacute dans les 3 mois qui suivaient
lrsquointervention chirurgicale Quatre cents patients ont eacuteteacute inclus les caracteacuteristiques eacutetaitent
similaires dans les 2 bras A 3 ans la survie sans reacutecidive eacutetait de 87 dans le bras 3 ans
drsquoimatinib versus 60 dans le bras 1 an Avec un suivi meacutedian de 54 mois la survie sans
reacutecidive en intention de traiter eacutetait de 66 vs 48 en faveur du traitement de 3 ans
(plt00001) La survie globale eacutetait meilleure agrave 5 ans avec un taux de 92 dans le bras 3 ans
contre 82 dans le bras 1 an (p=0019)
Reacutefeacuterences
- Lrsquoutilisation de la classification AFIP proposeacutee par Miettinen et al [6] associeacutee agrave la preacutesence
ou non drsquoune perforation ou celle proposeacutee par Joensuu [18] semble judicieuse pour estimer
le risque de reacutecidive (avis drsquoexperts)
- La dureacutee du traitement adjuvant par imatinib recommandeacutee est drsquoau moins 3 ans dans
les GIST agrave haut risque ou perforeacutee (consensus des experts) Il est possible qursquoune dureacutee
plus longue soit plus efficace mais il nrsquoexiste pas drsquoeacuteleacutement actuellement pour lrsquoaffirmer
Dans les GIST agrave risque intermeacutediaire lrsquoinformation et lrsquoavis du patient sont des eacuteleacutements
importants pour la deacutecision theacuterapeutique Si un traitement adjuvant est deacutecideacute sa dureacutee nest
pas clairement deacutetermineacutee Une dureacutee de 3 ans (plutocirct que 1 an) est preacuteconiseacutee par la majoriteacute
des experts (avis drsquoexperts)
- La deacutetermination du geacutenotype de la tumeur est recommandeacutee (accord drsquoexperts) avant la
mise en route drsquoun traitement adjuvant (1) Les patients ayant une mutation de
lrsquoexon 11 (environ 60 des patients) sont les plus agrave mecircme de tirer profit du
traitement adjuvant par imatinib Ceux ayant une mutation de PDGFRA de type
D842V de lrsquoexon 18 (environ 20 des GIST de lrsquoestomac) mutation de reacutesistance
agrave lrsquoimatinib ne tirent aucun beacuteneacutefice du traitement adjuvant (1) Leur risque de
reacutecidive spontaneacute est tregraves faible Il est trop tocirct pour statuer sur le beacuteneacutefice du
traitement adjuvant dans les GIST wild type (sous-groupe en cours de deacutemembrement)
et les GIST ayant une mutation de lrsquoexon 9 Certains experts preacuteconisent lrsquoimatinib agrave
800 mgj en situation adjuvante en cas de mutation de lrsquoexon 9 malgreacute lrsquoabsence
drsquoeacutetude speacutecifique ou de niveau de preuve (1) Cette attitude nrsquoest pas partageacutee par les
experts franccedilais consulteacutes Il sera important dans le futur de mieux caracteacuteriser les patients
qui beacuteneacuteficient drsquoun part le plus du traitement adjuvant et drsquoautre part drsquoune dureacutee prolongeacutee
17
- En cas de rupture tumorale en preacute ou per-opeacuteratoire le risque de reacutecidive sous forme de
sarcomatose peacuteritoneacuteale est majeur La dureacutee optimale du traitement adjuvant nrsquoest pas
deacutefinie chez ces patients virtuellement meacutetastatiques qui pourraient beacuteneacuteficier drsquoun
traitement jusqursquoagrave progression (avis drsquoexpert) (1)
1244 Sunitinib (Sutentreg)
Le sunitinib [333435] est un inhibiteur oral de tyrosine-kinase agissant sur plusieurs reacutecepteurs
tyrosine kinase transmembranaires (KIT VEGF PDGF) Son efficaciteacute a eacuteteacute deacutemontreacutee par une
eacutetude de phase III multicentrique chez 312 patients avec une GIST meacutetastatique ou non reacuteseacutecable
ayant une reacutesistance ou une intoleacuterance agrave lrsquoimatinib (la dose meacutediane quotidienne drsquoimatinib
anteacuterieurement reccedilue eacutetait de 800 mg) La posologie classique (AMM) est de 50 mgj 4 semaines
sur 6 Un traitement continu agrave la dose de 375 mg j aurait une efficaciteacute similaire dans les GIST
avec un profil de toleacuterance comparable dans une eacutetude de phase II non randomiseacutee [35]
1245 Autres moleacutecules
Drsquoautres moleacutecules ont fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes notamment apregraves eacutechappement agrave lrsquoimatinib etou au
sunitinib dans les GIST meacutetastatiques
Le sorafeacutenib (Nexavarreg) est un inhibiteur multikinases agrave action anti-angiogeacutenique qui a montreacute
une efficaciteacute dans cette indication dans deux eacutetudes de phase II [3738] Il eacutetait recommandeacute hors
essai theacuterapeutique en troisiegraveme ligne par les centres anticanceacutereux ameacutericains (NCCN) mais ne
sera pas deacuteveloppeacute dans cette indication En revanche le regorafenib (Stivargareg) un analogue
proche du sorafenib a montreacute une efficaciteacute en phase III versus soins de support en troisiegraveme
ligne (39) Il est disponible en ATU dans les GIST en 3 egraveme ligne et devrait beacuteneacuteficier drsquoune
AMM prochainement
Le pazopanib un autre inhibiteur de VSGFR2 est actuellement eacutevalueacute dans un essai randomiseacute
contre abstention (avec cross over) Le masitinib (AB10-10) est un inhibiteur oral de tyrosine-
kinases qui a montreacute en phase II une efficaciteacute en premiegravere ligne et qui est testeacute en phase III en
premiegravere (versus imatinib) et deuxiegraveme ligne (versus sunitinib) Le nilotinib (Tassignareg) est un
inhibiteur oral de tyrosine-kinases qui dispose drsquoune AMM dans la leuceacutemie myeacuteloiumlde chronique
et qui a montreacute des reacutesultats preacuteliminaires inteacuteressants seul ou en association avec lrsquoimatinib chez
les patients en eacutechappement theacuterapeutique Il ne devrait pas ecirctre deacuteveloppeacute dans les GIST car un
essai randomiseacute versus imatinib a eacuteteacute suspendu apregraves une analyse intermeacutediaire Lrsquoeacuteveacuterolimus
(Affinitor) est inhibiteur m-Tor qui a fait lrsquoobjet drsquoune eacutetude de phase III en combinaison dont
les reacutesultats montrent un controcircle tumoral prolongeacute chez une fraction des patients
18
1246 Indications theacuterapeutiques
Toutes les deacutecisions theacuterapeutiques concernant une GIST doivent faire lrsquoobjet drsquoune concertation
multidisciplinaire Un avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence dans la prise en charge des
sarcomes et tumeurs conjonctives (reacuteseau NETSARC httpsnetsarcsarcomabcborg) est
recommandeacute en particulier dans tous les cas atypiques ou de prise en charge deacutelicate ou pouvant
faire lrsquoobjet drsquoune inclusion dans un essai theacuterapeutique La majoriteacute des recommandations
eacutemanent de lrsquoavis drsquoexperts Des algorithmes scheacutematisant les principales indications
theacuterapeutiques figurent en annexe
12461 GIST reacuteseacutecable non meacutetastatique reacutesection R0
124611 Reacutefeacuterences
Chirurgie dexeacuteregravese R0 (niveau de la recommandation grade A)
Imatinib 400 mgj en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST agrave haut risque de
reacutecidive (niveau de la recommandation grade A) sauf si mutation PDGFRA de type
D842V
124612 Options
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST agrave risque intermeacutediaire de
reacutecidive (avis drsquoexpert)
Cas particulier des petites GIST (avis drsquoexperts)
Si GIST de lrsquoestomac lt 2 cm de diamegravetre surveillance possible ou reacutesection
chirurgicale Surveillance eacutecho- endoscopique (ou agrave deacutefaut par endoscopie) agrave 6 mois
18 mois puis tous les 2 ans agrave adapter en fonction du terrain et de la croissance
eacuteventuelle de la leacutesion
Si GIST de lrsquoestomac gt 2 cm de diamegravetre reacutesection chirurgicale
Si GIST du grecircle du rectum ou du duodeacutenum reacutesection chirurgicale quelle que soit
la taille (cf chapitre 1215)
Pour les GIST rectales une reacutesection segmentaire est recommandeacutee
12462 GIST reacuteseacutecable non meacutetastatique reacutesection R1 ou R2
124621 Options
19
Discuter une reprise chirurgicale surtout en cas de reacutesection R2 car la valeur peacutejorative
drsquoune reacutesection R1 nrsquoest pas clairement eacutetablie (avis drsquoexperts) Lorsque la seacutereuse est
envahie (GIST de grande taille) ou qursquoil y a eu une effraction tumorale le pronostic est
surtout lieacute agrave lrsquoessaimage peacuteritoneacuteal et non plus agrave la tranche de section visceacuterale et une
reprise drsquoexeacuteregravese nrsquoest donc pas utile En revanche la reprise se discute lorsque que le
patient est potentiellement curable par la chirurgie (seacutereuse non envahie pas
drsquoeffraction tumorale et leacutesion de risque faible ou intermeacutediaire de maligniteacute car dans le
cas contraire le risque est surtout meacutetastatique) Lrsquoimportance du geste chirurgical et le
risque de seacutequelles associeacutees sont aussi des eacuteleacutements dont il faut tenir compte
Si une reprise nrsquoest pas possible que la reacutesection est R2 (macroscopiquement
incomplegravete) il faut discuter un traitement par imatinib et une reprise chirurgicale dans
un deuxiegraveme temps (avis drsquoexperts)
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST risque eacuteleveacute ou au moins 1
an si risque intermeacutediaire de reacutecidive en cas de reacutesection R1 (avis drsquoexperts)
Imatinib en post-opeacuteratoire sans limitation de dureacutee si reacutesection R2 et pas de reprise
chirurgicale possible (avis drsquoexperts)
124622 Essais cliniques
Absence drsquoessai adjuvant actuellement ouvert en France
12463 GIST de reacuteseacutecabiliteacute douteuse ou chirurgie mutilante (oesophage ou rectum en
particulier)
124631 Options
Discuter un traitement neacuteo-adjuvant par imatinib 400 mgj en veacuterifiant qursquoil nrsquoy a pas de
reacutesistance primaire agrave lrsquoimatinib (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire si GIST risque eacuteleveacute ou intermeacutediaire de reacutecidive
(accord drsquoexpert)
124632 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
20
12464 GIST non reacuteseacutecable non meacutetastatique
124641 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
124642 Options
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 connue (avis
drsquoexperts)
124643 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
12465 GIST meacutetastatique
124651 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (niveau de la recommandation grade A)
Exeacuteregravese de la tumeur primitive agrave discuter si risque de complication (accord dexperts)
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 (avis drsquoexperts)
124652 Options
Si reacuteponse ou stabiliteacute et reacutesection R0 potentiellement possible reacutesection ou
radiofreacutequence des meacutetastases apregraves traitement par imatinib (proceacutedure expeacuterimentale)
et poursuite de lrsquoimatinib en post-opeacuteratoire (avis drsquoexperts)
Exeacuteregravese de meacutetastases neacutecrotiques sous imatinib agrave discuter si risque de complication en
particulier de rupture de masses liqueacutefieacutees (accord dexperts)
Cas particulier reacutesection initiale (avant tout traitement par imatinib) complegravete (R0) drsquoune
maladie meacutetastatique limiteacutee dans le mecircme temps que la tumeur primitive traitement
compleacutementaire par imatinib agrave discuter au cas par cas en comiteacute multidisciplinaire (avis
dexperts)
21
124653 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus imatinib en premiegravere ligne
Coordonnateur (France) Pr A Adenis Centre Oscar Lambret Lille
Autres essais prendre contact avec un centre du reacuteseau Netsarc
12466 Progression sous imatinib 400 mgj
124661 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoune reacuteunion de concertation pluridisciplinaire du reacuteseau Netsarc
Pas drsquoarrecirct immeacutediat de lrsquoimatinib avant la prise de deacutecision theacuterapeutique
Veacuterifier lrsquoobservance du traitement
Augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj en premiegravere intention (avis dexperts)
Traitement par sunitinib en deuxiegraveme intention (50 mgj 4 semaines sur 6) si eacutechec ou
impossibiliteacute drsquoaugmentation de dose drsquoimatinib (niveau de la recommandation grade A)
124662 Options
Controcircler lrsquoexposition au traitement (par un dosage plasmatique du taux drsquoimatinib Dr
MOLIMARD Institut Bergonieacute Bordeaux)
Reacutesection ou radiofreacutequence voire embolisation des meacutetastases si progression focale sous
imatinib et augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj si possible (avis drsquoexperts)
Traitement par sunitinib en continu agrave la dose de 375 mgj plutocirct qursquoen traitement
seacutequentiel agrave la dose de 50 mgj 4 semaines sur 6
124663 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus sunitinib en deuxiegraveme ligne
Coordonnateur Dr A Le Cesne institut Gustave Roussy Villejuif
Essai de troisiegraveme ou quatriegraveme ligne de nouvelles moleacutecules en monotheacuterapie ou en
association agrave lrsquoimatinib (prendre contact avec centre du reacuteseau Netsarc)
12467 Progression sous imatinib 800 mgj et sunitinib
22
124671 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence (reacuteseau NETSARC) pour traitement dans un
essai theacuterapeutique
Regorafenib 160 mgj 3 semaines sur 4 (actuellement dans le cadre drsquoune ATU)
124672 Options
Sorafenib si patient non incluable dans un essai theacuterapeutique (mais pas drsquoAMM dans
cette indication) et regorafenib non disponible
125 Annexes algorithmes de prise en charge
23
24
Reacutefeacuterences bibliographiques
1 Casali PG Blay JY ESMO Guidelines Working Group Gastrointestinal stromal tumors
ESMO clinical practice guidelines for diagnosis treatment and follow-up Ann Oncol 201223
Suppl 7vii49-55
2 Demetri GD von Mehren M Antonescu CR DeMatteo RP Ganjoo KN Maki RG et al NCCN Task Force report update on the management of patients with gastrointestinal stromal
tumors J Natl Compr Canc Netw 20108 Suppl 2S1-41
3 Kawanowa K sakumai Y Sakura S et al High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach Hum Pathol 2006371527-35
4 Fletcher CDM Berman J Corless C Gorstein F Lasota J Longley BJ et al Diagnosis of
gastrointestinal stromal tumors a consensus approach Hum Pathol 200233459-65 5 Agaimy A Wuumlnsch PH Hofstaedter F et al Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST
tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations Am J Surg Pathol
200731113-20
6 Miettinen M Lasota J Gastrointestinal stromal tumors pathology and prognosis at different sites Semin Diagn Pathol 20062370-83
7 Polkowski M Butruk E Submucosal lesions Gastrointest Endosc Clin N Am 20051533-55
8 Le Cesne A Landi B Bonvalot S et al Recommandations pour la prise en charge des tumeurs stromales gastro-intestinales Heacutepato-Gastro 2005 5 377-9
9 Plaat BE Hollema H Molenaar WM et al Soft tissue leiomyosarcomas and malignant
gastrointestinal stromal tumors differences in clinical outcome and expression of multidrug
resistance proteins J Clin Oncol 2000183211-20 10 Changchien CR Wu MC Tasi WS et al Evaluation of prognosis for malignant rectal
gastrointestinal stromal tumor by clinical parameters and immunohistochemical stainingDis
Colon Rectum 2004 491922-29 11 Demetri GD Von Mehren M Blanke CD Van den Abbeele AD Eisenberg B Roberts PJ et
alEfficacy and safety of imatinib in advanced gastrointestinal stromal tumors N Engl J Med
2002347472-80
25
12 Verweij J Casali PG J Zalcberg J Le Cesne A Reichard P Blay JY et alProgression-free
survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib randomised trial Lancet
20043641127-34 13 Blanke CD Demetri GD Van Mehren M et al Long-term results from a randomized phase II
trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or
metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT J Clin Oncol 200826620-25 14 Blanke CD Rankin C Demetri GD et al Phase III randomized intergroup trial assessing
imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal
stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase S0033 J Clin Oncol 200826626-
32 15 Hirota S Isozaki K Pathology of gastrointestinal stromal tumors Pathol Int 2006561-9
16 Miettinen M Makhlouf H Sobin LH Lasota J Gastrointestinal tumors of the jejunum and
ileum a clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up Am J Surg Pathol 200630477-89
17 Miettinen M Sobin LH Lasota J Gastrointestinal stromal tumors of the stomach a
clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up Am J Surg Pathol 20052952-68
18 Joensuu H Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor Hum
Pathol 2008391411-1419
19 Emile JF Brahim S Coindre J Monges G Scoazec JY Blay JY et al Molecular epidemiology of GISTs Incidence of PDGFRA and KIT exon 9 mutations in the large French
population-based study molecGIST J Clin Oncol 2009 27 15s (abstract 10535)
20 Blay JY Reichardt P Advanced gastrointestinal stromal tumor in Europe a review of updated treatment recommendations Expert Rev Anticancer Ther 2009 9831-8
21 Otto C Agaimy A Braun A et al Multifocal gastric gastrointestinal stromal tumors (GISTs)
with lymph node metastases in children and young adults a comparative clinical and
histomorphological study of three cases including a new case of Carney triad Diagn Pathol 20116 doi 1011861746-1596-6-52
22 Aparicio T Boige V Sabourin JC Crenn P Ducreux M Le Cesne A Bonvalot S Prognostic
factors after surgery of primary resectable gastrointestinal stromal tumours Eur J Surg Oncol 2004301098-103
23 Jeong IH Kim JH Lee SR Kim JH Hwang JC Shin SJ et al Minimally invasive treatment
of gastric gastrointestinal stromal tumors laparoscopic and endoscopic approach Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2012 22244-50
24 Adam R Chiche L Aloia T Elias D Salmon R Rivoire M Jaeck D et al Hepatic resection
for noncolorectal nonendocrine liver metastases analysis of 1452 patients and development
of a prognostic model Ann Surg 2006244524-35 25 Rutkowski P Nowecki Z Dziewirski W et al Surgical treatment of patients with initially
inoperable andor metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) during therapy with
imatinib mesylate J Surg Oncol 200693304-11 26 Raut CP Posner M Desai J et al Surgical management of advanced gastrointestinal stromal
tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors J Clin Oncol
2006242325-31
27 Wang D Zhang Q Blanke CD Demetri GD Heinrich MC Watson JC et al Phase II
trial of neoadjuvantadjuvant imatinib mesylate for advanced primary and
metastaticrecurrent operable gastrointestinal stromal tumors long-term follow-up
results of Radiation Therapy Oncology Group 0132 Ann Surg Oncol 2012191074-80
28 Debiec-Rychter M Sciot R Le Cesne A et al KIT mutations and dose selection for imatinib
in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours Eur J Cancer 2006421093-103
29 Zalcberg JR Verweij J Casali PG J et al Outcome of patients with advanced gastro-
intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg Eur J Cancer 2005 411751-7
30 Van Glabbeke MM Owzar K Rankin C et al Comparison of two doses of imatinib for the
treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) A meta-analysis based on 1640 patients J Clin Oncol 2007 25 10004 (abstract)
26
31 Demetri GD Wang Y Wehrle E Racine A Nikolova Z Blanke CD et al Imatinib plasma
levels are correlated with clinical benefit in patients with unresectablemetastatic
gastrointestinal stromal tumors J Clin Oncol 2009273141-7 32 Dematteo RP Ballman KV Antonescu CR Maki RG Pisters PW Demetri GD et al
Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised primary gastrointestinal stromal
tumour a randomised double- blind placebo-controlled trial Lancet 20093731097-104 33 Demetri GD van Oosterom AT Garrett CR et al Efficacy and safety of sunitinib in patients
with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib a randomised
controlled trial Lancet 20063681329-38
34 Heinrich MC Maki RG Corless CL Antonescu CR Harlow A Griffith D et al Primary and secondary kinase genotypes correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in
imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor J Clin Oncol 2008265352-9
35 George S Blay JY Casali PG Le Cesne A Stephenson P Deprimo SE et al Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced
gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure Eur J Cancer 2009451959-68
36 Joensuu H Eriksson M Sundby Hall K et al One versus Three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor a randomized trial JAMA 2012 3071265-1272
37 Kindler HL Campbell NP Wroblewski K Maki RG DAdamo DR Chow WA et al
Sorafenib in patients with imatinib and sunitinib-resistant gastrointestinal stromal tumors
Final results of a University of Chicago Phase II Consortium trial J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10009
38 Ryu M Park SH Ryoo B Im S Kwon H Lee SS et al A phase II study of sorafenib in
patients with metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumors with failure of both imatinib and sunitinib A KGSG study J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10010
39 Demetri GD Reichardt P Kang YK et al Efficacity and safety of regorafenib for Advanced
gastrointestinal stromal tumors after failure of ilatinib and sunitinib An international
multicentre randomized placbo-controlled phase 3 trial Lancet 2013381295-302
10
Un reacuteseau de reacutefeacuterence clinique des sarcomes (NETSARC httpsnetsarcsarcomabcborg) a eacuteteacute
labelliseacute par lINCa en 2009 Il sagit dun reacuteseau de centres de reacutefeacuterence dans la prise en charge des
sarcomes et tumeurs conjonctives Il comporte 28 centres experts dans la prise en charge de sarcomes
des tissus mous et des viscegraveres des GIST et des tumeurs desmoiumldes reacutepartis sur tout le territoire
national Il est recommandeacute de preacutesenter les dossiers de GIST agrave une RCP speacutecialiseacutee de ces centres
tout du moins en cas de GIST de prise en charge deacutelicate et pour tout avis de recours
1241 Traitement chirurgical
12411 Principes de la chirurgie
La reacutesection chirurgicale [128] complegravete en mono-bloc de la tumeur (reacutesection R0) est le seul
traitement potentiellement curatif des tumeurs stromales digestives Il est essentiel drsquoeacuteviter une
perforation per-opeacuteratoire qui entraicircne une disseacutemination peacuteritoneacuteale et une survie similaire agrave
celle des patients ayant eu une exeacuteregravese incomplegravete dans certaines eacutetudes Ces leacutesions souvent
neacutecrotiques sont fragiles et doivent donc ecirctre manipuleacutees avec la plus grande preacutecaution [21] Il
nrsquoexiste pas de consensus sur la marge optimale de reacutesection qui peut probablement ecirctre de 1 cm
ou moins degraves lors que la reacutesection est R0 Les eacutenucleacuteations simples sont greveacutees drsquoun risque
de reacutecidive plus eacuteleveacute que les reacutesections segmentaires tout du moins pour les GIST gastriques et
rectales [22]
En cas drsquoexeacuteregravese incomplegravete (R2) ou drsquoexeacuteregravese de nodules meacutetastatiques peacuteritoneacuteaux associeacutes le
pronostic spontaneacute est mauvais Le cas des reacutesections R1 reste lobjet de discussions car il nrsquoa pas
eacuteteacute deacutemontreacute qursquoune reacutesection R1 eacutetait associeacutee agrave un moins bon pronostic [1]
Le curage ganglionnaire nrsquoest pas la regravegle car les meacutetastases ganglionnaires sont rares et le risque
de reacutecidive ganglionnaire limiteacute sauf dans les formes peacutediatriques [21]
12412 Tumeurs non meacutetastatiques
Tumeurs localiseacutees
Le geste chirurgical deacutepend du siegravege de la tumeur
Pour une tumeur gastrique de siegravege antral ou fundique une gastrectomie atypique (wedge
resection) ou segmentaire est indiqueacutee avec une marge de seacutecuriteacute La reacutesection sous
coelioscopie est une option possible si on ne prend pas le risque dune effraction tumorale Elle
doit ecirctre reacuteserveacutee aux petites tumeurs (moins de 5 cm) dont la seacutereuse nest pas envahie Plus
que la taille elle-mecircme lrsquoimportant est drsquoeacuteviter une rupture de la tumeur en per-opeacuteratoire Les
tumeurs de siegravege peacutericardial ou preacute-pylorique peuvent neacutecessiter une gastrectomie reacutegleacutee En
cas de volumineuse tumeur une gastrectomie totale peut ecirctre imposeacutee par des contraintes
anatomiques Les eacutequipes asiatiques pratiquent de plus en plus des reacutesections endoscopiques pour les
11
petites GIST gastriques eacuteventuellement par une approche combineacutee avec la coelioscopie mais cela
reste agrave valider [23]
Pour les tumeurs du grecircle une reacutesection segmentaire est indiqueacutee
Pour les tumeurs du rectum et du cocirclon une chirurgie reacutegleacutee est neacutecessaire
Pour les tumeurs oesophagiennes lrsquoexeacuteregravese des GIST par eacutenucleacuteation sous thoracoscopie
nrsquoest pas le standard Une oesophagectomie doit ecirctre discuteacutee
En cas de petites tumeurs intramurales (lt 2 cm) les eacutenucleacuteations sont deacuteconseilleacutees
Cependant dans certaines localisations deacutelicates (œsophage et duodeacutenum) une reacutesection
localiseacutee peut ecirctre discuteacutee agrave condition davoir informeacute le patient des avantages et des
inconveacutenients potentiels et dassurer un suivi reacutegulier [321] Ce type drsquointervention est
neacuteanmoins deacuteconseilleacute pour les GIST du rectum du fait du risque eacutevolutif
Lorsque la leacutesion est reacuteseacutecable un traitement neacuteo-adjuvant par imatinib nrsquoest pas
indiqueacute [12] En revanche lrsquoimatinib peut ecirctre indiqueacute apregraves concertation pluridisciplinaire
quand on estime qursquoil peut modifier le geste opeacuteratoire en simplifiant la chirurgie ou en
permettant une reacutesection moins mutilante (preacuteservation sphincteacuterienne pour le rectum par
exemple) Ceci neacutecessite un suivi attentif afin de deacutepister preacutecocement les 10 de GIST
drsquoembleacutee reacutesistantes agrave lrsquoimatinib Par ailleurs cette option srsquoadresse agrave des patients qui ne
preacutesentent pas un risque de complication chirurgicale de la tumeur (heacutemorragie en particulier)
Tumeurs localement avanceacutees
Les tumeurs localement eacutevolueacutees correspondent souvent agrave des tumeurs de plus de 10 cm de
diamegravetre et qui sont eacutetendues aux organes de voisinage dans plus de la moitieacute des cas
Une exeacuteregravese large parfois mutilante nrsquoest licite que si lrsquoexeacuteregravese est complegravete Cette attitude
agressive est agrave moduler en fonction des organes concerneacutes et du terrain Lrsquoalternative drsquoun
traitement neacuteo-adjuvant est raisonnable quand la reacutesection semble incertaine en preacute-opeacuteratoire Il
pourrait limiter le geste chirurgical initial et augmenter les chances de reacutesection complegravete La
chirurgie est alors envisageacutee quand la reacuteponse maximale est observeacutee (apregraves 6 agrave 12 mois de
traitement) [1] Dans ces cas lrsquoeacutevaluation preacutecoce de la reacuteponse au traitement est neacutecessaire (par
exemple par TEP-scan apregraves 2 agrave 4 semaines de traitement) et il faut si possible deacuteterminer le
geacutenotype de la tumeur afin drsquoestimer sa sensibiliteacute agrave lrsquoimatinib Il faut aussi tenir compte du
risque de complications seacutevegraveres lieacutees agrave la tumeur primitive (heacutemorragie perforation rupture
tumorale) sous imatinib mecircme srsquoil semble limiteacute Cette approche doit ecirctre reacuteserveacutee agrave des centres
experts
12
12413 Tumeurs meacutetastatiques
Les meacutetastases sont principalement intra-abdominales peacuteritoneacuteales et heacutepatiques
Les eacutetudes portant sur la reacutesection de meacutetastases heacutepatiques de GIST avant lrsquoegravere de lrsquoimatinib
sont drsquoeffectifs restreints en dehors des seacuteries du Memorial de New York qui rapporte 56 patients
[21] et de celle de lrsquoAFC (Association Franccedilaise de Chirurgie) [24] qui en rapporte 158 La
meacutediane de survie apregraves exeacuteregravese complegravete est de 39 mois et la survie agrave 5 ans de 30 Bien
entendu ces reacutesultats doivent ecirctre interpreacuteteacutes prudemment car il srsquoagit drsquoeacutetudes reacutetrospectives et
les patients opeacutereacutes avaient les meilleurs facteurs pronostiques Le deacutelai entre le traitement de la
tumeur primitive et le diagnostic des meacutetastases est un facteur essentiel en analyse multivarieacutee
[27]
Lrsquoimatinib est le traitement de reacutefeacuterence de premiegravere ligne Lrsquoexeacuteregravese de la tumeur
primitive est indiqueacutee en cas de signes cliniques de graviteacute (occlusion heacutemorragie) et est agrave
discuter de maniegravere multidisciplinaire (tenant compte du terrain et de limportance du geste
chirurgical) avant le traitement par imatinib afin deacuteviter la survenue de complications locales
(avis drsquoexperts) Le risque de perforation ou drsquoheacutemorragie de la tumeur primitive survenant sous
imatinib nrsquoest pas preacuteciseacutement connu (et souvent rapporteacute pour lrsquoensemble drsquoune population
ayant ou non le primitif en place) probablement limiteacute (27 drsquoheacutemorragie tumorale et 27
drsquoheacutemorragie haute ou de perforation dans une eacutetude pas de perforation dans deux autre eacutetudes)
[11-13]
Lrsquoexeacuteregravese de volumineuses masses neacutecrotiques apregraves traitement par imatinib
symptomatiques et dont le risque de rupture semble important est preacutefeacuterable agrave une chirurgie en
urgence pour complication (accord drsquoexperts) [21] Une telle chirurgie ne peut ecirctre deacutecideacutee que
par une eacutequipe entraineacutee
Chez les patients reacutepondeurs ou stables sous imatinib et potentiellement accessibles agrave une
reacutesection R0 la place de la chirurgie dexeacuteregravese ou de la radiofreacutequence de meacutetastases reste agrave
preacuteciser [2526] Sa faisabiliteacute a eacuteteacute montreacutee mais son inteacuterecirct en termes de survie nest pas eacutetabli
Dans un essai prospectif du RTOG il nrsquoa pas eacuteteacute montreacute de beacuteneacutefice de la chirurgie secondaire
[27] Un essai randomiseacute europeacuteen a eacuteteacute suspendu du fait drsquoinclusions trop lentes Toute
chirurgie dans ce cadre doit ecirctre discuteacutee en comiteacute multidisciplinaire car actuellement le
traitement meacutedical par imatinib reste la reacutefeacuterence dans cette indication en premiegravere intention
Une exeacuteregravese ou une destruction par radiofreacutequence de meacutetastases peuvent ecirctre envisageacutees en cas
de progression focale de la maladie sous imatinib Ce type de traitement na pas drsquointeacuterecirct en cas
de progression diffuse sous traitement meacutedical (accord drsquoexperts) [2526]
La deacutecouverte per-opeacuteratoire drsquoune maladie meacutetastatique limiteacutee lors de la reacutesection de la
tumeur primitive pose un problegraveme theacuterapeutique deacutelicat Il nrsquoa pas eacuteteacute montreacute de beacuteneacutefice drsquoune
13
reacuteduction tumorale initiale des meacutetastases et la reacutesection du primitif seul associeacutee agrave un traitement
par TKI est preacutefeacuterable
Apregraves reacutesection initiale macroscopiquement complegravete drsquoune maladie meacutetastatique sans
traitement meacutedical preacutealable lrsquointeacuterecirct de lrsquoimatinib en post-opeacuteratoire est tregraves probable mais
nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoessais speacutecifiques et sa dureacutee nrsquoest pas deacutetermineacutee (comme un traitement
adjuvant ou jusqursquoagrave progression ) Un traitement dans ce cadre et notamment de sa dureacutee doit
donc ecirctre discuteacute en comiteacute multidisciplinaire au cas par cas (avis drsquoexperts)
Apregraves chirurgie drsquoexeacuteregravese de meacutetastases chez un patient deacutejagrave traiteacute la poursuite de lrsquoimatinib
est neacutecessaire (accord drsquoexperts)
1242 Chimiotheacuterapie radiotheacuterapie
Traitements des formes avanceacutees ou meacutetastatiques [510]
Lrsquoefficaciteacute de la chimiotheacuterapie systeacutemique dans les tumeurs stromales est tregraves faible avec des
taux de reacuteponse de 0 agrave 10 La radiotheacuterapie nrsquoa eacuteteacute utiliseacutee que ponctuellement agrave viseacutee
symptomatique dans des cas de tumeurs fixeacutees responsables de douleurs ou heacutemorragiques Les
donneacutees limiteacutees dont on dispose suggegraverent que la radiotheacuterapie est inefficace ou peu efficace agrave
viseacutee palliative Une radiotheacuterapie agrave viseacutee symptomatique peut ecirctre rarement indiqueacutee
Traitement adjuvant
La radiotheacuterapie nrsquoa eacuteteacute utiliseacutee en adjuvant que dans de petites seacuteries de patients qui avaient des
facteurs de mauvais pronostic (envahissement local marges envahies rupture tumorale) sans que
son inteacuterecirct soit deacutemontreacute Il nrsquoexiste pas drsquoeacuteleacutements en faveur de la chimiotheacuterapie adjuvante
autres que ceux des eacutetudes sur les sarcomes en geacuteneacuteral
1243 Imatinib (Glivec reg)
Lrsquoefficaciteacute de lrsquoimatinib (moleacutecule inhibitrice de tyrosine-kinases dont KIT et PDGFRA)
[12811121314] dans les tumeurs stromales localement avanceacutees ou meacutetastatiques est bien
eacutetablie (niveau de la recommandation grade A) Son inteacuterecirct dans certains cas en adjuvant agrave la
chirurgie a eacuteteacute deacutemontreacute mais ses modaliteacutes restent discuteacutees
Imatinib en situation meacutetastatique
Les modaliteacutes optimales drsquoadministration ne sont pas deacutefinitivement eacutetablies et les pratiques sont
susceptibles drsquoeacutevoluer (dose optimale dureacutee du traitement etc) Lorsque le geacutenotype de la
tumeur nrsquoest pas connu la dose est de un comprimeacute agrave 400 mgj en une prise au milieu drsquoun
repas Le geacutenotypage des tumeurs est recommandeacute (accord drsquoexperts) [12]
Une meacuteta-analyse de 2 essais de phase III a montreacute que les patients ayant une mutation de KIT
sur lexon 9 (10 environ) avaient une survie sans progression augmenteacutee en cas de
traitement drsquoembleacutee par 800 mgj (19 mois vs 6 mois p = 0017) [30] La survie globale eacutetait
14
supeacuterieure mais de maniegravere non significative en cas de traitement drsquoembleacutee par 800 mgj (35
mois vs 28 mois p = 015) [28]Cependant lrsquoeacutechantillon de patients eacutetait limiteacute (n =91) et le
cross over autoriseacute lors drsquoune progression agrave 400 mg influence les reacutesultats de survie globale De
plus les diminutions de doses pour toxiciteacute sont plus freacutequentes agrave 800 mgj drsquoembleacutee La
posologie de 800 mgj drsquoembleacutee est recommandeacutee si on sait qursquoil srsquoagit drsquoune tumeur avec une
mutation de lrsquoexon 9 (avis drsquoexperts) Par ailleurs des donneacutees reacutetrospectives suggegraverent que
lrsquoimatinib est peu ou pas actif chez les patients ayant une mutation de lrsquoexon 18 du
PDGFRA de type D842V (avis dexperts)
Il est recommandeacute dans le cadre de lAMM de poursuivre le traitement agrave la dose de 400
mgj jusquagrave progression intoleacuterance ou refus du patient En fait lrsquointerruption du
traitement nrsquoest pas recommandeacutee lors de la progression (accord drsquoexperts) du fait drsquoune
acceacuteleacuteration eacutevolutive possible mais une augmentation de dose doit ecirctre discuteacutee (cf infra)
Il nrsquoest pas non plus recommandeacute de diminuer la dose en lrsquoabsence de toxiciteacute majeure car
le risque de progression de la maladie est supeacuterieur Un essai du Groupe Franccedilais Sarcome
(BFR 14) qui a testeacute lrsquoutiliteacute ou non de la poursuite de lrsquoimatinib apregraves 3 ans de traitement chez
les patients stables ou reacutepondeurs a montreacute que la survie sans progression agrave 1 an eacutetait de 88
chez les patients ayant poursuivi lrsquoimatinib versus 25 en cas drsquoarrecirct (p lt 0001)
Des effets secondaires surviennent chez la majoriteacute des patients mais le plus souvent drsquointensiteacute
modeacutereacutee et reacutegressant au cours du traitement La toleacuterance de lrsquoimatinib est dose-deacutependante Les
trois effets secondaires les plus freacutequents sont les œdegravemes lrsquoastheacutenie et les troubles digestifs
Lrsquoobservance du traitement doit ecirctre surveilleacutee par le meacutedecin agrave chaque consultation
La reacutesistance au traitement peut ecirctre primaire (dans les 6 premiers mois) (lt 10 ) ou secondaire
(apregraves 6 mois)
Il faut avant de conclure agrave une reacutesistance eacuteliminer un problegraveme drsquoobservance ou drsquointeractions
meacutedicamenteuses susceptible de diminuer lrsquoexposition agrave lrsquoimatinib Il existe une grande variation
inter-individuelle des taux plasmatiques drsquoimatinib Une eacutetude a montreacute que des taux bas
drsquoimatinib plasmatiques eacutetaient associeacutes agrave un temps jusqursquoagrave progression et un taux de beacuteneacutefice
clinique moindres [31] Des eacutetudes sont en cours pour eacutevaluer le beacuteneacutefice drsquoun monitoring des
taux plasmatiques drsquoimatinib sur lrsquooptimisation de la prise en charge
Dans le cas de reacutesistance secondaire on distingue les reacutesistances partielles (eacutevolution au niveau
dune ou dun nombre limiteacute de meacutetastases) et les reacutesistances multifocales (sur plusieurs leacutesions)
qui surviennent avec une freacutequence similaire Larrecirct de limatinib sans mise en route drsquoun
autre traitement par inhibiteur de tyrosine-kinase peut ecirctre associeacute agrave une pousseacutee eacutevolutive
des clones tumoraux toujours sensibles mecircme chez des patients en progression avec un
risque de progression plus rapide et intense En labsence dinclusion dans un essai
theacuterapeutique avec une nouvelle moleacutecule une augmentation des doses dimatinib agrave 800 mg
est alors proposeacutee [29] Elle permet une stabilisation transitoire de la maladie chez 30 agrave 40 des
15
patients Une demande drsquoavis aupregraves drsquoune reacuteunion de concertation pluridisciplinaire de recours
est recommandeacutee
Imatinib en situation adjuvante
On dispose des reacutesultats de deux essais de phase III
Dans un essai multicentrique ameacutericain les 773 patients avaient une GIST localiseacutee de taille
supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 cm avec immunohistochimie positive pour KIT et une reacutesection complegravete
dans les 14 agrave 70 jours preacuteceacutedents lrsquoinclusion [32] Les patients eacutetaient randomiseacutes entre imatinib agrave
400 mgj et placebo pendant un an Le critegravere principal de lrsquoeacutetude eacutetait la survie sans reacutecidive qui
eacutetait allongeacutee dans le bras imatinib 75 des patients eacutetant sans rechute agrave 38 mois dans ce groupe
versus 20 mois dans le groupe placebo (plt00001) A un an la survie sans reacutecidive eacutetait de 977
dans le bras imatinib versus 823 dans le bras placebo (plt00001) Il nrsquoa pas eacuteteacute observeacute de
beacuteneacutefice sur la survie globale
Le risque de rechute apregraves chirurgie a eacuteteacute eacutevalueacute reacutetrospectivement dans cette eacutetude en fonction
des facteurs pronostiques suivants taille de la tumeur index mitotique localisation Lrsquoindex
mitotique eacutetait disponible chez 556 patients sur 773 Les reacutesultats de lrsquoanalyse en sous-groupes
selon les classifications NIH et AFIP du risque de reacutecidive nrsquoont pas montreacute de beacuteneacutefice en survie
sans reacutecidive dans les groupes agrave faible et tregraves faible risque LrsquoAMM a eacuteteacute attribueacutee agrave lrsquoimatinib
en adjuvant en 2009 avec lrsquointituleacute suivant (qui ne fait pas mention de dureacutee de traitement)
laquo traitement adjuvant des patients adultes preacutesentant un risque significatif de rechute apregraves
reacutesection drsquoune tumeur stromale gastro-intestinale GIST KIT (CD117) positive Les
patients qui preacutesentent un faible ou tregraves faible risque ne doivent pas ecirctre traiteacutes raquo Les
discordances entre les 2 classifications NIH et AFIP posent un problegraveme drsquoindication
theacuterapeutique notamment pour les GIST gastriques de 5 agrave 10 cm avec moins de 5 mitoses
Lrsquoutilisation de la classification AFIP proposeacutee par Miettinen et al [6] semble judicieuse (avis
drsquoexperts)
Une analyse de sous-groupes en fonction du geacutenotype quand il a pu ecirctre deacutetermineacute a eacuteteacute
communiqueacutee mais nrsquoest pas encore publieacutee (35) Un beacuteneacutefice significatif en survie sans
reacutecidive srsquoobservait en cas de mutation de lrsquoexon 11 (preacutesente chez 346 patients) mais
pas en cas de mutation de lrsquoexon 9 (35 patients) ou de tumeur sans mutation deacutetecteacutee
(laquo wild type raquo) (64 patients) Ces donneacutees restent agrave confirmer sur les autres eacutetudes en
cours En cas de mutation PDGFRA (28 patients) il existait un risque de reacutecidive
spontaneacute tregraves faible et aucun beacuteneacutefice de lrsquoimatinib en cas de mutation D842V de lrsquoexon
18 (mais beacuteneacutefice significatif en cas drsquoautre mutation de PDFGRA)
16
La seconde eacutetude europeacuteenne a compareacute 1 an versus 3 ans drsquoimatinib dans les GIST agrave haut risque
de rechute (selon la classification de Fletcher de 2002 et donc certains patients eacutetaient agrave risque
intermeacutediaire selon la classification AFIP) et chez les patients ayant une rupture tumorale preacute ou
peacuteri-opeacuteratoire [36]Lrsquoimatinib (400 mgj) devait ecirctre deacutebuteacute dans les 3 mois qui suivaient
lrsquointervention chirurgicale Quatre cents patients ont eacuteteacute inclus les caracteacuteristiques eacutetaitent
similaires dans les 2 bras A 3 ans la survie sans reacutecidive eacutetait de 87 dans le bras 3 ans
drsquoimatinib versus 60 dans le bras 1 an Avec un suivi meacutedian de 54 mois la survie sans
reacutecidive en intention de traiter eacutetait de 66 vs 48 en faveur du traitement de 3 ans
(plt00001) La survie globale eacutetait meilleure agrave 5 ans avec un taux de 92 dans le bras 3 ans
contre 82 dans le bras 1 an (p=0019)
Reacutefeacuterences
- Lrsquoutilisation de la classification AFIP proposeacutee par Miettinen et al [6] associeacutee agrave la preacutesence
ou non drsquoune perforation ou celle proposeacutee par Joensuu [18] semble judicieuse pour estimer
le risque de reacutecidive (avis drsquoexperts)
- La dureacutee du traitement adjuvant par imatinib recommandeacutee est drsquoau moins 3 ans dans
les GIST agrave haut risque ou perforeacutee (consensus des experts) Il est possible qursquoune dureacutee
plus longue soit plus efficace mais il nrsquoexiste pas drsquoeacuteleacutement actuellement pour lrsquoaffirmer
Dans les GIST agrave risque intermeacutediaire lrsquoinformation et lrsquoavis du patient sont des eacuteleacutements
