Traitement de la tuberculose

TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE

I – GENERALITES:

1.1. Définition :La tuberculose est une maladie infectieuse à transmission interhumaine, évolutive, à tropisme respiratoire prédominant, souvent due aux mycobactéries du complexe tuberculosis.

1.2. Intérêts :► Près de 1/3 de la population mondiale (environ 2 milliards), est infecté par le BK :

- 8 millions développent une TB évolutive/an. - 2 millions en meurent.

► Plus de 90% des décès surviennent dans les PED où 75% des cas concernent les sujets économiquement productif (15 à 45 ans).► La tuberculose fait perdre en moyenne 3 à 4 mois de travail à un adulte, soit une perte de 20 à 30 % du revenu annuel. ► La co-infection par le VIH accroît le risque de développer la tuberculose.► Parallèlement, le développement des résistances multiples, dû à la mauvaise conduite thérapeutique, pose un problème préoccupant.► L’OMS a déclaré en 1993 que la lutte antituberculeuse était une urgence mondiale.► La tuberculose est une maladie curable par les moyens actuellement disponibles. ► Le traitement correct permet non seulement de guérir les malades atteints mais également d’interrompre la transmission des germes aux personnes saines. ► Les principes thérapeutiques font partie de la stratégie de prise en charge de la tuberculose préconisée par l’OMS. ► Le risque de création de souches résistantes justifie les 4 principes fondamentaux du traitement standardisé :

– le choix initial d’une association thérapeutique. – le traitement prolongé.– le choix d’associations médicamenteuses fixes. – le contrôle assidu de l’observance.

► La prévention repose sur :● Dépistage des cas contacts.● BCG.● Traitement correct des nouveaux cas TPM+.

1.3. Rappels:

1.3.1. Rappel historique :

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Au cours de l’histoire, pour le traitement de la tuberculose :- les médecins archaïques recouraient à la prière et à l’incantation,

souvent avec un rituel religieux et magique. On implorait également les « Saints Guérisseurs », et on attribuait aux Rois un pouvoir "de toucher" capable de guérir les maladies.

- Dès l’Antiquité, et pendant le Moyen-âge et la Renaissance, d’innombrables médications d’origine végétale, animale ou minérale ont été essayées : le régime lacté a atteint sa plus grande vogue à la Renaissance. les purgatifs, les diurétiques, les opiacés ont joui d’une faveur prolongée.

- Le changement d’air a toujours été considéré comme une condition nécessaire à l’amélioration de l’état des tuberculeux : 19e siècle, apparition des premiers établissements spéciaux « sanatorium ».

- La collapsothérapie : a été réalisée la première fois par Carlo FORLANINI en 1882, elle consistait à la création des pneumothorax, pour provoquer l’affaissement du poumon et obliger les cavernes à se fermer. Au bout de 8 à 15 jours, il fallait réinsuffler de nouveau, et cela durait pendant 4 ans en moyenne.

- La thoracoplastie : pratiquée lorsque le pneumothorax échouait ou était impossible. La technique consiste à couper des portions de côtes. Ainsi privée d’une partie de son "armature" la paroi thoracique s’effondre sur le poumon qui se rétracte de lui-même.

- 1944 : Waksman découvre la streptomycine. - 1945: P.A.S et 1ère utilisation antituberculeuse de streptomycine. - 1952: INH …. Ce qui a permis de réduire l'ampleur de la maladie et le

nombre de décès.

1.3.2. Rappel bactériologique :Caractéristiques du BK:

● BAAR.● Aérobie strict. ● Immobile. ● Acapsulé. ● Non sporulé. ● Multiplication lente : en moyenne toutes les 20h.

Trois types de mycobactéries :● Mycobacterium tuberculosis (BK) +++.● Mycobacterium bovis.● Mycobacterium africanum.

Trois populations bacillaires : Extracellulaires (film liquidien de surface des cavités) :

- Population : 108 bacilles/foyer. - Multiplication active : toutes les 20 heures. - pH neutre.

Extracellulaires (foyers caséeux solides) : - Population : 104 à 105 bacilles/foyer.

- Multiplication lente voire intermittente.

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- pH neutre. Intracellulaires (macrophages) :

- Population : 104 à 105 bacilles/foyer. - Multiplication très lente. - PH acide. - Rechutes. Présence de mutants résistants avant le traitement = Résistance primaire.