importants pour la deacutecision theacuterapeutique Si un traitement adjuvant est deacutecideacute sa dureacutee nest
pas clairement deacutetermineacutee Une dureacutee de 3 ans (plutocirct que 1 an) est preacuteconiseacutee par la majoriteacute
des experts (avis drsquoexperts)
- La deacutetermination du geacutenotype de la tumeur est recommandeacutee (accord drsquoexperts) avant la
mise en route drsquoun traitement adjuvant (1) Les patients ayant une mutation de
lrsquoexon 11 (environ 60 des patients) sont les plus agrave mecircme de tirer profit du
traitement adjuvant par imatinib Ceux ayant une mutation de PDGFRA de type
D842V de lrsquoexon 18 (environ 20 des GIST de lrsquoestomac) mutation de reacutesistance
agrave lrsquoimatinib ne tirent aucun beacuteneacutefice du traitement adjuvant (1) Leur risque de
reacutecidive spontaneacute est tregraves faible Il est trop tocirct pour statuer sur le beacuteneacutefice du
traitement adjuvant dans les GIST wild type (sous-groupe en cours de deacutemembrement)
et les GIST ayant une mutation de lrsquoexon 9 Certains experts preacuteconisent lrsquoimatinib agrave
800 mgj en situation adjuvante en cas de mutation de lrsquoexon 9 malgreacute lrsquoabsence
drsquoeacutetude speacutecifique ou de niveau de preuve (1) Cette attitude nrsquoest pas partageacutee par les
experts franccedilais consulteacutes Il sera important dans le futur de mieux caracteacuteriser les patients
qui beacuteneacuteficient drsquoun part le plus du traitement adjuvant et drsquoautre part drsquoune dureacutee prolongeacutee
17
- En cas de rupture tumorale en preacute ou per-opeacuteratoire le risque de reacutecidive sous forme de
sarcomatose peacuteritoneacuteale est majeur La dureacutee optimale du traitement adjuvant nrsquoest pas
deacutefinie chez ces patients virtuellement meacutetastatiques qui pourraient beacuteneacuteficier drsquoun
traitement jusqursquoagrave progression (avis drsquoexpert) (1)
1244 Sunitinib (Sutentreg)
Le sunitinib [333435] est un inhibiteur oral de tyrosine-kinase agissant sur plusieurs reacutecepteurs
tyrosine kinase transmembranaires (KIT VEGF PDGF) Son efficaciteacute a eacuteteacute deacutemontreacutee par une
eacutetude de phase III multicentrique chez 312 patients avec une GIST meacutetastatique ou non reacuteseacutecable
ayant une reacutesistance ou une intoleacuterance agrave lrsquoimatinib (la dose meacutediane quotidienne drsquoimatinib
anteacuterieurement reccedilue eacutetait de 800 mg) La posologie classique (AMM) est de 50 mgj 4 semaines
sur 6 Un traitement continu agrave la dose de 375 mg j aurait une efficaciteacute similaire dans les GIST
avec un profil de toleacuterance comparable dans une eacutetude de phase II non randomiseacutee [35]
1245 Autres moleacutecules
Drsquoautres moleacutecules ont fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes notamment apregraves eacutechappement agrave lrsquoimatinib etou au
sunitinib dans les GIST meacutetastatiques
Le sorafeacutenib (Nexavarreg) est un inhibiteur multikinases agrave action anti-angiogeacutenique qui a montreacute
une efficaciteacute dans cette indication dans deux eacutetudes de phase II [3738] Il eacutetait recommandeacute hors
essai theacuterapeutique en troisiegraveme ligne par les centres anticanceacutereux ameacutericains (NCCN) mais ne
sera pas deacuteveloppeacute dans cette indication En revanche le regorafenib (Stivargareg) un analogue
proche du sorafenib a montreacute une efficaciteacute en phase III versus soins de support en troisiegraveme
ligne (39) Il est disponible en ATU dans les GIST en 3 egraveme ligne et devrait beacuteneacuteficier drsquoune
AMM prochainement
Le pazopanib un autre inhibiteur de VSGFR2 est actuellement eacutevalueacute dans un essai randomiseacute
contre abstention (avec cross over) Le masitinib (AB10-10) est un inhibiteur oral de tyrosine-
kinases qui a montreacute en phase II une efficaciteacute en premiegravere ligne et qui est testeacute en phase III en
premiegravere (versus imatinib) et deuxiegraveme ligne (versus sunitinib) Le nilotinib (Tassignareg) est un
inhibiteur oral de tyrosine-kinases qui dispose drsquoune AMM dans la leuceacutemie myeacuteloiumlde chronique
et qui a montreacute des reacutesultats preacuteliminaires inteacuteressants seul ou en association avec lrsquoimatinib chez
les patients en eacutechappement theacuterapeutique Il ne devrait pas ecirctre deacuteveloppeacute dans les GIST car un
essai randomiseacute versus imatinib a eacuteteacute suspendu apregraves une analyse intermeacutediaire Lrsquoeacuteveacuterolimus
(Affinitor) est inhibiteur m-Tor qui a fait lrsquoobjet drsquoune eacutetude de phase III en combinaison dont
les reacutesultats montrent un controcircle tumoral prolongeacute chez une fraction des patients
18
1246 Indications theacuterapeutiques
Toutes les deacutecisions theacuterapeutiques concernant une GIST doivent faire lrsquoobjet drsquoune concertation
multidisciplinaire Un avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence dans la prise en charge des
sarcomes et tumeurs conjonctives (reacuteseau NETSARC httpsnetsarcsarcomabcborg) est
recommandeacute en particulier dans tous les cas atypiques ou de prise en charge deacutelicate ou pouvant
faire lrsquoobjet drsquoune inclusion dans un essai theacuterapeutique La majoriteacute des recommandations
eacutemanent de lrsquoavis drsquoexperts Des algorithmes scheacutematisant les principales indications
theacuterapeutiques figurent en annexe
12461 GIST reacuteseacutecable non meacutetastatique reacutesection R0
124611 Reacutefeacuterences
Chirurgie dexeacuteregravese R0 (niveau de la recommandation grade A)
Imatinib 400 mgj en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST agrave haut risque de
reacutecidive (niveau de la recommandation grade A) sauf si mutation PDGFRA de type
D842V
124612 Options
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST agrave risque intermeacutediaire de
reacutecidive (avis drsquoexpert)
Cas particulier des petites GIST (avis drsquoexperts)
Si GIST de lrsquoestomac lt 2 cm de diamegravetre surveillance possible ou reacutesection
chirurgicale Surveillance eacutecho- endoscopique (ou agrave deacutefaut par endoscopie) agrave 6 mois
18 mois puis tous les 2 ans agrave adapter en fonction du terrain et de la croissance
eacuteventuelle de la leacutesion
Si GIST de lrsquoestomac gt 2 cm de diamegravetre reacutesection chirurgicale
Si GIST du grecircle du rectum ou du duodeacutenum reacutesection chirurgicale quelle que soit
la taille (cf chapitre 1215)
Pour les GIST rectales une reacutesection segmentaire est recommandeacutee
12462 GIST reacuteseacutecable non meacutetastatique reacutesection R1 ou R2
124621 Options
19
Discuter une reprise chirurgicale surtout en cas de reacutesection R2 car la valeur peacutejorative
drsquoune reacutesection R1 nrsquoest pas clairement eacutetablie (avis drsquoexperts) Lorsque la seacutereuse est
envahie (GIST de grande taille) ou qursquoil y a eu une effraction tumorale le pronostic est
surtout lieacute agrave lrsquoessaimage peacuteritoneacuteal et non plus agrave la tranche de section visceacuterale et une
reprise drsquoexeacuteregravese nrsquoest donc pas utile En revanche la reprise se discute lorsque que le
patient est potentiellement curable par la chirurgie (seacutereuse non envahie pas
drsquoeffraction tumorale et leacutesion de risque faible ou intermeacutediaire de maligniteacute car dans le
cas contraire le risque est surtout meacutetastatique) Lrsquoimportance du geste chirurgical et le
risque de seacutequelles associeacutees sont aussi des eacuteleacutements dont il faut tenir compte
Si une reprise nrsquoest pas possible que la reacutesection est R2 (macroscopiquement
incomplegravete) il faut discuter un traitement par imatinib et une reprise chirurgicale dans
un deuxiegraveme temps (avis drsquoexperts)
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST risque eacuteleveacute ou au moins 1
an si risque intermeacutediaire de reacutecidive en cas de reacutesection R1 (avis drsquoexperts)
Imatinib en post-opeacuteratoire sans limitation de dureacutee si reacutesection R2 et pas de reprise
chirurgicale possible (avis drsquoexperts)
124622 Essais cliniques
Absence drsquoessai adjuvant actuellement ouvert en France
12463 GIST de reacuteseacutecabiliteacute douteuse ou chirurgie mutilante (oesophage ou rectum en
particulier)
124631 Options
Discuter un traitement neacuteo-adjuvant par imatinib 400 mgj en veacuterifiant qursquoil nrsquoy a pas de
reacutesistance primaire agrave lrsquoimatinib (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire si GIST risque eacuteleveacute ou intermeacutediaire de reacutecidive
(accord drsquoexpert)
124632 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
20
12464 GIST non reacuteseacutecable non meacutetastatique
124641 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
124642 Options
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 connue (avis
drsquoexperts)
124643 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
12465 GIST meacutetastatique
124651 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (niveau de la recommandation grade A)
Exeacuteregravese de la tumeur primitive agrave discuter si risque de complication (accord dexperts)
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 (avis drsquoexperts)
124652 Options
Si reacuteponse ou stabiliteacute et reacutesection R0 potentiellement possible reacutesection ou
radiofreacutequence des meacutetastases apregraves traitement par imatinib (proceacutedure expeacuterimentale)
et poursuite de lrsquoimatinib en post-opeacuteratoire (avis drsquoexperts)
Exeacuteregravese de meacutetastases neacutecrotiques sous imatinib agrave discuter si risque de complication en
particulier de rupture de masses liqueacutefieacutees (accord dexperts)
Cas particulier reacutesection initiale (avant tout traitement par imatinib) complegravete (R0) drsquoune
maladie meacutetastatique limiteacutee dans le mecircme temps que la tumeur primitive traitement
compleacutementaire par imatinib agrave discuter au cas par cas en comiteacute multidisciplinaire (avis
dexperts)
21
124653 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus imatinib en premiegravere ligne
Coordonnateur (France) Pr A Adenis Centre Oscar Lambret Lille
Autres essais prendre contact avec un centre du reacuteseau Netsarc
12466 Progression sous imatinib 400 mgj
124661 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoune reacuteunion de concertation pluridisciplinaire du reacuteseau Netsarc
Pas drsquoarrecirct immeacutediat de lrsquoimatinib avant la prise de deacutecision theacuterapeutique
Veacuterifier lrsquoobservance du traitement
Augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj en premiegravere intention (avis dexperts)
Traitement par sunitinib en deuxiegraveme intention (50 mgj 4 semaines sur 6) si eacutechec ou
impossibiliteacute drsquoaugmentation de dose drsquoimatinib (niveau de la recommandation grade A)
124662 Options
Controcircler lrsquoexposition au traitement (par un dosage plasmatique du taux drsquoimatinib Dr
MOLIMARD Institut Bergonieacute Bordeaux)
Reacutesection ou radiofreacutequence voire embolisation des meacutetastases si progression focale sous
imatinib et augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj si possible (avis drsquoexperts)
Traitement par sunitinib en continu agrave la dose de 375 mgj plutocirct qursquoen traitement
seacutequentiel agrave la dose de 50 mgj 4 semaines sur 6
124663 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus sunitinib en deuxiegraveme ligne
Coordonnateur Dr A Le Cesne institut Gustave Roussy Villejuif
Essai de troisiegraveme ou quatriegraveme ligne de nouvelles moleacutecules en monotheacuterapie ou en
association agrave lrsquoimatinib (prendre contact avec centre du reacuteseau Netsarc)
12467 Progression sous imatinib 800 mgj et sunitinib
22
124671 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence (reacuteseau NETSARC) pour traitement dans un
essai theacuterapeutique
Regorafenib 160 mgj 3 semaines sur 4 (actuellement dans le cadre drsquoune ATU)
124672 Options
Sorafenib si patient non incluable dans un essai theacuterapeutique (mais pas drsquoAMM dans
cette indication) et regorafenib non disponible
125 Annexes algorithmes de prise en charge
23
24
Reacutefeacuterences bibliographiques
1 Casali PG Blay JY ESMO Guidelines Working Group Gastrointestinal stromal tumors
ESMO clinical practice guidelines for diagnosis treatment and follow-up Ann Oncol 201223
Suppl 7vii49-55
2 Demetri GD von Mehren M Antonescu CR DeMatteo RP Ganjoo KN Maki RG et al NCCN Task Force report update on the management of patients with gastrointestinal stromal
tumors J Natl Compr Canc Netw 20108 Suppl 2S1-41
3 Kawanowa K sakumai Y Sakura S et al High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach Hum Pathol 2006371527-35
4 Fletcher CDM Berman J Corless C Gorstein F Lasota J Longley BJ et al Diagnosis of
gastrointestinal stromal tumors a consensus approach Hum Pathol 200233459-65 5 Agaimy A Wuumlnsch PH Hofstaedter F et al Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST
tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations Am J Surg Pathol
200731113-20
6 Miettinen M Lasota J Gastrointestinal stromal tumors pathology and prognosis at different sites Semin Diagn Pathol 20062370-83
7 Polkowski M Butruk E Submucosal lesions Gastrointest Endosc Clin N Am 20051533-55
8 Le Cesne A Landi B Bonvalot S et al Recommandations pour la prise en charge des tumeurs stromales gastro-intestinales Heacutepato-Gastro 2005 5 377-9
9 Plaat BE Hollema H Molenaar WM et al Soft tissue leiomyosarcomas and malignant
gastrointestinal stromal tumors differences in clinical outcome and expression of multidrug
resistance proteins J Clin Oncol 2000183211-20 10 Changchien CR Wu MC Tasi WS et al Evaluation of prognosis for malignant rectal
gastrointestinal stromal tumor by clinical parameters and immunohistochemical stainingDis
Colon Rectum 2004 491922-29 11 Demetri GD Von Mehren M Blanke CD Van den Abbeele AD Eisenberg B Roberts PJ et
alEfficacy and safety of imatinib in advanced gastrointestinal stromal tumors N Engl J Med
2002347472-80
25
12 Verweij J Casali PG J Zalcberg J Le Cesne A Reichard P Blay JY et alProgression-free
survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib randomised trial Lancet
20043641127-34 13 Blanke CD Demetri GD Van Mehren M et al Long-term results from a randomized phase II
trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or
metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT J Clin Oncol 200826620-25 14 Blanke CD Rankin C Demetri GD et al Phase III randomized intergroup trial assessing
imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal
stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase S0033 J Clin Oncol 200826626-
32 15 Hirota S Isozaki K Pathology of gastrointestinal stromal tumors Pathol Int 2006561-9
16 Miettinen M Makhlouf H Sobin LH Lasota J Gastrointestinal tumors of the jejunum and
ileum a clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up Am J Surg Pathol 200630477-89
17 Miettinen M Sobin LH Lasota J Gastrointestinal stromal tumors of the stomach a
clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up Am J Surg Pathol 20052952-68
18 Joensuu H Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor Hum
Pathol 2008391411-1419
19 Emile JF Brahim S Coindre J Monges G Scoazec JY Blay JY et al Molecular epidemiology of GISTs Incidence of PDGFRA and KIT exon 9 mutations in the large French
population-based study molecGIST J Clin Oncol 2009 27 15s (abstract 10535)
20 Blay JY Reichardt P Advanced gastrointestinal stromal tumor in Europe a review of updated treatment recommendations Expert Rev Anticancer Ther 2009 9831-8
21 Otto C Agaimy A Braun A et al Multifocal gastric gastrointestinal stromal tumors (GISTs)
with lymph node metastases in children and young adults a comparative clinical and
histomorphological study of three cases including a new case of Carney triad Diagn Pathol 20116 doi 1011861746-1596-6-52
22 Aparicio T Boige V Sabourin JC Crenn P Ducreux M Le Cesne A Bonvalot S Prognostic
factors after surgery of primary resectable gastrointestinal stromal tumours Eur J Surg Oncol 2004301098-103
23 Jeong IH Kim JH Lee SR Kim JH Hwang JC Shin SJ et al Minimally invasive treatment
of gastric gastrointestinal stromal tumors laparoscopic and endoscopic approach Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2012 22244-50
24 Adam R Chiche L Aloia T Elias D Salmon R Rivoire M Jaeck D et al Hepatic resection
for noncolorectal nonendocrine liver metastases analysis of 1452 patients and development
of a prognostic model Ann Surg 2006244524-35 25 Rutkowski P Nowecki Z Dziewirski W et al Surgical treatment of patients with initially
inoperable andor metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) during therapy with
imatinib mesylate J Surg Oncol 200693304-11 26 Raut CP Posner M Desai J et al Surgical management of advanced gastrointestinal stromal
tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors J Clin Oncol
2006242325-31
27 Wang D Zhang Q Blanke CD Demetri GD Heinrich MC Watson JC et al Phase II
trial of neoadjuvantadjuvant imatinib mesylate for advanced primary and
metastaticrecurrent operable gastrointestinal stromal tumors long-term follow-up
results of Radiation Therapy Oncology Group 0132 Ann Surg Oncol 2012191074-80
28 Debiec-Rychter M Sciot R Le Cesne A et al KIT mutations and dose selection for imatinib
in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours Eur J Cancer 2006421093-103
29 Zalcberg JR Verweij J Casali PG J et al Outcome of patients with advanced gastro-
intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg Eur J Cancer 2005 411751-7
30 Van Glabbeke MM Owzar K Rankin C et al Comparison of two doses of imatinib for the
treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) A meta-analysis based on 1640 patients J Clin Oncol 2007 25 10004 (abstract)
26
31 Demetri GD Wang Y Wehrle E Racine A Nikolova Z Blanke CD et al Imatinib plasma
levels are correlated with clinical benefit in patients with unresectablemetastatic
gastrointestinal stromal tumors J Clin Oncol 2009273141-7 32 Dematteo RP Ballman KV Antonescu CR Maki RG Pisters PW Demetri GD et al
Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised primary gastrointestinal stromal
tumour a randomised double- blind placebo-controlled trial Lancet 20093731097-104 33 Demetri GD van Oosterom AT Garrett CR et al Efficacy and safety of sunitinib in patients
with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib a randomised
controlled trial Lancet 20063681329-38
34 Heinrich MC Maki RG Corless CL Antonescu CR Harlow A Griffith D et al Primary and secondary kinase genotypes correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in
imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor J Clin Oncol 2008265352-9
35 George S Blay JY Casali PG Le Cesne A Stephenson P Deprimo SE et al Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced
gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure Eur J Cancer 2009451959-68
36 Joensuu H Eriksson M Sundby Hall K et al One versus Three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor a randomized trial JAMA 2012 3071265-1272
37 Kindler HL Campbell NP Wroblewski K Maki RG DAdamo DR Chow WA et al
Sorafenib in patients with imatinib and sunitinib-resistant gastrointestinal stromal tumors
Final results of a University of Chicago Phase II Consortium trial J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10009
38 Ryu M Park SH Ryoo B Im S Kwon H Lee SS et al A phase II study of sorafenib in
patients with metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumors with failure of both imatinib and sunitinib A KGSG study J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10010
39 Demetri GD Reichardt P Kang YK et al Efficacity and safety of regorafenib for Advanced
gastrointestinal stromal tumors after failure of ilatinib and sunitinib An international
multicentre randomized placbo-controlled phase 3 trial Lancet 2013381295-302
11
petites GIST gastriques eacuteventuellement par une approche combineacutee avec la coelioscopie mais cela
reste agrave valider [23]
Pour les tumeurs du grecircle une reacutesection segmentaire est indiqueacutee
Pour les tumeurs du rectum et du cocirclon une chirurgie reacutegleacutee est neacutecessaire
Pour les tumeurs oesophagiennes lrsquoexeacuteregravese des GIST par eacutenucleacuteation sous thoracoscopie
nrsquoest pas le standard Une oesophagectomie doit ecirctre discuteacutee
En cas de petites tumeurs intramurales (lt 2 cm) les eacutenucleacuteations sont deacuteconseilleacutees
Cependant dans certaines localisations deacutelicates (œsophage et duodeacutenum) une reacutesection
localiseacutee peut ecirctre discuteacutee agrave condition davoir informeacute le patient des avantages et des
inconveacutenients potentiels et dassurer un suivi reacutegulier [321] Ce type drsquointervention est
neacuteanmoins deacuteconseilleacute pour les GIST du rectum du fait du risque eacutevolutif
Lorsque la leacutesion est reacuteseacutecable un traitement neacuteo-adjuvant par imatinib nrsquoest pas
indiqueacute [12] En revanche lrsquoimatinib peut ecirctre indiqueacute apregraves concertation pluridisciplinaire
quand on estime qursquoil peut modifier le geste opeacuteratoire en simplifiant la chirurgie ou en
permettant une reacutesection moins mutilante (preacuteservation sphincteacuterienne pour le rectum par
exemple) Ceci neacutecessite un suivi attentif afin de deacutepister preacutecocement les 10 de GIST
drsquoembleacutee reacutesistantes agrave lrsquoimatinib Par ailleurs cette option srsquoadresse agrave des patients qui ne
preacutesentent pas un risque de complication chirurgicale de la tumeur (heacutemorragie en particulier)
Tumeurs localement avanceacutees
Les tumeurs localement eacutevolueacutees correspondent souvent agrave des tumeurs de plus de 10 cm de
diamegravetre et qui sont eacutetendues aux organes de voisinage dans plus de la moitieacute des cas
Une exeacuteregravese large parfois mutilante nrsquoest licite que si lrsquoexeacuteregravese est complegravete Cette attitude
agressive est agrave moduler en fonction des organes concerneacutes et du terrain Lrsquoalternative drsquoun
traitement neacuteo-adjuvant est raisonnable quand la reacutesection semble incertaine en preacute-opeacuteratoire Il
pourrait limiter le geste chirurgical initial et augmenter les chances de reacutesection complegravete La
chirurgie est alors envisageacutee quand la reacuteponse maximale est observeacutee (apregraves 6 agrave 12 mois de
traitement) [1] Dans ces cas lrsquoeacutevaluation preacutecoce de la reacuteponse au traitement est neacutecessaire (par
exemple par TEP-scan apregraves 2 agrave 4 semaines de traitement) et il faut si possible deacuteterminer le
geacutenotype de la tumeur afin drsquoestimer sa sensibiliteacute agrave lrsquoimatinib Il faut aussi tenir compte du
risque de complications seacutevegraveres lieacutees agrave la tumeur primitive (heacutemorragie perforation rupture
tumorale) sous imatinib mecircme srsquoil semble limiteacute Cette approche doit ecirctre reacuteserveacutee agrave des centres
experts
12
12413 Tumeurs meacutetastatiques
Les meacutetastases sont principalement intra-abdominales peacuteritoneacuteales et heacutepatiques
Les eacutetudes portant sur la reacutesection de meacutetastases heacutepatiques de GIST avant lrsquoegravere de lrsquoimatinib
sont drsquoeffectifs restreints en dehors des seacuteries du Memorial de New York qui rapporte 56 patients
[21] et de celle de lrsquoAFC (Association Franccedilaise de Chirurgie) [24] qui en rapporte 158 La
meacutediane de survie apregraves exeacuteregravese complegravete est de 39 mois et la survie agrave 5 ans de 30 Bien
entendu ces reacutesultats doivent ecirctre interpreacuteteacutes prudemment car il srsquoagit drsquoeacutetudes reacutetrospectives et
les patients opeacutereacutes avaient les meilleurs facteurs pronostiques Le deacutelai entre le traitement de la
tumeur primitive et le diagnostic des meacutetastases est un facteur essentiel en analyse multivarieacutee
[27]
Lrsquoimatinib est le traitement de reacutefeacuterence de premiegravere ligne Lrsquoexeacuteregravese de la tumeur
primitive est indiqueacutee en cas de signes cliniques de graviteacute (occlusion heacutemorragie) et est agrave
discuter de maniegravere multidisciplinaire (tenant compte du terrain et de limportance du geste
chirurgical) avant le traitement par imatinib afin deacuteviter la survenue de complications locales
(avis drsquoexperts) Le risque de perforation ou drsquoheacutemorragie de la tumeur primitive survenant sous
imatinib nrsquoest pas preacuteciseacutement connu (et souvent rapporteacute pour lrsquoensemble drsquoune population
ayant ou non le primitif en place) probablement limiteacute (27 drsquoheacutemorragie tumorale et 27
drsquoheacutemorragie haute ou de perforation dans une eacutetude pas de perforation dans deux autre eacutetudes)
[11-13]
Lrsquoexeacuteregravese de volumineuses masses neacutecrotiques apregraves traitement par imatinib
symptomatiques et dont le risque de rupture semble important est preacutefeacuterable agrave une chirurgie en
urgence pour complication (accord drsquoexperts) [21] Une telle chirurgie ne peut ecirctre deacutecideacutee que
par une eacutequipe entraineacutee
Chez les patients reacutepondeurs ou stables sous imatinib et potentiellement accessibles agrave une
reacutesection R0 la place de la chirurgie dexeacuteregravese ou de la radiofreacutequence de meacutetastases reste agrave
preacuteciser [2526] Sa faisabiliteacute a eacuteteacute montreacutee mais son inteacuterecirct en termes de survie nest pas eacutetabli
Dans un essai prospectif du RTOG il nrsquoa pas eacuteteacute montreacute de beacuteneacutefice de la chirurgie secondaire
[27] Un essai randomiseacute europeacuteen a eacuteteacute suspendu du fait drsquoinclusions trop lentes Toute
chirurgie dans ce cadre doit ecirctre discuteacutee en comiteacute multidisciplinaire car actuellement le
traitement meacutedical par imatinib reste la reacutefeacuterence dans cette indication en premiegravere intention
Une exeacuteregravese ou une destruction par radiofreacutequence de meacutetastases peuvent ecirctre envisageacutees en cas
de progression focale de la maladie sous imatinib Ce type de traitement na pas drsquointeacuterecirct en cas
de progression diffuse sous traitement meacutedical (accord drsquoexperts) [2526]
La deacutecouverte per-opeacuteratoire drsquoune maladie meacutetastatique limiteacutee lors de la reacutesection de la
tumeur primitive pose un problegraveme theacuterapeutique deacutelicat Il nrsquoa pas eacuteteacute montreacute de beacuteneacutefice drsquoune
13
reacuteduction tumorale initiale des meacutetastases et la reacutesection du primitif seul associeacutee agrave un traitement
par TKI est preacutefeacuterable
Apregraves reacutesection initiale macroscopiquement complegravete drsquoune maladie meacutetastatique sans
traitement meacutedical preacutealable lrsquointeacuterecirct de lrsquoimatinib en post-opeacuteratoire est tregraves probable mais
nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoessais speacutecifiques et sa dureacutee nrsquoest pas deacutetermineacutee (comme un traitement
adjuvant ou jusqursquoagrave progression ) Un traitement dans ce cadre et notamment de sa dureacutee doit
donc ecirctre discuteacute en comiteacute multidisciplinaire au cas par cas (avis drsquoexperts)
Apregraves chirurgie drsquoexeacuteregravese de meacutetastases chez un patient deacutejagrave traiteacute la poursuite de lrsquoimatinib
est neacutecessaire (accord drsquoexperts)
1242 Chimiotheacuterapie radiotheacuterapie
Traitements des formes avanceacutees ou meacutetastatiques [510]
Lrsquoefficaciteacute de la chimiotheacuterapie systeacutemique dans les tumeurs stromales est tregraves faible avec des
taux de reacuteponse de 0 agrave 10 La radiotheacuterapie nrsquoa eacuteteacute utiliseacutee que ponctuellement agrave viseacutee
symptomatique dans des cas de tumeurs fixeacutees responsables de douleurs ou heacutemorragiques Les
donneacutees limiteacutees dont on dispose suggegraverent que la radiotheacuterapie est inefficace ou peu efficace agrave
viseacutee palliative Une radiotheacuterapie agrave viseacutee symptomatique peut ecirctre rarement indiqueacutee
Traitement adjuvant
La radiotheacuterapie nrsquoa eacuteteacute utiliseacutee en adjuvant que dans de petites seacuteries de patients qui avaient des
facteurs de mauvais pronostic (envahissement local marges envahies rupture tumorale) sans que
son inteacuterecirct soit deacutemontreacute Il nrsquoexiste pas drsquoeacuteleacutements en faveur de la chimiotheacuterapie adjuvante
autres que ceux des eacutetudes sur les sarcomes en geacuteneacuteral
1243 Imatinib (Glivec reg)
Lrsquoefficaciteacute de lrsquoimatinib (moleacutecule inhibitrice de tyrosine-kinases dont KIT et PDGFRA)
[12811121314] dans les tumeurs stromales localement avanceacutees ou meacutetastatiques est bien
eacutetablie (niveau de la recommandation grade A) Son inteacuterecirct dans certains cas en adjuvant agrave la
chirurgie a eacuteteacute deacutemontreacute mais ses modaliteacutes restent discuteacutees
Imatinib en situation meacutetastatique
Les modaliteacutes optimales drsquoadministration ne sont pas deacutefinitivement eacutetablies et les pratiques sont
susceptibles drsquoeacutevoluer (dose optimale dureacutee du traitement etc) Lorsque le geacutenotype de la
tumeur nrsquoest pas connu la dose est de un comprimeacute agrave 400 mgj en une prise au milieu drsquoun
repas Le geacutenotypage des tumeurs est recommandeacute (accord drsquoexperts) [12]
Une meacuteta-analyse de 2 essais de phase III a montreacute que les patients ayant une mutation de KIT
sur lexon 9 (10 environ) avaient une survie sans progression augmenteacutee en cas de
traitement drsquoembleacutee par 800 mgj (19 mois vs 6 mois p = 0017) [30] La survie globale eacutetait
14
supeacuterieure mais de maniegravere non significative en cas de traitement drsquoembleacutee par 800 mgj (35
mois vs 28 mois p = 015) [28]Cependant lrsquoeacutechantillon de patients eacutetait limiteacute (n =91) et le
cross over autoriseacute lors drsquoune progression agrave 400 mg influence les reacutesultats de survie globale De
plus les diminutions de doses pour toxiciteacute sont plus freacutequentes agrave 800 mgj drsquoembleacutee La
posologie de 800 mgj drsquoembleacutee est recommandeacutee si on sait qursquoil srsquoagit drsquoune tumeur avec une
mutation de lrsquoexon 9 (avis drsquoexperts) Par ailleurs des donneacutees reacutetrospectives suggegraverent que
lrsquoimatinib est peu ou pas actif chez les patients ayant une mutation de lrsquoexon 18 du
PDGFRA de type D842V (avis dexperts)
Il est recommandeacute dans le cadre de lAMM de poursuivre le traitement agrave la dose de 400
mgj jusquagrave progression intoleacuterance ou refus du patient En fait lrsquointerruption du
traitement nrsquoest pas recommandeacutee lors de la progression (accord drsquoexperts) du fait drsquoune
acceacuteleacuteration eacutevolutive possible mais une augmentation de dose doit ecirctre discuteacutee (cf infra)
Il nrsquoest pas non plus recommandeacute de diminuer la dose en lrsquoabsence de toxiciteacute majeure car
le risque de progression de la maladie est supeacuterieur Un essai du Groupe Franccedilais Sarcome
(BFR 14) qui a testeacute lrsquoutiliteacute ou non de la poursuite de lrsquoimatinib apregraves 3 ans de traitement chez
les patients stables ou reacutepondeurs a montreacute que la survie sans progression agrave 1 an eacutetait de 88
chez les patients ayant poursuivi lrsquoimatinib versus 25 en cas drsquoarrecirct (p lt 0001)
Des effets secondaires surviennent chez la majoriteacute des patients mais le plus souvent drsquointensiteacute
modeacutereacutee et reacutegressant au cours du traitement La toleacuterance de lrsquoimatinib est dose-deacutependante Les
trois effets secondaires les plus freacutequents sont les œdegravemes lrsquoastheacutenie et les troubles digestifs
Lrsquoobservance du traitement doit ecirctre surveilleacutee par le meacutedecin agrave chaque consultation
La reacutesistance au traitement peut ecirctre primaire (dans les 6 premiers mois) (lt 10 ) ou secondaire
(apregraves 6 mois)
Il faut avant de conclure agrave une reacutesistance eacuteliminer un problegraveme drsquoobservance ou drsquointeractions
meacutedicamenteuses susceptible de diminuer lrsquoexposition agrave lrsquoimatinib Il existe une grande variation
inter-individuelle des taux plasmatiques drsquoimatinib Une eacutetude a montreacute que des taux bas
drsquoimatinib plasmatiques eacutetaient associeacutes agrave un temps jusqursquoagrave progression et un taux de beacuteneacutefice
clinique moindres [31] Des eacutetudes sont en cours pour eacutevaluer le beacuteneacutefice drsquoun monitoring des
taux plasmatiques drsquoimatinib sur lrsquooptimisation de la prise en charge
Dans le cas de reacutesistance secondaire on distingue les reacutesistances partielles (eacutevolution au niveau
dune ou dun nombre limiteacute de meacutetastases) et les reacutesistances multifocales (sur plusieurs leacutesions)
qui surviennent avec une freacutequence similaire Larrecirct de limatinib sans mise en route drsquoun
autre traitement par inhibiteur de tyrosine-kinase peut ecirctre associeacute agrave une pousseacutee eacutevolutive
des clones tumoraux toujours sensibles mecircme chez des patients en progression avec un
risque de progression plus rapide et intense En labsence dinclusion dans un essai
theacuterapeutique avec une nouvelle moleacutecule une augmentation des doses dimatinib agrave 800 mg
est alors proposeacutee [29] Elle permet une stabilisation transitoire de la maladie chez 30 agrave 40 des
15
patients Une demande drsquoavis aupregraves drsquoune reacuteunion de concertation pluridisciplinaire de recours
est recommandeacutee
Imatinib en situation adjuvante
On dispose des reacutesultats de deux essais de phase III
Dans un essai multicentrique ameacutericain les 773 patients avaient une GIST localiseacutee de taille
supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 cm avec immunohistochimie positive pour KIT et une reacutesection complegravete
dans les 14 agrave 70 jours preacuteceacutedents lrsquoinclusion [32] Les patients eacutetaient randomiseacutes entre imatinib agrave
400 mgj et placebo pendant un an Le critegravere principal de lrsquoeacutetude eacutetait la survie sans reacutecidive qui
eacutetait allongeacutee dans le bras imatinib 75 des patients eacutetant sans rechute agrave 38 mois dans ce groupe
versus 20 mois dans le groupe placebo (plt00001) A un an la survie sans reacutecidive eacutetait de 977
dans le bras imatinib versus 823 dans le bras placebo (plt00001) Il nrsquoa pas eacuteteacute observeacute de
beacuteneacutefice sur la survie globale
Le risque de rechute apregraves chirurgie a eacuteteacute eacutevalueacute reacutetrospectivement dans cette eacutetude en fonction
des facteurs pronostiques suivants taille de la tumeur index mitotique localisation Lrsquoindex
mitotique eacutetait disponible chez 556 patients sur 773 Les reacutesultats de lrsquoanalyse en sous-groupes
selon les classifications NIH et AFIP du risque de reacutecidive nrsquoont pas montreacute de beacuteneacutefice en survie
sans reacutecidive dans les groupes agrave faible et tregraves faible risque LrsquoAMM a eacuteteacute attribueacutee agrave lrsquoimatinib
en adjuvant en 2009 avec lrsquointituleacute suivant (qui ne fait pas mention de dureacutee de traitement)
laquo traitement adjuvant des patients adultes preacutesentant un risque significatif de rechute apregraves
reacutesection drsquoune tumeur stromale gastro-intestinale GIST KIT (CD117) positive Les
patients qui preacutesentent un faible ou tregraves faible risque ne doivent pas ecirctre traiteacutes raquo Les
discordances entre les 2 classifications NIH et AFIP posent un problegraveme drsquoindication
theacuterapeutique notamment pour les GIST gastriques de 5 agrave 10 cm avec moins de 5 mitoses
Lrsquoutilisation de la classification AFIP proposeacutee par Miettinen et al [6] semble judicieuse (avis
drsquoexperts)
Une analyse de sous-groupes en fonction du geacutenotype quand il a pu ecirctre deacutetermineacute a eacuteteacute
communiqueacutee mais nrsquoest pas encore publieacutee (35) Un beacuteneacutefice significatif en survie sans
reacutecidive srsquoobservait en cas de mutation de lrsquoexon 11 (preacutesente chez 346 patients) mais
pas en cas de mutation de lrsquoexon 9 (35 patients) ou de tumeur sans mutation deacutetecteacutee
(laquo wild type raquo) (64 patients) Ces donneacutees restent agrave confirmer sur les autres eacutetudes en
cours En cas de mutation PDGFRA (28 patients) il existait un risque de reacutecidive
spontaneacute tregraves faible et aucun beacuteneacutefice de lrsquoimatinib en cas de mutation D842V de lrsquoexon
18 (mais beacuteneacutefice significatif en cas drsquoautre mutation de PDFGRA)
16
La seconde eacutetude europeacuteenne a compareacute 1 an versus 3 ans drsquoimatinib dans les GIST agrave haut risque
de rechute (selon la classification de Fletcher de 2002 et donc certains patients eacutetaient agrave risque
intermeacutediaire selon la classification AFIP) et chez les patients ayant une rupture tumorale preacute ou
peacuteri-opeacuteratoire [36]Lrsquoimatinib (400 mgj) devait ecirctre deacutebuteacute dans les 3 mois qui suivaient
lrsquointervention chirurgicale Quatre cents patients ont eacuteteacute inclus les caracteacuteristiques eacutetaitent
similaires dans les 2 bras A 3 ans la survie sans reacutecidive eacutetait de 87 dans le bras 3 ans
drsquoimatinib versus 60 dans le bras 1 an Avec un suivi meacutedian de 54 mois la survie sans
reacutecidive en intention de traiter eacutetait de 66 vs 48 en faveur du traitement de 3 ans
(plt00001) La survie globale eacutetait meilleure agrave 5 ans avec un taux de 92 dans le bras 3 ans
contre 82 dans le bras 1 an (p=0019)
Reacutefeacuterences
- Lrsquoutilisation de la classification AFIP proposeacutee par Miettinen et al [6] associeacutee agrave la preacutesence
ou non drsquoune perforation ou celle proposeacutee par Joensuu [18] semble judicieuse pour estimer
le risque de reacutecidive (avis drsquoexperts)
- La dureacutee du traitement adjuvant par imatinib recommandeacutee est drsquoau moins 3 ans dans
les GIST agrave haut risque ou perforeacutee (consensus des experts) Il est possible qursquoune dureacutee
plus longue soit plus efficace mais il nrsquoexiste pas drsquoeacuteleacutement actuellement pour lrsquoaffirmer
Dans les GIST agrave risque intermeacutediaire lrsquoinformation et lrsquoavis du patient sont des eacuteleacutements
importants pour la deacutecision theacuterapeutique Si un traitement adjuvant est deacutecideacute sa dureacutee nest
pas clairement deacutetermineacutee Une dureacutee de 3 ans (plutocirct que 1 an) est preacuteconiseacutee par la majoriteacute
des experts (avis drsquoexperts)
- La deacutetermination du geacutenotype de la tumeur est recommandeacutee (accord drsquoexperts) avant la
mise en route drsquoun traitement adjuvant (1) Les patients ayant une mutation de
lrsquoexon 11 (environ 60 des patients) sont les plus agrave mecircme de tirer profit du
traitement adjuvant par imatinib Ceux ayant une mutation de PDGFRA de type
D842V de lrsquoexon 18 (environ 20 des GIST de lrsquoestomac) mutation de reacutesistance
agrave lrsquoimatinib ne tirent aucun beacuteneacutefice du traitement adjuvant (1) Leur risque de
reacutecidive spontaneacute est tregraves faible Il est trop tocirct pour statuer sur le beacuteneacutefice du
traitement adjuvant dans les GIST wild type (sous-groupe en cours de deacutemembrement)
et les GIST ayant une mutation de lrsquoexon 9 Certains experts preacuteconisent lrsquoimatinib agrave
800 mgj en situation adjuvante en cas de mutation de lrsquoexon 9 malgreacute lrsquoabsence
drsquoeacutetude speacutecifique ou de niveau de preuve (1) Cette attitude nrsquoest pas partageacutee par les
experts franccedilais consulteacutes Il sera important dans le futur de mieux caracteacuteriser les patients
qui beacuteneacuteficient drsquoun part le plus du traitement adjuvant et drsquoautre part drsquoune dureacutee prolongeacutee
17
- En cas de rupture tumorale en preacute ou per-opeacuteratoire le risque de reacutecidive sous forme de
sarcomatose peacuteritoneacuteale est majeur La dureacutee optimale du traitement adjuvant nrsquoest pas
deacutefinie chez ces patients virtuellement meacutetastatiques qui pourraient beacuteneacuteficier drsquoun
traitement jusqursquoagrave progression (avis drsquoexpert) (1)
1244 Sunitinib (Sutentreg)
Le sunitinib [333435] est un inhibiteur oral de tyrosine-kinase agissant sur plusieurs reacutecepteurs
tyrosine kinase transmembranaires (KIT VEGF PDGF) Son efficaciteacute a eacuteteacute deacutemontreacutee par une
eacutetude de phase III multicentrique chez 312 patients avec une GIST meacutetastatique ou non reacuteseacutecable
ayant une reacutesistance ou une intoleacuterance agrave lrsquoimatinib (la dose meacutediane quotidienne drsquoimatinib
anteacuterieurement reccedilue eacutetait de 800 mg) La posologie classique (AMM) est de 50 mgj 4 semaines
sur 6 Un traitement continu agrave la dose de 375 mg j aurait une efficaciteacute similaire dans les GIST
avec un profil de toleacuterance comparable dans une eacutetude de phase II non randomiseacutee [35]
1245 Autres moleacutecules
Drsquoautres moleacutecules ont fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes notamment apregraves eacutechappement agrave lrsquoimatinib etou au
sunitinib dans les GIST meacutetastatiques
Le sorafeacutenib (Nexavarreg) est un inhibiteur multikinases agrave action anti-angiogeacutenique qui a montreacute
une efficaciteacute dans cette indication dans deux eacutetudes de phase II [3738] Il eacutetait recommandeacute hors
essai theacuterapeutique en troisiegraveme ligne par les centres anticanceacutereux ameacutericains (NCCN) mais ne
sera pas deacuteveloppeacute dans cette indication En revanche le regorafenib (Stivargareg) un analogue
proche du sorafenib a montreacute une efficaciteacute en phase III versus soins de support en troisiegraveme
ligne (39) Il est disponible en ATU dans les GIST en 3 egraveme ligne et devrait beacuteneacuteficier drsquoune
AMM prochainement
Le pazopanib un autre inhibiteur de VSGFR2 est actuellement eacutevalueacute dans un essai randomiseacute
contre abstention (avec cross over) Le masitinib (AB10-10) est un inhibiteur oral de tyrosine-
kinases qui a montreacute en phase II une efficaciteacute en premiegravere ligne et qui est testeacute en phase III en
premiegravere (versus imatinib) et deuxiegraveme ligne (versus sunitinib) Le nilotinib (Tassignareg) est un
inhibiteur oral de tyrosine-kinases qui dispose drsquoune AMM dans la leuceacutemie myeacuteloiumlde chronique
et qui a montreacute des reacutesultats preacuteliminaires inteacuteressants seul ou en association avec lrsquoimatinib chez
les patients en eacutechappement theacuterapeutique Il ne devrait pas ecirctre deacuteveloppeacute dans les GIST car un