● Par phénomène de mutation chromosomique si la population bacillaire est importante (cavernes+++)● Caractéristiques de cette mutation :

- Spontanée : Survient sans contact antérieur avec les antituberculeux, ou traitement pendant moins de 15 jours.- Rare et spécifique: R: 1/108. H et S: 1/103. Z: 1/104- Héréditaire: Transmise à tous les bacilles issus de la multiplication du mutant résistant.D’où l’intérêt de l’association d’antituberculeux.

II – TRAITEMENT CURATIF :

2.1. Buts :► guérir le malade.► supprimer le contage.► éviter et/ou traiter les complications.► éviter les rechutes.► éviter la sélection de bacilles résistants.

2.2. Moyens :

2.2.1. Mesures hygiéno-diététiques :- alimentation suffisante et équilibrée hypercalorique & hyper protidique.- arrêt de l’intoxication alcoolo tabagique.

2.2.2. Antituberculeux :

2.2.2.1. Antituberculeux de première ligne :

a. Antituberculeux majeurs ou bactéricides :

► ISONIAZIDE : (rimifon*) abréviation commune : INH ou H.

Généralités :

L'isoniazide ou hydrazide de l'acide isonicotinique, exerce un puissant effet bactéricide sur les bacilles tuberculeux au moment où ils se répliquent. L'INH est actif sur les bacilles des cavernes et à un moindre degré sur les bacilles intramacrophagiques. Il n'a pas d'activité sur les bacilles du caséum solide.

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Pharmacocinétique :

L’INH est rapidement absorbé au niveau du tube digestif, le pic sérique est atteint en 1 à 2 heures. Et aux doses utilisées le taux plasmatique est 40 à 60 fois > CMI. Il diffuse facilement dans tous les liquides et tissus organiques. Sa demie vie se situe entre moins d'une heure et plus de 3 heures selon la vitesse d’acétylation hépatique qui est déterminée génétiquement avec des sujets acétyleurs lents ou rapides (intérêt de l’inhemie pour l’ajustement des doses). Il est en grande partie excrété dans les urines au bout de 24 heures sous forme de métabolites inactifs.

Galénique :

- comprimés à 50 et 150 mg.- Solution injectable à 26 mg/ml en ampoule de 2 ml.- poudre pour traitement local.

Posologie : 5 mg/kg/j, sans dépasser 300 mg/j.

Effets indésirables :

Troubles neurologiques : neuropathie périphérique, rarement névrite optique, psychose toxique et convulsions généralisées.

Toxicité hépatique : simple élévation des transaminases ou hépatite médicamenteuse dose dépendante. La cytolyse est potentialisée par la prise d’alcool et surtout l’association INH+RMP.

Les autres complications sont bien plus rares, même si leur liste est impressionnante : réactions d’hypersensibilité (urticaire, fièvre, hyperéosinophilie, choc anaphylactique), lupus induit (régressif à l’arrêt du traitement), syndrome épaule-main, arthralgie, arthrite, anomalies hématologiques (agranulocytose, thrombopénie, anémie microcytaire), gynécomastie, effet antabuse, sécheresse de la bouche.

Interactions médicamenteuses :

L'INH tend à provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne et de la carbamazépine en inhibant leur métabolisme hépatique. L'hydroxyde d'aluminium empêche l'absorption de l'INH.

Contre-indications :

• Hypersensibilité connue.• Maladie hépatique évolutive.

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► RIFAMPICINE : (Rifadine*, Rimactan*) abréviation commune :

RMP ou R.

Généralités :

Il s'agit d'un dérivé semi synthétique de la rifamycine, Antibiotique macrocyclique complexe qui inhibe la synthèse d’ARN chez un large éventail de microbes pathogènes. La RMP est le seul antituberculeux actif sur toutes les populations de BK et notamment sur ceux des cavernes, du caséum solide et sur les bacilles intramacrophagiques.


Après administration orale, la RMP est rapidement absorbée au niveau du tube digestif, le pic sérique apparaît 2 à 4 heures plus tard. Et aux doses utilisées les taux plasmatiques sont 50 à 100 fois > CMI. La RPM diffuse dans tous les tissus et liquides organiques. Sa demie vie est d’environ 2 à 3 heures. Elle est en grande partie recyclée dans la circulation entéro-hépatique, et les métabolites actifs formés par désacétylation au niveau du foie sont par la suite excrétés par le rein (20%), bile et selles (80%).