essai randomiseacute versus imatinib a eacuteteacute suspendu apregraves une analyse intermeacutediaire Lrsquoeacuteveacuterolimus
(Affinitor) est inhibiteur m-Tor qui a fait lrsquoobjet drsquoune eacutetude de phase III en combinaison dont
les reacutesultats montrent un controcircle tumoral prolongeacute chez une fraction des patients
18
1246 Indications theacuterapeutiques
Toutes les deacutecisions theacuterapeutiques concernant une GIST doivent faire lrsquoobjet drsquoune concertation
multidisciplinaire Un avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence dans la prise en charge des
sarcomes et tumeurs conjonctives (reacuteseau NETSARC httpsnetsarcsarcomabcborg) est
recommandeacute en particulier dans tous les cas atypiques ou de prise en charge deacutelicate ou pouvant
faire lrsquoobjet drsquoune inclusion dans un essai theacuterapeutique La majoriteacute des recommandations
eacutemanent de lrsquoavis drsquoexperts Des algorithmes scheacutematisant les principales indications
theacuterapeutiques figurent en annexe
12461 GIST reacuteseacutecable non meacutetastatique reacutesection R0
124611 Reacutefeacuterences
Chirurgie dexeacuteregravese R0 (niveau de la recommandation grade A)
Imatinib 400 mgj en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST agrave haut risque de
reacutecidive (niveau de la recommandation grade A) sauf si mutation PDGFRA de type
D842V
124612 Options
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST agrave risque intermeacutediaire de
reacutecidive (avis drsquoexpert)
Cas particulier des petites GIST (avis drsquoexperts)
Si GIST de lrsquoestomac lt 2 cm de diamegravetre surveillance possible ou reacutesection
chirurgicale Surveillance eacutecho- endoscopique (ou agrave deacutefaut par endoscopie) agrave 6 mois
18 mois puis tous les 2 ans agrave adapter en fonction du terrain et de la croissance
eacuteventuelle de la leacutesion
Si GIST de lrsquoestomac gt 2 cm de diamegravetre reacutesection chirurgicale
Si GIST du grecircle du rectum ou du duodeacutenum reacutesection chirurgicale quelle que soit
la taille (cf chapitre 1215)
Pour les GIST rectales une reacutesection segmentaire est recommandeacutee
12462 GIST reacuteseacutecable non meacutetastatique reacutesection R1 ou R2
124621 Options
19
Discuter une reprise chirurgicale surtout en cas de reacutesection R2 car la valeur peacutejorative
drsquoune reacutesection R1 nrsquoest pas clairement eacutetablie (avis drsquoexperts) Lorsque la seacutereuse est
envahie (GIST de grande taille) ou qursquoil y a eu une effraction tumorale le pronostic est
surtout lieacute agrave lrsquoessaimage peacuteritoneacuteal et non plus agrave la tranche de section visceacuterale et une
reprise drsquoexeacuteregravese nrsquoest donc pas utile En revanche la reprise se discute lorsque que le
patient est potentiellement curable par la chirurgie (seacutereuse non envahie pas
drsquoeffraction tumorale et leacutesion de risque faible ou intermeacutediaire de maligniteacute car dans le
cas contraire le risque est surtout meacutetastatique) Lrsquoimportance du geste chirurgical et le
risque de seacutequelles associeacutees sont aussi des eacuteleacutements dont il faut tenir compte
Si une reprise nrsquoest pas possible que la reacutesection est R2 (macroscopiquement
incomplegravete) il faut discuter un traitement par imatinib et une reprise chirurgicale dans
un deuxiegraveme temps (avis drsquoexperts)
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST risque eacuteleveacute ou au moins 1
an si risque intermeacutediaire de reacutecidive en cas de reacutesection R1 (avis drsquoexperts)
Imatinib en post-opeacuteratoire sans limitation de dureacutee si reacutesection R2 et pas de reprise
chirurgicale possible (avis drsquoexperts)
124622 Essais cliniques
Absence drsquoessai adjuvant actuellement ouvert en France
12463 GIST de reacuteseacutecabiliteacute douteuse ou chirurgie mutilante (oesophage ou rectum en
particulier)
124631 Options
Discuter un traitement neacuteo-adjuvant par imatinib 400 mgj en veacuterifiant qursquoil nrsquoy a pas de
reacutesistance primaire agrave lrsquoimatinib (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire si GIST risque eacuteleveacute ou intermeacutediaire de reacutecidive
(accord drsquoexpert)
124632 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
20
12464 GIST non reacuteseacutecable non meacutetastatique
124641 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
124642 Options
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 connue (avis
drsquoexperts)
124643 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
12465 GIST meacutetastatique
124651 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (niveau de la recommandation grade A)
Exeacuteregravese de la tumeur primitive agrave discuter si risque de complication (accord dexperts)
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 (avis drsquoexperts)
124652 Options
Si reacuteponse ou stabiliteacute et reacutesection R0 potentiellement possible reacutesection ou
radiofreacutequence des meacutetastases apregraves traitement par imatinib (proceacutedure expeacuterimentale)
et poursuite de lrsquoimatinib en post-opeacuteratoire (avis drsquoexperts)
Exeacuteregravese de meacutetastases neacutecrotiques sous imatinib agrave discuter si risque de complication en
particulier de rupture de masses liqueacutefieacutees (accord dexperts)
Cas particulier reacutesection initiale (avant tout traitement par imatinib) complegravete (R0) drsquoune
maladie meacutetastatique limiteacutee dans le mecircme temps que la tumeur primitive traitement
compleacutementaire par imatinib agrave discuter au cas par cas en comiteacute multidisciplinaire (avis
dexperts)
21
124653 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus imatinib en premiegravere ligne
Coordonnateur (France) Pr A Adenis Centre Oscar Lambret Lille
Autres essais prendre contact avec un centre du reacuteseau Netsarc
12466 Progression sous imatinib 400 mgj
124661 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoune reacuteunion de concertation pluridisciplinaire du reacuteseau Netsarc
Pas drsquoarrecirct immeacutediat de lrsquoimatinib avant la prise de deacutecision theacuterapeutique
Veacuterifier lrsquoobservance du traitement
Augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj en premiegravere intention (avis dexperts)
Traitement par sunitinib en deuxiegraveme intention (50 mgj 4 semaines sur 6) si eacutechec ou
impossibiliteacute drsquoaugmentation de dose drsquoimatinib (niveau de la recommandation grade A)
124662 Options
Controcircler lrsquoexposition au traitement (par un dosage plasmatique du taux drsquoimatinib Dr
MOLIMARD Institut Bergonieacute Bordeaux)
Reacutesection ou radiofreacutequence voire embolisation des meacutetastases si progression focale sous
imatinib et augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj si possible (avis drsquoexperts)
Traitement par sunitinib en continu agrave la dose de 375 mgj plutocirct qursquoen traitement
seacutequentiel agrave la dose de 50 mgj 4 semaines sur 6
124663 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus sunitinib en deuxiegraveme ligne
Coordonnateur Dr A Le Cesne institut Gustave Roussy Villejuif
Essai de troisiegraveme ou quatriegraveme ligne de nouvelles moleacutecules en monotheacuterapie ou en
association agrave lrsquoimatinib (prendre contact avec centre du reacuteseau Netsarc)
12467 Progression sous imatinib 800 mgj et sunitinib
22
124671 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence (reacuteseau NETSARC) pour traitement dans un
essai theacuterapeutique
Regorafenib 160 mgj 3 semaines sur 4 (actuellement dans le cadre drsquoune ATU)
124672 Options
Sorafenib si patient non incluable dans un essai theacuterapeutique (mais pas drsquoAMM dans
cette indication) et regorafenib non disponible
125 Annexes algorithmes de prise en charge
23
24
Reacutefeacuterences bibliographiques
1 Casali PG Blay JY ESMO Guidelines Working Group Gastrointestinal stromal tumors
ESMO clinical practice guidelines for diagnosis treatment and follow-up Ann Oncol 201223
Suppl 7vii49-55
2 Demetri GD von Mehren M Antonescu CR DeMatteo RP Ganjoo KN Maki RG et al NCCN Task Force report update on the management of patients with gastrointestinal stromal
tumors J Natl Compr Canc Netw 20108 Suppl 2S1-41
3 Kawanowa K sakumai Y Sakura S et al High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach Hum Pathol 2006371527-35
4 Fletcher CDM Berman J Corless C Gorstein F Lasota J Longley BJ et al Diagnosis of
gastrointestinal stromal tumors a consensus approach Hum Pathol 200233459-65 5 Agaimy A Wuumlnsch PH Hofstaedter F et al Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST
tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations Am J Surg Pathol
200731113-20
6 Miettinen M Lasota J Gastrointestinal stromal tumors pathology and prognosis at different sites Semin Diagn Pathol 20062370-83
7 Polkowski M Butruk E Submucosal lesions Gastrointest Endosc Clin N Am 20051533-55
8 Le Cesne A Landi B Bonvalot S et al Recommandations pour la prise en charge des tumeurs stromales gastro-intestinales Heacutepato-Gastro 2005 5 377-9
9 Plaat BE Hollema H Molenaar WM et al Soft tissue leiomyosarcomas and malignant
gastrointestinal stromal tumors differences in clinical outcome and expression of multidrug
resistance proteins J Clin Oncol 2000183211-20 10 Changchien CR Wu MC Tasi WS et al Evaluation of prognosis for malignant rectal
gastrointestinal stromal tumor by clinical parameters and immunohistochemical stainingDis
Colon Rectum 2004 491922-29 11 Demetri GD Von Mehren M Blanke CD Van den Abbeele AD Eisenberg B Roberts PJ et
alEfficacy and safety of imatinib in advanced gastrointestinal stromal tumors N Engl J Med
2002347472-80
25
12 Verweij J Casali PG J Zalcberg J Le Cesne A Reichard P Blay JY et alProgression-free
survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib randomised trial Lancet
20043641127-34 13 Blanke CD Demetri GD Van Mehren M et al Long-term results from a randomized phase II
trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or
metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT J Clin Oncol 200826620-25 14 Blanke CD Rankin C Demetri GD et al Phase III randomized intergroup trial assessing
imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal
stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase S0033 J Clin Oncol 200826626-
32 15 Hirota S Isozaki K Pathology of gastrointestinal stromal tumors Pathol Int 2006561-9
16 Miettinen M Makhlouf H Sobin LH Lasota J Gastrointestinal tumors of the jejunum and
ileum a clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up Am J Surg Pathol 200630477-89
17 Miettinen M Sobin LH Lasota J Gastrointestinal stromal tumors of the stomach a
clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up Am J Surg Pathol 20052952-68
18 Joensuu H Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor Hum
Pathol 2008391411-1419
19 Emile JF Brahim S Coindre J Monges G Scoazec JY Blay JY et al Molecular epidemiology of GISTs Incidence of PDGFRA and KIT exon 9 mutations in the large French
population-based study molecGIST J Clin Oncol 2009 27 15s (abstract 10535)
20 Blay JY Reichardt P Advanced gastrointestinal stromal tumor in Europe a review of updated treatment recommendations Expert Rev Anticancer Ther 2009 9831-8
21 Otto C Agaimy A Braun A et al Multifocal gastric gastrointestinal stromal tumors (GISTs)
with lymph node metastases in children and young adults a comparative clinical and
histomorphological study of three cases including a new case of Carney triad Diagn Pathol 20116 doi 1011861746-1596-6-52
22 Aparicio T Boige V Sabourin JC Crenn P Ducreux M Le Cesne A Bonvalot S Prognostic
factors after surgery of primary resectable gastrointestinal stromal tumours Eur J Surg Oncol 2004301098-103
23 Jeong IH Kim JH Lee SR Kim JH Hwang JC Shin SJ et al Minimally invasive treatment
of gastric gastrointestinal stromal tumors laparoscopic and endoscopic approach Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2012 22244-50
24 Adam R Chiche L Aloia T Elias D Salmon R Rivoire M Jaeck D et al Hepatic resection
for noncolorectal nonendocrine liver metastases analysis of 1452 patients and development
of a prognostic model Ann Surg 2006244524-35 25 Rutkowski P Nowecki Z Dziewirski W et al Surgical treatment of patients with initially
inoperable andor metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) during therapy with
imatinib mesylate J Surg Oncol 200693304-11 26 Raut CP Posner M Desai J et al Surgical management of advanced gastrointestinal stromal
tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors J Clin Oncol
2006242325-31
27 Wang D Zhang Q Blanke CD Demetri GD Heinrich MC Watson JC et al Phase II
trial of neoadjuvantadjuvant imatinib mesylate for advanced primary and
metastaticrecurrent operable gastrointestinal stromal tumors long-term follow-up
results of Radiation Therapy Oncology Group 0132 Ann Surg Oncol 2012191074-80
28 Debiec-Rychter M Sciot R Le Cesne A et al KIT mutations and dose selection for imatinib
in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours Eur J Cancer 2006421093-103
29 Zalcberg JR Verweij J Casali PG J et al Outcome of patients with advanced gastro-
intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg Eur J Cancer 2005 411751-7
30 Van Glabbeke MM Owzar K Rankin C et al Comparison of two doses of imatinib for the
treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) A meta-analysis based on 1640 patients J Clin Oncol 2007 25 10004 (abstract)
26
31 Demetri GD Wang Y Wehrle E Racine A Nikolova Z Blanke CD et al Imatinib plasma
levels are correlated with clinical benefit in patients with unresectablemetastatic
gastrointestinal stromal tumors J Clin Oncol 2009273141-7 32 Dematteo RP Ballman KV Antonescu CR Maki RG Pisters PW Demetri GD et al
Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised primary gastrointestinal stromal
tumour a randomised double- blind placebo-controlled trial Lancet 20093731097-104 33 Demetri GD van Oosterom AT Garrett CR et al Efficacy and safety of sunitinib in patients
with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib a randomised
controlled trial Lancet 20063681329-38
34 Heinrich MC Maki RG Corless CL Antonescu CR Harlow A Griffith D et al Primary and secondary kinase genotypes correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in
imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor J Clin Oncol 2008265352-9
35 George S Blay JY Casali PG Le Cesne A Stephenson P Deprimo SE et al Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced
gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure Eur J Cancer 2009451959-68
36 Joensuu H Eriksson M Sundby Hall K et al One versus Three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor a randomized trial JAMA 2012 3071265-1272
37 Kindler HL Campbell NP Wroblewski K Maki RG DAdamo DR Chow WA et al
Sorafenib in patients with imatinib and sunitinib-resistant gastrointestinal stromal tumors
Final results of a University of Chicago Phase II Consortium trial J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10009
38 Ryu M Park SH Ryoo B Im S Kwon H Lee SS et al A phase II study of sorafenib in
patients with metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumors with failure of both imatinib and sunitinib A KGSG study J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10010
39 Demetri GD Reichardt P Kang YK et al Efficacity and safety of regorafenib for Advanced
gastrointestinal stromal tumors after failure of ilatinib and sunitinib An international
multicentre randomized placbo-controlled phase 3 trial Lancet 2013381295-302
12
12413 Tumeurs meacutetastatiques
Les meacutetastases sont principalement intra-abdominales peacuteritoneacuteales et heacutepatiques
Les eacutetudes portant sur la reacutesection de meacutetastases heacutepatiques de GIST avant lrsquoegravere de lrsquoimatinib
sont drsquoeffectifs restreints en dehors des seacuteries du Memorial de New York qui rapporte 56 patients
[21] et de celle de lrsquoAFC (Association Franccedilaise de Chirurgie) [24] qui en rapporte 158 La
meacutediane de survie apregraves exeacuteregravese complegravete est de 39 mois et la survie agrave 5 ans de 30 Bien
entendu ces reacutesultats doivent ecirctre interpreacuteteacutes prudemment car il srsquoagit drsquoeacutetudes reacutetrospectives et
les patients opeacutereacutes avaient les meilleurs facteurs pronostiques Le deacutelai entre le traitement de la
tumeur primitive et le diagnostic des meacutetastases est un facteur essentiel en analyse multivarieacutee
[27]
Lrsquoimatinib est le traitement de reacutefeacuterence de premiegravere ligne Lrsquoexeacuteregravese de la tumeur
primitive est indiqueacutee en cas de signes cliniques de graviteacute (occlusion heacutemorragie) et est agrave
discuter de maniegravere multidisciplinaire (tenant compte du terrain et de limportance du geste
chirurgical) avant le traitement par imatinib afin deacuteviter la survenue de complications locales
(avis drsquoexperts) Le risque de perforation ou drsquoheacutemorragie de la tumeur primitive survenant sous
imatinib nrsquoest pas preacuteciseacutement connu (et souvent rapporteacute pour lrsquoensemble drsquoune population
ayant ou non le primitif en place) probablement limiteacute (27 drsquoheacutemorragie tumorale et 27
drsquoheacutemorragie haute ou de perforation dans une eacutetude pas de perforation dans deux autre eacutetudes)
[11-13]
Lrsquoexeacuteregravese de volumineuses masses neacutecrotiques apregraves traitement par imatinib
symptomatiques et dont le risque de rupture semble important est preacutefeacuterable agrave une chirurgie en
urgence pour complication (accord drsquoexperts) [21] Une telle chirurgie ne peut ecirctre deacutecideacutee que
par une eacutequipe entraineacutee
Chez les patients reacutepondeurs ou stables sous imatinib et potentiellement accessibles agrave une
reacutesection R0 la place de la chirurgie dexeacuteregravese ou de la radiofreacutequence de meacutetastases reste agrave
preacuteciser [2526] Sa faisabiliteacute a eacuteteacute montreacutee mais son inteacuterecirct en termes de survie nest pas eacutetabli
Dans un essai prospectif du RTOG il nrsquoa pas eacuteteacute montreacute de beacuteneacutefice de la chirurgie secondaire
[27] Un essai randomiseacute europeacuteen a eacuteteacute suspendu du fait drsquoinclusions trop lentes Toute
chirurgie dans ce cadre doit ecirctre discuteacutee en comiteacute multidisciplinaire car actuellement le
traitement meacutedical par imatinib reste la reacutefeacuterence dans cette indication en premiegravere intention
Une exeacuteregravese ou une destruction par radiofreacutequence de meacutetastases peuvent ecirctre envisageacutees en cas
de progression focale de la maladie sous imatinib Ce type de traitement na pas drsquointeacuterecirct en cas
de progression diffuse sous traitement meacutedical (accord drsquoexperts) [2526]
La deacutecouverte per-opeacuteratoire drsquoune maladie meacutetastatique limiteacutee lors de la reacutesection de la
tumeur primitive pose un problegraveme theacuterapeutique deacutelicat Il nrsquoa pas eacuteteacute montreacute de beacuteneacutefice drsquoune
13
reacuteduction tumorale initiale des meacutetastases et la reacutesection du primitif seul associeacutee agrave un traitement
par TKI est preacutefeacuterable
Apregraves reacutesection initiale macroscopiquement complegravete drsquoune maladie meacutetastatique sans
traitement meacutedical preacutealable lrsquointeacuterecirct de lrsquoimatinib en post-opeacuteratoire est tregraves probable mais
nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoessais speacutecifiques et sa dureacutee nrsquoest pas deacutetermineacutee (comme un traitement
adjuvant ou jusqursquoagrave progression ) Un traitement dans ce cadre et notamment de sa dureacutee doit
donc ecirctre discuteacute en comiteacute multidisciplinaire au cas par cas (avis drsquoexperts)
Apregraves chirurgie drsquoexeacuteregravese de meacutetastases chez un patient deacutejagrave traiteacute la poursuite de lrsquoimatinib
est neacutecessaire (accord drsquoexperts)
1242 Chimiotheacuterapie radiotheacuterapie
Traitements des formes avanceacutees ou meacutetastatiques [510]
Lrsquoefficaciteacute de la chimiotheacuterapie systeacutemique dans les tumeurs stromales est tregraves faible avec des
taux de reacuteponse de 0 agrave 10 La radiotheacuterapie nrsquoa eacuteteacute utiliseacutee que ponctuellement agrave viseacutee
symptomatique dans des cas de tumeurs fixeacutees responsables de douleurs ou heacutemorragiques Les
donneacutees limiteacutees dont on dispose suggegraverent que la radiotheacuterapie est inefficace ou peu efficace agrave
viseacutee palliative Une radiotheacuterapie agrave viseacutee symptomatique peut ecirctre rarement indiqueacutee
Traitement adjuvant
La radiotheacuterapie nrsquoa eacuteteacute utiliseacutee en adjuvant que dans de petites seacuteries de patients qui avaient des
facteurs de mauvais pronostic (envahissement local marges envahies rupture tumorale) sans que
son inteacuterecirct soit deacutemontreacute Il nrsquoexiste pas drsquoeacuteleacutements en faveur de la chimiotheacuterapie adjuvante
autres que ceux des eacutetudes sur les sarcomes en geacuteneacuteral
1243 Imatinib (Glivec reg)
Lrsquoefficaciteacute de lrsquoimatinib (moleacutecule inhibitrice de tyrosine-kinases dont KIT et PDGFRA)
[12811121314] dans les tumeurs stromales localement avanceacutees ou meacutetastatiques est bien
eacutetablie (niveau de la recommandation grade A) Son inteacuterecirct dans certains cas en adjuvant agrave la
chirurgie a eacuteteacute deacutemontreacute mais ses modaliteacutes restent discuteacutees
Imatinib en situation meacutetastatique
Les modaliteacutes optimales drsquoadministration ne sont pas deacutefinitivement eacutetablies et les pratiques sont
susceptibles drsquoeacutevoluer (dose optimale dureacutee du traitement etc) Lorsque le geacutenotype de la
tumeur nrsquoest pas connu la dose est de un comprimeacute agrave 400 mgj en une prise au milieu drsquoun
repas Le geacutenotypage des tumeurs est recommandeacute (accord drsquoexperts) [12]
Une meacuteta-analyse de 2 essais de phase III a montreacute que les patients ayant une mutation de KIT
sur lexon 9 (10 environ) avaient une survie sans progression augmenteacutee en cas de
traitement drsquoembleacutee par 800 mgj (19 mois vs 6 mois p = 0017) [30] La survie globale eacutetait
14
supeacuterieure mais de maniegravere non significative en cas de traitement drsquoembleacutee par 800 mgj (35
mois vs 28 mois p = 015) [28]Cependant lrsquoeacutechantillon de patients eacutetait limiteacute (n =91) et le
cross over autoriseacute lors drsquoune progression agrave 400 mg influence les reacutesultats de survie globale De
plus les diminutions de doses pour toxiciteacute sont plus freacutequentes agrave 800 mgj drsquoembleacutee La
posologie de 800 mgj drsquoembleacutee est recommandeacutee si on sait qursquoil srsquoagit drsquoune tumeur avec une
mutation de lrsquoexon 9 (avis drsquoexperts) Par ailleurs des donneacutees reacutetrospectives suggegraverent que
lrsquoimatinib est peu ou pas actif chez les patients ayant une mutation de lrsquoexon 18 du
PDGFRA de type D842V (avis dexperts)
Il est recommandeacute dans le cadre de lAMM de poursuivre le traitement agrave la dose de 400
mgj jusquagrave progression intoleacuterance ou refus du patient En fait lrsquointerruption du
traitement nrsquoest pas recommandeacutee lors de la progression (accord drsquoexperts) du fait drsquoune
acceacuteleacuteration eacutevolutive possible mais une augmentation de dose doit ecirctre discuteacutee (cf infra)
Il nrsquoest pas non plus recommandeacute de diminuer la dose en lrsquoabsence de toxiciteacute majeure car
le risque de progression de la maladie est supeacuterieur Un essai du Groupe Franccedilais Sarcome
(BFR 14) qui a testeacute lrsquoutiliteacute ou non de la poursuite de lrsquoimatinib apregraves 3 ans de traitement chez
les patients stables ou reacutepondeurs a montreacute que la survie sans progression agrave 1 an eacutetait de 88
chez les patients ayant poursuivi lrsquoimatinib versus 25 en cas drsquoarrecirct (p lt 0001)
Des effets secondaires surviennent chez la majoriteacute des patients mais le plus souvent drsquointensiteacute
modeacutereacutee et reacutegressant au cours du traitement La toleacuterance de lrsquoimatinib est dose-deacutependante Les
trois effets secondaires les plus freacutequents sont les œdegravemes lrsquoastheacutenie et les troubles digestifs
Lrsquoobservance du traitement doit ecirctre surveilleacutee par le meacutedecin agrave chaque consultation
La reacutesistance au traitement peut ecirctre primaire (dans les 6 premiers mois) (lt 10 ) ou secondaire
(apregraves 6 mois)
Il faut avant de conclure agrave une reacutesistance eacuteliminer un problegraveme drsquoobservance ou drsquointeractions
meacutedicamenteuses susceptible de diminuer lrsquoexposition agrave lrsquoimatinib Il existe une grande variation
inter-individuelle des taux plasmatiques drsquoimatinib Une eacutetude a montreacute que des taux bas
drsquoimatinib plasmatiques eacutetaient associeacutes agrave un temps jusqursquoagrave progression et un taux de beacuteneacutefice
clinique moindres [31] Des eacutetudes sont en cours pour eacutevaluer le beacuteneacutefice drsquoun monitoring des
taux plasmatiques drsquoimatinib sur lrsquooptimisation de la prise en charge
Dans le cas de reacutesistance secondaire on distingue les reacutesistances partielles (eacutevolution au niveau
dune ou dun nombre limiteacute de meacutetastases) et les reacutesistances multifocales (sur plusieurs leacutesions)
qui surviennent avec une freacutequence similaire Larrecirct de limatinib sans mise en route drsquoun
autre traitement par inhibiteur de tyrosine-kinase peut ecirctre associeacute agrave une pousseacutee eacutevolutive
des clones tumoraux toujours sensibles mecircme chez des patients en progression avec un
risque de progression plus rapide et intense En labsence dinclusion dans un essai
theacuterapeutique avec une nouvelle moleacutecule une augmentation des doses dimatinib agrave 800 mg
est alors proposeacutee [29] Elle permet une stabilisation transitoire de la maladie chez 30 agrave 40 des
15
patients Une demande drsquoavis aupregraves drsquoune reacuteunion de concertation pluridisciplinaire de recours
est recommandeacutee
Imatinib en situation adjuvante
On dispose des reacutesultats de deux essais de phase III
Dans un essai multicentrique ameacutericain les 773 patients avaient une GIST localiseacutee de taille
supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 cm avec immunohistochimie positive pour KIT et une reacutesection complegravete
dans les 14 agrave 70 jours preacuteceacutedents lrsquoinclusion [32] Les patients eacutetaient randomiseacutes entre imatinib agrave
400 mgj et placebo pendant un an Le critegravere principal de lrsquoeacutetude eacutetait la survie sans reacutecidive qui
eacutetait allongeacutee dans le bras imatinib 75 des patients eacutetant sans rechute agrave 38 mois dans ce groupe
versus 20 mois dans le groupe placebo (plt00001) A un an la survie sans reacutecidive eacutetait de 977
dans le bras imatinib versus 823 dans le bras placebo (plt00001) Il nrsquoa pas eacuteteacute observeacute de
beacuteneacutefice sur la survie globale
Le risque de rechute apregraves chirurgie a eacuteteacute eacutevalueacute reacutetrospectivement dans cette eacutetude en fonction
des facteurs pronostiques suivants taille de la tumeur index mitotique localisation Lrsquoindex
mitotique eacutetait disponible chez 556 patients sur 773 Les reacutesultats de lrsquoanalyse en sous-groupes
selon les classifications NIH et AFIP du risque de reacutecidive nrsquoont pas montreacute de beacuteneacutefice en survie
sans reacutecidive dans les groupes agrave faible et tregraves faible risque LrsquoAMM a eacuteteacute attribueacutee agrave lrsquoimatinib
en adjuvant en 2009 avec lrsquointituleacute suivant (qui ne fait pas mention de dureacutee de traitement)
laquo traitement adjuvant des patients adultes preacutesentant un risque significatif de rechute apregraves
reacutesection drsquoune tumeur stromale gastro-intestinale GIST KIT (CD117) positive Les
patients qui preacutesentent un faible ou tregraves faible risque ne doivent pas ecirctre traiteacutes raquo Les
discordances entre les 2 classifications NIH et AFIP posent un problegraveme drsquoindication
theacuterapeutique notamment pour les GIST gastriques de 5 agrave 10 cm avec moins de 5 mitoses
Lrsquoutilisation de la classification AFIP proposeacutee par Miettinen et al [6] semble judicieuse (avis
drsquoexperts)
Une analyse de sous-groupes en fonction du geacutenotype quand il a pu ecirctre deacutetermineacute a eacuteteacute
communiqueacutee mais nrsquoest pas encore publieacutee (35) Un beacuteneacutefice significatif en survie sans
reacutecidive srsquoobservait en cas de mutation de lrsquoexon 11 (preacutesente chez 346 patients) mais
pas en cas de mutation de lrsquoexon 9 (35 patients) ou de tumeur sans mutation deacutetecteacutee
(laquo wild type raquo) (64 patients) Ces donneacutees restent agrave confirmer sur les autres eacutetudes en
cours En cas de mutation PDGFRA (28 patients) il existait un risque de reacutecidive
spontaneacute tregraves faible et aucun beacuteneacutefice de lrsquoimatinib en cas de mutation D842V de lrsquoexon
18 (mais beacuteneacutefice significatif en cas drsquoautre mutation de PDFGRA)
16
La seconde eacutetude europeacuteenne a compareacute 1 an versus 3 ans drsquoimatinib dans les GIST agrave haut risque
de rechute (selon la classification de Fletcher de 2002 et donc certains patients eacutetaient agrave risque
intermeacutediaire selon la classification AFIP) et chez les patients ayant une rupture tumorale preacute ou
peacuteri-opeacuteratoire [36]Lrsquoimatinib (400 mgj) devait ecirctre deacutebuteacute dans les 3 mois qui suivaient
lrsquointervention chirurgicale Quatre cents patients ont eacuteteacute inclus les caracteacuteristiques eacutetaitent
similaires dans les 2 bras A 3 ans la survie sans reacutecidive eacutetait de 87 dans le bras 3 ans
drsquoimatinib versus 60 dans le bras 1 an Avec un suivi meacutedian de 54 mois la survie sans
reacutecidive en intention de traiter eacutetait de 66 vs 48 en faveur du traitement de 3 ans
(plt00001) La survie globale eacutetait meilleure agrave 5 ans avec un taux de 92 dans le bras 3 ans
contre 82 dans le bras 1 an (p=0019)
Reacutefeacuterences
- Lrsquoutilisation de la classification AFIP proposeacutee par Miettinen et al [6] associeacutee agrave la preacutesence
ou non drsquoune perforation ou celle proposeacutee par Joensuu [18] semble judicieuse pour estimer
le risque de reacutecidive (avis drsquoexperts)
- La dureacutee du traitement adjuvant par imatinib recommandeacutee est drsquoau moins 3 ans dans
les GIST agrave haut risque ou perforeacutee (consensus des experts) Il est possible qursquoune dureacutee
plus longue soit plus efficace mais il nrsquoexiste pas drsquoeacuteleacutement actuellement pour lrsquoaffirmer
Dans les GIST agrave risque intermeacutediaire lrsquoinformation et lrsquoavis du patient sont des eacuteleacutements
importants pour la deacutecision theacuterapeutique Si un traitement adjuvant est deacutecideacute sa dureacutee nest
pas clairement deacutetermineacutee Une dureacutee de 3 ans (plutocirct que 1 an) est preacuteconiseacutee par la majoriteacute
des experts (avis drsquoexperts)
- La deacutetermination du geacutenotype de la tumeur est recommandeacutee (accord drsquoexperts) avant la
mise en route drsquoun traitement adjuvant (1) Les patients ayant une mutation de
lrsquoexon 11 (environ 60 des patients) sont les plus agrave mecircme de tirer profit du
traitement adjuvant par imatinib Ceux ayant une mutation de PDGFRA de type
D842V de lrsquoexon 18 (environ 20 des GIST de lrsquoestomac) mutation de reacutesistance
agrave lrsquoimatinib ne tirent aucun beacuteneacutefice du traitement adjuvant (1) Leur risque de
reacutecidive spontaneacute est tregraves faible Il est trop tocirct pour statuer sur le beacuteneacutefice du
traitement adjuvant dans les GIST wild type (sous-groupe en cours de deacutemembrement)
et les GIST ayant une mutation de lrsquoexon 9 Certains experts preacuteconisent lrsquoimatinib agrave
800 mgj en situation adjuvante en cas de mutation de lrsquoexon 9 malgreacute lrsquoabsence
drsquoeacutetude speacutecifique ou de niveau de preuve (1) Cette attitude nrsquoest pas partageacutee par les
experts franccedilais consulteacutes Il sera important dans le futur de mieux caracteacuteriser les patients
qui beacuteneacuteficient drsquoun part le plus du traitement adjuvant et drsquoautre part drsquoune dureacutee prolongeacutee
17
- En cas de rupture tumorale en preacute ou per-opeacuteratoire le risque de reacutecidive sous forme de
sarcomatose peacuteritoneacuteale est majeur La dureacutee optimale du traitement adjuvant nrsquoest pas
deacutefinie chez ces patients virtuellement meacutetastatiques qui pourraient beacuteneacuteficier drsquoun
traitement jusqursquoagrave progression (avis drsquoexpert) (1)
1244 Sunitinib (Sutentreg)
Le sunitinib [333435] est un inhibiteur oral de tyrosine-kinase agissant sur plusieurs reacutecepteurs
tyrosine kinase transmembranaires (KIT VEGF PDGF) Son efficaciteacute a eacuteteacute deacutemontreacutee par une
eacutetude de phase III multicentrique chez 312 patients avec une GIST meacutetastatique ou non reacuteseacutecable
ayant une reacutesistance ou une intoleacuterance agrave lrsquoimatinib (la dose meacutediane quotidienne drsquoimatinib
anteacuterieurement reccedilue eacutetait de 800 mg) La posologie classique (AMM) est de 50 mgj 4 semaines
sur 6 Un traitement continu agrave la dose de 375 mg j aurait une efficaciteacute similaire dans les GIST
avec un profil de toleacuterance comparable dans une eacutetude de phase II non randomiseacutee [35]
1245 Autres moleacutecules
Drsquoautres moleacutecules ont fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes notamment apregraves eacutechappement agrave lrsquoimatinib etou au
sunitinib dans les GIST meacutetastatiques
Le sorafeacutenib (Nexavarreg) est un inhibiteur multikinases agrave action anti-angiogeacutenique qui a montreacute
une efficaciteacute dans cette indication dans deux eacutetudes de phase II [3738] Il eacutetait recommandeacute hors
essai theacuterapeutique en troisiegraveme ligne par les centres anticanceacutereux ameacutericains (NCCN) mais ne
sera pas deacuteveloppeacute dans cette indication En revanche le regorafenib (Stivargareg) un analogue
proche du sorafenib a montreacute une efficaciteacute en phase III versus soins de support en troisiegraveme
ligne (39) Il est disponible en ATU dans les GIST en 3 egraveme ligne et devrait beacuteneacuteficier drsquoune
AMM prochainement
Le pazopanib un autre inhibiteur de VSGFR2 est actuellement eacutevalueacute dans un essai randomiseacute
contre abstention (avec cross over) Le masitinib (AB10-10) est un inhibiteur oral de tyrosine-
kinases qui a montreacute en phase II une efficaciteacute en premiegravere ligne et qui est testeacute en phase III en
premiegravere (versus imatinib) et deuxiegraveme ligne (versus sunitinib) Le nilotinib (Tassignareg) est un
inhibiteur oral de tyrosine-kinases qui dispose drsquoune AMM dans la leuceacutemie myeacuteloiumlde chronique
et qui a montreacute des reacutesultats preacuteliminaires inteacuteressants seul ou en association avec lrsquoimatinib chez
les patients en eacutechappement theacuterapeutique Il ne devrait pas ecirctre deacuteveloppeacute dans les GIST car un
essai randomiseacute versus imatinib a eacuteteacute suspendu apregraves une analyse intermeacutediaire Lrsquoeacuteveacuterolimus
(Affinitor) est inhibiteur m-Tor qui a fait lrsquoobjet drsquoune eacutetude de phase III en combinaison dont
les reacutesultats montrent un controcircle tumoral prolongeacute chez une fraction des patients
18
1246 Indications theacuterapeutiques
Toutes les deacutecisions theacuterapeutiques concernant une GIST doivent faire lrsquoobjet drsquoune concertation
multidisciplinaire Un avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence dans la prise en charge des
sarcomes et tumeurs conjonctives (reacuteseau NETSARC httpsnetsarcsarcomabcborg) est
recommandeacute en particulier dans tous les cas atypiques ou de prise en charge deacutelicate ou pouvant
faire lrsquoobjet drsquoune inclusion dans un essai theacuterapeutique La majoriteacute des recommandations
eacutemanent de lrsquoavis drsquoexperts Des algorithmes scheacutematisant les principales indications
theacuterapeutiques figurent en annexe
12461 GIST reacuteseacutecable non meacutetastatique reacutesection R0
124611 Reacutefeacuterences
Chirurgie dexeacuteregravese R0 (niveau de la recommandation grade A)
Imatinib 400 mgj en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST agrave haut risque de
reacutecidive (niveau de la recommandation grade A) sauf si mutation PDGFRA de type
D842V
124612 Options
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST agrave risque intermeacutediaire de
reacutecidive (avis drsquoexpert)
Cas particulier des petites GIST (avis drsquoexperts)
Si GIST de lrsquoestomac lt 2 cm de diamegravetre surveillance possible ou reacutesection
chirurgicale Surveillance eacutecho- endoscopique (ou agrave deacutefaut par endoscopie) agrave 6 mois
18 mois puis tous les 2 ans agrave adapter en fonction du terrain et de la croissance
eacuteventuelle de la leacutesion
Si GIST de lrsquoestomac gt 2 cm de diamegravetre reacutesection chirurgicale
Si GIST du grecircle du rectum ou du duodeacutenum reacutesection chirurgicale quelle que soit
la taille (cf chapitre 1215)
Pour les GIST rectales une reacutesection segmentaire est recommandeacutee
12462 GIST reacuteseacutecable non meacutetastatique reacutesection R1 ou R2
124621 Options
19
Discuter une reprise chirurgicale surtout en cas de reacutesection R2 car la valeur peacutejorative
drsquoune reacutesection R1 nrsquoest pas clairement eacutetablie (avis drsquoexperts) Lorsque la seacutereuse est
envahie (GIST de grande taille) ou qursquoil y a eu une effraction tumorale le pronostic est
surtout lieacute agrave lrsquoessaimage peacuteritoneacuteal et non plus agrave la tranche de section visceacuterale et une
reprise drsquoexeacuteregravese nrsquoest donc pas utile En revanche la reprise se discute lorsque que le
patient est potentiellement curable par la chirurgie (seacutereuse non envahie pas
drsquoeffraction tumorale et leacutesion de risque faible ou intermeacutediaire de maligniteacute car dans le
cas contraire le risque est surtout meacutetastatique) Lrsquoimportance du geste chirurgical et le
risque de seacutequelles associeacutees sont aussi des eacuteleacutements dont il faut tenir compte
Si une reprise nrsquoest pas possible que la reacutesection est R2 (macroscopiquement
incomplegravete) il faut discuter un traitement par imatinib et une reprise chirurgicale dans
un deuxiegraveme temps (avis drsquoexperts)
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST risque eacuteleveacute ou au moins 1
an si risque intermeacutediaire de reacutecidive en cas de reacutesection R1 (avis drsquoexperts)
Imatinib en post-opeacuteratoire sans limitation de dureacutee si reacutesection R2 et pas de reprise
chirurgicale possible (avis drsquoexperts)
124622 Essais cliniques
Absence drsquoessai adjuvant actuellement ouvert en France
12463 GIST de reacuteseacutecabiliteacute douteuse ou chirurgie mutilante (oesophage ou rectum en
particulier)
124631 Options
Discuter un traitement neacuteo-adjuvant par imatinib 400 mgj en veacuterifiant qursquoil nrsquoy a pas de
reacutesistance primaire agrave lrsquoimatinib (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire si GIST risque eacuteleveacute ou intermeacutediaire de reacutecidive
(accord drsquoexpert)
124632 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
20
12464 GIST non reacuteseacutecable non meacutetastatique
124641 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
124642 Options
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 connue (avis
drsquoexperts)
124643 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
12465 GIST meacutetastatique
124651 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (niveau de la recommandation grade A)
Exeacuteregravese de la tumeur primitive agrave discuter si risque de complication (accord dexperts)
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 (avis drsquoexperts)
124652 Options
Si reacuteponse ou stabiliteacute et reacutesection R0 potentiellement possible reacutesection ou
radiofreacutequence des meacutetastases apregraves traitement par imatinib (proceacutedure expeacuterimentale)
et poursuite de lrsquoimatinib en post-opeacuteratoire (avis drsquoexperts)
Exeacuteregravese de meacutetastases neacutecrotiques sous imatinib agrave discuter si risque de complication en
particulier de rupture de masses liqueacutefieacutees (accord dexperts)
Cas particulier reacutesection initiale (avant tout traitement par imatinib) complegravete (R0) drsquoune
maladie meacutetastatique limiteacutee dans le mecircme temps que la tumeur primitive traitement
compleacutementaire par imatinib agrave discuter au cas par cas en comiteacute multidisciplinaire (avis
dexperts)
21
124653 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus imatinib en premiegravere ligne
Coordonnateur (France) Pr A Adenis Centre Oscar Lambret Lille
Autres essais prendre contact avec un centre du reacuteseau Netsarc
12466 Progression sous imatinib 400 mgj
124661 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoune reacuteunion de concertation pluridisciplinaire du reacuteseau Netsarc
Pas drsquoarrecirct immeacutediat de lrsquoimatinib avant la prise de deacutecision theacuterapeutique
Veacuterifier lrsquoobservance du traitement
Augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj en premiegravere intention (avis dexperts)
Traitement par sunitinib en deuxiegraveme intention (50 mgj 4 semaines sur 6) si eacutechec ou
impossibiliteacute drsquoaugmentation de dose drsquoimatinib (niveau de la recommandation grade A)
124662 Options
Controcircler lrsquoexposition au traitement (par un dosage plasmatique du taux drsquoimatinib Dr
MOLIMARD Institut Bergonieacute Bordeaux)
Reacutesection ou radiofreacutequence voire embolisation des meacutetastases si progression focale sous
imatinib et augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj si possible (avis drsquoexperts)
Traitement par sunitinib en continu agrave la dose de 375 mgj plutocirct qursquoen traitement
seacutequentiel agrave la dose de 50 mgj 4 semaines sur 6
124663 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus sunitinib en deuxiegraveme ligne
Coordonnateur Dr A Le Cesne institut Gustave Roussy Villejuif
Essai de troisiegraveme ou quatriegraveme ligne de nouvelles moleacutecules en monotheacuterapie ou en
association agrave lrsquoimatinib (prendre contact avec centre du reacuteseau Netsarc)
12467 Progression sous imatinib 800 mgj et sunitinib
22
124671 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence (reacuteseau NETSARC) pour traitement dans un
essai theacuterapeutique
Regorafenib 160 mgj 3 semaines sur 4 (actuellement dans le cadre drsquoune ATU)
124672 Options
Sorafenib si patient non incluable dans un essai theacuterapeutique (mais pas drsquoAMM dans
cette indication) et regorafenib non disponible
125 Annexes algorithmes de prise en charge
23
24
Reacutefeacuterences bibliographiques
1 Casali PG Blay JY ESMO Guidelines Working Group Gastrointestinal stromal tumors
ESMO clinical practice guidelines for diagnosis treatment and follow-up Ann Oncol 201223
Suppl 7vii49-55
2 Demetri GD von Mehren M Antonescu CR DeMatteo RP Ganjoo KN Maki RG et al NCCN Task Force report update on the management of patients with gastrointestinal stromal
tumors J Natl Compr Canc Netw 20108 Suppl 2S1-41
3 Kawanowa K sakumai Y Sakura S et al High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach Hum Pathol 2006371527-35
4 Fletcher CDM Berman J Corless C Gorstein F Lasota J Longley BJ et al Diagnosis of
gastrointestinal stromal tumors a consensus approach Hum Pathol 200233459-65 5 Agaimy A Wuumlnsch PH Hofstaedter F et al Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST
tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations Am J Surg Pathol
200731113-20
6 Miettinen M Lasota J Gastrointestinal stromal tumors pathology and prognosis at different sites Semin Diagn Pathol 20062370-83
7 Polkowski M Butruk E Submucosal lesions Gastrointest Endosc Clin N Am 20051533-55
8 Le Cesne A Landi B Bonvalot S et al Recommandations pour la prise en charge des tumeurs stromales gastro-intestinales Heacutepato-Gastro 2005 5 377-9
9 Plaat BE Hollema H Molenaar WM et al Soft tissue leiomyosarcomas and malignant
gastrointestinal stromal tumors differences in clinical outcome and expression of multidrug
resistance proteins J Clin Oncol 2000183211-20 10 Changchien CR Wu MC Tasi WS et al Evaluation of prognosis for malignant rectal
gastrointestinal stromal tumor by clinical parameters and immunohistochemical stainingDis
Colon Rectum 2004 491922-29 11 Demetri GD Von Mehren M Blanke CD Van den Abbeele AD Eisenberg B Roberts PJ et
alEfficacy and safety of imatinib in advanced gastrointestinal stromal tumors N Engl J Med
2002347472-80
25
12 Verweij J Casali PG J Zalcberg J Le Cesne A Reichard P Blay JY et alProgression-free
survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib randomised trial Lancet
20043641127-34 13 Blanke CD Demetri GD Van Mehren M et al Long-term results from a randomized phase II
trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or
metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT J Clin Oncol 200826620-25 14 Blanke CD Rankin C Demetri GD et al Phase III randomized intergroup trial assessing
imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal
stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase S0033 J Clin Oncol 200826626-
32 15 Hirota S Isozaki K Pathology of gastrointestinal stromal tumors Pathol Int 2006561-9
16 Miettinen M Makhlouf H Sobin LH Lasota J Gastrointestinal tumors of the jejunum and
ileum a clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up Am J Surg Pathol 200630477-89
17 Miettinen M Sobin LH Lasota J Gastrointestinal stromal tumors of the stomach a
clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up Am J Surg Pathol 20052952-68
18 Joensuu H Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor Hum
Pathol 2008391411-1419
19 Emile JF Brahim S Coindre J Monges G Scoazec JY Blay JY et al Molecular epidemiology of GISTs Incidence of PDGFRA and KIT exon 9 mutations in the large French
population-based study molecGIST J Clin Oncol 2009 27 15s (abstract 10535)
20 Blay JY Reichardt P Advanced gastrointestinal stromal tumor in Europe a review of updated treatment recommendations Expert Rev Anticancer Ther 2009 9831-8
21 Otto C Agaimy A Braun A et al Multifocal gastric gastrointestinal stromal tumors (GISTs)
with lymph node metastases in children and young adults a comparative clinical and
histomorphological study of three cases including a new case of Carney triad Diagn Pathol 20116 doi 1011861746-1596-6-52
22 Aparicio T Boige V Sabourin JC Crenn P Ducreux M Le Cesne A Bonvalot S Prognostic
factors after surgery of primary resectable gastrointestinal stromal tumours Eur J Surg Oncol 2004301098-103
23 Jeong IH Kim JH Lee SR Kim JH Hwang JC Shin SJ et al Minimally invasive treatment
of gastric gastrointestinal stromal tumors laparoscopic and endoscopic approach Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2012 22244-50
24 Adam R Chiche L Aloia T Elias D Salmon R Rivoire M Jaeck D et al Hepatic resection
for noncolorectal nonendocrine liver metastases analysis of 1452 patients and development
of a prognostic model Ann Surg 2006244524-35 25 Rutkowski P Nowecki Z Dziewirski W et al Surgical treatment of patients with initially
inoperable andor metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) during therapy with
imatinib mesylate J Surg Oncol 200693304-11 26 Raut CP Posner M Desai J et al Surgical management of advanced gastrointestinal stromal
tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors J Clin Oncol
2006242325-31
27 Wang D Zhang Q Blanke CD Demetri GD Heinrich MC Watson JC et al Phase II
trial of neoadjuvantadjuvant imatinib mesylate for advanced primary and
metastaticrecurrent operable gastrointestinal stromal tumors long-term follow-up
results of Radiation Therapy Oncology Group 0132 Ann Surg Oncol 2012191074-80
28 Debiec-Rychter M Sciot R Le Cesne A et al KIT mutations and dose selection for imatinib
in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours Eur J Cancer 2006421093-103
29 Zalcberg JR Verweij J Casali PG J et al Outcome of patients with advanced gastro-
intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg Eur J Cancer 2005 411751-7
30 Van Glabbeke MM Owzar K Rankin C et al Comparison of two doses of imatinib for the
treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) A meta-analysis based on 1640 patients J Clin Oncol 2007 25 10004 (abstract)
26
31 Demetri GD Wang Y Wehrle E Racine A Nikolova Z Blanke CD et al Imatinib plasma
levels are correlated with clinical benefit in patients with unresectablemetastatic
gastrointestinal stromal tumors J Clin Oncol 2009273141-7 32 Dematteo RP Ballman KV Antonescu CR Maki RG Pisters PW Demetri GD et al
Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised primary gastrointestinal stromal
tumour a randomised double- blind placebo-controlled trial Lancet 20093731097-104 33 Demetri GD van Oosterom AT Garrett CR et al Efficacy and safety of sunitinib in patients
with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib a randomised
controlled trial Lancet 20063681329-38
34 Heinrich MC Maki RG Corless CL Antonescu CR Harlow A Griffith D et al Primary and secondary kinase genotypes correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in
imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor J Clin Oncol 2008265352-9
35 George S Blay JY Casali PG Le Cesne A Stephenson P Deprimo SE et al Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced
gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure Eur J Cancer 2009451959-68
36 Joensuu H Eriksson M Sundby Hall K et al One versus Three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor a randomized trial JAMA 2012 3071265-1272
37 Kindler HL Campbell NP Wroblewski K Maki RG DAdamo DR Chow WA et al
Sorafenib in patients with imatinib and sunitinib-resistant gastrointestinal stromal tumors
Final results of a University of Chicago Phase II Consortium trial J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10009
38 Ryu M Park SH Ryoo B Im S Kwon H Lee SS et al A phase II study of sorafenib in
patients with metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumors with failure of both imatinib and sunitinib A KGSG study J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10010
39 Demetri GD Reichardt P Kang YK et al Efficacity and safety of regorafenib for Advanced
gastrointestinal stromal tumors after failure of ilatinib and sunitinib An international
multicentre randomized placbo-controlled phase 3 trial Lancet 2013381295-302
13
reacuteduction tumorale initiale des meacutetastases et la reacutesection du primitif seul associeacutee agrave un traitement
par TKI est preacutefeacuterable
Apregraves reacutesection initiale macroscopiquement complegravete drsquoune maladie meacutetastatique sans
traitement meacutedical preacutealable lrsquointeacuterecirct de lrsquoimatinib en post-opeacuteratoire est tregraves probable mais
nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoessais speacutecifiques et sa dureacutee nrsquoest pas deacutetermineacutee (comme un traitement
adjuvant ou jusqursquoagrave progression ) Un traitement dans ce cadre et notamment de sa dureacutee doit
donc ecirctre discuteacute en comiteacute multidisciplinaire au cas par cas (avis drsquoexperts)
Apregraves chirurgie drsquoexeacuteregravese de meacutetastases chez un patient deacutejagrave traiteacute la poursuite de lrsquoimatinib
est neacutecessaire (accord drsquoexperts)
1242 Chimiotheacuterapie radiotheacuterapie
Traitements des formes avanceacutees ou meacutetastatiques [510]
Lrsquoefficaciteacute de la chimiotheacuterapie systeacutemique dans les tumeurs stromales est tregraves faible avec des
taux de reacuteponse de 0 agrave 10 La radiotheacuterapie nrsquoa eacuteteacute utiliseacutee que ponctuellement agrave viseacutee
symptomatique dans des cas de tumeurs fixeacutees responsables de douleurs ou heacutemorragiques Les
donneacutees limiteacutees dont on dispose suggegraverent que la radiotheacuterapie est inefficace ou peu efficace agrave
viseacutee palliative Une radiotheacuterapie agrave viseacutee symptomatique peut ecirctre rarement indiqueacutee
Traitement adjuvant
La radiotheacuterapie nrsquoa eacuteteacute utiliseacutee en adjuvant que dans de petites seacuteries de patients qui avaient des
facteurs de mauvais pronostic (envahissement local marges envahies rupture tumorale) sans que
son inteacuterecirct soit deacutemontreacute Il nrsquoexiste pas drsquoeacuteleacutements en faveur de la chimiotheacuterapie adjuvante
autres que ceux des eacutetudes sur les sarcomes en geacuteneacuteral
1243 Imatinib (Glivec reg)
Lrsquoefficaciteacute de lrsquoimatinib (moleacutecule inhibitrice de tyrosine-kinases dont KIT et PDGFRA)
[12811121314] dans les tumeurs stromales localement avanceacutees ou meacutetastatiques est bien
eacutetablie (niveau de la recommandation grade A) Son inteacuterecirct dans certains cas en adjuvant agrave la
chirurgie a eacuteteacute deacutemontreacute mais ses modaliteacutes restent discuteacutees
Imatinib en situation meacutetastatique
Les modaliteacutes optimales drsquoadministration ne sont pas deacutefinitivement eacutetablies et les pratiques sont
susceptibles drsquoeacutevoluer (dose optimale dureacutee du traitement etc) Lorsque le geacutenotype de la
tumeur nrsquoest pas connu la dose est de un comprimeacute agrave 400 mgj en une prise au milieu drsquoun
repas Le geacutenotypage des tumeurs est recommandeacute (accord drsquoexperts) [12]
Une meacuteta-analyse de 2 essais de phase III a montreacute que les patients ayant une mutation de KIT
sur lexon 9 (10 environ) avaient une survie sans progression augmenteacutee en cas de
traitement drsquoembleacutee par 800 mgj (19 mois vs 6 mois p = 0017) [30] La survie globale eacutetait
14
supeacuterieure mais de maniegravere non significative en cas de traitement drsquoembleacutee par 800 mgj (35
mois vs 28 mois p = 015) [28]Cependant lrsquoeacutechantillon de patients eacutetait limiteacute (n =91) et le
cross over autoriseacute lors drsquoune progression agrave 400 mg influence les reacutesultats de survie globale De
plus les diminutions de doses pour toxiciteacute sont plus freacutequentes agrave 800 mgj drsquoembleacutee La
posologie de 800 mgj drsquoembleacutee est recommandeacutee si on sait qursquoil srsquoagit drsquoune tumeur avec une
mutation de lrsquoexon 9 (avis drsquoexperts) Par ailleurs des donneacutees reacutetrospectives suggegraverent que
lrsquoimatinib est peu ou pas actif chez les patients ayant une mutation de lrsquoexon 18 du
PDGFRA de type D842V (avis dexperts)
Il est recommandeacute dans le cadre de lAMM de poursuivre le traitement agrave la dose de 400
mgj jusquagrave progression intoleacuterance ou refus du patient En fait lrsquointerruption du
traitement nrsquoest pas recommandeacutee lors de la progression (accord drsquoexperts) du fait drsquoune
acceacuteleacuteration eacutevolutive possible mais une augmentation de dose doit ecirctre discuteacutee (cf infra)
Il nrsquoest pas non plus recommandeacute de diminuer la dose en lrsquoabsence de toxiciteacute majeure car
le risque de progression de la maladie est supeacuterieur Un essai du Groupe Franccedilais Sarcome
(BFR 14) qui a testeacute lrsquoutiliteacute ou non de la poursuite de lrsquoimatinib apregraves 3 ans de traitement chez
les patients stables ou reacutepondeurs a montreacute que la survie sans progression agrave 1 an eacutetait de 88
chez les patients ayant poursuivi lrsquoimatinib versus 25 en cas drsquoarrecirct (p lt 0001)
Des effets secondaires surviennent chez la majoriteacute des patients mais le plus souvent drsquointensiteacute
modeacutereacutee et reacutegressant au cours du traitement La toleacuterance de lrsquoimatinib est dose-deacutependante Les
trois effets secondaires les plus freacutequents sont les œdegravemes lrsquoastheacutenie et les troubles digestifs
Lrsquoobservance du traitement doit ecirctre surveilleacutee par le meacutedecin agrave chaque consultation
La reacutesistance au traitement peut ecirctre primaire (dans les 6 premiers mois) (lt 10 ) ou secondaire
(apregraves 6 mois)
Il faut avant de conclure agrave une reacutesistance eacuteliminer un problegraveme drsquoobservance ou drsquointeractions
meacutedicamenteuses susceptible de diminuer lrsquoexposition agrave lrsquoimatinib Il existe une grande variation
inter-individuelle des taux plasmatiques drsquoimatinib Une eacutetude a montreacute que des taux bas
drsquoimatinib plasmatiques eacutetaient associeacutes agrave un temps jusqursquoagrave progression et un taux de beacuteneacutefice
clinique moindres [31] Des eacutetudes sont en cours pour eacutevaluer le beacuteneacutefice drsquoun monitoring des
taux plasmatiques drsquoimatinib sur lrsquooptimisation de la prise en charge
Dans le cas de reacutesistance secondaire on distingue les reacutesistances partielles (eacutevolution au niveau
dune ou dun nombre limiteacute de meacutetastases) et les reacutesistances multifocales (sur plusieurs leacutesions)
qui surviennent avec une freacutequence similaire Larrecirct de limatinib sans mise en route drsquoun
autre traitement par inhibiteur de tyrosine-kinase peut ecirctre associeacute agrave une pousseacutee eacutevolutive
des clones tumoraux toujours sensibles mecircme chez des patients en progression avec un
risque de progression plus rapide et intense En labsence dinclusion dans un essai
theacuterapeutique avec une nouvelle moleacutecule une augmentation des doses dimatinib agrave 800 mg
est alors proposeacutee [29] Elle permet une stabilisation transitoire de la maladie chez 30 agrave 40 des
15
patients Une demande drsquoavis aupregraves drsquoune reacuteunion de concertation pluridisciplinaire de recours
est recommandeacutee
Imatinib en situation adjuvante
On dispose des reacutesultats de deux essais de phase III
Dans un essai multicentrique ameacutericain les 773 patients avaient une GIST localiseacutee de taille
supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 cm avec immunohistochimie positive pour KIT et une reacutesection complegravete
dans les 14 agrave 70 jours preacuteceacutedents lrsquoinclusion [32] Les patients eacutetaient randomiseacutes entre imatinib agrave
400 mgj et placebo pendant un an Le critegravere principal de lrsquoeacutetude eacutetait la survie sans reacutecidive qui
eacutetait allongeacutee dans le bras imatinib 75 des patients eacutetant sans rechute agrave 38 mois dans ce groupe
versus 20 mois dans le groupe placebo (plt00001) A un an la survie sans reacutecidive eacutetait de 977
dans le bras imatinib versus 823 dans le bras placebo (plt00001) Il nrsquoa pas eacuteteacute observeacute de
beacuteneacutefice sur la survie globale
Le risque de rechute apregraves chirurgie a eacuteteacute eacutevalueacute reacutetrospectivement dans cette eacutetude en fonction
des facteurs pronostiques suivants taille de la tumeur index mitotique localisation Lrsquoindex
mitotique eacutetait disponible chez 556 patients sur 773 Les reacutesultats de lrsquoanalyse en sous-groupes
selon les classifications NIH et AFIP du risque de reacutecidive nrsquoont pas montreacute de beacuteneacutefice en survie
sans reacutecidive dans les groupes agrave faible et tregraves faible risque LrsquoAMM a eacuteteacute attribueacutee agrave lrsquoimatinib
en adjuvant en 2009 avec lrsquointituleacute suivant (qui ne fait pas mention de dureacutee de traitement)
laquo traitement adjuvant des patients adultes preacutesentant un risque significatif de rechute apregraves
reacutesection drsquoune tumeur stromale gastro-intestinale GIST KIT (CD117) positive Les
patients qui preacutesentent un faible ou tregraves faible risque ne doivent pas ecirctre traiteacutes raquo Les
discordances entre les 2 classifications NIH et AFIP posent un problegraveme drsquoindication
theacuterapeutique notamment pour les GIST gastriques de 5 agrave 10 cm avec moins de 5 mitoses
Lrsquoutilisation de la classification AFIP proposeacutee par Miettinen et al [6] semble judicieuse (avis
drsquoexperts)
Une analyse de sous-groupes en fonction du geacutenotype quand il a pu ecirctre deacutetermineacute a eacuteteacute
communiqueacutee mais nrsquoest pas encore publieacutee (35) Un beacuteneacutefice significatif en survie sans
reacutecidive srsquoobservait en cas de mutation de lrsquoexon 11 (preacutesente chez 346 patients) mais
pas en cas de mutation de lrsquoexon 9 (35 patients) ou de tumeur sans mutation deacutetecteacutee
(laquo wild type raquo) (64 patients) Ces donneacutees restent agrave confirmer sur les autres eacutetudes en
cours En cas de mutation PDGFRA (28 patients) il existait un risque de reacutecidive
spontaneacute tregraves faible et aucun beacuteneacutefice de lrsquoimatinib en cas de mutation D842V de lrsquoexon
18 (mais beacuteneacutefice significatif en cas drsquoautre mutation de PDFGRA)
16
La seconde eacutetude europeacuteenne a compareacute 1 an versus 3 ans drsquoimatinib dans les GIST agrave haut risque
de rechute (selon la classification de Fletcher de 2002 et donc certains patients eacutetaient agrave risque
intermeacutediaire selon la classification AFIP) et chez les patients ayant une rupture tumorale preacute ou
peacuteri-opeacuteratoire [36]Lrsquoimatinib (400 mgj) devait ecirctre deacutebuteacute dans les 3 mois qui suivaient
lrsquointervention chirurgicale Quatre cents patients ont eacuteteacute inclus les caracteacuteristiques eacutetaitent
similaires dans les 2 bras A 3 ans la survie sans reacutecidive eacutetait de 87 dans le bras 3 ans
drsquoimatinib versus 60 dans le bras 1 an Avec un suivi meacutedian de 54 mois la survie sans
reacutecidive en intention de traiter eacutetait de 66 vs 48 en faveur du traitement de 3 ans
(plt00001) La survie globale eacutetait meilleure agrave 5 ans avec un taux de 92 dans le bras 3 ans
contre 82 dans le bras 1 an (p=0019)
Reacutefeacuterences
- Lrsquoutilisation de la classification AFIP proposeacutee par Miettinen et al [6] associeacutee agrave la preacutesence
ou non drsquoune perforation ou celle proposeacutee par Joensuu [18] semble judicieuse pour estimer
le risque de reacutecidive (avis drsquoexperts)
- La dureacutee du traitement adjuvant par imatinib recommandeacutee est drsquoau moins 3 ans dans
les GIST agrave haut risque ou perforeacutee (consensus des experts) Il est possible qursquoune dureacutee
plus longue soit plus efficace mais il nrsquoexiste pas drsquoeacuteleacutement actuellement pour lrsquoaffirmer
Dans les GIST agrave risque intermeacutediaire lrsquoinformation et lrsquoavis du patient sont des eacuteleacutements
importants pour la deacutecision theacuterapeutique Si un traitement adjuvant est deacutecideacute sa dureacutee nest
pas clairement deacutetermineacutee Une dureacutee de 3 ans (plutocirct que 1 an) est preacuteconiseacutee par la majoriteacute
des experts (avis drsquoexperts)
- La deacutetermination du geacutenotype de la tumeur est recommandeacutee (accord drsquoexperts) avant la
mise en route drsquoun traitement adjuvant (1) Les patients ayant une mutation de
lrsquoexon 11 (environ 60 des patients) sont les plus agrave mecircme de tirer profit du
traitement adjuvant par imatinib Ceux ayant une mutation de PDGFRA de type
D842V de lrsquoexon 18 (environ 20 des GIST de lrsquoestomac) mutation de reacutesistance
agrave lrsquoimatinib ne tirent aucun beacuteneacutefice du traitement adjuvant (1) Leur risque de
reacutecidive spontaneacute est tregraves faible Il est trop tocirct pour statuer sur le beacuteneacutefice du
traitement adjuvant dans les GIST wild type (sous-groupe en cours de deacutemembrement)
et les GIST ayant une mutation de lrsquoexon 9 Certains experts preacuteconisent lrsquoimatinib agrave
800 mgj en situation adjuvante en cas de mutation de lrsquoexon 9 malgreacute lrsquoabsence
drsquoeacutetude speacutecifique ou de niveau de preuve (1) Cette attitude nrsquoest pas partageacutee par les
experts franccedilais consulteacutes Il sera important dans le futur de mieux caracteacuteriser les patients
qui beacuteneacuteficient drsquoun part le plus du traitement adjuvant et drsquoautre part drsquoune dureacutee prolongeacutee
17
- En cas de rupture tumorale en preacute ou per-opeacuteratoire le risque de reacutecidive sous forme de
sarcomatose peacuteritoneacuteale est majeur La dureacutee optimale du traitement adjuvant nrsquoest pas
deacutefinie chez ces patients virtuellement meacutetastatiques qui pourraient beacuteneacuteficier drsquoun
traitement jusqursquoagrave progression (avis drsquoexpert) (1)
1244 Sunitinib (Sutentreg)
Le sunitinib [333435] est un inhibiteur oral de tyrosine-kinase agissant sur plusieurs reacutecepteurs
tyrosine kinase transmembranaires (KIT VEGF PDGF) Son efficaciteacute a eacuteteacute deacutemontreacutee par une
eacutetude de phase III multicentrique chez 312 patients avec une GIST meacutetastatique ou non reacuteseacutecable
ayant une reacutesistance ou une intoleacuterance agrave lrsquoimatinib (la dose meacutediane quotidienne drsquoimatinib
anteacuterieurement reccedilue eacutetait de 800 mg) La posologie classique (AMM) est de 50 mgj 4 semaines
sur 6 Un traitement continu agrave la dose de 375 mg j aurait une efficaciteacute similaire dans les GIST
avec un profil de toleacuterance comparable dans une eacutetude de phase II non randomiseacutee [35]
1245 Autres moleacutecules
Drsquoautres moleacutecules ont fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes notamment apregraves eacutechappement agrave lrsquoimatinib etou au
sunitinib dans les GIST meacutetastatiques
Le sorafeacutenib (Nexavarreg) est un inhibiteur multikinases agrave action anti-angiogeacutenique qui a montreacute
une efficaciteacute dans cette indication dans deux eacutetudes de phase II [3738] Il eacutetait recommandeacute hors
essai theacuterapeutique en troisiegraveme ligne par les centres anticanceacutereux ameacutericains (NCCN) mais ne
sera pas deacuteveloppeacute dans cette indication En revanche le regorafenib (Stivargareg) un analogue
proche du sorafenib a montreacute une efficaciteacute en phase III versus soins de support en troisiegraveme
ligne (39) Il est disponible en ATU dans les GIST en 3 egraveme ligne et devrait beacuteneacuteficier drsquoune
AMM prochainement
Le pazopanib un autre inhibiteur de VSGFR2 est actuellement eacutevalueacute dans un essai randomiseacute
contre abstention (avec cross over) Le masitinib (AB10-10) est un inhibiteur oral de tyrosine-
kinases qui a montreacute en phase II une efficaciteacute en premiegravere ligne et qui est testeacute en phase III en
premiegravere (versus imatinib) et deuxiegraveme ligne (versus sunitinib) Le nilotinib (Tassignareg) est un
inhibiteur oral de tyrosine-kinases qui dispose drsquoune AMM dans la leuceacutemie myeacuteloiumlde chronique
et qui a montreacute des reacutesultats preacuteliminaires inteacuteressants seul ou en association avec lrsquoimatinib chez
les patients en eacutechappement theacuterapeutique Il ne devrait pas ecirctre deacuteveloppeacute dans les GIST car un
essai randomiseacute versus imatinib a eacuteteacute suspendu apregraves une analyse intermeacutediaire Lrsquoeacuteveacuterolimus
(Affinitor) est inhibiteur m-Tor qui a fait lrsquoobjet drsquoune eacutetude de phase III en combinaison dont
les reacutesultats montrent un controcircle tumoral prolongeacute chez une fraction des patients
18
1246 Indications theacuterapeutiques
Toutes les deacutecisions theacuterapeutiques concernant une GIST doivent faire lrsquoobjet drsquoune concertation
multidisciplinaire Un avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence dans la prise en charge des
sarcomes et tumeurs conjonctives (reacuteseau NETSARC httpsnetsarcsarcomabcborg) est
recommandeacute en particulier dans tous les cas atypiques ou de prise en charge deacutelicate ou pouvant
faire lrsquoobjet drsquoune inclusion dans un essai theacuterapeutique La majoriteacute des recommandations
eacutemanent de lrsquoavis drsquoexperts Des algorithmes scheacutematisant les principales indications
theacuterapeutiques figurent en annexe
12461 GIST reacuteseacutecable non meacutetastatique reacutesection R0
124611 Reacutefeacuterences
Chirurgie dexeacuteregravese R0 (niveau de la recommandation grade A)
Imatinib 400 mgj en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST agrave haut risque de
reacutecidive (niveau de la recommandation grade A) sauf si mutation PDGFRA de type
D842V
124612 Options
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST agrave risque intermeacutediaire de
reacutecidive (avis drsquoexpert)
Cas particulier des petites GIST (avis drsquoexperts)
Si GIST de lrsquoestomac lt 2 cm de diamegravetre surveillance possible ou reacutesection
chirurgicale Surveillance eacutecho- endoscopique (ou agrave deacutefaut par endoscopie) agrave 6 mois
18 mois puis tous les 2 ans agrave adapter en fonction du terrain et de la croissance
eacuteventuelle de la leacutesion
Si GIST de lrsquoestomac gt 2 cm de diamegravetre reacutesection chirurgicale
Si GIST du grecircle du rectum ou du duodeacutenum reacutesection chirurgicale quelle que soit
la taille (cf chapitre 1215)
Pour les GIST rectales une reacutesection segmentaire est recommandeacutee
12462 GIST reacuteseacutecable non meacutetastatique reacutesection R1 ou R2
124621 Options
19
Discuter une reprise chirurgicale surtout en cas de reacutesection R2 car la valeur peacutejorative
drsquoune reacutesection R1 nrsquoest pas clairement eacutetablie (avis drsquoexperts) Lorsque la seacutereuse est
envahie (GIST de grande taille) ou qursquoil y a eu une effraction tumorale le pronostic est
surtout lieacute agrave lrsquoessaimage peacuteritoneacuteal et non plus agrave la tranche de section visceacuterale et une
reprise drsquoexeacuteregravese nrsquoest donc pas utile En revanche la reprise se discute lorsque que le
patient est potentiellement curable par la chirurgie (seacutereuse non envahie pas
drsquoeffraction tumorale et leacutesion de risque faible ou intermeacutediaire de maligniteacute car dans le
cas contraire le risque est surtout meacutetastatique) Lrsquoimportance du geste chirurgical et le
risque de seacutequelles associeacutees sont aussi des eacuteleacutements dont il faut tenir compte
Si une reprise nrsquoest pas possible que la reacutesection est R2 (macroscopiquement
incomplegravete) il faut discuter un traitement par imatinib et une reprise chirurgicale dans
un deuxiegraveme temps (avis drsquoexperts)
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST risque eacuteleveacute ou au moins 1
an si risque intermeacutediaire de reacutecidive en cas de reacutesection R1 (avis drsquoexperts)
Imatinib en post-opeacuteratoire sans limitation de dureacutee si reacutesection R2 et pas de reprise
chirurgicale possible (avis drsquoexperts)
124622 Essais cliniques
Absence drsquoessai adjuvant actuellement ouvert en France
12463 GIST de reacuteseacutecabiliteacute douteuse ou chirurgie mutilante (oesophage ou rectum en
particulier)
124631 Options
Discuter un traitement neacuteo-adjuvant par imatinib 400 mgj en veacuterifiant qursquoil nrsquoy a pas de
reacutesistance primaire agrave lrsquoimatinib (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire si GIST risque eacuteleveacute ou intermeacutediaire de reacutecidive
(accord drsquoexpert)
124632 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
20
12464 GIST non reacuteseacutecable non meacutetastatique
124641 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
124642 Options
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 connue (avis
drsquoexperts)
124643 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
12465 GIST meacutetastatique
124651 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (niveau de la recommandation grade A)
Exeacuteregravese de la tumeur primitive agrave discuter si risque de complication (accord dexperts)
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 (avis drsquoexperts)
124652 Options
Si reacuteponse ou stabiliteacute et reacutesection R0 potentiellement possible reacutesection ou
radiofreacutequence des meacutetastases apregraves traitement par imatinib (proceacutedure expeacuterimentale)
et poursuite de lrsquoimatinib en post-opeacuteratoire (avis drsquoexperts)
Exeacuteregravese de meacutetastases neacutecrotiques sous imatinib agrave discuter si risque de complication en
particulier de rupture de masses liqueacutefieacutees (accord dexperts)
Cas particulier reacutesection initiale (avant tout traitement par imatinib) complegravete (R0) drsquoune
maladie meacutetastatique limiteacutee dans le mecircme temps que la tumeur primitive traitement
compleacutementaire par imatinib agrave discuter au cas par cas en comiteacute multidisciplinaire (avis
dexperts)
21
124653 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus imatinib en premiegravere ligne
Coordonnateur (France) Pr A Adenis Centre Oscar Lambret Lille
Autres essais prendre contact avec un centre du reacuteseau Netsarc
12466 Progression sous imatinib 400 mgj
124661 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoune reacuteunion de concertation pluridisciplinaire du reacuteseau Netsarc
Pas drsquoarrecirct immeacutediat de lrsquoimatinib avant la prise de deacutecision theacuterapeutique
Veacuterifier lrsquoobservance du traitement
Augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj en premiegravere intention (avis dexperts)
Traitement par sunitinib en deuxiegraveme intention (50 mgj 4 semaines sur 6) si eacutechec ou
impossibiliteacute drsquoaugmentation de dose drsquoimatinib (niveau de la recommandation grade A)
124662 Options
Controcircler lrsquoexposition au traitement (par un dosage plasmatique du taux drsquoimatinib Dr
MOLIMARD Institut Bergonieacute Bordeaux)
Reacutesection ou radiofreacutequence voire embolisation des meacutetastases si progression focale sous
imatinib et augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj si possible (avis drsquoexperts)
Traitement par sunitinib en continu agrave la dose de 375 mgj plutocirct qursquoen traitement
seacutequentiel agrave la dose de 50 mgj 4 semaines sur 6
124663 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus sunitinib en deuxiegraveme ligne
Coordonnateur Dr A Le Cesne institut Gustave Roussy Villejuif
Essai de troisiegraveme ou quatriegraveme ligne de nouvelles moleacutecules en monotheacuterapie ou en
association agrave lrsquoimatinib (prendre contact avec centre du reacuteseau Netsarc)
12467 Progression sous imatinib 800 mgj et sunitinib
22
124671 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence (reacuteseau NETSARC) pour traitement dans un
essai theacuterapeutique
Regorafenib 160 mgj 3 semaines sur 4 (actuellement dans le cadre drsquoune ATU)
124672 Options
Sorafenib si patient non incluable dans un essai theacuterapeutique (mais pas drsquoAMM dans
cette indication) et regorafenib non disponible
125 Annexes algorithmes de prise en charge
23
24
Reacutefeacuterences bibliographiques
1 Casali PG Blay JY ESMO Guidelines Working Group Gastrointestinal stromal tumors
ESMO clinical practice guidelines for diagnosis treatment and follow-up Ann Oncol 201223
Suppl 7vii49-55
2 Demetri GD von Mehren M Antonescu CR DeMatteo RP Ganjoo KN Maki RG et al NCCN Task Force report update on the management of patients with gastrointestinal stromal
tumors J Natl Compr Canc Netw 20108 Suppl 2S1-41
3 Kawanowa K sakumai Y Sakura S et al High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach Hum Pathol 2006371527-35
4 Fletcher CDM Berman J Corless C Gorstein F Lasota J Longley BJ et al Diagnosis of
gastrointestinal stromal tumors a consensus approach Hum Pathol 200233459-65 5 Agaimy A Wuumlnsch PH Hofstaedter F et al Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST
tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations Am J Surg Pathol
200731113-20
6 Miettinen M Lasota J Gastrointestinal stromal tumors pathology and prognosis at different sites Semin Diagn Pathol 20062370-83
7 Polkowski M Butruk E Submucosal lesions Gastrointest Endosc Clin N Am 20051533-55
8 Le Cesne A Landi B Bonvalot S et al Recommandations pour la prise en charge des tumeurs stromales gastro-intestinales Heacutepato-Gastro 2005 5 377-9
9 Plaat BE Hollema H Molenaar WM et al Soft tissue leiomyosarcomas and malignant
gastrointestinal stromal tumors differences in clinical outcome and expression of multidrug
resistance proteins J Clin Oncol 2000183211-20 10 Changchien CR Wu MC Tasi WS et al Evaluation of prognosis for malignant rectal
gastrointestinal stromal tumor by clinical parameters and immunohistochemical stainingDis
Colon Rectum 2004 491922-29 11 Demetri GD Von Mehren M Blanke CD Van den Abbeele AD Eisenberg B Roberts PJ et
alEfficacy and safety of imatinib in advanced gastrointestinal stromal tumors N Engl J Med
2002347472-80
25
12 Verweij J Casali PG J Zalcberg J Le Cesne A Reichard P Blay JY et alProgression-free
survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib randomised trial Lancet
20043641127-34 13 Blanke CD Demetri GD Van Mehren M et al Long-term results from a randomized phase II
trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or
metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT J Clin Oncol 200826620-25 14 Blanke CD Rankin C Demetri GD et al Phase III randomized intergroup trial assessing
imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal
stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase S0033 J Clin Oncol 200826626-
32 15 Hirota S Isozaki K Pathology of gastrointestinal stromal tumors Pathol Int 2006561-9
16 Miettinen M Makhlouf H Sobin LH Lasota J Gastrointestinal tumors of the jejunum and
ileum a clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up Am J Surg Pathol 200630477-89
17 Miettinen M Sobin LH Lasota J Gastrointestinal stromal tumors of the stomach a
clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up Am J Surg Pathol 20052952-68
18 Joensuu H Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor Hum
Pathol 2008391411-1419
19 Emile JF Brahim S Coindre J Monges G Scoazec JY Blay JY et al Molecular epidemiology of GISTs Incidence of PDGFRA and KIT exon 9 mutations in the large French
population-based study molecGIST J Clin Oncol 2009 27 15s (abstract 10535)
20 Blay JY Reichardt P Advanced gastrointestinal stromal tumor in Europe a review of updated treatment recommendations Expert Rev Anticancer Ther 2009 9831-8
21 Otto C Agaimy A Braun A et al Multifocal gastric gastrointestinal stromal tumors (GISTs)
with lymph node metastases in children and young adults a comparative clinical and
histomorphological study of three cases including a new case of Carney triad Diagn Pathol 20116 doi 1011861746-1596-6-52
22 Aparicio T Boige V Sabourin JC Crenn P Ducreux M Le Cesne A Bonvalot S Prognostic
factors after surgery of primary resectable gastrointestinal stromal tumours Eur J Surg Oncol 2004301098-103
23 Jeong IH Kim JH Lee SR Kim JH Hwang JC Shin SJ et al Minimally invasive treatment
of gastric gastrointestinal stromal tumors laparoscopic and endoscopic approach Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2012 22244-50
24 Adam R Chiche L Aloia T Elias D Salmon R Rivoire M Jaeck D et al Hepatic resection
for noncolorectal nonendocrine liver metastases analysis of 1452 patients and development
of a prognostic model Ann Surg 2006244524-35 25 Rutkowski P Nowecki Z Dziewirski W et al Surgical treatment of patients with initially
inoperable andor metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) during therapy with
imatinib mesylate J Surg Oncol 200693304-11 26 Raut CP Posner M Desai J et al Surgical management of advanced gastrointestinal stromal
tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors J Clin Oncol
2006242325-31
27 Wang D Zhang Q Blanke CD Demetri GD Heinrich MC Watson JC et al Phase II
trial of neoadjuvantadjuvant imatinib mesylate for advanced primary and
metastaticrecurrent operable gastrointestinal stromal tumors long-term follow-up
results of Radiation Therapy Oncology Group 0132 Ann Surg Oncol 2012191074-80
28 Debiec-Rychter M Sciot R Le Cesne A et al KIT mutations and dose selection for imatinib
in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours Eur J Cancer 2006421093-103
29 Zalcberg JR Verweij J Casali PG J et al Outcome of patients with advanced gastro-
intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg Eur J Cancer 2005 411751-7
30 Van Glabbeke MM Owzar K Rankin C et al Comparison of two doses of imatinib for the
treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) A meta-analysis based on 1640 patients J Clin Oncol 2007 25 10004 (abstract)
26
31 Demetri GD Wang Y Wehrle E Racine A Nikolova Z Blanke CD et al Imatinib plasma
levels are correlated with clinical benefit in patients with unresectablemetastatic
gastrointestinal stromal tumors J Clin Oncol 2009273141-7 32 Dematteo RP Ballman KV Antonescu CR Maki RG Pisters PW Demetri GD et al
Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised primary gastrointestinal stromal
tumour a randomised double- blind placebo-controlled trial Lancet 20093731097-104 33 Demetri GD van Oosterom AT Garrett CR et al Efficacy and safety of sunitinib in patients
with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib a randomised
controlled trial Lancet 20063681329-38
34 Heinrich MC Maki RG Corless CL Antonescu CR Harlow A Griffith D et al Primary and secondary kinase genotypes correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in
imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor J Clin Oncol 2008265352-9
35 George S Blay JY Casali PG Le Cesne A Stephenson P Deprimo SE et al Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced
gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure Eur J Cancer 2009451959-68
36 Joensuu H Eriksson M Sundby Hall K et al One versus Three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor a randomized trial JAMA 2012 3071265-1272
37 Kindler HL Campbell NP Wroblewski K Maki RG DAdamo DR Chow WA et al
Sorafenib in patients with imatinib and sunitinib-resistant gastrointestinal stromal tumors
Final results of a University of Chicago Phase II Consortium trial J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10009
38 Ryu M Park SH Ryoo B Im S Kwon H Lee SS et al A phase II study of sorafenib in
patients with metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumors with failure of both imatinib and sunitinib A KGSG study J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10010
39 Demetri GD Reichardt P Kang YK et al Efficacity and safety of regorafenib for Advanced
gastrointestinal stromal tumors after failure of ilatinib and sunitinib An international
multicentre randomized placbo-controlled phase 3 trial Lancet 2013381295-302
14
supeacuterieure mais de maniegravere non significative en cas de traitement drsquoembleacutee par 800 mgj (35
mois vs 28 mois p = 015) [28]Cependant lrsquoeacutechantillon de patients eacutetait limiteacute (n =91) et le
cross over autoriseacute lors drsquoune progression agrave 400 mg influence les reacutesultats de survie globale De
plus les diminutions de doses pour toxiciteacute sont plus freacutequentes agrave 800 mgj drsquoembleacutee La
posologie de 800 mgj drsquoembleacutee est recommandeacutee si on sait qursquoil srsquoagit drsquoune tumeur avec une
mutation de lrsquoexon 9 (avis drsquoexperts) Par ailleurs des donneacutees reacutetrospectives suggegraverent que
lrsquoimatinib est peu ou pas actif chez les patients ayant une mutation de lrsquoexon 18 du
PDGFRA de type D842V (avis dexperts)
Il est recommandeacute dans le cadre de lAMM de poursuivre le traitement agrave la dose de 400
mgj jusquagrave progression intoleacuterance ou refus du patient En fait lrsquointerruption du
traitement nrsquoest pas recommandeacutee lors de la progression (accord drsquoexperts) du fait drsquoune
acceacuteleacuteration eacutevolutive possible mais une augmentation de dose doit ecirctre discuteacutee (cf infra)
Il nrsquoest pas non plus recommandeacute de diminuer la dose en lrsquoabsence de toxiciteacute majeure car
le risque de progression de la maladie est supeacuterieur Un essai du Groupe Franccedilais Sarcome
(BFR 14) qui a testeacute lrsquoutiliteacute ou non de la poursuite de lrsquoimatinib apregraves 3 ans de traitement chez
les patients stables ou reacutepondeurs a montreacute que la survie sans progression agrave 1 an eacutetait de 88
chez les patients ayant poursuivi lrsquoimatinib versus 25 en cas drsquoarrecirct (p lt 0001)
Des effets secondaires surviennent chez la majoriteacute des patients mais le plus souvent drsquointensiteacute
modeacutereacutee et reacutegressant au cours du traitement La toleacuterance de lrsquoimatinib est dose-deacutependante Les
trois effets secondaires les plus freacutequents sont les œdegravemes lrsquoastheacutenie et les troubles digestifs
Lrsquoobservance du traitement doit ecirctre surveilleacutee par le meacutedecin agrave chaque consultation
La reacutesistance au traitement peut ecirctre primaire (dans les 6 premiers mois) (lt 10 ) ou secondaire
(apregraves 6 mois)
Il faut avant de conclure agrave une reacutesistance eacuteliminer un problegraveme drsquoobservance ou drsquointeractions
meacutedicamenteuses susceptible de diminuer lrsquoexposition agrave lrsquoimatinib Il existe une grande variation
inter-individuelle des taux plasmatiques drsquoimatinib Une eacutetude a montreacute que des taux bas
drsquoimatinib plasmatiques eacutetaient associeacutes agrave un temps jusqursquoagrave progression et un taux de beacuteneacutefice
clinique moindres [31] Des eacutetudes sont en cours pour eacutevaluer le beacuteneacutefice drsquoun monitoring des
taux plasmatiques drsquoimatinib sur lrsquooptimisation de la prise en charge
Dans le cas de reacutesistance secondaire on distingue les reacutesistances partielles (eacutevolution au niveau
dune ou dun nombre limiteacute de meacutetastases) et les reacutesistances multifocales (sur plusieurs leacutesions)