Galénique : - gélules ou comprimé à 15O et 300 mg.- Forme injectable IV : flacons à 600 mg.

Posologie : 10 mg/kg/j, sans dépasser 600 mg/j.

Effets indésirables :Une intolérance digestive grave oblige parfois à interrompre le traitement.

Cytolyse hépatique : souvent transitoire et sans signification clinique. Une hépatite dose dépendante et potentiellement mortelle peut se produire.

Phénomènes immuno-allergiques (thrombopénie, anémie hémolytique, insuffisance rénale aigue par néphropathie tubulaire interstitielle). S’observent surtout lors des prises discontinues du médicament.

La RMP colore les excrétas (larmes, urines, sperme) en rouge orange.


La RMP est un inducteur des enzymes hépatiques : ► augmente l’hépatotoxicité de l’INH. ► augmente le catabolisme de certains médicaments métabolisés par le foie, notamment des corticoïdes, des hypoglycémiants, des anticoagulants oraux, de la phénytoïne, de la cimétidine, de la quinidine, de la ciclosporine, des glucosides digitaliques,des benzodiazépines et les barbituriques, des

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anesthésiques généraux, et des contraceptifs stéroïdiens il faut donc conseiller aux patientes d'utiliser une méthode contraceptive non hormonale pendant le traitement et pendant au moins un mois à la suite de celui-ci.


• Hypersensibilité connue.• Dysfonctionnement hépatique. • Porphyrie.

► PYRAZINAMIDE (pyrilene*) abréviation commune : PZA ou Z.

Généralités :

Il s'agit d'un analogue de synthèse du nicotinamide. Il est uniquement actif sur les bacilles intramacrophagiques et son activité bactéricide à ce niveau est forte, détruisant les bacilles quiescents pouvant rester plusieurs années dans les macrophages. Il évite donc les rechutes.

Pharmacocinétique:

Il est facilement absorbé par la voie digestive et diffuse rapidement dans tous les tissus et liquides organiques. Le pic sérique est atteint au bout de 2 heures et sa demi vie plasmatique est d'environ 10 heures. Le PZA est principalement métabolisé dans le foie et excrété en grande partie dans les urines.

Galénique : comprime à 500 mg.

Posologie : 30 mg/kg/j. sans dépasser 2 g/j.


Hépatotoxicité dose-dépendante : cytolyse, ictère, rarement hépatite fulminante.

Hyperuricémie souvent asymptomatique. Parfois se manifeste par des arthralgies notamment de l'épaule, qui cèdent facilement aux analgésiques courants. Rarement elle entraîne la goutte nécessitant un traitement par l'allopurinol.

Une photosensibilisation peut aussi s'observer en cas d'exposition au soleil.


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• Hypersensibilité connue.• Insuffisance hépatique grave.

► STREPTOMYCINE : abréviation commune SM ou S.

Généralités :

Il s'agit d'un antibiotique de la famille des aminosides dérivé de Streptomyces griseus. Elle est bactéricide pour les BK extracellulaires dont elle inhibe la synthèse protéique.


La SM n'est pas absorbée par voie digestive, mais lorsqu'elle est administrée par injection IM, elle atteint le pic sérique en 1 heure, diffuse rapidement dans le compartiment extracellulaire de la plupart des tissus et atteint des concentrations bactéricides, notamment dans les cavernes tuberculeuses. Normalement, elle atteint difficilement le LCR, mais la pénétration augmente en cas d'inflammation des méninges. Sa demie vie est d’environ 2 à 3 heures. Elle est excrétée sous forme inchangée dans les urines.

Galénique : ampoule de 1 g en poudre.

Posologie : 15 à 20 mg/kg/j, sans dépasser 1 g/j et la dose cumulée ne devrait pas dépasser 120 g.


Atteinte de la 8ème paire crânienne : ● Lésions vestibulaires : vertiges, ataxie, nystagmus. ● Lésions cochléaires : surdité totale, bilatérale, définitive, inappareillable.

Néphrotoxicité tubulo interstitielle, habituellement réversible.

L'anémie hémolytique, l'anémie aplasique, l'agranulocytose, la thrombopénie et les réactions lupoïdes sont rares.


Ne pas administrer d'autres médicaments ototoxiques ou néphrotoxiques en même temps que la SM, notamment d'autres antibiotiques de la famille des

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aminosides, de l'amphotéricine B, des céphalosporines, du cisplatine, de la ciclosporine, de l'acide étacrynique, du furosémide et de la vancomycine.