qui surviennent avec une freacutequence similaire Larrecirct de limatinib sans mise en route drsquoun
autre traitement par inhibiteur de tyrosine-kinase peut ecirctre associeacute agrave une pousseacutee eacutevolutive
des clones tumoraux toujours sensibles mecircme chez des patients en progression avec un
risque de progression plus rapide et intense En labsence dinclusion dans un essai
theacuterapeutique avec une nouvelle moleacutecule une augmentation des doses dimatinib agrave 800 mg
est alors proposeacutee [29] Elle permet une stabilisation transitoire de la maladie chez 30 agrave 40 des
15
patients Une demande drsquoavis aupregraves drsquoune reacuteunion de concertation pluridisciplinaire de recours
est recommandeacutee
Imatinib en situation adjuvante
On dispose des reacutesultats de deux essais de phase III
Dans un essai multicentrique ameacutericain les 773 patients avaient une GIST localiseacutee de taille
supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 cm avec immunohistochimie positive pour KIT et une reacutesection complegravete
dans les 14 agrave 70 jours preacuteceacutedents lrsquoinclusion [32] Les patients eacutetaient randomiseacutes entre imatinib agrave
400 mgj et placebo pendant un an Le critegravere principal de lrsquoeacutetude eacutetait la survie sans reacutecidive qui
eacutetait allongeacutee dans le bras imatinib 75 des patients eacutetant sans rechute agrave 38 mois dans ce groupe
versus 20 mois dans le groupe placebo (plt00001) A un an la survie sans reacutecidive eacutetait de 977
dans le bras imatinib versus 823 dans le bras placebo (plt00001) Il nrsquoa pas eacuteteacute observeacute de
beacuteneacutefice sur la survie globale
Le risque de rechute apregraves chirurgie a eacuteteacute eacutevalueacute reacutetrospectivement dans cette eacutetude en fonction
des facteurs pronostiques suivants taille de la tumeur index mitotique localisation Lrsquoindex
mitotique eacutetait disponible chez 556 patients sur 773 Les reacutesultats de lrsquoanalyse en sous-groupes
selon les classifications NIH et AFIP du risque de reacutecidive nrsquoont pas montreacute de beacuteneacutefice en survie
sans reacutecidive dans les groupes agrave faible et tregraves faible risque LrsquoAMM a eacuteteacute attribueacutee agrave lrsquoimatinib
en adjuvant en 2009 avec lrsquointituleacute suivant (qui ne fait pas mention de dureacutee de traitement)
laquo traitement adjuvant des patients adultes preacutesentant un risque significatif de rechute apregraves
reacutesection drsquoune tumeur stromale gastro-intestinale GIST KIT (CD117) positive Les
patients qui preacutesentent un faible ou tregraves faible risque ne doivent pas ecirctre traiteacutes raquo Les
discordances entre les 2 classifications NIH et AFIP posent un problegraveme drsquoindication
theacuterapeutique notamment pour les GIST gastriques de 5 agrave 10 cm avec moins de 5 mitoses
Lrsquoutilisation de la classification AFIP proposeacutee par Miettinen et al [6] semble judicieuse (avis
drsquoexperts)
Une analyse de sous-groupes en fonction du geacutenotype quand il a pu ecirctre deacutetermineacute a eacuteteacute
communiqueacutee mais nrsquoest pas encore publieacutee (35) Un beacuteneacutefice significatif en survie sans
reacutecidive srsquoobservait en cas de mutation de lrsquoexon 11 (preacutesente chez 346 patients) mais
pas en cas de mutation de lrsquoexon 9 (35 patients) ou de tumeur sans mutation deacutetecteacutee
(laquo wild type raquo) (64 patients) Ces donneacutees restent agrave confirmer sur les autres eacutetudes en
cours En cas de mutation PDGFRA (28 patients) il existait un risque de reacutecidive
spontaneacute tregraves faible et aucun beacuteneacutefice de lrsquoimatinib en cas de mutation D842V de lrsquoexon
18 (mais beacuteneacutefice significatif en cas drsquoautre mutation de PDFGRA)
16
La seconde eacutetude europeacuteenne a compareacute 1 an versus 3 ans drsquoimatinib dans les GIST agrave haut risque
de rechute (selon la classification de Fletcher de 2002 et donc certains patients eacutetaient agrave risque
intermeacutediaire selon la classification AFIP) et chez les patients ayant une rupture tumorale preacute ou
peacuteri-opeacuteratoire [36]Lrsquoimatinib (400 mgj) devait ecirctre deacutebuteacute dans les 3 mois qui suivaient
lrsquointervention chirurgicale Quatre cents patients ont eacuteteacute inclus les caracteacuteristiques eacutetaitent
similaires dans les 2 bras A 3 ans la survie sans reacutecidive eacutetait de 87 dans le bras 3 ans
drsquoimatinib versus 60 dans le bras 1 an Avec un suivi meacutedian de 54 mois la survie sans
reacutecidive en intention de traiter eacutetait de 66 vs 48 en faveur du traitement de 3 ans
(plt00001) La survie globale eacutetait meilleure agrave 5 ans avec un taux de 92 dans le bras 3 ans
contre 82 dans le bras 1 an (p=0019)
Reacutefeacuterences
- Lrsquoutilisation de la classification AFIP proposeacutee par Miettinen et al [6] associeacutee agrave la preacutesence
ou non drsquoune perforation ou celle proposeacutee par Joensuu [18] semble judicieuse pour estimer
le risque de reacutecidive (avis drsquoexperts)
- La dureacutee du traitement adjuvant par imatinib recommandeacutee est drsquoau moins 3 ans dans
les GIST agrave haut risque ou perforeacutee (consensus des experts) Il est possible qursquoune dureacutee
plus longue soit plus efficace mais il nrsquoexiste pas drsquoeacuteleacutement actuellement pour lrsquoaffirmer
Dans les GIST agrave risque intermeacutediaire lrsquoinformation et lrsquoavis du patient sont des eacuteleacutements
importants pour la deacutecision theacuterapeutique Si un traitement adjuvant est deacutecideacute sa dureacutee nest
pas clairement deacutetermineacutee Une dureacutee de 3 ans (plutocirct que 1 an) est preacuteconiseacutee par la majoriteacute
des experts (avis drsquoexperts)
- La deacutetermination du geacutenotype de la tumeur est recommandeacutee (accord drsquoexperts) avant la
mise en route drsquoun traitement adjuvant (1) Les patients ayant une mutation de
lrsquoexon 11 (environ 60 des patients) sont les plus agrave mecircme de tirer profit du
traitement adjuvant par imatinib Ceux ayant une mutation de PDGFRA de type
D842V de lrsquoexon 18 (environ 20 des GIST de lrsquoestomac) mutation de reacutesistance
agrave lrsquoimatinib ne tirent aucun beacuteneacutefice du traitement adjuvant (1) Leur risque de
reacutecidive spontaneacute est tregraves faible Il est trop tocirct pour statuer sur le beacuteneacutefice du
traitement adjuvant dans les GIST wild type (sous-groupe en cours de deacutemembrement)
et les GIST ayant une mutation de lrsquoexon 9 Certains experts preacuteconisent lrsquoimatinib agrave
800 mgj en situation adjuvante en cas de mutation de lrsquoexon 9 malgreacute lrsquoabsence
drsquoeacutetude speacutecifique ou de niveau de preuve (1) Cette attitude nrsquoest pas partageacutee par les
experts franccedilais consulteacutes Il sera important dans le futur de mieux caracteacuteriser les patients
qui beacuteneacuteficient drsquoun part le plus du traitement adjuvant et drsquoautre part drsquoune dureacutee prolongeacutee
17
- En cas de rupture tumorale en preacute ou per-opeacuteratoire le risque de reacutecidive sous forme de
sarcomatose peacuteritoneacuteale est majeur La dureacutee optimale du traitement adjuvant nrsquoest pas
deacutefinie chez ces patients virtuellement meacutetastatiques qui pourraient beacuteneacuteficier drsquoun
traitement jusqursquoagrave progression (avis drsquoexpert) (1)
1244 Sunitinib (Sutentreg)
Le sunitinib [333435] est un inhibiteur oral de tyrosine-kinase agissant sur plusieurs reacutecepteurs
tyrosine kinase transmembranaires (KIT VEGF PDGF) Son efficaciteacute a eacuteteacute deacutemontreacutee par une
eacutetude de phase III multicentrique chez 312 patients avec une GIST meacutetastatique ou non reacuteseacutecable
ayant une reacutesistance ou une intoleacuterance agrave lrsquoimatinib (la dose meacutediane quotidienne drsquoimatinib
anteacuterieurement reccedilue eacutetait de 800 mg) La posologie classique (AMM) est de 50 mgj 4 semaines
sur 6 Un traitement continu agrave la dose de 375 mg j aurait une efficaciteacute similaire dans les GIST
avec un profil de toleacuterance comparable dans une eacutetude de phase II non randomiseacutee [35]
1245 Autres moleacutecules
Drsquoautres moleacutecules ont fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes notamment apregraves eacutechappement agrave lrsquoimatinib etou au
sunitinib dans les GIST meacutetastatiques
Le sorafeacutenib (Nexavarreg) est un inhibiteur multikinases agrave action anti-angiogeacutenique qui a montreacute
une efficaciteacute dans cette indication dans deux eacutetudes de phase II [3738] Il eacutetait recommandeacute hors
essai theacuterapeutique en troisiegraveme ligne par les centres anticanceacutereux ameacutericains (NCCN) mais ne
sera pas deacuteveloppeacute dans cette indication En revanche le regorafenib (Stivargareg) un analogue
proche du sorafenib a montreacute une efficaciteacute en phase III versus soins de support en troisiegraveme
ligne (39) Il est disponible en ATU dans les GIST en 3 egraveme ligne et devrait beacuteneacuteficier drsquoune
AMM prochainement
Le pazopanib un autre inhibiteur de VSGFR2 est actuellement eacutevalueacute dans un essai randomiseacute
contre abstention (avec cross over) Le masitinib (AB10-10) est un inhibiteur oral de tyrosine-
kinases qui a montreacute en phase II une efficaciteacute en premiegravere ligne et qui est testeacute en phase III en
premiegravere (versus imatinib) et deuxiegraveme ligne (versus sunitinib) Le nilotinib (Tassignareg) est un
inhibiteur oral de tyrosine-kinases qui dispose drsquoune AMM dans la leuceacutemie myeacuteloiumlde chronique
et qui a montreacute des reacutesultats preacuteliminaires inteacuteressants seul ou en association avec lrsquoimatinib chez
les patients en eacutechappement theacuterapeutique Il ne devrait pas ecirctre deacuteveloppeacute dans les GIST car un
essai randomiseacute versus imatinib a eacuteteacute suspendu apregraves une analyse intermeacutediaire Lrsquoeacuteveacuterolimus
(Affinitor) est inhibiteur m-Tor qui a fait lrsquoobjet drsquoune eacutetude de phase III en combinaison dont
les reacutesultats montrent un controcircle tumoral prolongeacute chez une fraction des patients
18
1246 Indications theacuterapeutiques
Toutes les deacutecisions theacuterapeutiques concernant une GIST doivent faire lrsquoobjet drsquoune concertation
multidisciplinaire Un avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence dans la prise en charge des
sarcomes et tumeurs conjonctives (reacuteseau NETSARC httpsnetsarcsarcomabcborg) est
recommandeacute en particulier dans tous les cas atypiques ou de prise en charge deacutelicate ou pouvant
faire lrsquoobjet drsquoune inclusion dans un essai theacuterapeutique La majoriteacute des recommandations
eacutemanent de lrsquoavis drsquoexperts Des algorithmes scheacutematisant les principales indications
theacuterapeutiques figurent en annexe
12461 GIST reacuteseacutecable non meacutetastatique reacutesection R0
124611 Reacutefeacuterences
Chirurgie dexeacuteregravese R0 (niveau de la recommandation grade A)
Imatinib 400 mgj en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST agrave haut risque de
reacutecidive (niveau de la recommandation grade A) sauf si mutation PDGFRA de type
D842V
124612 Options
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST agrave risque intermeacutediaire de
reacutecidive (avis drsquoexpert)
Cas particulier des petites GIST (avis drsquoexperts)
Si GIST de lrsquoestomac lt 2 cm de diamegravetre surveillance possible ou reacutesection
chirurgicale Surveillance eacutecho- endoscopique (ou agrave deacutefaut par endoscopie) agrave 6 mois
18 mois puis tous les 2 ans agrave adapter en fonction du terrain et de la croissance
eacuteventuelle de la leacutesion
Si GIST de lrsquoestomac gt 2 cm de diamegravetre reacutesection chirurgicale
Si GIST du grecircle du rectum ou du duodeacutenum reacutesection chirurgicale quelle que soit
la taille (cf chapitre 1215)
Pour les GIST rectales une reacutesection segmentaire est recommandeacutee
12462 GIST reacuteseacutecable non meacutetastatique reacutesection R1 ou R2
124621 Options
19
Discuter une reprise chirurgicale surtout en cas de reacutesection R2 car la valeur peacutejorative
drsquoune reacutesection R1 nrsquoest pas clairement eacutetablie (avis drsquoexperts) Lorsque la seacutereuse est
envahie (GIST de grande taille) ou qursquoil y a eu une effraction tumorale le pronostic est
surtout lieacute agrave lrsquoessaimage peacuteritoneacuteal et non plus agrave la tranche de section visceacuterale et une
reprise drsquoexeacuteregravese nrsquoest donc pas utile En revanche la reprise se discute lorsque que le
patient est potentiellement curable par la chirurgie (seacutereuse non envahie pas
drsquoeffraction tumorale et leacutesion de risque faible ou intermeacutediaire de maligniteacute car dans le
cas contraire le risque est surtout meacutetastatique) Lrsquoimportance du geste chirurgical et le
risque de seacutequelles associeacutees sont aussi des eacuteleacutements dont il faut tenir compte
Si une reprise nrsquoest pas possible que la reacutesection est R2 (macroscopiquement
incomplegravete) il faut discuter un traitement par imatinib et une reprise chirurgicale dans
un deuxiegraveme temps (avis drsquoexperts)
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST risque eacuteleveacute ou au moins 1
an si risque intermeacutediaire de reacutecidive en cas de reacutesection R1 (avis drsquoexperts)
Imatinib en post-opeacuteratoire sans limitation de dureacutee si reacutesection R2 et pas de reprise
chirurgicale possible (avis drsquoexperts)
124622 Essais cliniques
Absence drsquoessai adjuvant actuellement ouvert en France
12463 GIST de reacuteseacutecabiliteacute douteuse ou chirurgie mutilante (oesophage ou rectum en
particulier)
124631 Options
Discuter un traitement neacuteo-adjuvant par imatinib 400 mgj en veacuterifiant qursquoil nrsquoy a pas de
reacutesistance primaire agrave lrsquoimatinib (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire si GIST risque eacuteleveacute ou intermeacutediaire de reacutecidive
(accord drsquoexpert)
124632 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
20
12464 GIST non reacuteseacutecable non meacutetastatique
124641 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
124642 Options
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 connue (avis
drsquoexperts)
124643 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
12465 GIST meacutetastatique
124651 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (niveau de la recommandation grade A)
Exeacuteregravese de la tumeur primitive agrave discuter si risque de complication (accord dexperts)
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 (avis drsquoexperts)
124652 Options
Si reacuteponse ou stabiliteacute et reacutesection R0 potentiellement possible reacutesection ou
radiofreacutequence des meacutetastases apregraves traitement par imatinib (proceacutedure expeacuterimentale)
et poursuite de lrsquoimatinib en post-opeacuteratoire (avis drsquoexperts)
Exeacuteregravese de meacutetastases neacutecrotiques sous imatinib agrave discuter si risque de complication en
particulier de rupture de masses liqueacutefieacutees (accord dexperts)
Cas particulier reacutesection initiale (avant tout traitement par imatinib) complegravete (R0) drsquoune
maladie meacutetastatique limiteacutee dans le mecircme temps que la tumeur primitive traitement
compleacutementaire par imatinib agrave discuter au cas par cas en comiteacute multidisciplinaire (avis
dexperts)
21
124653 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus imatinib en premiegravere ligne
Coordonnateur (France) Pr A Adenis Centre Oscar Lambret Lille
Autres essais prendre contact avec un centre du reacuteseau Netsarc
12466 Progression sous imatinib 400 mgj
124661 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoune reacuteunion de concertation pluridisciplinaire du reacuteseau Netsarc
Pas drsquoarrecirct immeacutediat de lrsquoimatinib avant la prise de deacutecision theacuterapeutique
Veacuterifier lrsquoobservance du traitement
Augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj en premiegravere intention (avis dexperts)
Traitement par sunitinib en deuxiegraveme intention (50 mgj 4 semaines sur 6) si eacutechec ou
impossibiliteacute drsquoaugmentation de dose drsquoimatinib (niveau de la recommandation grade A)
124662 Options
Controcircler lrsquoexposition au traitement (par un dosage plasmatique du taux drsquoimatinib Dr
MOLIMARD Institut Bergonieacute Bordeaux)
Reacutesection ou radiofreacutequence voire embolisation des meacutetastases si progression focale sous
imatinib et augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj si possible (avis drsquoexperts)
Traitement par sunitinib en continu agrave la dose de 375 mgj plutocirct qursquoen traitement
seacutequentiel agrave la dose de 50 mgj 4 semaines sur 6
124663 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus sunitinib en deuxiegraveme ligne
Coordonnateur Dr A Le Cesne institut Gustave Roussy Villejuif
Essai de troisiegraveme ou quatriegraveme ligne de nouvelles moleacutecules en monotheacuterapie ou en
association agrave lrsquoimatinib (prendre contact avec centre du reacuteseau Netsarc)
12467 Progression sous imatinib 800 mgj et sunitinib
22
124671 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence (reacuteseau NETSARC) pour traitement dans un
essai theacuterapeutique
Regorafenib 160 mgj 3 semaines sur 4 (actuellement dans le cadre drsquoune ATU)
124672 Options
Sorafenib si patient non incluable dans un essai theacuterapeutique (mais pas drsquoAMM dans
cette indication) et regorafenib non disponible
125 Annexes algorithmes de prise en charge
23
24
Reacutefeacuterences bibliographiques
1 Casali PG Blay JY ESMO Guidelines Working Group Gastrointestinal stromal tumors
ESMO clinical practice guidelines for diagnosis treatment and follow-up Ann Oncol 201223
Suppl 7vii49-55
2 Demetri GD von Mehren M Antonescu CR DeMatteo RP Ganjoo KN Maki RG et al NCCN Task Force report update on the management of patients with gastrointestinal stromal
tumors J Natl Compr Canc Netw 20108 Suppl 2S1-41
3 Kawanowa K sakumai Y Sakura S et al High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach Hum Pathol 2006371527-35
4 Fletcher CDM Berman J Corless C Gorstein F Lasota J Longley BJ et al Diagnosis of
gastrointestinal stromal tumors a consensus approach Hum Pathol 200233459-65 5 Agaimy A Wuumlnsch PH Hofstaedter F et al Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST
tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations Am J Surg Pathol
200731113-20
6 Miettinen M Lasota J Gastrointestinal stromal tumors pathology and prognosis at different sites Semin Diagn Pathol 20062370-83
7 Polkowski M Butruk E Submucosal lesions Gastrointest Endosc Clin N Am 20051533-55
8 Le Cesne A Landi B Bonvalot S et al Recommandations pour la prise en charge des tumeurs stromales gastro-intestinales Heacutepato-Gastro 2005 5 377-9
9 Plaat BE Hollema H Molenaar WM et al Soft tissue leiomyosarcomas and malignant
gastrointestinal stromal tumors differences in clinical outcome and expression of multidrug
resistance proteins J Clin Oncol 2000183211-20 10 Changchien CR Wu MC Tasi WS et al Evaluation of prognosis for malignant rectal
gastrointestinal stromal tumor by clinical parameters and immunohistochemical stainingDis
Colon Rectum 2004 491922-29 11 Demetri GD Von Mehren M Blanke CD Van den Abbeele AD Eisenberg B Roberts PJ et
alEfficacy and safety of imatinib in advanced gastrointestinal stromal tumors N Engl J Med
2002347472-80
25
12 Verweij J Casali PG J Zalcberg J Le Cesne A Reichard P Blay JY et alProgression-free
survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib randomised trial Lancet
20043641127-34 13 Blanke CD Demetri GD Van Mehren M et al Long-term results from a randomized phase II
trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or
metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT J Clin Oncol 200826620-25 14 Blanke CD Rankin C Demetri GD et al Phase III randomized intergroup trial assessing
imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal
stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase S0033 J Clin Oncol 200826626-
32 15 Hirota S Isozaki K Pathology of gastrointestinal stromal tumors Pathol Int 2006561-9
16 Miettinen M Makhlouf H Sobin LH Lasota J Gastrointestinal tumors of the jejunum and
ileum a clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up Am J Surg Pathol 200630477-89
17 Miettinen M Sobin LH Lasota J Gastrointestinal stromal tumors of the stomach a
clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up Am J Surg Pathol 20052952-68
18 Joensuu H Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor Hum
Pathol 2008391411-1419
19 Emile JF Brahim S Coindre J Monges G Scoazec JY Blay JY et al Molecular epidemiology of GISTs Incidence of PDGFRA and KIT exon 9 mutations in the large French
population-based study molecGIST J Clin Oncol 2009 27 15s (abstract 10535)
20 Blay JY Reichardt P Advanced gastrointestinal stromal tumor in Europe a review of updated treatment recommendations Expert Rev Anticancer Ther 2009 9831-8
21 Otto C Agaimy A Braun A et al Multifocal gastric gastrointestinal stromal tumors (GISTs)
with lymph node metastases in children and young adults a comparative clinical and
histomorphological study of three cases including a new case of Carney triad Diagn Pathol 20116 doi 1011861746-1596-6-52
22 Aparicio T Boige V Sabourin JC Crenn P Ducreux M Le Cesne A Bonvalot S Prognostic
factors after surgery of primary resectable gastrointestinal stromal tumours Eur J Surg Oncol 2004301098-103
23 Jeong IH Kim JH Lee SR Kim JH Hwang JC Shin SJ et al Minimally invasive treatment
of gastric gastrointestinal stromal tumors laparoscopic and endoscopic approach Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2012 22244-50
24 Adam R Chiche L Aloia T Elias D Salmon R Rivoire M Jaeck D et al Hepatic resection
for noncolorectal nonendocrine liver metastases analysis of 1452 patients and development
of a prognostic model Ann Surg 2006244524-35 25 Rutkowski P Nowecki Z Dziewirski W et al Surgical treatment of patients with initially
inoperable andor metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) during therapy with
imatinib mesylate J Surg Oncol 200693304-11 26 Raut CP Posner M Desai J et al Surgical management of advanced gastrointestinal stromal
tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors J Clin Oncol
2006242325-31
27 Wang D Zhang Q Blanke CD Demetri GD Heinrich MC Watson JC et al Phase II
trial of neoadjuvantadjuvant imatinib mesylate for advanced primary and
metastaticrecurrent operable gastrointestinal stromal tumors long-term follow-up
results of Radiation Therapy Oncology Group 0132 Ann Surg Oncol 2012191074-80
28 Debiec-Rychter M Sciot R Le Cesne A et al KIT mutations and dose selection for imatinib
in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours Eur J Cancer 2006421093-103
29 Zalcberg JR Verweij J Casali PG J et al Outcome of patients with advanced gastro-
intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg Eur J Cancer 2005 411751-7
30 Van Glabbeke MM Owzar K Rankin C et al Comparison of two doses of imatinib for the
treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) A meta-analysis based on 1640 patients J Clin Oncol 2007 25 10004 (abstract)
26
31 Demetri GD Wang Y Wehrle E Racine A Nikolova Z Blanke CD et al Imatinib plasma
levels are correlated with clinical benefit in patients with unresectablemetastatic
gastrointestinal stromal tumors J Clin Oncol 2009273141-7 32 Dematteo RP Ballman KV Antonescu CR Maki RG Pisters PW Demetri GD et al
Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised primary gastrointestinal stromal
tumour a randomised double- blind placebo-controlled trial Lancet 20093731097-104 33 Demetri GD van Oosterom AT Garrett CR et al Efficacy and safety of sunitinib in patients
with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib a randomised
controlled trial Lancet 20063681329-38
34 Heinrich MC Maki RG Corless CL Antonescu CR Harlow A Griffith D et al Primary and secondary kinase genotypes correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in
imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor J Clin Oncol 2008265352-9
35 George S Blay JY Casali PG Le Cesne A Stephenson P Deprimo SE et al Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced
gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure Eur J Cancer 2009451959-68
36 Joensuu H Eriksson M Sundby Hall K et al One versus Three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor a randomized trial JAMA 2012 3071265-1272
37 Kindler HL Campbell NP Wroblewski K Maki RG DAdamo DR Chow WA et al
Sorafenib in patients with imatinib and sunitinib-resistant gastrointestinal stromal tumors
Final results of a University of Chicago Phase II Consortium trial J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10009
38 Ryu M Park SH Ryoo B Im S Kwon H Lee SS et al A phase II study of sorafenib in
patients with metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumors with failure of both imatinib and sunitinib A KGSG study J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10010
39 Demetri GD Reichardt P Kang YK et al Efficacity and safety of regorafenib for Advanced
gastrointestinal stromal tumors after failure of ilatinib and sunitinib An international
multicentre randomized placbo-controlled phase 3 trial Lancet 2013381295-302
15
patients Une demande drsquoavis aupregraves drsquoune reacuteunion de concertation pluridisciplinaire de recours
est recommandeacutee
Imatinib en situation adjuvante
On dispose des reacutesultats de deux essais de phase III
Dans un essai multicentrique ameacutericain les 773 patients avaient une GIST localiseacutee de taille
supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 cm avec immunohistochimie positive pour KIT et une reacutesection complegravete
dans les 14 agrave 70 jours preacuteceacutedents lrsquoinclusion [32] Les patients eacutetaient randomiseacutes entre imatinib agrave
400 mgj et placebo pendant un an Le critegravere principal de lrsquoeacutetude eacutetait la survie sans reacutecidive qui
eacutetait allongeacutee dans le bras imatinib 75 des patients eacutetant sans rechute agrave 38 mois dans ce groupe
versus 20 mois dans le groupe placebo (plt00001) A un an la survie sans reacutecidive eacutetait de 977
dans le bras imatinib versus 823 dans le bras placebo (plt00001) Il nrsquoa pas eacuteteacute observeacute de
beacuteneacutefice sur la survie globale
Le risque de rechute apregraves chirurgie a eacuteteacute eacutevalueacute reacutetrospectivement dans cette eacutetude en fonction
des facteurs pronostiques suivants taille de la tumeur index mitotique localisation Lrsquoindex
mitotique eacutetait disponible chez 556 patients sur 773 Les reacutesultats de lrsquoanalyse en sous-groupes
selon les classifications NIH et AFIP du risque de reacutecidive nrsquoont pas montreacute de beacuteneacutefice en survie
sans reacutecidive dans les groupes agrave faible et tregraves faible risque LrsquoAMM a eacuteteacute attribueacutee agrave lrsquoimatinib
en adjuvant en 2009 avec lrsquointituleacute suivant (qui ne fait pas mention de dureacutee de traitement)
laquo traitement adjuvant des patients adultes preacutesentant un risque significatif de rechute apregraves
reacutesection drsquoune tumeur stromale gastro-intestinale GIST KIT (CD117) positive Les
patients qui preacutesentent un faible ou tregraves faible risque ne doivent pas ecirctre traiteacutes raquo Les
discordances entre les 2 classifications NIH et AFIP posent un problegraveme drsquoindication
theacuterapeutique notamment pour les GIST gastriques de 5 agrave 10 cm avec moins de 5 mitoses
Lrsquoutilisation de la classification AFIP proposeacutee par Miettinen et al [6] semble judicieuse (avis
drsquoexperts)
Une analyse de sous-groupes en fonction du geacutenotype quand il a pu ecirctre deacutetermineacute a eacuteteacute
communiqueacutee mais nrsquoest pas encore publieacutee (35) Un beacuteneacutefice significatif en survie sans
reacutecidive srsquoobservait en cas de mutation de lrsquoexon 11 (preacutesente chez 346 patients) mais
pas en cas de mutation de lrsquoexon 9 (35 patients) ou de tumeur sans mutation deacutetecteacutee
(laquo wild type raquo) (64 patients) Ces donneacutees restent agrave confirmer sur les autres eacutetudes en
cours En cas de mutation PDGFRA (28 patients) il existait un risque de reacutecidive
spontaneacute tregraves faible et aucun beacuteneacutefice de lrsquoimatinib en cas de mutation D842V de lrsquoexon
18 (mais beacuteneacutefice significatif en cas drsquoautre mutation de PDFGRA)
16
La seconde eacutetude europeacuteenne a compareacute 1 an versus 3 ans drsquoimatinib dans les GIST agrave haut risque
de rechute (selon la classification de Fletcher de 2002 et donc certains patients eacutetaient agrave risque
intermeacutediaire selon la classification AFIP) et chez les patients ayant une rupture tumorale preacute ou
peacuteri-opeacuteratoire [36]Lrsquoimatinib (400 mgj) devait ecirctre deacutebuteacute dans les 3 mois qui suivaient
lrsquointervention chirurgicale Quatre cents patients ont eacuteteacute inclus les caracteacuteristiques eacutetaitent
similaires dans les 2 bras A 3 ans la survie sans reacutecidive eacutetait de 87 dans le bras 3 ans
drsquoimatinib versus 60 dans le bras 1 an Avec un suivi meacutedian de 54 mois la survie sans
reacutecidive en intention de traiter eacutetait de 66 vs 48 en faveur du traitement de 3 ans
(plt00001) La survie globale eacutetait meilleure agrave 5 ans avec un taux de 92 dans le bras 3 ans
contre 82 dans le bras 1 an (p=0019)
Reacutefeacuterences
- Lrsquoutilisation de la classification AFIP proposeacutee par Miettinen et al [6] associeacutee agrave la preacutesence
ou non drsquoune perforation ou celle proposeacutee par Joensuu [18] semble judicieuse pour estimer
le risque de reacutecidive (avis drsquoexperts)
- La dureacutee du traitement adjuvant par imatinib recommandeacutee est drsquoau moins 3 ans dans
les GIST agrave haut risque ou perforeacutee (consensus des experts) Il est possible qursquoune dureacutee
plus longue soit plus efficace mais il nrsquoexiste pas drsquoeacuteleacutement actuellement pour lrsquoaffirmer
Dans les GIST agrave risque intermeacutediaire lrsquoinformation et lrsquoavis du patient sont des eacuteleacutements
importants pour la deacutecision theacuterapeutique Si un traitement adjuvant est deacutecideacute sa dureacutee nest
pas clairement deacutetermineacutee Une dureacutee de 3 ans (plutocirct que 1 an) est preacuteconiseacutee par la majoriteacute
des experts (avis drsquoexperts)
- La deacutetermination du geacutenotype de la tumeur est recommandeacutee (accord drsquoexperts) avant la
mise en route drsquoun traitement adjuvant (1) Les patients ayant une mutation de
lrsquoexon 11 (environ 60 des patients) sont les plus agrave mecircme de tirer profit du
traitement adjuvant par imatinib Ceux ayant une mutation de PDGFRA de type
D842V de lrsquoexon 18 (environ 20 des GIST de lrsquoestomac) mutation de reacutesistance
agrave lrsquoimatinib ne tirent aucun beacuteneacutefice du traitement adjuvant (1) Leur risque de
reacutecidive spontaneacute est tregraves faible Il est trop tocirct pour statuer sur le beacuteneacutefice du
traitement adjuvant dans les GIST wild type (sous-groupe en cours de deacutemembrement)
et les GIST ayant une mutation de lrsquoexon 9 Certains experts preacuteconisent lrsquoimatinib agrave
800 mgj en situation adjuvante en cas de mutation de lrsquoexon 9 malgreacute lrsquoabsence
drsquoeacutetude speacutecifique ou de niveau de preuve (1) Cette attitude nrsquoest pas partageacutee par les
experts franccedilais consulteacutes Il sera important dans le futur de mieux caracteacuteriser les patients
qui beacuteneacuteficient drsquoun part le plus du traitement adjuvant et drsquoautre part drsquoune dureacutee prolongeacutee
17
- En cas de rupture tumorale en preacute ou per-opeacuteratoire le risque de reacutecidive sous forme de
sarcomatose peacuteritoneacuteale est majeur La dureacutee optimale du traitement adjuvant nrsquoest pas
deacutefinie chez ces patients virtuellement meacutetastatiques qui pourraient beacuteneacuteficier drsquoun
traitement jusqursquoagrave progression (avis drsquoexpert) (1)
1244 Sunitinib (Sutentreg)
Le sunitinib [333435] est un inhibiteur oral de tyrosine-kinase agissant sur plusieurs reacutecepteurs
tyrosine kinase transmembranaires (KIT VEGF PDGF) Son efficaciteacute a eacuteteacute deacutemontreacutee par une
eacutetude de phase III multicentrique chez 312 patients avec une GIST meacutetastatique ou non reacuteseacutecable
ayant une reacutesistance ou une intoleacuterance agrave lrsquoimatinib (la dose meacutediane quotidienne drsquoimatinib
anteacuterieurement reccedilue eacutetait de 800 mg) La posologie classique (AMM) est de 50 mgj 4 semaines
sur 6 Un traitement continu agrave la dose de 375 mg j aurait une efficaciteacute similaire dans les GIST
avec un profil de toleacuterance comparable dans une eacutetude de phase II non randomiseacutee [35]
1245 Autres moleacutecules
Drsquoautres moleacutecules ont fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes notamment apregraves eacutechappement agrave lrsquoimatinib etou au
sunitinib dans les GIST meacutetastatiques
Le sorafeacutenib (Nexavarreg) est un inhibiteur multikinases agrave action anti-angiogeacutenique qui a montreacute
une efficaciteacute dans cette indication dans deux eacutetudes de phase II [3738] Il eacutetait recommandeacute hors
essai theacuterapeutique en troisiegraveme ligne par les centres anticanceacutereux ameacutericains (NCCN) mais ne
sera pas deacuteveloppeacute dans cette indication En revanche le regorafenib (Stivargareg) un analogue
proche du sorafenib a montreacute une efficaciteacute en phase III versus soins de support en troisiegraveme
ligne (39) Il est disponible en ATU dans les GIST en 3 egraveme ligne et devrait beacuteneacuteficier drsquoune
AMM prochainement
Le pazopanib un autre inhibiteur de VSGFR2 est actuellement eacutevalueacute dans un essai randomiseacute
contre abstention (avec cross over) Le masitinib (AB10-10) est un inhibiteur oral de tyrosine-
kinases qui a montreacute en phase II une efficaciteacute en premiegravere ligne et qui est testeacute en phase III en
premiegravere (versus imatinib) et deuxiegraveme ligne (versus sunitinib) Le nilotinib (Tassignareg) est un
inhibiteur oral de tyrosine-kinases qui dispose drsquoune AMM dans la leuceacutemie myeacuteloiumlde chronique
et qui a montreacute des reacutesultats preacuteliminaires inteacuteressants seul ou en association avec lrsquoimatinib chez
les patients en eacutechappement theacuterapeutique Il ne devrait pas ecirctre deacuteveloppeacute dans les GIST car un
essai randomiseacute versus imatinib a eacuteteacute suspendu apregraves une analyse intermeacutediaire Lrsquoeacuteveacuterolimus
(Affinitor) est inhibiteur m-Tor qui a fait lrsquoobjet drsquoune eacutetude de phase III en combinaison dont
les reacutesultats montrent un controcircle tumoral prolongeacute chez une fraction des patients
18
1246 Indications theacuterapeutiques
Toutes les deacutecisions theacuterapeutiques concernant une GIST doivent faire lrsquoobjet drsquoune concertation
multidisciplinaire Un avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence dans la prise en charge des
sarcomes et tumeurs conjonctives (reacuteseau NETSARC httpsnetsarcsarcomabcborg) est
recommandeacute en particulier dans tous les cas atypiques ou de prise en charge deacutelicate ou pouvant
faire lrsquoobjet drsquoune inclusion dans un essai theacuterapeutique La majoriteacute des recommandations
eacutemanent de lrsquoavis drsquoexperts Des algorithmes scheacutematisant les principales indications
theacuterapeutiques figurent en annexe
12461 GIST reacuteseacutecable non meacutetastatique reacutesection R0
124611 Reacutefeacuterences
Chirurgie dexeacuteregravese R0 (niveau de la recommandation grade A)
Imatinib 400 mgj en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST agrave haut risque de
reacutecidive (niveau de la recommandation grade A) sauf si mutation PDGFRA de type
D842V
124612 Options
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST agrave risque intermeacutediaire de
reacutecidive (avis drsquoexpert)
Cas particulier des petites GIST (avis drsquoexperts)
Si GIST de lrsquoestomac lt 2 cm de diamegravetre surveillance possible ou reacutesection
chirurgicale Surveillance eacutecho- endoscopique (ou agrave deacutefaut par endoscopie) agrave 6 mois
18 mois puis tous les 2 ans agrave adapter en fonction du terrain et de la croissance
eacuteventuelle de la leacutesion
Si GIST de lrsquoestomac gt 2 cm de diamegravetre reacutesection chirurgicale
Si GIST du grecircle du rectum ou du duodeacutenum reacutesection chirurgicale quelle que soit
la taille (cf chapitre 1215)
Pour les GIST rectales une reacutesection segmentaire est recommandeacutee
12462 GIST reacuteseacutecable non meacutetastatique reacutesection R1 ou R2
124621 Options
19
Discuter une reprise chirurgicale surtout en cas de reacutesection R2 car la valeur peacutejorative
drsquoune reacutesection R1 nrsquoest pas clairement eacutetablie (avis drsquoexperts) Lorsque la seacutereuse est
envahie (GIST de grande taille) ou qursquoil y a eu une effraction tumorale le pronostic est
surtout lieacute agrave lrsquoessaimage peacuteritoneacuteal et non plus agrave la tranche de section visceacuterale et une
reprise drsquoexeacuteregravese nrsquoest donc pas utile En revanche la reprise se discute lorsque que le
patient est potentiellement curable par la chirurgie (seacutereuse non envahie pas
drsquoeffraction tumorale et leacutesion de risque faible ou intermeacutediaire de maligniteacute car dans le
cas contraire le risque est surtout meacutetastatique) Lrsquoimportance du geste chirurgical et le
risque de seacutequelles associeacutees sont aussi des eacuteleacutements dont il faut tenir compte
Si une reprise nrsquoest pas possible que la reacutesection est R2 (macroscopiquement
incomplegravete) il faut discuter un traitement par imatinib et une reprise chirurgicale dans
un deuxiegraveme temps (avis drsquoexperts)
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST risque eacuteleveacute ou au moins 1
an si risque intermeacutediaire de reacutecidive en cas de reacutesection R1 (avis drsquoexperts)
Imatinib en post-opeacuteratoire sans limitation de dureacutee si reacutesection R2 et pas de reprise
chirurgicale possible (avis drsquoexperts)
124622 Essais cliniques
Absence drsquoessai adjuvant actuellement ouvert en France
12463 GIST de reacuteseacutecabiliteacute douteuse ou chirurgie mutilante (oesophage ou rectum en
particulier)
124631 Options
Discuter un traitement neacuteo-adjuvant par imatinib 400 mgj en veacuterifiant qursquoil nrsquoy a pas de
reacutesistance primaire agrave lrsquoimatinib (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire si GIST risque eacuteleveacute ou intermeacutediaire de reacutecidive
(accord drsquoexpert)
124632 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
20
12464 GIST non reacuteseacutecable non meacutetastatique
124641 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
124642 Options
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 connue (avis
drsquoexperts)
124643 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
12465 GIST meacutetastatique
124651 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (niveau de la recommandation grade A)
Exeacuteregravese de la tumeur primitive agrave discuter si risque de complication (accord dexperts)
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 (avis drsquoexperts)
124652 Options
Si reacuteponse ou stabiliteacute et reacutesection R0 potentiellement possible reacutesection ou
radiofreacutequence des meacutetastases apregraves traitement par imatinib (proceacutedure expeacuterimentale)
et poursuite de lrsquoimatinib en post-opeacuteratoire (avis drsquoexperts)
Exeacuteregravese de meacutetastases neacutecrotiques sous imatinib agrave discuter si risque de complication en
particulier de rupture de masses liqueacutefieacutees (accord dexperts)
Cas particulier reacutesection initiale (avant tout traitement par imatinib) complegravete (R0) drsquoune
maladie meacutetastatique limiteacutee dans le mecircme temps que la tumeur primitive traitement
compleacutementaire par imatinib agrave discuter au cas par cas en comiteacute multidisciplinaire (avis
dexperts)
21
124653 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus imatinib en premiegravere ligne
Coordonnateur (France) Pr A Adenis Centre Oscar Lambret Lille
Autres essais prendre contact avec un centre du reacuteseau Netsarc
12466 Progression sous imatinib 400 mgj
124661 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoune reacuteunion de concertation pluridisciplinaire du reacuteseau Netsarc
Pas drsquoarrecirct immeacutediat de lrsquoimatinib avant la prise de deacutecision theacuterapeutique
Veacuterifier lrsquoobservance du traitement
Augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj en premiegravere intention (avis dexperts)
Traitement par sunitinib en deuxiegraveme intention (50 mgj 4 semaines sur 6) si eacutechec ou
impossibiliteacute drsquoaugmentation de dose drsquoimatinib (niveau de la recommandation grade A)
124662 Options
Controcircler lrsquoexposition au traitement (par un dosage plasmatique du taux drsquoimatinib Dr
MOLIMARD Institut Bergonieacute Bordeaux)
Reacutesection ou radiofreacutequence voire embolisation des meacutetastases si progression focale sous
imatinib et augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj si possible (avis drsquoexperts)
Traitement par sunitinib en continu agrave la dose de 375 mgj plutocirct qursquoen traitement
seacutequentiel agrave la dose de 50 mgj 4 semaines sur 6
124663 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus sunitinib en deuxiegraveme ligne
Coordonnateur Dr A Le Cesne institut Gustave Roussy Villejuif
Essai de troisiegraveme ou quatriegraveme ligne de nouvelles moleacutecules en monotheacuterapie ou en
association agrave lrsquoimatinib (prendre contact avec centre du reacuteseau Netsarc)
12467 Progression sous imatinib 800 mgj et sunitinib
22
124671 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence (reacuteseau NETSARC) pour traitement dans un
essai theacuterapeutique
Regorafenib 160 mgj 3 semaines sur 4 (actuellement dans le cadre drsquoune ATU)
124672 Options
Sorafenib si patient non incluable dans un essai theacuterapeutique (mais pas drsquoAMM dans
cette indication) et regorafenib non disponible
125 Annexes algorithmes de prise en charge
23
24
Reacutefeacuterences bibliographiques
1 Casali PG Blay JY ESMO Guidelines Working Group Gastrointestinal stromal tumors
ESMO clinical practice guidelines for diagnosis treatment and follow-up Ann Oncol 201223
Suppl 7vii49-55
2 Demetri GD von Mehren M Antonescu CR DeMatteo RP Ganjoo KN Maki RG et al NCCN Task Force report update on the management of patients with gastrointestinal stromal
tumors J Natl Compr Canc Netw 20108 Suppl 2S1-41
3 Kawanowa K sakumai Y Sakura S et al High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach Hum Pathol 2006371527-35
4 Fletcher CDM Berman J Corless C Gorstein F Lasota J Longley BJ et al Diagnosis of
gastrointestinal stromal tumors a consensus approach Hum Pathol 200233459-65 5 Agaimy A Wuumlnsch PH Hofstaedter F et al Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST
tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations Am J Surg Pathol
200731113-20
6 Miettinen M Lasota J Gastrointestinal stromal tumors pathology and prognosis at different sites Semin Diagn Pathol 20062370-83
7 Polkowski M Butruk E Submucosal lesions Gastrointest Endosc Clin N Am 20051533-55
8 Le Cesne A Landi B Bonvalot S et al Recommandations pour la prise en charge des tumeurs stromales gastro-intestinales Heacutepato-Gastro 2005 5 377-9
9 Plaat BE Hollema H Molenaar WM et al Soft tissue leiomyosarcomas and malignant
gastrointestinal stromal tumors differences in clinical outcome and expression of multidrug
resistance proteins J Clin Oncol 2000183211-20 10 Changchien CR Wu MC Tasi WS et al Evaluation of prognosis for malignant rectal
gastrointestinal stromal tumor by clinical parameters and immunohistochemical stainingDis
Colon Rectum 2004 491922-29 11 Demetri GD Von Mehren M Blanke CD Van den Abbeele AD Eisenberg B Roberts PJ et
alEfficacy and safety of imatinib in advanced gastrointestinal stromal tumors N Engl J Med
2002347472-80
25
12 Verweij J Casali PG J Zalcberg J Le Cesne A Reichard P Blay JY et alProgression-free
survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib randomised trial Lancet
20043641127-34 13 Blanke CD Demetri GD Van Mehren M et al Long-term results from a randomized phase II
trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or
metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT J Clin Oncol 200826620-25 14 Blanke CD Rankin C Demetri GD et al Phase III randomized intergroup trial assessing
imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal
stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase S0033 J Clin Oncol 200826626-
32 15 Hirota S Isozaki K Pathology of gastrointestinal stromal tumors Pathol Int 2006561-9
16 Miettinen M Makhlouf H Sobin LH Lasota J Gastrointestinal tumors of the jejunum and
ileum a clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up Am J Surg Pathol 200630477-89
17 Miettinen M Sobin LH Lasota J Gastrointestinal stromal tumors of the stomach a
clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up Am J Surg Pathol 20052952-68
18 Joensuu H Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor Hum
Pathol 2008391411-1419
19 Emile JF Brahim S Coindre J Monges G Scoazec JY Blay JY et al Molecular epidemiology of GISTs Incidence of PDGFRA and KIT exon 9 mutations in the large French
population-based study molecGIST J Clin Oncol 2009 27 15s (abstract 10535)
20 Blay JY Reichardt P Advanced gastrointestinal stromal tumor in Europe a review of updated treatment recommendations Expert Rev Anticancer Ther 2009 9831-8
21 Otto C Agaimy A Braun A et al Multifocal gastric gastrointestinal stromal tumors (GISTs)
with lymph node metastases in children and young adults a comparative clinical and
histomorphological study of three cases including a new case of Carney triad Diagn Pathol 20116 doi 1011861746-1596-6-52
22 Aparicio T Boige V Sabourin JC Crenn P Ducreux M Le Cesne A Bonvalot S Prognostic
factors after surgery of primary resectable gastrointestinal stromal tumours Eur J Surg Oncol 2004301098-103
23 Jeong IH Kim JH Lee SR Kim JH Hwang JC Shin SJ et al Minimally invasive treatment
of gastric gastrointestinal stromal tumors laparoscopic and endoscopic approach Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2012 22244-50
24 Adam R Chiche L Aloia T Elias D Salmon R Rivoire M Jaeck D et al Hepatic resection
for noncolorectal nonendocrine liver metastases analysis of 1452 patients and development
of a prognostic model Ann Surg 2006244524-35 25 Rutkowski P Nowecki Z Dziewirski W et al Surgical treatment of patients with initially
inoperable andor metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) during therapy with
imatinib mesylate J Surg Oncol 200693304-11 26 Raut CP Posner M Desai J et al Surgical management of advanced gastrointestinal stromal
tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors J Clin Oncol
2006242325-31
27 Wang D Zhang Q Blanke CD Demetri GD Heinrich MC Watson JC et al Phase II
trial of neoadjuvantadjuvant imatinib mesylate for advanced primary and
metastaticrecurrent operable gastrointestinal stromal tumors long-term follow-up
results of Radiation Therapy Oncology Group 0132 Ann Surg Oncol 2012191074-80
28 Debiec-Rychter M Sciot R Le Cesne A et al KIT mutations and dose selection for imatinib
in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours Eur J Cancer 2006421093-103
29 Zalcberg JR Verweij J Casali PG J et al Outcome of patients with advanced gastro-
intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg Eur J Cancer 2005 411751-7
30 Van Glabbeke MM Owzar K Rankin C et al Comparison of two doses of imatinib for the
treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) A meta-analysis based on 1640 patients J Clin Oncol 2007 25 10004 (abstract)
26
31 Demetri GD Wang Y Wehrle E Racine A Nikolova Z Blanke CD et al Imatinib plasma
levels are correlated with clinical benefit in patients with unresectablemetastatic
gastrointestinal stromal tumors J Clin Oncol 2009273141-7 32 Dematteo RP Ballman KV Antonescu CR Maki RG Pisters PW Demetri GD et al
Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised primary gastrointestinal stromal
tumour a randomised double- blind placebo-controlled trial Lancet 20093731097-104 33 Demetri GD van Oosterom AT Garrett CR et al Efficacy and safety of sunitinib in patients
with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib a randomised
controlled trial Lancet 20063681329-38
34 Heinrich MC Maki RG Corless CL Antonescu CR Harlow A Griffith D et al Primary and secondary kinase genotypes correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in
imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor J Clin Oncol 2008265352-9
35 George S Blay JY Casali PG Le Cesne A Stephenson P Deprimo SE et al Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced
gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure Eur J Cancer 2009451959-68
36 Joensuu H Eriksson M Sundby Hall K et al One versus Three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor a randomized trial JAMA 2012 3071265-1272
37 Kindler HL Campbell NP Wroblewski K Maki RG DAdamo DR Chow WA et al
Sorafenib in patients with imatinib and sunitinib-resistant gastrointestinal stromal tumors
Final results of a University of Chicago Phase II Consortium trial J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10009
38 Ryu M Park SH Ryoo B Im S Kwon H Lee SS et al A phase II study of sorafenib in
patients with metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumors with failure of both imatinib and sunitinib A KGSG study J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10010
39 Demetri GD Reichardt P Kang YK et al Efficacity and safety of regorafenib for Advanced
gastrointestinal stromal tumors after failure of ilatinib and sunitinib An international
multicentre randomized placbo-controlled phase 3 trial Lancet 2013381295-302
16
La seconde eacutetude europeacuteenne a compareacute 1 an versus 3 ans drsquoimatinib dans les GIST agrave haut risque
de rechute (selon la classification de Fletcher de 2002 et donc certains patients eacutetaient agrave risque
intermeacutediaire selon la classification AFIP) et chez les patients ayant une rupture tumorale preacute ou
peacuteri-opeacuteratoire [36]Lrsquoimatinib (400 mgj) devait ecirctre deacutebuteacute dans les 3 mois qui suivaient
lrsquointervention chirurgicale Quatre cents patients ont eacuteteacute inclus les caracteacuteristiques eacutetaitent
similaires dans les 2 bras A 3 ans la survie sans reacutecidive eacutetait de 87 dans le bras 3 ans
drsquoimatinib versus 60 dans le bras 1 an Avec un suivi meacutedian de 54 mois la survie sans
reacutecidive en intention de traiter eacutetait de 66 vs 48 en faveur du traitement de 3 ans
(plt00001) La survie globale eacutetait meilleure agrave 5 ans avec un taux de 92 dans le bras 3 ans
contre 82 dans le bras 1 an (p=0019)
Reacutefeacuterences
- Lrsquoutilisation de la classification AFIP proposeacutee par Miettinen et al [6] associeacutee agrave la preacutesence
ou non drsquoune perforation ou celle proposeacutee par Joensuu [18] semble judicieuse pour estimer
le risque de reacutecidive (avis drsquoexperts)
- La dureacutee du traitement adjuvant par imatinib recommandeacutee est drsquoau moins 3 ans dans
les GIST agrave haut risque ou perforeacutee (consensus des experts) Il est possible qursquoune dureacutee
plus longue soit plus efficace mais il nrsquoexiste pas drsquoeacuteleacutement actuellement pour lrsquoaffirmer
Dans les GIST agrave risque intermeacutediaire lrsquoinformation et lrsquoavis du patient sont des eacuteleacutements
importants pour la deacutecision theacuterapeutique Si un traitement adjuvant est deacutecideacute sa dureacutee nest
pas clairement deacutetermineacutee Une dureacutee de 3 ans (plutocirct que 1 an) est preacuteconiseacutee par la majoriteacute
des experts (avis drsquoexperts)
- La deacutetermination du geacutenotype de la tumeur est recommandeacutee (accord drsquoexperts) avant la
mise en route drsquoun traitement adjuvant (1) Les patients ayant une mutation de
lrsquoexon 11 (environ 60 des patients) sont les plus agrave mecircme de tirer profit du
traitement adjuvant par imatinib Ceux ayant une mutation de PDGFRA de type
D842V de lrsquoexon 18 (environ 20 des GIST de lrsquoestomac) mutation de reacutesistance
agrave lrsquoimatinib ne tirent aucun beacuteneacutefice du traitement adjuvant (1) Leur risque de
reacutecidive spontaneacute est tregraves faible Il est trop tocirct pour statuer sur le beacuteneacutefice du
traitement adjuvant dans les GIST wild type (sous-groupe en cours de deacutemembrement)
et les GIST ayant une mutation de lrsquoexon 9 Certains experts preacuteconisent lrsquoimatinib agrave
800 mgj en situation adjuvante en cas de mutation de lrsquoexon 9 malgreacute lrsquoabsence
drsquoeacutetude speacutecifique ou de niveau de preuve (1) Cette attitude nrsquoest pas partageacutee par les
experts franccedilais consulteacutes Il sera important dans le futur de mieux caracteacuteriser les patients
qui beacuteneacuteficient drsquoun part le plus du traitement adjuvant et drsquoautre part drsquoune dureacutee prolongeacutee
17
- En cas de rupture tumorale en preacute ou per-opeacuteratoire le risque de reacutecidive sous forme de
sarcomatose peacuteritoneacuteale est majeur La dureacutee optimale du traitement adjuvant nrsquoest pas
deacutefinie chez ces patients virtuellement meacutetastatiques qui pourraient beacuteneacuteficier drsquoun
traitement jusqursquoagrave progression (avis drsquoexpert) (1)
1244 Sunitinib (Sutentreg)
Le sunitinib [333435] est un inhibiteur oral de tyrosine-kinase agissant sur plusieurs reacutecepteurs
tyrosine kinase transmembranaires (KIT VEGF PDGF) Son efficaciteacute a eacuteteacute deacutemontreacutee par une
eacutetude de phase III multicentrique chez 312 patients avec une GIST meacutetastatique ou non reacuteseacutecable
ayant une reacutesistance ou une intoleacuterance agrave lrsquoimatinib (la dose meacutediane quotidienne drsquoimatinib
anteacuterieurement reccedilue eacutetait de 800 mg) La posologie classique (AMM) est de 50 mgj 4 semaines
sur 6 Un traitement continu agrave la dose de 375 mg j aurait une efficaciteacute similaire dans les GIST
avec un profil de toleacuterance comparable dans une eacutetude de phase II non randomiseacutee [35]
1245 Autres moleacutecules
Drsquoautres moleacutecules ont fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes notamment apregraves eacutechappement agrave lrsquoimatinib etou au
sunitinib dans les GIST meacutetastatiques
Le sorafeacutenib (Nexavarreg) est un inhibiteur multikinases agrave action anti-angiogeacutenique qui a montreacute
une efficaciteacute dans cette indication dans deux eacutetudes de phase II [3738] Il eacutetait recommandeacute hors
essai theacuterapeutique en troisiegraveme ligne par les centres anticanceacutereux ameacutericains (NCCN) mais ne
sera pas deacuteveloppeacute dans cette indication En revanche le regorafenib (Stivargareg) un analogue
proche du sorafenib a montreacute une efficaciteacute en phase III versus soins de support en troisiegraveme
ligne (39) Il est disponible en ATU dans les GIST en 3 egraveme ligne et devrait beacuteneacuteficier drsquoune
AMM prochainement
Le pazopanib un autre inhibiteur de VSGFR2 est actuellement eacutevalueacute dans un essai randomiseacute
contre abstention (avec cross over) Le masitinib (AB10-10) est un inhibiteur oral de tyrosine-
kinases qui a montreacute en phase II une efficaciteacute en premiegravere ligne et qui est testeacute en phase III en
premiegravere (versus imatinib) et deuxiegraveme ligne (versus sunitinib) Le nilotinib (Tassignareg) est un
inhibiteur oral de tyrosine-kinases qui dispose drsquoune AMM dans la leuceacutemie myeacuteloiumlde chronique
et qui a montreacute des reacutesultats preacuteliminaires inteacuteressants seul ou en association avec lrsquoimatinib chez
les patients en eacutechappement theacuterapeutique Il ne devrait pas ecirctre deacuteveloppeacute dans les GIST car un
essai randomiseacute versus imatinib a eacuteteacute suspendu apregraves une analyse intermeacutediaire Lrsquoeacuteveacuterolimus
(Affinitor) est inhibiteur m-Tor qui a fait lrsquoobjet drsquoune eacutetude de phase III en combinaison dont
les reacutesultats montrent un controcircle tumoral prolongeacute chez une fraction des patients
18
1246 Indications theacuterapeutiques
Toutes les deacutecisions theacuterapeutiques concernant une GIST doivent faire lrsquoobjet drsquoune concertation
multidisciplinaire Un avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence dans la prise en charge des
sarcomes et tumeurs conjonctives (reacuteseau NETSARC httpsnetsarcsarcomabcborg) est
recommandeacute en particulier dans tous les cas atypiques ou de prise en charge deacutelicate ou pouvant
faire lrsquoobjet drsquoune inclusion dans un essai theacuterapeutique La majoriteacute des recommandations
eacutemanent de lrsquoavis drsquoexperts Des algorithmes scheacutematisant les principales indications
theacuterapeutiques figurent en annexe
12461 GIST reacuteseacutecable non meacutetastatique reacutesection R0
124611 Reacutefeacuterences
Chirurgie dexeacuteregravese R0 (niveau de la recommandation grade A)
Imatinib 400 mgj en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST agrave haut risque de
reacutecidive (niveau de la recommandation grade A) sauf si mutation PDGFRA de type
D842V
124612 Options
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST agrave risque intermeacutediaire de
reacutecidive (avis drsquoexpert)
Cas particulier des petites GIST (avis drsquoexperts)
Si GIST de lrsquoestomac lt 2 cm de diamegravetre surveillance possible ou reacutesection
chirurgicale Surveillance eacutecho- endoscopique (ou agrave deacutefaut par endoscopie) agrave 6 mois
18 mois puis tous les 2 ans agrave adapter en fonction du terrain et de la croissance
eacuteventuelle de la leacutesion
Si GIST de lrsquoestomac gt 2 cm de diamegravetre reacutesection chirurgicale
Si GIST du grecircle du rectum ou du duodeacutenum reacutesection chirurgicale quelle que soit
la taille (cf chapitre 1215)
Pour les GIST rectales une reacutesection segmentaire est recommandeacutee
12462 GIST reacuteseacutecable non meacutetastatique reacutesection R1 ou R2
124621 Options
19
Discuter une reprise chirurgicale surtout en cas de reacutesection R2 car la valeur peacutejorative
drsquoune reacutesection R1 nrsquoest pas clairement eacutetablie (avis drsquoexperts) Lorsque la seacutereuse est
envahie (GIST de grande taille) ou qursquoil y a eu une effraction tumorale le pronostic est
surtout lieacute agrave lrsquoessaimage peacuteritoneacuteal et non plus agrave la tranche de section visceacuterale et une
reprise drsquoexeacuteregravese nrsquoest donc pas utile En revanche la reprise se discute lorsque que le
patient est potentiellement curable par la chirurgie (seacutereuse non envahie pas
drsquoeffraction tumorale et leacutesion de risque faible ou intermeacutediaire de maligniteacute car dans le
cas contraire le risque est surtout meacutetastatique) Lrsquoimportance du geste chirurgical et le
risque de seacutequelles associeacutees sont aussi des eacuteleacutements dont il faut tenir compte
Si une reprise nrsquoest pas possible que la reacutesection est R2 (macroscopiquement
incomplegravete) il faut discuter un traitement par imatinib et une reprise chirurgicale dans
un deuxiegraveme temps (avis drsquoexperts)
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST risque eacuteleveacute ou au moins 1
an si risque intermeacutediaire de reacutecidive en cas de reacutesection R1 (avis drsquoexperts)
Imatinib en post-opeacuteratoire sans limitation de dureacutee si reacutesection R2 et pas de reprise
chirurgicale possible (avis drsquoexperts)
124622 Essais cliniques
Absence drsquoessai adjuvant actuellement ouvert en France
12463 GIST de reacuteseacutecabiliteacute douteuse ou chirurgie mutilante (oesophage ou rectum en
particulier)
124631 Options
Discuter un traitement neacuteo-adjuvant par imatinib 400 mgj en veacuterifiant qursquoil nrsquoy a pas de
reacutesistance primaire agrave lrsquoimatinib (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire si GIST risque eacuteleveacute ou intermeacutediaire de reacutecidive
(accord drsquoexpert)
124632 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
20
12464 GIST non reacuteseacutecable non meacutetastatique
124641 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
124642 Options
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 connue (avis
drsquoexperts)
124643 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
12465 GIST meacutetastatique
124651 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (niveau de la recommandation grade A)
Exeacuteregravese de la tumeur primitive agrave discuter si risque de complication (accord dexperts)
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 (avis drsquoexperts)
124652 Options
Si reacuteponse ou stabiliteacute et reacutesection R0 potentiellement possible reacutesection ou
radiofreacutequence des meacutetastases apregraves traitement par imatinib (proceacutedure expeacuterimentale)
et poursuite de lrsquoimatinib en post-opeacuteratoire (avis drsquoexperts)
Exeacuteregravese de meacutetastases neacutecrotiques sous imatinib agrave discuter si risque de complication en
particulier de rupture de masses liqueacutefieacutees (accord dexperts)
Cas particulier reacutesection initiale (avant tout traitement par imatinib) complegravete (R0) drsquoune
maladie meacutetastatique limiteacutee dans le mecircme temps que la tumeur primitive traitement
compleacutementaire par imatinib agrave discuter au cas par cas en comiteacute multidisciplinaire (avis
dexperts)
21
124653 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus imatinib en premiegravere ligne
Coordonnateur (France) Pr A Adenis Centre Oscar Lambret Lille
Autres essais prendre contact avec un centre du reacuteseau Netsarc
12466 Progression sous imatinib 400 mgj
124661 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoune reacuteunion de concertation pluridisciplinaire du reacuteseau Netsarc
Pas drsquoarrecirct immeacutediat de lrsquoimatinib avant la prise de deacutecision theacuterapeutique
Veacuterifier lrsquoobservance du traitement
Augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj en premiegravere intention (avis dexperts)
Traitement par sunitinib en deuxiegraveme intention (50 mgj 4 semaines sur 6) si eacutechec ou
impossibiliteacute drsquoaugmentation de dose drsquoimatinib (niveau de la recommandation grade A)
124662 Options
Controcircler lrsquoexposition au traitement (par un dosage plasmatique du taux drsquoimatinib Dr
MOLIMARD Institut Bergonieacute Bordeaux)
Reacutesection ou radiofreacutequence voire embolisation des meacutetastases si progression focale sous
imatinib et augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj si possible (avis drsquoexperts)
Traitement par sunitinib en continu agrave la dose de 375 mgj plutocirct qursquoen traitement
seacutequentiel agrave la dose de 50 mgj 4 semaines sur 6
124663 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus sunitinib en deuxiegraveme ligne
Coordonnateur Dr A Le Cesne institut Gustave Roussy Villejuif
Essai de troisiegraveme ou quatriegraveme ligne de nouvelles moleacutecules en monotheacuterapie ou en
association agrave lrsquoimatinib (prendre contact avec centre du reacuteseau Netsarc)
12467 Progression sous imatinib 800 mgj et sunitinib
22
124671 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence (reacuteseau NETSARC) pour traitement dans un
essai theacuterapeutique
Regorafenib 160 mgj 3 semaines sur 4 (actuellement dans le cadre drsquoune ATU)
124672 Options
Sorafenib si patient non incluable dans un essai theacuterapeutique (mais pas drsquoAMM dans
cette indication) et regorafenib non disponible
125 Annexes algorithmes de prise en charge
23
24
Reacutefeacuterences bibliographiques
1 Casali PG Blay JY ESMO Guidelines Working Group Gastrointestinal stromal tumors
ESMO clinical practice guidelines for diagnosis treatment and follow-up Ann Oncol 201223
Suppl 7vii49-55
2 Demetri GD von Mehren M Antonescu CR DeMatteo RP Ganjoo KN Maki RG et al NCCN Task Force report update on the management of patients with gastrointestinal stromal
tumors J Natl Compr Canc Netw 20108 Suppl 2S1-41
3 Kawanowa K sakumai Y Sakura S et al High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach Hum Pathol 2006371527-35
4 Fletcher CDM Berman J Corless C Gorstein F Lasota J Longley BJ et al Diagnosis of
gastrointestinal stromal tumors a consensus approach Hum Pathol 200233459-65 5 Agaimy A Wuumlnsch PH Hofstaedter F et al Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST
tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations Am J Surg Pathol
200731113-20
6 Miettinen M Lasota J Gastrointestinal stromal tumors pathology and prognosis at different sites Semin Diagn Pathol 20062370-83
7 Polkowski M Butruk E Submucosal lesions Gastrointest Endosc Clin N Am 20051533-55
8 Le Cesne A Landi B Bonvalot S et al Recommandations pour la prise en charge des tumeurs stromales gastro-intestinales Heacutepato-Gastro 2005 5 377-9
9 Plaat BE Hollema H Molenaar WM et al Soft tissue leiomyosarcomas and malignant
gastrointestinal stromal tumors differences in clinical outcome and expression of multidrug
resistance proteins J Clin Oncol 2000183211-20 10 Changchien CR Wu MC Tasi WS et al Evaluation of prognosis for malignant rectal
gastrointestinal stromal tumor by clinical parameters and immunohistochemical stainingDis
Colon Rectum 2004 491922-29 11 Demetri GD Von Mehren M Blanke CD Van den Abbeele AD Eisenberg B Roberts PJ et
alEfficacy and safety of imatinib in advanced gastrointestinal stromal tumors N Engl J Med
2002347472-80
25
12 Verweij J Casali PG J Zalcberg J Le Cesne A Reichard P Blay JY et alProgression-free
survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib randomised trial Lancet
20043641127-34 13 Blanke CD Demetri GD Van Mehren M et al Long-term results from a randomized phase II
trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or
metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT J Clin Oncol 200826620-25 14 Blanke CD Rankin C Demetri GD et al Phase III randomized intergroup trial assessing
imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal
stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase S0033 J Clin Oncol 200826626-
32 15 Hirota S Isozaki K Pathology of gastrointestinal stromal tumors Pathol Int 2006561-9
16 Miettinen M Makhlouf H Sobin LH Lasota J Gastrointestinal tumors of the jejunum and
ileum a clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up Am J Surg Pathol 200630477-89
17 Miettinen M Sobin LH Lasota J Gastrointestinal stromal tumors of the stomach a
clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up Am J Surg Pathol 20052952-68
18 Joensuu H Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor Hum
Pathol 2008391411-1419
19 Emile JF Brahim S Coindre J Monges G Scoazec JY Blay JY et al Molecular epidemiology of GISTs Incidence of PDGFRA and KIT exon 9 mutations in the large French
population-based study molecGIST J Clin Oncol 2009 27 15s (abstract 10535)
20 Blay JY Reichardt P Advanced gastrointestinal stromal tumor in Europe a review of updated treatment recommendations Expert Rev Anticancer Ther 2009 9831-8
21 Otto C Agaimy A Braun A et al Multifocal gastric gastrointestinal stromal tumors (GISTs)
with lymph node metastases in children and young adults a comparative clinical and
histomorphological study of three cases including a new case of Carney triad Diagn Pathol 20116 doi 1011861746-1596-6-52
22 Aparicio T Boige V Sabourin JC Crenn P Ducreux M Le Cesne A Bonvalot S Prognostic
factors after surgery of primary resectable gastrointestinal stromal tumours Eur J Surg Oncol 2004301098-103
23 Jeong IH Kim JH Lee SR Kim JH Hwang JC Shin SJ et al Minimally invasive treatment
of gastric gastrointestinal stromal tumors laparoscopic and endoscopic approach Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2012 22244-50
24 Adam R Chiche L Aloia T Elias D Salmon R Rivoire M Jaeck D et al Hepatic resection
for noncolorectal nonendocrine liver metastases analysis of 1452 patients and development
of a prognostic model Ann Surg 2006244524-35 25 Rutkowski P Nowecki Z Dziewirski W et al Surgical treatment of patients with initially
inoperable andor metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) during therapy with
imatinib mesylate J Surg Oncol 200693304-11 26 Raut CP Posner M Desai J et al Surgical management of advanced gastrointestinal stromal
tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors J Clin Oncol
2006242325-31
27 Wang D Zhang Q Blanke CD Demetri GD Heinrich MC Watson JC et al Phase II
trial of neoadjuvantadjuvant imatinib mesylate for advanced primary and
metastaticrecurrent operable gastrointestinal stromal tumors long-term follow-up
results of Radiation Therapy Oncology Group 0132 Ann Surg Oncol 2012191074-80
28 Debiec-Rychter M Sciot R Le Cesne A et al KIT mutations and dose selection for imatinib
in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours Eur J Cancer 2006421093-103
29 Zalcberg JR Verweij J Casali PG J et al Outcome of patients with advanced gastro-
intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg Eur J Cancer 2005 411751-7
30 Van Glabbeke MM Owzar K Rankin C et al Comparison of two doses of imatinib for the
treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) A meta-analysis based on 1640 patients J Clin Oncol 2007 25 10004 (abstract)
26
31 Demetri GD Wang Y Wehrle E Racine A Nikolova Z Blanke CD et al Imatinib plasma
levels are correlated with clinical benefit in patients with unresectablemetastatic
gastrointestinal stromal tumors J Clin Oncol 2009273141-7 32 Dematteo RP Ballman KV Antonescu CR Maki RG Pisters PW Demetri GD et al
Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised primary gastrointestinal stromal
tumour a randomised double- blind placebo-controlled trial Lancet 20093731097-104 33 Demetri GD van Oosterom AT Garrett CR et al Efficacy and safety of sunitinib in patients
with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib a randomised
controlled trial Lancet 20063681329-38
34 Heinrich MC Maki RG Corless CL Antonescu CR Harlow A Griffith D et al Primary and secondary kinase genotypes correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in
imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor J Clin Oncol 2008265352-9
35 George S Blay JY Casali PG Le Cesne A Stephenson P Deprimo SE et al Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced
gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure Eur J Cancer 2009451959-68
36 Joensuu H Eriksson M Sundby Hall K et al One versus Three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor a randomized trial JAMA 2012 3071265-1272
37 Kindler HL Campbell NP Wroblewski K Maki RG DAdamo DR Chow WA et al
Sorafenib in patients with imatinib and sunitinib-resistant gastrointestinal stromal tumors
Final results of a University of Chicago Phase II Consortium trial J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10009
38 Ryu M Park SH Ryoo B Im S Kwon H Lee SS et al A phase II study of sorafenib in
patients with metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumors with failure of both imatinib and sunitinib A KGSG study J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10010
39 Demetri GD Reichardt P Kang YK et al Efficacity and safety of regorafenib for Advanced
gastrointestinal stromal tumors after failure of ilatinib and sunitinib An international
multicentre randomized placbo-controlled phase 3 trial Lancet 2013381295-302
17
- En cas de rupture tumorale en preacute ou per-opeacuteratoire le risque de reacutecidive sous forme de
sarcomatose peacuteritoneacuteale est majeur La dureacutee optimale du traitement adjuvant nrsquoest pas
deacutefinie chez ces patients virtuellement meacutetastatiques qui pourraient beacuteneacuteficier drsquoun
traitement jusqursquoagrave progression (avis drsquoexpert) (1)
1244 Sunitinib (Sutentreg)
Le sunitinib [333435] est un inhibiteur oral de tyrosine-kinase agissant sur plusieurs reacutecepteurs
tyrosine kinase transmembranaires (KIT VEGF PDGF) Son efficaciteacute a eacuteteacute deacutemontreacutee par une
eacutetude de phase III multicentrique chez 312 patients avec une GIST meacutetastatique ou non reacuteseacutecable
ayant une reacutesistance ou une intoleacuterance agrave lrsquoimatinib (la dose meacutediane quotidienne drsquoimatinib
anteacuterieurement reccedilue eacutetait de 800 mg) La posologie classique (AMM) est de 50 mgj 4 semaines
sur 6 Un traitement continu agrave la dose de 375 mg j aurait une efficaciteacute similaire dans les GIST
avec un profil de toleacuterance comparable dans une eacutetude de phase II non randomiseacutee [35]
1245 Autres moleacutecules
Drsquoautres moleacutecules ont fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes notamment apregraves eacutechappement agrave lrsquoimatinib etou au
sunitinib dans les GIST meacutetastatiques
Le sorafeacutenib (Nexavarreg) est un inhibiteur multikinases agrave action anti-angiogeacutenique qui a montreacute
une efficaciteacute dans cette indication dans deux eacutetudes de phase II [3738] Il eacutetait recommandeacute hors
essai theacuterapeutique en troisiegraveme ligne par les centres anticanceacutereux ameacutericains (NCCN) mais ne
sera pas deacuteveloppeacute dans cette indication En revanche le regorafenib (Stivargareg) un analogue
proche du sorafenib a montreacute une efficaciteacute en phase III versus soins de support en troisiegraveme
ligne (39) Il est disponible en ATU dans les GIST en 3 egraveme ligne et devrait beacuteneacuteficier drsquoune
AMM prochainement
Le pazopanib un autre inhibiteur de VSGFR2 est actuellement eacutevalueacute dans un essai randomiseacute
contre abstention (avec cross over) Le masitinib (AB10-10) est un inhibiteur oral de tyrosine-
kinases qui a montreacute en phase II une efficaciteacute en premiegravere ligne et qui est testeacute en phase III en
premiegravere (versus imatinib) et deuxiegraveme ligne (versus sunitinib) Le nilotinib (Tassignareg) est un
inhibiteur oral de tyrosine-kinases qui dispose drsquoune AMM dans la leuceacutemie myeacuteloiumlde chronique
et qui a montreacute des reacutesultats preacuteliminaires inteacuteressants seul ou en association avec lrsquoimatinib chez
les patients en eacutechappement theacuterapeutique Il ne devrait pas ecirctre deacuteveloppeacute dans les GIST car un
essai randomiseacute versus imatinib a eacuteteacute suspendu apregraves une analyse intermeacutediaire Lrsquoeacuteveacuterolimus
(Affinitor) est inhibiteur m-Tor qui a fait lrsquoobjet drsquoune eacutetude de phase III en combinaison dont
les reacutesultats montrent un controcircle tumoral prolongeacute chez une fraction des patients
18
1246 Indications theacuterapeutiques
Toutes les deacutecisions theacuterapeutiques concernant une GIST doivent faire lrsquoobjet drsquoune concertation
multidisciplinaire Un avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence dans la prise en charge des
sarcomes et tumeurs conjonctives (reacuteseau NETSARC httpsnetsarcsarcomabcborg) est
recommandeacute en particulier dans tous les cas atypiques ou de prise en charge deacutelicate ou pouvant
faire lrsquoobjet drsquoune inclusion dans un essai theacuterapeutique La majoriteacute des recommandations
eacutemanent de lrsquoavis drsquoexperts Des algorithmes scheacutematisant les principales indications
theacuterapeutiques figurent en annexe
12461 GIST reacuteseacutecable non meacutetastatique reacutesection R0
124611 Reacutefeacuterences
Chirurgie dexeacuteregravese R0 (niveau de la recommandation grade A)
Imatinib 400 mgj en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST agrave haut risque de
reacutecidive (niveau de la recommandation grade A) sauf si mutation PDGFRA de type
D842V
124612 Options
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST agrave risque intermeacutediaire de
reacutecidive (avis drsquoexpert)
Cas particulier des petites GIST (avis drsquoexperts)
Si GIST de lrsquoestomac lt 2 cm de diamegravetre surveillance possible ou reacutesection
chirurgicale Surveillance eacutecho- endoscopique (ou agrave deacutefaut par endoscopie) agrave 6 mois
18 mois puis tous les 2 ans agrave adapter en fonction du terrain et de la croissance
eacuteventuelle de la leacutesion
Si GIST de lrsquoestomac gt 2 cm de diamegravetre reacutesection chirurgicale
Si GIST du grecircle du rectum ou du duodeacutenum reacutesection chirurgicale quelle que soit
la taille (cf chapitre 1215)
Pour les GIST rectales une reacutesection segmentaire est recommandeacutee
12462 GIST reacuteseacutecable non meacutetastatique reacutesection R1 ou R2
124621 Options
19
Discuter une reprise chirurgicale surtout en cas de reacutesection R2 car la valeur peacutejorative
drsquoune reacutesection R1 nrsquoest pas clairement eacutetablie (avis drsquoexperts) Lorsque la seacutereuse est
envahie (GIST de grande taille) ou qursquoil y a eu une effraction tumorale le pronostic est
surtout lieacute agrave lrsquoessaimage peacuteritoneacuteal et non plus agrave la tranche de section visceacuterale et une
reprise drsquoexeacuteregravese nrsquoest donc pas utile En revanche la reprise se discute lorsque que le
patient est potentiellement curable par la chirurgie (seacutereuse non envahie pas
drsquoeffraction tumorale et leacutesion de risque faible ou intermeacutediaire de maligniteacute car dans le
cas contraire le risque est surtout meacutetastatique) Lrsquoimportance du geste chirurgical et le
risque de seacutequelles associeacutees sont aussi des eacuteleacutements dont il faut tenir compte
Si une reprise nrsquoest pas possible que la reacutesection est R2 (macroscopiquement
incomplegravete) il faut discuter un traitement par imatinib et une reprise chirurgicale dans
un deuxiegraveme temps (avis drsquoexperts)
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST risque eacuteleveacute ou au moins 1
an si risque intermeacutediaire de reacutecidive en cas de reacutesection R1 (avis drsquoexperts)
Imatinib en post-opeacuteratoire sans limitation de dureacutee si reacutesection R2 et pas de reprise
chirurgicale possible (avis drsquoexperts)
124622 Essais cliniques
Absence drsquoessai adjuvant actuellement ouvert en France
12463 GIST de reacuteseacutecabiliteacute douteuse ou chirurgie mutilante (oesophage ou rectum en
particulier)
124631 Options
Discuter un traitement neacuteo-adjuvant par imatinib 400 mgj en veacuterifiant qursquoil nrsquoy a pas de
reacutesistance primaire agrave lrsquoimatinib (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire si GIST risque eacuteleveacute ou intermeacutediaire de reacutecidive
(accord drsquoexpert)
124632 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
20
12464 GIST non reacuteseacutecable non meacutetastatique
124641 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
124642 Options
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 connue (avis
drsquoexperts)
124643 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
12465 GIST meacutetastatique
124651 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (niveau de la recommandation grade A)
Exeacuteregravese de la tumeur primitive agrave discuter si risque de complication (accord dexperts)
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 (avis drsquoexperts)
124652 Options
Si reacuteponse ou stabiliteacute et reacutesection R0 potentiellement possible reacutesection ou
radiofreacutequence des meacutetastases apregraves traitement par imatinib (proceacutedure expeacuterimentale)
et poursuite de lrsquoimatinib en post-opeacuteratoire (avis drsquoexperts)
Exeacuteregravese de meacutetastases neacutecrotiques sous imatinib agrave discuter si risque de complication en
particulier de rupture de masses liqueacutefieacutees (accord dexperts)
Cas particulier reacutesection initiale (avant tout traitement par imatinib) complegravete (R0) drsquoune
maladie meacutetastatique limiteacutee dans le mecircme temps que la tumeur primitive traitement
compleacutementaire par imatinib agrave discuter au cas par cas en comiteacute multidisciplinaire (avis
dexperts)
21
124653 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus imatinib en premiegravere ligne
Coordonnateur (France) Pr A Adenis Centre Oscar Lambret Lille
Autres essais prendre contact avec un centre du reacuteseau Netsarc
12466 Progression sous imatinib 400 mgj
124661 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoune reacuteunion de concertation pluridisciplinaire du reacuteseau Netsarc
Pas drsquoarrecirct immeacutediat de lrsquoimatinib avant la prise de deacutecision theacuterapeutique
Veacuterifier lrsquoobservance du traitement
Augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj en premiegravere intention (avis dexperts)
Traitement par sunitinib en deuxiegraveme intention (50 mgj 4 semaines sur 6) si eacutechec ou
impossibiliteacute drsquoaugmentation de dose drsquoimatinib (niveau de la recommandation grade A)
124662 Options
Controcircler lrsquoexposition au traitement (par un dosage plasmatique du taux drsquoimatinib Dr
MOLIMARD Institut Bergonieacute Bordeaux)
Reacutesection ou radiofreacutequence voire embolisation des meacutetastases si progression focale sous
imatinib et augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj si possible (avis drsquoexperts)
Traitement par sunitinib en continu agrave la dose de 375 mgj plutocirct qursquoen traitement
seacutequentiel agrave la dose de 50 mgj 4 semaines sur 6
124663 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus sunitinib en deuxiegraveme ligne
Coordonnateur Dr A Le Cesne institut Gustave Roussy Villejuif
Essai de troisiegraveme ou quatriegraveme ligne de nouvelles moleacutecules en monotheacuterapie ou en
association agrave lrsquoimatinib (prendre contact avec centre du reacuteseau Netsarc)
12467 Progression sous imatinib 800 mgj et sunitinib
22
124671 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence (reacuteseau NETSARC) pour traitement dans un
essai theacuterapeutique
Regorafenib 160 mgj 3 semaines sur 4 (actuellement dans le cadre drsquoune ATU)
124672 Options
Sorafenib si patient non incluable dans un essai theacuterapeutique (mais pas drsquoAMM dans
cette indication) et regorafenib non disponible
125 Annexes algorithmes de prise en charge
23
24
Reacutefeacuterences bibliographiques
1 Casali PG Blay JY ESMO Guidelines Working Group Gastrointestinal stromal tumors
ESMO clinical practice guidelines for diagnosis treatment and follow-up Ann Oncol 201223
Suppl 7vii49-55
2 Demetri GD von Mehren M Antonescu CR DeMatteo RP Ganjoo KN Maki RG et al NCCN Task Force report update on the management of patients with gastrointestinal stromal
tumors J Natl Compr Canc Netw 20108 Suppl 2S1-41
3 Kawanowa K sakumai Y Sakura S et al High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach Hum Pathol 2006371527-35
4 Fletcher CDM Berman J Corless C Gorstein F Lasota J Longley BJ et al Diagnosis of
gastrointestinal stromal tumors a consensus approach Hum Pathol 200233459-65 5 Agaimy A Wuumlnsch PH Hofstaedter F et al Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST
tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations Am J Surg Pathol
200731113-20
6 Miettinen M Lasota J Gastrointestinal stromal tumors pathology and prognosis at different sites Semin Diagn Pathol 20062370-83
7 Polkowski M Butruk E Submucosal lesions Gastrointest Endosc Clin N Am 20051533-55
8 Le Cesne A Landi B Bonvalot S et al Recommandations pour la prise en charge des tumeurs stromales gastro-intestinales Heacutepato-Gastro 2005 5 377-9
9 Plaat BE Hollema H Molenaar WM et al Soft tissue leiomyosarcomas and malignant
gastrointestinal stromal tumors differences in clinical outcome and expression of multidrug
resistance proteins J Clin Oncol 2000183211-20 10 Changchien CR Wu MC Tasi WS et al Evaluation of prognosis for malignant rectal
gastrointestinal stromal tumor by clinical parameters and immunohistochemical stainingDis
Colon Rectum 2004 491922-29 11 Demetri GD Von Mehren M Blanke CD Van den Abbeele AD Eisenberg B Roberts PJ et
alEfficacy and safety of imatinib in advanced gastrointestinal stromal tumors N Engl J Med
2002347472-80
25
12 Verweij J Casali PG J Zalcberg J Le Cesne A Reichard P Blay JY et alProgression-free
survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib randomised trial Lancet
20043641127-34 13 Blanke CD Demetri GD Van Mehren M et al Long-term results from a randomized phase II
trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or
metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT J Clin Oncol 200826620-25 14 Blanke CD Rankin C Demetri GD et al Phase III randomized intergroup trial assessing
imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal
stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase S0033 J Clin Oncol 200826626-
32 15 Hirota S Isozaki K Pathology of gastrointestinal stromal tumors Pathol Int 2006561-9
16 Miettinen M Makhlouf H Sobin LH Lasota J Gastrointestinal tumors of the jejunum and
ileum a clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up Am J Surg Pathol 200630477-89
17 Miettinen M Sobin LH Lasota J Gastrointestinal stromal tumors of the stomach a
clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up Am J Surg Pathol 20052952-68
18 Joensuu H Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor Hum
Pathol 2008391411-1419
19 Emile JF Brahim S Coindre J Monges G Scoazec JY Blay JY et al Molecular epidemiology of GISTs Incidence of PDGFRA and KIT exon 9 mutations in the large French
population-based study molecGIST J Clin Oncol 2009 27 15s (abstract 10535)