La streptomycine peut potentialiser l'effet des inhibiteurs neuromusculaires administrés lors d'une anesthésie.

Contre-indication :

Grossesse. Insuffisance rénale.

b- Antituberculeux mineurs ou bactériostatiques:

► ETHAMBUTOL (myambutol*, dexambutol*) abréviation commune: EMB ou E.

Généralités

L'EMB est un dérivé de l’éthylène diamine. Bactériostatique sur les BK se multipliant dans les cavernes et dans les macrophages .


Il est facilement absorbé par voie digestive. Le pic sérique est atteint en 2 à 4 heures. Il diffuse facilement dans tous les tissus. Sa demie vie est d’environ 3 à 4 heures. L'EMB est excrété dans les urines sous forme inchangées et sous forme de métabolites inactifs.

Galénique : ● Dexambutol* : comprimés à 250 et 500 mg. ● Myambutol* : comprimés à 100 et 400 mg.

Posologie : 20 à 25 mg/kg/j. sans dépasser 2 g/j.

Effets indésirables :La principale complication est ophtalmologique, avec la névrite optique rétrobulbaire se manifestant initialement par un trouble de la vision des couleurs (dyschromatopsie) puis par une baisse de l’acuité visuelle. Ces troubles sont réversibles au début, mais pouvant évoluer vers la cécité si le traitement n’a pas été interrompu.

Neuropathies périphériques.

Goutte.

Interactions médicamenteuses :Topiques gastro-intestinaux : espacer la prise d'au moins 2 heures après la prise d'éthambutol.

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• Hypersensibilité connue.• Névrite optique préexistante, quelle qu'en soit l'étiologie.• Inaptitude à signaler d'éventuels troubles visuels (par exemple, enfants trop jeunes).• Clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/minute.

c. associations a doses fixes :

► INH + EMB : - cp. 150 mg + 400 mg

► INH + RMP (rifinah*) :- cp. 150 mg + 300mg- cp. 75 mg + 150 mg - cp. 150 mg + 150 mg (3fois/sem)- cp. 30 mg + 60 mg

► INH + RMP + PZA (rifater*): - cp. 75 mg + 150 mg + 400 mg - cp. 150 mg + 150 mg + 500 mg (3 fois/sem)► INH + RMP + PZA + EMB: -cp. 75 mg + 150 mg + 400 mg + 275 mg.

Avantages des associations fixes :● Coûts moins importants● Moins de médicaments à prendre.● Simplicité d’emploi.● Plus grande compliance du malade.● Moins d’erreurs de prescriptions.

Inconvénients des associations fixes :● Ajustement des posologies difficiles.● Modifications thérapeutiques non aisées si effets indésirables.

2.2.2.2. Antituberculeux de seconde ligne :

► AMINOSIDES :

● Kanamycine (Kanamytrex*) : abréviation commune KAN.- Inhibe la synthèse protéique bactérienne. - Posologie : 15 mg/kg/j.

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- Bactéricide (CM1 de 0,5 à 2 ng/ml). - Diffuse dans les espaces extracellulaires à des concentrations Efficaces, dans le sérum, les urines, les liquides pleuraux, péritonéaux et synoviaux.- Éliminée par le rein. - effets secondaires : cochléo-vestibulaires et rénaux.- Résistance croisée avec streptomycine.

● Amikacine (amukin*): abréviation commune AMK.- Posologie : 7,5 mg/kg/j.

► ACIDE PARAMINOSALICYLIQUE : abréviation commune PAS :- Bactériostatique.- Activité très spécifique contre M. tuberculosis.- Apres absorption digestive, pic sérique à 2 heures - CM1 de 0,1 à 1 kg/ml.- Demi-vie est d’environ 1 heure.- Elimination rénale à 80 %.- Galénique : comprimés à 500 mg et 1g.- Posologie : 150 mg/kg/j.- Effets secondaires : digestifs (anorexie, nausées, épigastralgies,

douleurs abdominales, diarrhées), allergies (fièvre, malaise, éruption), hématologiques, surcharge sodée.

► RIFABUTINE (Mycobutin*): abréviation commune RIB.- Dérivé de la rifamycine.- Très actif contre M. tuberculosis.- Galénique : gélule de 150 mg.- Posologie: 5 mg/kg/j.- Mêmes types d’effets secondaires que les autres rifamycine.