20 Blay JY Reichardt P Advanced gastrointestinal stromal tumor in Europe a review of updated treatment recommendations Expert Rev Anticancer Ther 2009 9831-8
21 Otto C Agaimy A Braun A et al Multifocal gastric gastrointestinal stromal tumors (GISTs)
with lymph node metastases in children and young adults a comparative clinical and
histomorphological study of three cases including a new case of Carney triad Diagn Pathol 20116 doi 1011861746-1596-6-52
22 Aparicio T Boige V Sabourin JC Crenn P Ducreux M Le Cesne A Bonvalot S Prognostic
factors after surgery of primary resectable gastrointestinal stromal tumours Eur J Surg Oncol 2004301098-103
23 Jeong IH Kim JH Lee SR Kim JH Hwang JC Shin SJ et al Minimally invasive treatment
of gastric gastrointestinal stromal tumors laparoscopic and endoscopic approach Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2012 22244-50
24 Adam R Chiche L Aloia T Elias D Salmon R Rivoire M Jaeck D et al Hepatic resection
for noncolorectal nonendocrine liver metastases analysis of 1452 patients and development
of a prognostic model Ann Surg 2006244524-35 25 Rutkowski P Nowecki Z Dziewirski W et al Surgical treatment of patients with initially
inoperable andor metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) during therapy with
imatinib mesylate J Surg Oncol 200693304-11 26 Raut CP Posner M Desai J et al Surgical management of advanced gastrointestinal stromal
tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors J Clin Oncol
2006242325-31
27 Wang D Zhang Q Blanke CD Demetri GD Heinrich MC Watson JC et al Phase II
trial of neoadjuvantadjuvant imatinib mesylate for advanced primary and
metastaticrecurrent operable gastrointestinal stromal tumors long-term follow-up
results of Radiation Therapy Oncology Group 0132 Ann Surg Oncol 2012191074-80
28 Debiec-Rychter M Sciot R Le Cesne A et al KIT mutations and dose selection for imatinib
in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours Eur J Cancer 2006421093-103
29 Zalcberg JR Verweij J Casali PG J et al Outcome of patients with advanced gastro-
intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg Eur J Cancer 2005 411751-7
30 Van Glabbeke MM Owzar K Rankin C et al Comparison of two doses of imatinib for the
treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) A meta-analysis based on 1640 patients J Clin Oncol 2007 25 10004 (abstract)
26
31 Demetri GD Wang Y Wehrle E Racine A Nikolova Z Blanke CD et al Imatinib plasma
levels are correlated with clinical benefit in patients with unresectablemetastatic
gastrointestinal stromal tumors J Clin Oncol 2009273141-7 32 Dematteo RP Ballman KV Antonescu CR Maki RG Pisters PW Demetri GD et al
Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised primary gastrointestinal stromal
tumour a randomised double- blind placebo-controlled trial Lancet 20093731097-104 33 Demetri GD van Oosterom AT Garrett CR et al Efficacy and safety of sunitinib in patients
with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib a randomised
controlled trial Lancet 20063681329-38
34 Heinrich MC Maki RG Corless CL Antonescu CR Harlow A Griffith D et al Primary and secondary kinase genotypes correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in
imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor J Clin Oncol 2008265352-9
35 George S Blay JY Casali PG Le Cesne A Stephenson P Deprimo SE et al Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced
gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure Eur J Cancer 2009451959-68
36 Joensuu H Eriksson M Sundby Hall K et al One versus Three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor a randomized trial JAMA 2012 3071265-1272
37 Kindler HL Campbell NP Wroblewski K Maki RG DAdamo DR Chow WA et al
Sorafenib in patients with imatinib and sunitinib-resistant gastrointestinal stromal tumors
Final results of a University of Chicago Phase II Consortium trial J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10009
38 Ryu M Park SH Ryoo B Im S Kwon H Lee SS et al A phase II study of sorafenib in
patients with metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumors with failure of both imatinib and sunitinib A KGSG study J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10010
39 Demetri GD Reichardt P Kang YK et al Efficacity and safety of regorafenib for Advanced
gastrointestinal stromal tumors after failure of ilatinib and sunitinib An international
multicentre randomized placbo-controlled phase 3 trial Lancet 2013381295-302
18
1246 Indications theacuterapeutiques
Toutes les deacutecisions theacuterapeutiques concernant une GIST doivent faire lrsquoobjet drsquoune concertation
multidisciplinaire Un avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence dans la prise en charge des
sarcomes et tumeurs conjonctives (reacuteseau NETSARC httpsnetsarcsarcomabcborg) est
recommandeacute en particulier dans tous les cas atypiques ou de prise en charge deacutelicate ou pouvant
faire lrsquoobjet drsquoune inclusion dans un essai theacuterapeutique La majoriteacute des recommandations
eacutemanent de lrsquoavis drsquoexperts Des algorithmes scheacutematisant les principales indications
theacuterapeutiques figurent en annexe
12461 GIST reacuteseacutecable non meacutetastatique reacutesection R0
124611 Reacutefeacuterences
Chirurgie dexeacuteregravese R0 (niveau de la recommandation grade A)
Imatinib 400 mgj en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST agrave haut risque de
reacutecidive (niveau de la recommandation grade A) sauf si mutation PDGFRA de type
D842V
124612 Options
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST agrave risque intermeacutediaire de
reacutecidive (avis drsquoexpert)
Cas particulier des petites GIST (avis drsquoexperts)
Si GIST de lrsquoestomac lt 2 cm de diamegravetre surveillance possible ou reacutesection
chirurgicale Surveillance eacutecho- endoscopique (ou agrave deacutefaut par endoscopie) agrave 6 mois
18 mois puis tous les 2 ans agrave adapter en fonction du terrain et de la croissance
eacuteventuelle de la leacutesion
Si GIST de lrsquoestomac gt 2 cm de diamegravetre reacutesection chirurgicale
Si GIST du grecircle du rectum ou du duodeacutenum reacutesection chirurgicale quelle que soit
la taille (cf chapitre 1215)
Pour les GIST rectales une reacutesection segmentaire est recommandeacutee
12462 GIST reacuteseacutecable non meacutetastatique reacutesection R1 ou R2
124621 Options
19
Discuter une reprise chirurgicale surtout en cas de reacutesection R2 car la valeur peacutejorative
drsquoune reacutesection R1 nrsquoest pas clairement eacutetablie (avis drsquoexperts) Lorsque la seacutereuse est
envahie (GIST de grande taille) ou qursquoil y a eu une effraction tumorale le pronostic est
surtout lieacute agrave lrsquoessaimage peacuteritoneacuteal et non plus agrave la tranche de section visceacuterale et une
reprise drsquoexeacuteregravese nrsquoest donc pas utile En revanche la reprise se discute lorsque que le
patient est potentiellement curable par la chirurgie (seacutereuse non envahie pas
drsquoeffraction tumorale et leacutesion de risque faible ou intermeacutediaire de maligniteacute car dans le
cas contraire le risque est surtout meacutetastatique) Lrsquoimportance du geste chirurgical et le
risque de seacutequelles associeacutees sont aussi des eacuteleacutements dont il faut tenir compte
Si une reprise nrsquoest pas possible que la reacutesection est R2 (macroscopiquement
incomplegravete) il faut discuter un traitement par imatinib et une reprise chirurgicale dans
un deuxiegraveme temps (avis drsquoexperts)
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST risque eacuteleveacute ou au moins 1
an si risque intermeacutediaire de reacutecidive en cas de reacutesection R1 (avis drsquoexperts)
Imatinib en post-opeacuteratoire sans limitation de dureacutee si reacutesection R2 et pas de reprise
chirurgicale possible (avis drsquoexperts)
124622 Essais cliniques
Absence drsquoessai adjuvant actuellement ouvert en France
12463 GIST de reacuteseacutecabiliteacute douteuse ou chirurgie mutilante (oesophage ou rectum en
particulier)
124631 Options
Discuter un traitement neacuteo-adjuvant par imatinib 400 mgj en veacuterifiant qursquoil nrsquoy a pas de
reacutesistance primaire agrave lrsquoimatinib (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire si GIST risque eacuteleveacute ou intermeacutediaire de reacutecidive
(accord drsquoexpert)
124632 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
20
12464 GIST non reacuteseacutecable non meacutetastatique
124641 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
124642 Options
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 connue (avis
drsquoexperts)
124643 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
12465 GIST meacutetastatique
124651 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (niveau de la recommandation grade A)
Exeacuteregravese de la tumeur primitive agrave discuter si risque de complication (accord dexperts)
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 (avis drsquoexperts)
124652 Options
Si reacuteponse ou stabiliteacute et reacutesection R0 potentiellement possible reacutesection ou
radiofreacutequence des meacutetastases apregraves traitement par imatinib (proceacutedure expeacuterimentale)
et poursuite de lrsquoimatinib en post-opeacuteratoire (avis drsquoexperts)
Exeacuteregravese de meacutetastases neacutecrotiques sous imatinib agrave discuter si risque de complication en
particulier de rupture de masses liqueacutefieacutees (accord dexperts)
Cas particulier reacutesection initiale (avant tout traitement par imatinib) complegravete (R0) drsquoune
maladie meacutetastatique limiteacutee dans le mecircme temps que la tumeur primitive traitement
compleacutementaire par imatinib agrave discuter au cas par cas en comiteacute multidisciplinaire (avis
dexperts)
21
124653 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus imatinib en premiegravere ligne
Coordonnateur (France) Pr A Adenis Centre Oscar Lambret Lille
Autres essais prendre contact avec un centre du reacuteseau Netsarc
12466 Progression sous imatinib 400 mgj
124661 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoune reacuteunion de concertation pluridisciplinaire du reacuteseau Netsarc
Pas drsquoarrecirct immeacutediat de lrsquoimatinib avant la prise de deacutecision theacuterapeutique
Veacuterifier lrsquoobservance du traitement
Augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj en premiegravere intention (avis dexperts)
Traitement par sunitinib en deuxiegraveme intention (50 mgj 4 semaines sur 6) si eacutechec ou
impossibiliteacute drsquoaugmentation de dose drsquoimatinib (niveau de la recommandation grade A)
124662 Options
Controcircler lrsquoexposition au traitement (par un dosage plasmatique du taux drsquoimatinib Dr
MOLIMARD Institut Bergonieacute Bordeaux)
Reacutesection ou radiofreacutequence voire embolisation des meacutetastases si progression focale sous
imatinib et augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj si possible (avis drsquoexperts)
Traitement par sunitinib en continu agrave la dose de 375 mgj plutocirct qursquoen traitement
seacutequentiel agrave la dose de 50 mgj 4 semaines sur 6
124663 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus sunitinib en deuxiegraveme ligne
Coordonnateur Dr A Le Cesne institut Gustave Roussy Villejuif
Essai de troisiegraveme ou quatriegraveme ligne de nouvelles moleacutecules en monotheacuterapie ou en
association agrave lrsquoimatinib (prendre contact avec centre du reacuteseau Netsarc)
12467 Progression sous imatinib 800 mgj et sunitinib
22
124671 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence (reacuteseau NETSARC) pour traitement dans un
essai theacuterapeutique
Regorafenib 160 mgj 3 semaines sur 4 (actuellement dans le cadre drsquoune ATU)
124672 Options
Sorafenib si patient non incluable dans un essai theacuterapeutique (mais pas drsquoAMM dans
cette indication) et regorafenib non disponible
125 Annexes algorithmes de prise en charge
23
24
Reacutefeacuterences bibliographiques
1 Casali PG Blay JY ESMO Guidelines Working Group Gastrointestinal stromal tumors
ESMO clinical practice guidelines for diagnosis treatment and follow-up Ann Oncol 201223
Suppl 7vii49-55
2 Demetri GD von Mehren M Antonescu CR DeMatteo RP Ganjoo KN Maki RG et al NCCN Task Force report update on the management of patients with gastrointestinal stromal
tumors J Natl Compr Canc Netw 20108 Suppl 2S1-41
3 Kawanowa K sakumai Y Sakura S et al High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach Hum Pathol 2006371527-35
4 Fletcher CDM Berman J Corless C Gorstein F Lasota J Longley BJ et al Diagnosis of
gastrointestinal stromal tumors a consensus approach Hum Pathol 200233459-65 5 Agaimy A Wuumlnsch PH Hofstaedter F et al Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST
tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations Am J Surg Pathol
200731113-20
6 Miettinen M Lasota J Gastrointestinal stromal tumors pathology and prognosis at different sites Semin Diagn Pathol 20062370-83
7 Polkowski M Butruk E Submucosal lesions Gastrointest Endosc Clin N Am 20051533-55
8 Le Cesne A Landi B Bonvalot S et al Recommandations pour la prise en charge des tumeurs stromales gastro-intestinales Heacutepato-Gastro 2005 5 377-9
9 Plaat BE Hollema H Molenaar WM et al Soft tissue leiomyosarcomas and malignant
gastrointestinal stromal tumors differences in clinical outcome and expression of multidrug
resistance proteins J Clin Oncol 2000183211-20 10 Changchien CR Wu MC Tasi WS et al Evaluation of prognosis for malignant rectal
gastrointestinal stromal tumor by clinical parameters and immunohistochemical stainingDis
Colon Rectum 2004 491922-29 11 Demetri GD Von Mehren M Blanke CD Van den Abbeele AD Eisenberg B Roberts PJ et
alEfficacy and safety of imatinib in advanced gastrointestinal stromal tumors N Engl J Med
2002347472-80
25
12 Verweij J Casali PG J Zalcberg J Le Cesne A Reichard P Blay JY et alProgression-free
survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib randomised trial Lancet
20043641127-34 13 Blanke CD Demetri GD Van Mehren M et al Long-term results from a randomized phase II
trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or
metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT J Clin Oncol 200826620-25 14 Blanke CD Rankin C Demetri GD et al Phase III randomized intergroup trial assessing
imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal
stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase S0033 J Clin Oncol 200826626-
32 15 Hirota S Isozaki K Pathology of gastrointestinal stromal tumors Pathol Int 2006561-9
16 Miettinen M Makhlouf H Sobin LH Lasota J Gastrointestinal tumors of the jejunum and
ileum a clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up Am J Surg Pathol 200630477-89
17 Miettinen M Sobin LH Lasota J Gastrointestinal stromal tumors of the stomach a
clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up Am J Surg Pathol 20052952-68
18 Joensuu H Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor Hum
Pathol 2008391411-1419
19 Emile JF Brahim S Coindre J Monges G Scoazec JY Blay JY et al Molecular epidemiology of GISTs Incidence of PDGFRA and KIT exon 9 mutations in the large French
population-based study molecGIST J Clin Oncol 2009 27 15s (abstract 10535)
20 Blay JY Reichardt P Advanced gastrointestinal stromal tumor in Europe a review of updated treatment recommendations Expert Rev Anticancer Ther 2009 9831-8
21 Otto C Agaimy A Braun A et al Multifocal gastric gastrointestinal stromal tumors (GISTs)
with lymph node metastases in children and young adults a comparative clinical and
histomorphological study of three cases including a new case of Carney triad Diagn Pathol 20116 doi 1011861746-1596-6-52
22 Aparicio T Boige V Sabourin JC Crenn P Ducreux M Le Cesne A Bonvalot S Prognostic
factors after surgery of primary resectable gastrointestinal stromal tumours Eur J Surg Oncol 2004301098-103
23 Jeong IH Kim JH Lee SR Kim JH Hwang JC Shin SJ et al Minimally invasive treatment
of gastric gastrointestinal stromal tumors laparoscopic and endoscopic approach Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2012 22244-50
24 Adam R Chiche L Aloia T Elias D Salmon R Rivoire M Jaeck D et al Hepatic resection
for noncolorectal nonendocrine liver metastases analysis of 1452 patients and development
of a prognostic model Ann Surg 2006244524-35 25 Rutkowski P Nowecki Z Dziewirski W et al Surgical treatment of patients with initially
inoperable andor metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) during therapy with
imatinib mesylate J Surg Oncol 200693304-11 26 Raut CP Posner M Desai J et al Surgical management of advanced gastrointestinal stromal
tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors J Clin Oncol
2006242325-31
27 Wang D Zhang Q Blanke CD Demetri GD Heinrich MC Watson JC et al Phase II
trial of neoadjuvantadjuvant imatinib mesylate for advanced primary and
metastaticrecurrent operable gastrointestinal stromal tumors long-term follow-up
results of Radiation Therapy Oncology Group 0132 Ann Surg Oncol 2012191074-80
28 Debiec-Rychter M Sciot R Le Cesne A et al KIT mutations and dose selection for imatinib
in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours Eur J Cancer 2006421093-103
29 Zalcberg JR Verweij J Casali PG J et al Outcome of patients with advanced gastro-
intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg Eur J Cancer 2005 411751-7
30 Van Glabbeke MM Owzar K Rankin C et al Comparison of two doses of imatinib for the
treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) A meta-analysis based on 1640 patients J Clin Oncol 2007 25 10004 (abstract)
26
31 Demetri GD Wang Y Wehrle E Racine A Nikolova Z Blanke CD et al Imatinib plasma
levels are correlated with clinical benefit in patients with unresectablemetastatic
gastrointestinal stromal tumors J Clin Oncol 2009273141-7 32 Dematteo RP Ballman KV Antonescu CR Maki RG Pisters PW Demetri GD et al
Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised primary gastrointestinal stromal
tumour a randomised double- blind placebo-controlled trial Lancet 20093731097-104 33 Demetri GD van Oosterom AT Garrett CR et al Efficacy and safety of sunitinib in patients
with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib a randomised
controlled trial Lancet 20063681329-38
34 Heinrich MC Maki RG Corless CL Antonescu CR Harlow A Griffith D et al Primary and secondary kinase genotypes correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in
imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor J Clin Oncol 2008265352-9
35 George S Blay JY Casali PG Le Cesne A Stephenson P Deprimo SE et al Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced
gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure Eur J Cancer 2009451959-68
36 Joensuu H Eriksson M Sundby Hall K et al One versus Three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor a randomized trial JAMA 2012 3071265-1272
37 Kindler HL Campbell NP Wroblewski K Maki RG DAdamo DR Chow WA et al
Sorafenib in patients with imatinib and sunitinib-resistant gastrointestinal stromal tumors
Final results of a University of Chicago Phase II Consortium trial J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10009
38 Ryu M Park SH Ryoo B Im S Kwon H Lee SS et al A phase II study of sorafenib in
patients with metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumors with failure of both imatinib and sunitinib A KGSG study J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10010
39 Demetri GD Reichardt P Kang YK et al Efficacity and safety of regorafenib for Advanced
gastrointestinal stromal tumors after failure of ilatinib and sunitinib An international
multicentre randomized placbo-controlled phase 3 trial Lancet 2013381295-302
19
Discuter une reprise chirurgicale surtout en cas de reacutesection R2 car la valeur peacutejorative
drsquoune reacutesection R1 nrsquoest pas clairement eacutetablie (avis drsquoexperts) Lorsque la seacutereuse est
envahie (GIST de grande taille) ou qursquoil y a eu une effraction tumorale le pronostic est
surtout lieacute agrave lrsquoessaimage peacuteritoneacuteal et non plus agrave la tranche de section visceacuterale et une
reprise drsquoexeacuteregravese nrsquoest donc pas utile En revanche la reprise se discute lorsque que le
patient est potentiellement curable par la chirurgie (seacutereuse non envahie pas
drsquoeffraction tumorale et leacutesion de risque faible ou intermeacutediaire de maligniteacute car dans le
cas contraire le risque est surtout meacutetastatique) Lrsquoimportance du geste chirurgical et le
risque de seacutequelles associeacutees sont aussi des eacuteleacutements dont il faut tenir compte
Si une reprise nrsquoest pas possible que la reacutesection est R2 (macroscopiquement
incomplegravete) il faut discuter un traitement par imatinib et une reprise chirurgicale dans
un deuxiegraveme temps (avis drsquoexperts)
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire pendant 3 ans si GIST risque eacuteleveacute ou au moins 1
an si risque intermeacutediaire de reacutecidive en cas de reacutesection R1 (avis drsquoexperts)
Imatinib en post-opeacuteratoire sans limitation de dureacutee si reacutesection R2 et pas de reprise
chirurgicale possible (avis drsquoexperts)
124622 Essais cliniques
Absence drsquoessai adjuvant actuellement ouvert en France
12463 GIST de reacuteseacutecabiliteacute douteuse ou chirurgie mutilante (oesophage ou rectum en
particulier)
124631 Options
Discuter un traitement neacuteo-adjuvant par imatinib 400 mgj en veacuterifiant qursquoil nrsquoy a pas de
reacutesistance primaire agrave lrsquoimatinib (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
Imatinib en adjuvant post-opeacuteratoire si GIST risque eacuteleveacute ou intermeacutediaire de reacutecidive
(accord drsquoexpert)
124632 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
20
12464 GIST non reacuteseacutecable non meacutetastatique
124641 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
124642 Options
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 connue (avis
drsquoexperts)
124643 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
12465 GIST meacutetastatique
124651 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (niveau de la recommandation grade A)
Exeacuteregravese de la tumeur primitive agrave discuter si risque de complication (accord dexperts)
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 (avis drsquoexperts)
124652 Options
Si reacuteponse ou stabiliteacute et reacutesection R0 potentiellement possible reacutesection ou
radiofreacutequence des meacutetastases apregraves traitement par imatinib (proceacutedure expeacuterimentale)
et poursuite de lrsquoimatinib en post-opeacuteratoire (avis drsquoexperts)
Exeacuteregravese de meacutetastases neacutecrotiques sous imatinib agrave discuter si risque de complication en
particulier de rupture de masses liqueacutefieacutees (accord dexperts)
Cas particulier reacutesection initiale (avant tout traitement par imatinib) complegravete (R0) drsquoune
maladie meacutetastatique limiteacutee dans le mecircme temps que la tumeur primitive traitement
compleacutementaire par imatinib agrave discuter au cas par cas en comiteacute multidisciplinaire (avis
dexperts)
21
124653 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus imatinib en premiegravere ligne
Coordonnateur (France) Pr A Adenis Centre Oscar Lambret Lille
Autres essais prendre contact avec un centre du reacuteseau Netsarc
12466 Progression sous imatinib 400 mgj
124661 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoune reacuteunion de concertation pluridisciplinaire du reacuteseau Netsarc
Pas drsquoarrecirct immeacutediat de lrsquoimatinib avant la prise de deacutecision theacuterapeutique
Veacuterifier lrsquoobservance du traitement
Augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj en premiegravere intention (avis dexperts)
Traitement par sunitinib en deuxiegraveme intention (50 mgj 4 semaines sur 6) si eacutechec ou
impossibiliteacute drsquoaugmentation de dose drsquoimatinib (niveau de la recommandation grade A)
124662 Options
Controcircler lrsquoexposition au traitement (par un dosage plasmatique du taux drsquoimatinib Dr
MOLIMARD Institut Bergonieacute Bordeaux)
Reacutesection ou radiofreacutequence voire embolisation des meacutetastases si progression focale sous
imatinib et augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj si possible (avis drsquoexperts)
Traitement par sunitinib en continu agrave la dose de 375 mgj plutocirct qursquoen traitement
seacutequentiel agrave la dose de 50 mgj 4 semaines sur 6
124663 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus sunitinib en deuxiegraveme ligne
Coordonnateur Dr A Le Cesne institut Gustave Roussy Villejuif
Essai de troisiegraveme ou quatriegraveme ligne de nouvelles moleacutecules en monotheacuterapie ou en
association agrave lrsquoimatinib (prendre contact avec centre du reacuteseau Netsarc)
12467 Progression sous imatinib 800 mgj et sunitinib
22
124671 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence (reacuteseau NETSARC) pour traitement dans un
essai theacuterapeutique
Regorafenib 160 mgj 3 semaines sur 4 (actuellement dans le cadre drsquoune ATU)
124672 Options
Sorafenib si patient non incluable dans un essai theacuterapeutique (mais pas drsquoAMM dans
cette indication) et regorafenib non disponible
125 Annexes algorithmes de prise en charge
23
24
Reacutefeacuterences bibliographiques
1 Casali PG Blay JY ESMO Guidelines Working Group Gastrointestinal stromal tumors
ESMO clinical practice guidelines for diagnosis treatment and follow-up Ann Oncol 201223
Suppl 7vii49-55
2 Demetri GD von Mehren M Antonescu CR DeMatteo RP Ganjoo KN Maki RG et al NCCN Task Force report update on the management of patients with gastrointestinal stromal
tumors J Natl Compr Canc Netw 20108 Suppl 2S1-41
3 Kawanowa K sakumai Y Sakura S et al High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach Hum Pathol 2006371527-35
4 Fletcher CDM Berman J Corless C Gorstein F Lasota J Longley BJ et al Diagnosis of
gastrointestinal stromal tumors a consensus approach Hum Pathol 200233459-65 5 Agaimy A Wuumlnsch PH Hofstaedter F et al Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST
tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations Am J Surg Pathol
200731113-20
6 Miettinen M Lasota J Gastrointestinal stromal tumors pathology and prognosis at different sites Semin Diagn Pathol 20062370-83
7 Polkowski M Butruk E Submucosal lesions Gastrointest Endosc Clin N Am 20051533-55
8 Le Cesne A Landi B Bonvalot S et al Recommandations pour la prise en charge des tumeurs stromales gastro-intestinales Heacutepato-Gastro 2005 5 377-9
9 Plaat BE Hollema H Molenaar WM et al Soft tissue leiomyosarcomas and malignant
gastrointestinal stromal tumors differences in clinical outcome and expression of multidrug
resistance proteins J Clin Oncol 2000183211-20 10 Changchien CR Wu MC Tasi WS et al Evaluation of prognosis for malignant rectal
gastrointestinal stromal tumor by clinical parameters and immunohistochemical stainingDis
Colon Rectum 2004 491922-29 11 Demetri GD Von Mehren M Blanke CD Van den Abbeele AD Eisenberg B Roberts PJ et
alEfficacy and safety of imatinib in advanced gastrointestinal stromal tumors N Engl J Med
2002347472-80
25
12 Verweij J Casali PG J Zalcberg J Le Cesne A Reichard P Blay JY et alProgression-free
survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib randomised trial Lancet
20043641127-34 13 Blanke CD Demetri GD Van Mehren M et al Long-term results from a randomized phase II
trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or
metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT J Clin Oncol 200826620-25 14 Blanke CD Rankin C Demetri GD et al Phase III randomized intergroup trial assessing
imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal
stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase S0033 J Clin Oncol 200826626-
32 15 Hirota S Isozaki K Pathology of gastrointestinal stromal tumors Pathol Int 2006561-9
16 Miettinen M Makhlouf H Sobin LH Lasota J Gastrointestinal tumors of the jejunum and
ileum a clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up Am J Surg Pathol 200630477-89
17 Miettinen M Sobin LH Lasota J Gastrointestinal stromal tumors of the stomach a
clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up Am J Surg Pathol 20052952-68
18 Joensuu H Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor Hum
Pathol 2008391411-1419
19 Emile JF Brahim S Coindre J Monges G Scoazec JY Blay JY et al Molecular epidemiology of GISTs Incidence of PDGFRA and KIT exon 9 mutations in the large French
population-based study molecGIST J Clin Oncol 2009 27 15s (abstract 10535)
20 Blay JY Reichardt P Advanced gastrointestinal stromal tumor in Europe a review of updated treatment recommendations Expert Rev Anticancer Ther 2009 9831-8
21 Otto C Agaimy A Braun A et al Multifocal gastric gastrointestinal stromal tumors (GISTs)
with lymph node metastases in children and young adults a comparative clinical and
histomorphological study of three cases including a new case of Carney triad Diagn Pathol 20116 doi 1011861746-1596-6-52
22 Aparicio T Boige V Sabourin JC Crenn P Ducreux M Le Cesne A Bonvalot S Prognostic
factors after surgery of primary resectable gastrointestinal stromal tumours Eur J Surg Oncol 2004301098-103
23 Jeong IH Kim JH Lee SR Kim JH Hwang JC Shin SJ et al Minimally invasive treatment
of gastric gastrointestinal stromal tumors laparoscopic and endoscopic approach Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2012 22244-50
24 Adam R Chiche L Aloia T Elias D Salmon R Rivoire M Jaeck D et al Hepatic resection
for noncolorectal nonendocrine liver metastases analysis of 1452 patients and development
of a prognostic model Ann Surg 2006244524-35 25 Rutkowski P Nowecki Z Dziewirski W et al Surgical treatment of patients with initially
inoperable andor metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) during therapy with
imatinib mesylate J Surg Oncol 200693304-11 26 Raut CP Posner M Desai J et al Surgical management of advanced gastrointestinal stromal
tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors J Clin Oncol
2006242325-31
27 Wang D Zhang Q Blanke CD Demetri GD Heinrich MC Watson JC et al Phase II
trial of neoadjuvantadjuvant imatinib mesylate for advanced primary and
metastaticrecurrent operable gastrointestinal stromal tumors long-term follow-up
results of Radiation Therapy Oncology Group 0132 Ann Surg Oncol 2012191074-80
28 Debiec-Rychter M Sciot R Le Cesne A et al KIT mutations and dose selection for imatinib
in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours Eur J Cancer 2006421093-103
29 Zalcberg JR Verweij J Casali PG J et al Outcome of patients with advanced gastro-
intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg Eur J Cancer 2005 411751-7
30 Van Glabbeke MM Owzar K Rankin C et al Comparison of two doses of imatinib for the
treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) A meta-analysis based on 1640 patients J Clin Oncol 2007 25 10004 (abstract)
26
31 Demetri GD Wang Y Wehrle E Racine A Nikolova Z Blanke CD et al Imatinib plasma
levels are correlated with clinical benefit in patients with unresectablemetastatic
gastrointestinal stromal tumors J Clin Oncol 2009273141-7 32 Dematteo RP Ballman KV Antonescu CR Maki RG Pisters PW Demetri GD et al
Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised primary gastrointestinal stromal
tumour a randomised double- blind placebo-controlled trial Lancet 20093731097-104 33 Demetri GD van Oosterom AT Garrett CR et al Efficacy and safety of sunitinib in patients
with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib a randomised
controlled trial Lancet 20063681329-38
34 Heinrich MC Maki RG Corless CL Antonescu CR Harlow A Griffith D et al Primary and secondary kinase genotypes correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in
imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor J Clin Oncol 2008265352-9
35 George S Blay JY Casali PG Le Cesne A Stephenson P Deprimo SE et al Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced
gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure Eur J Cancer 2009451959-68
36 Joensuu H Eriksson M Sundby Hall K et al One versus Three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor a randomized trial JAMA 2012 3071265-1272
37 Kindler HL Campbell NP Wroblewski K Maki RG DAdamo DR Chow WA et al
Sorafenib in patients with imatinib and sunitinib-resistant gastrointestinal stromal tumors
Final results of a University of Chicago Phase II Consortium trial J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10009
38 Ryu M Park SH Ryoo B Im S Kwon H Lee SS et al A phase II study of sorafenib in
patients with metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumors with failure of both imatinib and sunitinib A KGSG study J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10010
39 Demetri GD Reichardt P Kang YK et al Efficacity and safety of regorafenib for Advanced
gastrointestinal stromal tumors after failure of ilatinib and sunitinib An international
multicentre randomized placbo-controlled phase 3 trial Lancet 2013381295-302
20
12464 GIST non reacuteseacutecable non meacutetastatique
124641 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (accord dexperts)
Reacutesection chirurgicale secondaire dans un centre speacutecialiseacute agrave discuter au maximum de la
reacuteponse objective apregraves 6 agrave 12 mois drsquoimatinib (accord dexperts)
124642 Options
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 connue (avis
drsquoexperts)
124643 Essais cliniques
Absence drsquoessai neacuteo-adjuvant actuellement ouvert en France
12465 GIST meacutetastatique
124651 Reacutefeacuterences
Traitement par imatinib 400 mgj (niveau de la recommandation grade A)
Exeacuteregravese de la tumeur primitive agrave discuter si risque de complication (accord dexperts)
Traitement par imatinib 800 mgj drsquoembleacutee si mutation de lrsquoexon 9 (avis drsquoexperts)
124652 Options
Si reacuteponse ou stabiliteacute et reacutesection R0 potentiellement possible reacutesection ou
radiofreacutequence des meacutetastases apregraves traitement par imatinib (proceacutedure expeacuterimentale)
et poursuite de lrsquoimatinib en post-opeacuteratoire (avis drsquoexperts)
Exeacuteregravese de meacutetastases neacutecrotiques sous imatinib agrave discuter si risque de complication en
particulier de rupture de masses liqueacutefieacutees (accord dexperts)
Cas particulier reacutesection initiale (avant tout traitement par imatinib) complegravete (R0) drsquoune
maladie meacutetastatique limiteacutee dans le mecircme temps que la tumeur primitive traitement
compleacutementaire par imatinib agrave discuter au cas par cas en comiteacute multidisciplinaire (avis
dexperts)
21
124653 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus imatinib en premiegravere ligne
Coordonnateur (France) Pr A Adenis Centre Oscar Lambret Lille
Autres essais prendre contact avec un centre du reacuteseau Netsarc
12466 Progression sous imatinib 400 mgj
124661 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoune reacuteunion de concertation pluridisciplinaire du reacuteseau Netsarc
Pas drsquoarrecirct immeacutediat de lrsquoimatinib avant la prise de deacutecision theacuterapeutique
Veacuterifier lrsquoobservance du traitement
Augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj en premiegravere intention (avis dexperts)
Traitement par sunitinib en deuxiegraveme intention (50 mgj 4 semaines sur 6) si eacutechec ou
impossibiliteacute drsquoaugmentation de dose drsquoimatinib (niveau de la recommandation grade A)
124662 Options
Controcircler lrsquoexposition au traitement (par un dosage plasmatique du taux drsquoimatinib Dr
MOLIMARD Institut Bergonieacute Bordeaux)
Reacutesection ou radiofreacutequence voire embolisation des meacutetastases si progression focale sous
imatinib et augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj si possible (avis drsquoexperts)
Traitement par sunitinib en continu agrave la dose de 375 mgj plutocirct qursquoen traitement
seacutequentiel agrave la dose de 50 mgj 4 semaines sur 6
124663 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus sunitinib en deuxiegraveme ligne
Coordonnateur Dr A Le Cesne institut Gustave Roussy Villejuif
Essai de troisiegraveme ou quatriegraveme ligne de nouvelles moleacutecules en monotheacuterapie ou en
association agrave lrsquoimatinib (prendre contact avec centre du reacuteseau Netsarc)
12467 Progression sous imatinib 800 mgj et sunitinib
22
124671 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence (reacuteseau NETSARC) pour traitement dans un
essai theacuterapeutique
Regorafenib 160 mgj 3 semaines sur 4 (actuellement dans le cadre drsquoune ATU)
124672 Options
Sorafenib si patient non incluable dans un essai theacuterapeutique (mais pas drsquoAMM dans
cette indication) et regorafenib non disponible
125 Annexes algorithmes de prise en charge
23
24
Reacutefeacuterences bibliographiques
1 Casali PG Blay JY ESMO Guidelines Working Group Gastrointestinal stromal tumors
ESMO clinical practice guidelines for diagnosis treatment and follow-up Ann Oncol 201223
Suppl 7vii49-55
2 Demetri GD von Mehren M Antonescu CR DeMatteo RP Ganjoo KN Maki RG et al NCCN Task Force report update on the management of patients with gastrointestinal stromal
tumors J Natl Compr Canc Netw 20108 Suppl 2S1-41
3 Kawanowa K sakumai Y Sakura S et al High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach Hum Pathol 2006371527-35
4 Fletcher CDM Berman J Corless C Gorstein F Lasota J Longley BJ et al Diagnosis of
gastrointestinal stromal tumors a consensus approach Hum Pathol 200233459-65 5 Agaimy A Wuumlnsch PH Hofstaedter F et al Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST
tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations Am J Surg Pathol
200731113-20
6 Miettinen M Lasota J Gastrointestinal stromal tumors pathology and prognosis at different sites Semin Diagn Pathol 20062370-83
7 Polkowski M Butruk E Submucosal lesions Gastrointest Endosc Clin N Am 20051533-55
8 Le Cesne A Landi B Bonvalot S et al Recommandations pour la prise en charge des tumeurs stromales gastro-intestinales Heacutepato-Gastro 2005 5 377-9
9 Plaat BE Hollema H Molenaar WM et al Soft tissue leiomyosarcomas and malignant
gastrointestinal stromal tumors differences in clinical outcome and expression of multidrug
resistance proteins J Clin Oncol 2000183211-20 10 Changchien CR Wu MC Tasi WS et al Evaluation of prognosis for malignant rectal
gastrointestinal stromal tumor by clinical parameters and immunohistochemical stainingDis
Colon Rectum 2004 491922-29 11 Demetri GD Von Mehren M Blanke CD Van den Abbeele AD Eisenberg B Roberts PJ et
alEfficacy and safety of imatinib in advanced gastrointestinal stromal tumors N Engl J Med
2002347472-80
25
12 Verweij J Casali PG J Zalcberg J Le Cesne A Reichard P Blay JY et alProgression-free
survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib randomised trial Lancet
20043641127-34 13 Blanke CD Demetri GD Van Mehren M et al Long-term results from a randomized phase II
trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or
metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT J Clin Oncol 200826620-25 14 Blanke CD Rankin C Demetri GD et al Phase III randomized intergroup trial assessing
imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal
stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase S0033 J Clin Oncol 200826626-
32 15 Hirota S Isozaki K Pathology of gastrointestinal stromal tumors Pathol Int 2006561-9
16 Miettinen M Makhlouf H Sobin LH Lasota J Gastrointestinal tumors of the jejunum and
ileum a clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up Am J Surg Pathol 200630477-89
17 Miettinen M Sobin LH Lasota J Gastrointestinal stromal tumors of the stomach a
clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up Am J Surg Pathol 20052952-68
18 Joensuu H Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor Hum
Pathol 2008391411-1419
19 Emile JF Brahim S Coindre J Monges G Scoazec JY Blay JY et al Molecular epidemiology of GISTs Incidence of PDGFRA and KIT exon 9 mutations in the large French
population-based study molecGIST J Clin Oncol 2009 27 15s (abstract 10535)
20 Blay JY Reichardt P Advanced gastrointestinal stromal tumor in Europe a review of updated treatment recommendations Expert Rev Anticancer Ther 2009 9831-8
21 Otto C Agaimy A Braun A et al Multifocal gastric gastrointestinal stromal tumors (GISTs)
with lymph node metastases in children and young adults a comparative clinical and
histomorphological study of three cases including a new case of Carney triad Diagn Pathol 20116 doi 1011861746-1596-6-52
22 Aparicio T Boige V Sabourin JC Crenn P Ducreux M Le Cesne A Bonvalot S Prognostic
factors after surgery of primary resectable gastrointestinal stromal tumours Eur J Surg Oncol 2004301098-103
23 Jeong IH Kim JH Lee SR Kim JH Hwang JC Shin SJ et al Minimally invasive treatment
of gastric gastrointestinal stromal tumors laparoscopic and endoscopic approach Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2012 22244-50
24 Adam R Chiche L Aloia T Elias D Salmon R Rivoire M Jaeck D et al Hepatic resection
for noncolorectal nonendocrine liver metastases analysis of 1452 patients and development
of a prognostic model Ann Surg 2006244524-35 25 Rutkowski P Nowecki Z Dziewirski W et al Surgical treatment of patients with initially
inoperable andor metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) during therapy with
imatinib mesylate J Surg Oncol 200693304-11 26 Raut CP Posner M Desai J et al Surgical management of advanced gastrointestinal stromal
tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors J Clin Oncol
2006242325-31
27 Wang D Zhang Q Blanke CD Demetri GD Heinrich MC Watson JC et al Phase II
trial of neoadjuvantadjuvant imatinib mesylate for advanced primary and
metastaticrecurrent operable gastrointestinal stromal tumors long-term follow-up
results of Radiation Therapy Oncology Group 0132 Ann Surg Oncol 2012191074-80
28 Debiec-Rychter M Sciot R Le Cesne A et al KIT mutations and dose selection for imatinib
in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours Eur J Cancer 2006421093-103
29 Zalcberg JR Verweij J Casali PG J et al Outcome of patients with advanced gastro-
intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg Eur J Cancer 2005 411751-7
30 Van Glabbeke MM Owzar K Rankin C et al Comparison of two doses of imatinib for the
treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) A meta-analysis based on 1640 patients J Clin Oncol 2007 25 10004 (abstract)
26
31 Demetri GD Wang Y Wehrle E Racine A Nikolova Z Blanke CD et al Imatinib plasma
levels are correlated with clinical benefit in patients with unresectablemetastatic
gastrointestinal stromal tumors J Clin Oncol 2009273141-7 32 Dematteo RP Ballman KV Antonescu CR Maki RG Pisters PW Demetri GD et al
Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised primary gastrointestinal stromal
tumour a randomised double- blind placebo-controlled trial Lancet 20093731097-104 33 Demetri GD van Oosterom AT Garrett CR et al Efficacy and safety of sunitinib in patients
with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib a randomised
controlled trial Lancet 20063681329-38
34 Heinrich MC Maki RG Corless CL Antonescu CR Harlow A Griffith D et al Primary and secondary kinase genotypes correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in
imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor J Clin Oncol 2008265352-9
35 George S Blay JY Casali PG Le Cesne A Stephenson P Deprimo SE et al Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced
gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure Eur J Cancer 2009451959-68
36 Joensuu H Eriksson M Sundby Hall K et al One versus Three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor a randomized trial JAMA 2012 3071265-1272
37 Kindler HL Campbell NP Wroblewski K Maki RG DAdamo DR Chow WA et al
Sorafenib in patients with imatinib and sunitinib-resistant gastrointestinal stromal tumors
Final results of a University of Chicago Phase II Consortium trial J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10009
38 Ryu M Park SH Ryoo B Im S Kwon H Lee SS et al A phase II study of sorafenib in
patients with metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumors with failure of both imatinib and sunitinib A KGSG study J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10010
39 Demetri GD Reichardt P Kang YK et al Efficacity and safety of regorafenib for Advanced
gastrointestinal stromal tumors after failure of ilatinib and sunitinib An international
multicentre randomized placbo-controlled phase 3 trial Lancet 2013381295-302
21
124653 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus imatinib en premiegravere ligne
Coordonnateur (France) Pr A Adenis Centre Oscar Lambret Lille
Autres essais prendre contact avec un centre du reacuteseau Netsarc
12466 Progression sous imatinib 400 mgj
124661 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoune reacuteunion de concertation pluridisciplinaire du reacuteseau Netsarc
Pas drsquoarrecirct immeacutediat de lrsquoimatinib avant la prise de deacutecision theacuterapeutique
Veacuterifier lrsquoobservance du traitement
Augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj en premiegravere intention (avis dexperts)
Traitement par sunitinib en deuxiegraveme intention (50 mgj 4 semaines sur 6) si eacutechec ou
impossibiliteacute drsquoaugmentation de dose drsquoimatinib (niveau de la recommandation grade A)
124662 Options
Controcircler lrsquoexposition au traitement (par un dosage plasmatique du taux drsquoimatinib Dr
MOLIMARD Institut Bergonieacute Bordeaux)
Reacutesection ou radiofreacutequence voire embolisation des meacutetastases si progression focale sous
imatinib et augmentation de lrsquoimatinib agrave 800 mgj si possible (avis drsquoexperts)
Traitement par sunitinib en continu agrave la dose de 375 mgj plutocirct qursquoen traitement
seacutequentiel agrave la dose de 50 mgj 4 semaines sur 6
124663 Essais cliniques
Essai randomiseacute de phase III masitinib (AB1010) versus sunitinib en deuxiegraveme ligne
Coordonnateur Dr A Le Cesne institut Gustave Roussy Villejuif
Essai de troisiegraveme ou quatriegraveme ligne de nouvelles moleacutecules en monotheacuterapie ou en
association agrave lrsquoimatinib (prendre contact avec centre du reacuteseau Netsarc)
12467 Progression sous imatinib 800 mgj et sunitinib
22
124671 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence (reacuteseau NETSARC) pour traitement dans un
essai theacuterapeutique
Regorafenib 160 mgj 3 semaines sur 4 (actuellement dans le cadre drsquoune ATU)
124672 Options
Sorafenib si patient non incluable dans un essai theacuterapeutique (mais pas drsquoAMM dans
cette indication) et regorafenib non disponible
125 Annexes algorithmes de prise en charge
23
24
Reacutefeacuterences bibliographiques
1 Casali PG Blay JY ESMO Guidelines Working Group Gastrointestinal stromal tumors
ESMO clinical practice guidelines for diagnosis treatment and follow-up Ann Oncol 201223
Suppl 7vii49-55
2 Demetri GD von Mehren M Antonescu CR DeMatteo RP Ganjoo KN Maki RG et al NCCN Task Force report update on the management of patients with gastrointestinal stromal
tumors J Natl Compr Canc Netw 20108 Suppl 2S1-41
3 Kawanowa K sakumai Y Sakura S et al High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach Hum Pathol 2006371527-35
4 Fletcher CDM Berman J Corless C Gorstein F Lasota J Longley BJ et al Diagnosis of
gastrointestinal stromal tumors a consensus approach Hum Pathol 200233459-65 5 Agaimy A Wuumlnsch PH Hofstaedter F et al Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST
tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations Am J Surg Pathol
200731113-20
6 Miettinen M Lasota J Gastrointestinal stromal tumors pathology and prognosis at different sites Semin Diagn Pathol 20062370-83
7 Polkowski M Butruk E Submucosal lesions Gastrointest Endosc Clin N Am 20051533-55
8 Le Cesne A Landi B Bonvalot S et al Recommandations pour la prise en charge des tumeurs stromales gastro-intestinales Heacutepato-Gastro 2005 5 377-9
9 Plaat BE Hollema H Molenaar WM et al Soft tissue leiomyosarcomas and malignant
gastrointestinal stromal tumors differences in clinical outcome and expression of multidrug
resistance proteins J Clin Oncol 2000183211-20 10 Changchien CR Wu MC Tasi WS et al Evaluation of prognosis for malignant rectal
gastrointestinal stromal tumor by clinical parameters and immunohistochemical stainingDis
Colon Rectum 2004 491922-29 11 Demetri GD Von Mehren M Blanke CD Van den Abbeele AD Eisenberg B Roberts PJ et
alEfficacy and safety of imatinib in advanced gastrointestinal stromal tumors N Engl J Med
2002347472-80
25
12 Verweij J Casali PG J Zalcberg J Le Cesne A Reichard P Blay JY et alProgression-free
survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib randomised trial Lancet
20043641127-34 13 Blanke CD Demetri GD Van Mehren M et al Long-term results from a randomized phase II
trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or
metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT J Clin Oncol 200826620-25 14 Blanke CD Rankin C Demetri GD et al Phase III randomized intergroup trial assessing
imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal
stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase S0033 J Clin Oncol 200826626-
32 15 Hirota S Isozaki K Pathology of gastrointestinal stromal tumors Pathol Int 2006561-9
16 Miettinen M Makhlouf H Sobin LH Lasota J Gastrointestinal tumors of the jejunum and
ileum a clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up Am J Surg Pathol 200630477-89
17 Miettinen M Sobin LH Lasota J Gastrointestinal stromal tumors of the stomach a
clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up Am J Surg Pathol 20052952-68
18 Joensuu H Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor Hum
Pathol 2008391411-1419
19 Emile JF Brahim S Coindre J Monges G Scoazec JY Blay JY et al Molecular epidemiology of GISTs Incidence of PDGFRA and KIT exon 9 mutations in the large French
population-based study molecGIST J Clin Oncol 2009 27 15s (abstract 10535)
20 Blay JY Reichardt P Advanced gastrointestinal stromal tumor in Europe a review of updated treatment recommendations Expert Rev Anticancer Ther 2009 9831-8
21 Otto C Agaimy A Braun A et al Multifocal gastric gastrointestinal stromal tumors (GISTs)
with lymph node metastases in children and young adults a comparative clinical and
histomorphological study of three cases including a new case of Carney triad Diagn Pathol 20116 doi 1011861746-1596-6-52
22 Aparicio T Boige V Sabourin JC Crenn P Ducreux M Le Cesne A Bonvalot S Prognostic
factors after surgery of primary resectable gastrointestinal stromal tumours Eur J Surg Oncol 2004301098-103
23 Jeong IH Kim JH Lee SR Kim JH Hwang JC Shin SJ et al Minimally invasive treatment
of gastric gastrointestinal stromal tumors laparoscopic and endoscopic approach Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2012 22244-50
24 Adam R Chiche L Aloia T Elias D Salmon R Rivoire M Jaeck D et al Hepatic resection
for noncolorectal nonendocrine liver metastases analysis of 1452 patients and development
of a prognostic model Ann Surg 2006244524-35 25 Rutkowski P Nowecki Z Dziewirski W et al Surgical treatment of patients with initially
inoperable andor metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) during therapy with
imatinib mesylate J Surg Oncol 200693304-11 26 Raut CP Posner M Desai J et al Surgical management of advanced gastrointestinal stromal
tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors J Clin Oncol
2006242325-31
27 Wang D Zhang Q Blanke CD Demetri GD Heinrich MC Watson JC et al Phase II
trial of neoadjuvantadjuvant imatinib mesylate for advanced primary and
metastaticrecurrent operable gastrointestinal stromal tumors long-term follow-up
results of Radiation Therapy Oncology Group 0132 Ann Surg Oncol 2012191074-80
28 Debiec-Rychter M Sciot R Le Cesne A et al KIT mutations and dose selection for imatinib
in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours Eur J Cancer 2006421093-103
29 Zalcberg JR Verweij J Casali PG J et al Outcome of patients with advanced gastro-
intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg Eur J Cancer 2005 411751-7
30 Van Glabbeke MM Owzar K Rankin C et al Comparison of two doses of imatinib for the
treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) A meta-analysis based on 1640 patients J Clin Oncol 2007 25 10004 (abstract)
26
31 Demetri GD Wang Y Wehrle E Racine A Nikolova Z Blanke CD et al Imatinib plasma
levels are correlated with clinical benefit in patients with unresectablemetastatic
gastrointestinal stromal tumors J Clin Oncol 2009273141-7 32 Dematteo RP Ballman KV Antonescu CR Maki RG Pisters PW Demetri GD et al
Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised primary gastrointestinal stromal
tumour a randomised double- blind placebo-controlled trial Lancet 20093731097-104 33 Demetri GD van Oosterom AT Garrett CR et al Efficacy and safety of sunitinib in patients
with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib a randomised
controlled trial Lancet 20063681329-38
34 Heinrich MC Maki RG Corless CL Antonescu CR Harlow A Griffith D et al Primary and secondary kinase genotypes correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in
imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor J Clin Oncol 2008265352-9
35 George S Blay JY Casali PG Le Cesne A Stephenson P Deprimo SE et al Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced
gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure Eur J Cancer 2009451959-68
36 Joensuu H Eriksson M Sundby Hall K et al One versus Three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor a randomized trial JAMA 2012 3071265-1272
37 Kindler HL Campbell NP Wroblewski K Maki RG DAdamo DR Chow WA et al
Sorafenib in patients with imatinib and sunitinib-resistant gastrointestinal stromal tumors
Final results of a University of Chicago Phase II Consortium trial J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10009
38 Ryu M Park SH Ryoo B Im S Kwon H Lee SS et al A phase II study of sorafenib in
patients with metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumors with failure of both imatinib and sunitinib A KGSG study J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10010
39 Demetri GD Reichardt P Kang YK et al Efficacity and safety of regorafenib for Advanced
gastrointestinal stromal tumors after failure of ilatinib and sunitinib An international
multicentre randomized placbo-controlled phase 3 trial Lancet 2013381295-302
22
124671 Reacutefeacuterences
Avis aupregraves drsquoun centre reacutegional de reacutefeacuterence (reacuteseau NETSARC) pour traitement dans un
essai theacuterapeutique
Regorafenib 160 mgj 3 semaines sur 4 (actuellement dans le cadre drsquoune ATU)
124672 Options
Sorafenib si patient non incluable dans un essai theacuterapeutique (mais pas drsquoAMM dans
cette indication) et regorafenib non disponible
125 Annexes algorithmes de prise en charge
23
24
Reacutefeacuterences bibliographiques
1 Casali PG Blay JY ESMO Guidelines Working Group Gastrointestinal stromal tumors
ESMO clinical practice guidelines for diagnosis treatment and follow-up Ann Oncol 201223
Suppl 7vii49-55
2 Demetri GD von Mehren M Antonescu CR DeMatteo RP Ganjoo KN Maki RG et al NCCN Task Force report update on the management of patients with gastrointestinal stromal
tumors J Natl Compr Canc Netw 20108 Suppl 2S1-41
3 Kawanowa K sakumai Y Sakura S et al High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach Hum Pathol 2006371527-35
4 Fletcher CDM Berman J Corless C Gorstein F Lasota J Longley BJ et al Diagnosis of
gastrointestinal stromal tumors a consensus approach Hum Pathol 200233459-65 5 Agaimy A Wuumlnsch PH Hofstaedter F et al Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST
tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations Am J Surg Pathol
200731113-20
6 Miettinen M Lasota J Gastrointestinal stromal tumors pathology and prognosis at different sites Semin Diagn Pathol 20062370-83
7 Polkowski M Butruk E Submucosal lesions Gastrointest Endosc Clin N Am 20051533-55
8 Le Cesne A Landi B Bonvalot S et al Recommandations pour la prise en charge des tumeurs stromales gastro-intestinales Heacutepato-Gastro 2005 5 377-9
9 Plaat BE Hollema H Molenaar WM et al Soft tissue leiomyosarcomas and malignant
gastrointestinal stromal tumors differences in clinical outcome and expression of multidrug
resistance proteins J Clin Oncol 2000183211-20 10 Changchien CR Wu MC Tasi WS et al Evaluation of prognosis for malignant rectal
gastrointestinal stromal tumor by clinical parameters and immunohistochemical stainingDis
Colon Rectum 2004 491922-29 11 Demetri GD Von Mehren M Blanke CD Van den Abbeele AD Eisenberg B Roberts PJ et
alEfficacy and safety of imatinib in advanced gastrointestinal stromal tumors N Engl J Med
2002347472-80
25
12 Verweij J Casali PG J Zalcberg J Le Cesne A Reichard P Blay JY et alProgression-free
survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib randomised trial Lancet
20043641127-34 13 Blanke CD Demetri GD Van Mehren M et al Long-term results from a randomized phase II
trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or
metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT J Clin Oncol 200826620-25 14 Blanke CD Rankin C Demetri GD et al Phase III randomized intergroup trial assessing
imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal
stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase S0033 J Clin Oncol 200826626-
32 15 Hirota S Isozaki K Pathology of gastrointestinal stromal tumors Pathol Int 2006561-9
16 Miettinen M Makhlouf H Sobin LH Lasota J Gastrointestinal tumors of the jejunum and
ileum a clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up Am J Surg Pathol 200630477-89
17 Miettinen M Sobin LH Lasota J Gastrointestinal stromal tumors of the stomach a
clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up Am J Surg Pathol 20052952-68
18 Joensuu H Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor Hum
Pathol 2008391411-1419
19 Emile JF Brahim S Coindre J Monges G Scoazec JY Blay JY et al Molecular epidemiology of GISTs Incidence of PDGFRA and KIT exon 9 mutations in the large French
population-based study molecGIST J Clin Oncol 2009 27 15s (abstract 10535)
20 Blay JY Reichardt P Advanced gastrointestinal stromal tumor in Europe a review of updated treatment recommendations Expert Rev Anticancer Ther 2009 9831-8
21 Otto C Agaimy A Braun A et al Multifocal gastric gastrointestinal stromal tumors (GISTs)
with lymph node metastases in children and young adults a comparative clinical and
histomorphological study of three cases including a new case of Carney triad Diagn Pathol 20116 doi 1011861746-1596-6-52
22 Aparicio T Boige V Sabourin JC Crenn P Ducreux M Le Cesne A Bonvalot S Prognostic
factors after surgery of primary resectable gastrointestinal stromal tumours Eur J Surg Oncol 2004301098-103
23 Jeong IH Kim JH Lee SR Kim JH Hwang JC Shin SJ et al Minimally invasive treatment
of gastric gastrointestinal stromal tumors laparoscopic and endoscopic approach Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2012 22244-50
24 Adam R Chiche L Aloia T Elias D Salmon R Rivoire M Jaeck D et al Hepatic resection
for noncolorectal nonendocrine liver metastases analysis of 1452 patients and development
of a prognostic model Ann Surg 2006244524-35 25 Rutkowski P Nowecki Z Dziewirski W et al Surgical treatment of patients with initially
inoperable andor metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) during therapy with
imatinib mesylate J Surg Oncol 200693304-11 26 Raut CP Posner M Desai J et al Surgical management of advanced gastrointestinal stromal
tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors J Clin Oncol
2006242325-31
27 Wang D Zhang Q Blanke CD Demetri GD Heinrich MC Watson JC et al Phase II
trial of neoadjuvantadjuvant imatinib mesylate for advanced primary and
metastaticrecurrent operable gastrointestinal stromal tumors long-term follow-up
results of Radiation Therapy Oncology Group 0132 Ann Surg Oncol 2012191074-80
28 Debiec-Rychter M Sciot R Le Cesne A et al KIT mutations and dose selection for imatinib
in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours Eur J Cancer 2006421093-103
29 Zalcberg JR Verweij J Casali PG J et al Outcome of patients with advanced gastro-
intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg Eur J Cancer 2005 411751-7
30 Van Glabbeke MM Owzar K Rankin C et al Comparison of two doses of imatinib for the
treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) A meta-analysis based on 1640 patients J Clin Oncol 2007 25 10004 (abstract)
26
31 Demetri GD Wang Y Wehrle E Racine A Nikolova Z Blanke CD et al Imatinib plasma
levels are correlated with clinical benefit in patients with unresectablemetastatic
gastrointestinal stromal tumors J Clin Oncol 2009273141-7 32 Dematteo RP Ballman KV Antonescu CR Maki RG Pisters PW Demetri GD et al
Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised primary gastrointestinal stromal
tumour a randomised double- blind placebo-controlled trial Lancet 20093731097-104 33 Demetri GD van Oosterom AT Garrett CR et al Efficacy and safety of sunitinib in patients
with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib a randomised
controlled trial Lancet 20063681329-38
34 Heinrich MC Maki RG Corless CL Antonescu CR Harlow A Griffith D et al Primary and secondary kinase genotypes correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in
imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor J Clin Oncol 2008265352-9
35 George S Blay JY Casali PG Le Cesne A Stephenson P Deprimo SE et al Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced
gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure Eur J Cancer 2009451959-68
36 Joensuu H Eriksson M Sundby Hall K et al One versus Three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor a randomized trial JAMA 2012 3071265-1272
37 Kindler HL Campbell NP Wroblewski K Maki RG DAdamo DR Chow WA et al
Sorafenib in patients with imatinib and sunitinib-resistant gastrointestinal stromal tumors
Final results of a University of Chicago Phase II Consortium trial J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10009
38 Ryu M Park SH Ryoo B Im S Kwon H Lee SS et al A phase II study of sorafenib in
patients with metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumors with failure of both imatinib and sunitinib A KGSG study J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10010
39 Demetri GD Reichardt P Kang YK et al Efficacity and safety of regorafenib for Advanced
gastrointestinal stromal tumors after failure of ilatinib and sunitinib An international
multicentre randomized placbo-controlled phase 3 trial Lancet 2013381295-302
23
24
Reacutefeacuterences bibliographiques
1 Casali PG Blay JY ESMO Guidelines Working Group Gastrointestinal stromal tumors
ESMO clinical practice guidelines for diagnosis treatment and follow-up Ann Oncol 201223
Suppl 7vii49-55
2 Demetri GD von Mehren M Antonescu CR DeMatteo RP Ganjoo KN Maki RG et al NCCN Task Force report update on the management of patients with gastrointestinal stromal
tumors J Natl Compr Canc Netw 20108 Suppl 2S1-41
3 Kawanowa K sakumai Y Sakura S et al High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach Hum Pathol 2006371527-35
4 Fletcher CDM Berman J Corless C Gorstein F Lasota J Longley BJ et al Diagnosis of
gastrointestinal stromal tumors a consensus approach Hum Pathol 200233459-65 5 Agaimy A Wuumlnsch PH Hofstaedter F et al Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST
tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations Am J Surg Pathol
200731113-20
6 Miettinen M Lasota J Gastrointestinal stromal tumors pathology and prognosis at different sites Semin Diagn Pathol 20062370-83
7 Polkowski M Butruk E Submucosal lesions Gastrointest Endosc Clin N Am 20051533-55
8 Le Cesne A Landi B Bonvalot S et al Recommandations pour la prise en charge des tumeurs stromales gastro-intestinales Heacutepato-Gastro 2005 5 377-9
9 Plaat BE Hollema H Molenaar WM et al Soft tissue leiomyosarcomas and malignant
gastrointestinal stromal tumors differences in clinical outcome and expression of multidrug
resistance proteins J Clin Oncol 2000183211-20 10 Changchien CR Wu MC Tasi WS et al Evaluation of prognosis for malignant rectal
gastrointestinal stromal tumor by clinical parameters and immunohistochemical stainingDis
Colon Rectum 2004 491922-29 11 Demetri GD Von Mehren M Blanke CD Van den Abbeele AD Eisenberg B Roberts PJ et
alEfficacy and safety of imatinib in advanced gastrointestinal stromal tumors N Engl J Med
2002347472-80
25
12 Verweij J Casali PG J Zalcberg J Le Cesne A Reichard P Blay JY et alProgression-free
survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib randomised trial Lancet
20043641127-34 13 Blanke CD Demetri GD Van Mehren M et al Long-term results from a randomized phase II
trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or
metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT J Clin Oncol 200826620-25 14 Blanke CD Rankin C Demetri GD et al Phase III randomized intergroup trial assessing
imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal
stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase S0033 J Clin Oncol 200826626-
32 15 Hirota S Isozaki K Pathology of gastrointestinal stromal tumors Pathol Int 2006561-9
16 Miettinen M Makhlouf H Sobin LH Lasota J Gastrointestinal tumors of the jejunum and
ileum a clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up Am J Surg Pathol 200630477-89
17 Miettinen M Sobin LH Lasota J Gastrointestinal stromal tumors of the stomach a
clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up Am J Surg Pathol 20052952-68
18 Joensuu H Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor Hum
Pathol 2008391411-1419
19 Emile JF Brahim S Coindre J Monges G Scoazec JY Blay JY et al Molecular epidemiology of GISTs Incidence of PDGFRA and KIT exon 9 mutations in the large French
population-based study molecGIST J Clin Oncol 2009 27 15s (abstract 10535)
20 Blay JY Reichardt P Advanced gastrointestinal stromal tumor in Europe a review of updated treatment recommendations Expert Rev Anticancer Ther 2009 9831-8
21 Otto C Agaimy A Braun A et al Multifocal gastric gastrointestinal stromal tumors (GISTs)
with lymph node metastases in children and young adults a comparative clinical and
histomorphological study of three cases including a new case of Carney triad Diagn Pathol 20116 doi 1011861746-1596-6-52
22 Aparicio T Boige V Sabourin JC Crenn P Ducreux M Le Cesne A Bonvalot S Prognostic
factors after surgery of primary resectable gastrointestinal stromal tumours Eur J Surg Oncol 2004301098-103
23 Jeong IH Kim JH Lee SR Kim JH Hwang JC Shin SJ et al Minimally invasive treatment
of gastric gastrointestinal stromal tumors laparoscopic and endoscopic approach Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2012 22244-50
24 Adam R Chiche L Aloia T Elias D Salmon R Rivoire M Jaeck D et al Hepatic resection
for noncolorectal nonendocrine liver metastases analysis of 1452 patients and development
of a prognostic model Ann Surg 2006244524-35 25 Rutkowski P Nowecki Z Dziewirski W et al Surgical treatment of patients with initially
inoperable andor metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) during therapy with
imatinib mesylate J Surg Oncol 200693304-11 26 Raut CP Posner M Desai J et al Surgical management of advanced gastrointestinal stromal
tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors J Clin Oncol
2006242325-31
27 Wang D Zhang Q Blanke CD Demetri GD Heinrich MC Watson JC et al Phase II
trial of neoadjuvantadjuvant imatinib mesylate for advanced primary and
metastaticrecurrent operable gastrointestinal stromal tumors long-term follow-up
results of Radiation Therapy Oncology Group 0132 Ann Surg Oncol 2012191074-80
28 Debiec-Rychter M Sciot R Le Cesne A et al KIT mutations and dose selection for imatinib
in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours Eur J Cancer 2006421093-103
29 Zalcberg JR Verweij J Casali PG J et al Outcome of patients with advanced gastro-
intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg Eur J Cancer 2005 411751-7
30 Van Glabbeke MM Owzar K Rankin C et al Comparison of two doses of imatinib for the
treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) A meta-analysis based on 1640 patients J Clin Oncol 2007 25 10004 (abstract)
26
31 Demetri GD Wang Y Wehrle E Racine A Nikolova Z Blanke CD et al Imatinib plasma
levels are correlated with clinical benefit in patients with unresectablemetastatic
gastrointestinal stromal tumors J Clin Oncol 2009273141-7 32 Dematteo RP Ballman KV Antonescu CR Maki RG Pisters PW Demetri GD et al
Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised primary gastrointestinal stromal
tumour a randomised double- blind placebo-controlled trial Lancet 20093731097-104 33 Demetri GD van Oosterom AT Garrett CR et al Efficacy and safety of sunitinib in patients
with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib a randomised
controlled trial Lancet 20063681329-38
34 Heinrich MC Maki RG Corless CL Antonescu CR Harlow A Griffith D et al Primary and secondary kinase genotypes correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in
imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor J Clin Oncol 2008265352-9
35 George S Blay JY Casali PG Le Cesne A Stephenson P Deprimo SE et al Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced
gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure Eur J Cancer 2009451959-68
36 Joensuu H Eriksson M Sundby Hall K et al One versus Three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor a randomized trial JAMA 2012 3071265-1272
37 Kindler HL Campbell NP Wroblewski K Maki RG DAdamo DR Chow WA et al
Sorafenib in patients with imatinib and sunitinib-resistant gastrointestinal stromal tumors
Final results of a University of Chicago Phase II Consortium trial J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10009
38 Ryu M Park SH Ryoo B Im S Kwon H Lee SS et al A phase II study of sorafenib in
patients with metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumors with failure of both imatinib and sunitinib A KGSG study J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10010
39 Demetri GD Reichardt P Kang YK et al Efficacity and safety of regorafenib for Advanced
gastrointestinal stromal tumors after failure of ilatinib and sunitinib An international
multicentre randomized placbo-controlled phase 3 trial Lancet 2013381295-302
24
Reacutefeacuterences bibliographiques
1 Casali PG Blay JY ESMO Guidelines Working Group Gastrointestinal stromal tumors
ESMO clinical practice guidelines for diagnosis treatment and follow-up Ann Oncol 201223
Suppl 7vii49-55
2 Demetri GD von Mehren M Antonescu CR DeMatteo RP Ganjoo KN Maki RG et al NCCN Task Force report update on the management of patients with gastrointestinal stromal
tumors J Natl Compr Canc Netw 20108 Suppl 2S1-41
3 Kawanowa K sakumai Y Sakura S et al High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach Hum Pathol 2006371527-35
4 Fletcher CDM Berman J Corless C Gorstein F Lasota J Longley BJ et al Diagnosis of
gastrointestinal stromal tumors a consensus approach Hum Pathol 200233459-65 5 Agaimy A Wuumlnsch PH Hofstaedter F et al Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST
tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations Am J Surg Pathol
200731113-20
6 Miettinen M Lasota J Gastrointestinal stromal tumors pathology and prognosis at different sites Semin Diagn Pathol 20062370-83
7 Polkowski M Butruk E Submucosal lesions Gastrointest Endosc Clin N Am 20051533-55
8 Le Cesne A Landi B Bonvalot S et al Recommandations pour la prise en charge des tumeurs stromales gastro-intestinales Heacutepato-Gastro 2005 5 377-9
9 Plaat BE Hollema H Molenaar WM et al Soft tissue leiomyosarcomas and malignant
gastrointestinal stromal tumors differences in clinical outcome and expression of multidrug
resistance proteins J Clin Oncol 2000183211-20 10 Changchien CR Wu MC Tasi WS et al Evaluation of prognosis for malignant rectal
gastrointestinal stromal tumor by clinical parameters and immunohistochemical stainingDis
Colon Rectum 2004 491922-29 11 Demetri GD Von Mehren M Blanke CD Van den Abbeele AD Eisenberg B Roberts PJ et
alEfficacy and safety of imatinib in advanced gastrointestinal stromal tumors N Engl J Med
2002347472-80
25
12 Verweij J Casali PG J Zalcberg J Le Cesne A Reichard P Blay JY et alProgression-free
survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib randomised trial Lancet
20043641127-34 13 Blanke CD Demetri GD Van Mehren M et al Long-term results from a randomized phase II
trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or
metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT J Clin Oncol 200826620-25 14 Blanke CD Rankin C Demetri GD et al Phase III randomized intergroup trial assessing
imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal
stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase S0033 J Clin Oncol 200826626-
32 15 Hirota S Isozaki K Pathology of gastrointestinal stromal tumors Pathol Int 2006561-9
16 Miettinen M Makhlouf H Sobin LH Lasota J Gastrointestinal tumors of the jejunum and
ileum a clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up Am J Surg Pathol 200630477-89
17 Miettinen M Sobin LH Lasota J Gastrointestinal stromal tumors of the stomach a
clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up Am J Surg Pathol 20052952-68
18 Joensuu H Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor Hum
Pathol 2008391411-1419
19 Emile JF Brahim S Coindre J Monges G Scoazec JY Blay JY et al Molecular epidemiology of GISTs Incidence of PDGFRA and KIT exon 9 mutations in the large French
population-based study molecGIST J Clin Oncol 2009 27 15s (abstract 10535)
20 Blay JY Reichardt P Advanced gastrointestinal stromal tumor in Europe a review of updated treatment recommendations Expert Rev Anticancer Ther 2009 9831-8
21 Otto C Agaimy A Braun A et al Multifocal gastric gastrointestinal stromal tumors (GISTs)
with lymph node metastases in children and young adults a comparative clinical and
histomorphological study of three cases including a new case of Carney triad Diagn Pathol 20116 doi 1011861746-1596-6-52
22 Aparicio T Boige V Sabourin JC Crenn P Ducreux M Le Cesne A Bonvalot S Prognostic
factors after surgery of primary resectable gastrointestinal stromal tumours Eur J Surg Oncol 2004301098-103
23 Jeong IH Kim JH Lee SR Kim JH Hwang JC Shin SJ et al Minimally invasive treatment
of gastric gastrointestinal stromal tumors laparoscopic and endoscopic approach Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2012 22244-50
24 Adam R Chiche L Aloia T Elias D Salmon R Rivoire M Jaeck D et al Hepatic resection
for noncolorectal nonendocrine liver metastases analysis of 1452 patients and development
of a prognostic model Ann Surg 2006244524-35 25 Rutkowski P Nowecki Z Dziewirski W et al Surgical treatment of patients with initially
inoperable andor metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) during therapy with
imatinib mesylate J Surg Oncol 200693304-11 26 Raut CP Posner M Desai J et al Surgical management of advanced gastrointestinal stromal
tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors J Clin Oncol
2006242325-31
27 Wang D Zhang Q Blanke CD Demetri GD Heinrich MC Watson JC et al Phase II
trial of neoadjuvantadjuvant imatinib mesylate for advanced primary and
metastaticrecurrent operable gastrointestinal stromal tumors long-term follow-up
results of Radiation Therapy Oncology Group 0132 Ann Surg Oncol 2012191074-80
28 Debiec-Rychter M Sciot R Le Cesne A et al KIT mutations and dose selection for imatinib
in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours Eur J Cancer 2006421093-103
29 Zalcberg JR Verweij J Casali PG J et al Outcome of patients with advanced gastro-
intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg Eur J Cancer 2005 411751-7
30 Van Glabbeke MM Owzar K Rankin C et al Comparison of two doses of imatinib for the
treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) A meta-analysis based on 1640 patients J Clin Oncol 2007 25 10004 (abstract)
26
31 Demetri GD Wang Y Wehrle E Racine A Nikolova Z Blanke CD et al Imatinib plasma
levels are correlated with clinical benefit in patients with unresectablemetastatic
gastrointestinal stromal tumors J Clin Oncol 2009273141-7 32 Dematteo RP Ballman KV Antonescu CR Maki RG Pisters PW Demetri GD et al
Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised primary gastrointestinal stromal
tumour a randomised double- blind placebo-controlled trial Lancet 20093731097-104 33 Demetri GD van Oosterom AT Garrett CR et al Efficacy and safety of sunitinib in patients
with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib a randomised
controlled trial Lancet 20063681329-38
34 Heinrich MC Maki RG Corless CL Antonescu CR Harlow A Griffith D et al Primary and secondary kinase genotypes correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in
imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor J Clin Oncol 2008265352-9
35 George S Blay JY Casali PG Le Cesne A Stephenson P Deprimo SE et al Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced
gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure Eur J Cancer 2009451959-68
36 Joensuu H Eriksson M Sundby Hall K et al One versus Three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor a randomized trial JAMA 2012 3071265-1272
37 Kindler HL Campbell NP Wroblewski K Maki RG DAdamo DR Chow WA et al
Sorafenib in patients with imatinib and sunitinib-resistant gastrointestinal stromal tumors
Final results of a University of Chicago Phase II Consortium trial J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10009
38 Ryu M Park SH Ryoo B Im S Kwon H Lee SS et al A phase II study of sorafenib in
patients with metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumors with failure of both imatinib and sunitinib A KGSG study J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10010
39 Demetri GD Reichardt P Kang YK et al Efficacity and safety of regorafenib for Advanced
gastrointestinal stromal tumors after failure of ilatinib and sunitinib An international
multicentre randomized placbo-controlled phase 3 trial Lancet 2013381295-302
25
12 Verweij J Casali PG J Zalcberg J Le Cesne A Reichard P Blay JY et alProgression-free
survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib randomised trial Lancet
20043641127-34 13 Blanke CD Demetri GD Van Mehren M et al Long-term results from a randomized phase II
trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or
metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT J Clin Oncol 200826620-25 14 Blanke CD Rankin C Demetri GD et al Phase III randomized intergroup trial assessing
imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal
stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase S0033 J Clin Oncol 200826626-
32 15 Hirota S Isozaki K Pathology of gastrointestinal stromal tumors Pathol Int 2006561-9
16 Miettinen M Makhlouf H Sobin LH Lasota J Gastrointestinal tumors of the jejunum and
ileum a clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up Am J Surg Pathol 200630477-89
17 Miettinen M Sobin LH Lasota J Gastrointestinal stromal tumors of the stomach a
clinicopathologic immunohistochemical and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up Am J Surg Pathol 20052952-68
18 Joensuu H Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor Hum
Pathol 2008391411-1419
19 Emile JF Brahim S Coindre J Monges G Scoazec JY Blay JY et al Molecular epidemiology of GISTs Incidence of PDGFRA and KIT exon 9 mutations in the large French
population-based study molecGIST J Clin Oncol 2009 27 15s (abstract 10535)
20 Blay JY Reichardt P Advanced gastrointestinal stromal tumor in Europe a review of updated treatment recommendations Expert Rev Anticancer Ther 2009 9831-8
21 Otto C Agaimy A Braun A et al Multifocal gastric gastrointestinal stromal tumors (GISTs)
with lymph node metastases in children and young adults a comparative clinical and
histomorphological study of three cases including a new case of Carney triad Diagn Pathol 20116 doi 1011861746-1596-6-52
22 Aparicio T Boige V Sabourin JC Crenn P Ducreux M Le Cesne A Bonvalot S Prognostic
factors after surgery of primary resectable gastrointestinal stromal tumours Eur J Surg Oncol 2004301098-103
23 Jeong IH Kim JH Lee SR Kim JH Hwang JC Shin SJ et al Minimally invasive treatment
of gastric gastrointestinal stromal tumors laparoscopic and endoscopic approach Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2012 22244-50
24 Adam R Chiche L Aloia T Elias D Salmon R Rivoire M Jaeck D et al Hepatic resection
for noncolorectal nonendocrine liver metastases analysis of 1452 patients and development
of a prognostic model Ann Surg 2006244524-35 25 Rutkowski P Nowecki Z Dziewirski W et al Surgical treatment of patients with initially
inoperable andor metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) during therapy with
imatinib mesylate J Surg Oncol 200693304-11 26 Raut CP Posner M Desai J et al Surgical management of advanced gastrointestinal stromal
tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors J Clin Oncol
2006242325-31
27 Wang D Zhang Q Blanke CD Demetri GD Heinrich MC Watson JC et al Phase II
trial of neoadjuvantadjuvant imatinib mesylate for advanced primary and
metastaticrecurrent operable gastrointestinal stromal tumors long-term follow-up
results of Radiation Therapy Oncology Group 0132 Ann Surg Oncol 2012191074-80
28 Debiec-Rychter M Sciot R Le Cesne A et al KIT mutations and dose selection for imatinib
in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours Eur J Cancer 2006421093-103
29 Zalcberg JR Verweij J Casali PG J et al Outcome of patients with advanced gastro-
intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg Eur J Cancer 2005 411751-7
30 Van Glabbeke MM Owzar K Rankin C et al Comparison of two doses of imatinib for the
treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) A meta-analysis based on 1640 patients J Clin Oncol 2007 25 10004 (abstract)
26
31 Demetri GD Wang Y Wehrle E Racine A Nikolova Z Blanke CD et al Imatinib plasma
levels are correlated with clinical benefit in patients with unresectablemetastatic
gastrointestinal stromal tumors J Clin Oncol 2009273141-7 32 Dematteo RP Ballman KV Antonescu CR Maki RG Pisters PW Demetri GD et al
Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised primary gastrointestinal stromal
tumour a randomised double- blind placebo-controlled trial Lancet 20093731097-104 33 Demetri GD van Oosterom AT Garrett CR et al Efficacy and safety of sunitinib in patients
with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib a randomised
controlled trial Lancet 20063681329-38
34 Heinrich MC Maki RG Corless CL Antonescu CR Harlow A Griffith D et al Primary and secondary kinase genotypes correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in
imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor J Clin Oncol 2008265352-9
35 George S Blay JY Casali PG Le Cesne A Stephenson P Deprimo SE et al Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced
gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure Eur J Cancer 2009451959-68
36 Joensuu H Eriksson M Sundby Hall K et al One versus Three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor a randomized trial JAMA 2012 3071265-1272
37 Kindler HL Campbell NP Wroblewski K Maki RG DAdamo DR Chow WA et al
Sorafenib in patients with imatinib and sunitinib-resistant gastrointestinal stromal tumors
Final results of a University of Chicago Phase II Consortium trial J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10009
38 Ryu M Park SH Ryoo B Im S Kwon H Lee SS et al A phase II study of sorafenib in
patients with metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumors with failure of both imatinib and sunitinib A KGSG study J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10010
39 Demetri GD Reichardt P Kang YK et al Efficacity and safety of regorafenib for Advanced
gastrointestinal stromal tumors after failure of ilatinib and sunitinib An international
multicentre randomized placbo-controlled phase 3 trial Lancet 2013381295-302
26
31 Demetri GD Wang Y Wehrle E Racine A Nikolova Z Blanke CD et al Imatinib plasma
levels are correlated with clinical benefit in patients with unresectablemetastatic
gastrointestinal stromal tumors J Clin Oncol 2009273141-7 32 Dematteo RP Ballman KV Antonescu CR Maki RG Pisters PW Demetri GD et al
Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised primary gastrointestinal stromal
tumour a randomised double- blind placebo-controlled trial Lancet 20093731097-104 33 Demetri GD van Oosterom AT Garrett CR et al Efficacy and safety of sunitinib in patients
with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib a randomised
controlled trial Lancet 20063681329-38
34 Heinrich MC Maki RG Corless CL Antonescu CR Harlow A Griffith D et al Primary and secondary kinase genotypes correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in
imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor J Clin Oncol 2008265352-9
35 George S Blay JY Casali PG Le Cesne A Stephenson P Deprimo SE et al Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced
gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure Eur J Cancer 2009451959-68
36 Joensuu H Eriksson M Sundby Hall K et al One versus Three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor a randomized trial JAMA 2012 3071265-1272
37 Kindler HL Campbell NP Wroblewski K Maki RG DAdamo DR Chow WA et al
Sorafenib in patients with imatinib and sunitinib-resistant gastrointestinal stromal tumors
Final results of a University of Chicago Phase II Consortium trial J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10009
38 Ryu M Park SH Ryoo B Im S Kwon H Lee SS et al A phase II study of sorafenib in
patients with metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumors with failure of both imatinib and sunitinib A KGSG study J Clin Oncol 201129 (suppl)abstr 10010
39 Demetri GD Reichardt P Kang YK et al Efficacity and safety of regorafenib for Advanced
gastrointestinal stromal tumors after failure of ilatinib and sunitinib An international
multicentre randomized placbo-controlled phase 3 trial Lancet 2013381295-302