► CYCLOSERINE (Seromycin*) : abréviation commune CYC.- Bactériostatique.- Rapidement absorbée, le pic sérique observé à 3-4 heures. - Elimination rénale.- Galénique : gélules à 250 mg.- Posologie : 15 à 20 mg/kg/j en 2 prises.- effets indésirables : neuropsychiques (excitation, dépression,anxiété, confusion, vertiges… épilepsie). Epidermolyse.

► POLYPEPTIDES :

● Viomycine : abréviation commune VM.- Inhibe la synthèse protéique de M. Tuberculosis. - CM1 de 3 à 10 ng/ml.

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- L’absorption, la distribution et l’excrétion de la VM sontcomparables à celles des aminosides. - L’injection IM de 25 à 50 mg/kg induit une concentration plasmatique maximale en 2 heures. - Résistance croisée avec capreomycine.- Les effets secondaires : sont plus fréquents qu’avec lesaminosides : allergies, atteintes rénales et de la 8ème pairecrânienne.

● Capreomycine (Capastat*) : abréviation commune (CM).- Propriétés pharmacologiques comparables à celles de la VM. - Administrée par voie IM.- CM1 varie de 1 à 2 ug/ml. - Posologie : 20 mg/kg/j.- Peut avoir des résistances croisées avec la KM. - Effets secondaires : auditifs, rénaux et allergiques.

► CLOFAZIMINE : abréviation commune CFZ.- Agit en se liant à I’ADN bactérienne. - Absorbée par voie orale et s’accumule dans les tissus.

- Galénique : comprime à 50 et 100 mg.- Posologie : 15 mg/kg/j chez l’adulte.

- Effets secondaires gastro-intestinaux (entérite éosinophilique), une pigmentation rouge de la cornée, de la rétine et de la peau, une ichtyose.

► FLUOROQUINOLONES : - Dérivés fluorés de l’acide nalidixique.- rapidement absorbées par voie digestive, et diffusant largement dans

l’organisme, notamment dans les macrophages.- Leur usage dans le traitement de la tuberculose n’est pas codifié. - les effets secondaires : augmentent avec la posologie et son

principalement digestifs (nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales), neurologiques (céphalées, agitation, insomnies, vertiges) et allergiques (éruption, photosensibilisation, anaphylaxie).

● ciprofloxacine (Ciproxine*) : abréviation commune CFX. Galénique : Comprimés à 250, 500 et 750 mg.

Solution pour perfusion 2 mg/1 ml Posologie : 8 mg/kg/j

● ofloxacine (Tarivid*) : abréviation commune OFX.Galénique : Comprimés à 200 et 400 mg.

Ampoule de 200 mg/40 ml. Posologie : 5 à 7 mg/kg/j.

● sparfloxacine : abréviation commune SFX :

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Galénique: Comprimés à 200 mg. Posologie : 3 à 4 mg/kg/j.

● levofloxacine (tavanic*): abréviation commune LFL. Galénique : comprimés à 250 et 500 mg.

Flacon pour perfusion à 100 ml de 5mg/ml.Posologie : 10 à 20 mg/kg/j.

● Moxifloxacine (proflox*), (avelox*) Galénique : comprimés à 400 mg. Flacon pour perfusion à 400 mg/250 ml.

2.2.3. Autres moyens :

► Chirurgie:Recours dans le cadre de la prise en charge des complications tardives :

- hydrocéphalie.- séquelles invalidantes: décortication, pneumonectomie.- greffe aspergillaire.- péricardite constrictive.

- atteintes neurologiques du mal de pott.

► Corticothérapie.

► Vitaminothérapie B6 : pyridoxine à la posologie de 10 à 40 mg/jour.

► Kinésithérapie respiratoire.

► Immobilisation articulaire (corsets…).

2.3. Indications :

2.3.1. Bilan pré thérapeutique :

Interrogatoire, examen physique, paraclinique.

NFS avec taux des plaquettes.Bilan hépatique : transaminases, phosphatases alcalines, bilirubine et gamma GT.

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Bilan rénal : créatinémie et uricémie. Glycémie à jeun.Examen ophtalmologique si EMB (campimétrie - Vision des couleurs – acuité visuelle, PEV chez l’enfant).Audiogramme si streptomycine.Sérologie VIH : souhaitable après accord du patient.

Le traitement antituberculeux peut se concevoir parfaitement en ambulatoire.L’HOSPITALISATION : est non obligatoire et non nécessaireToute fois elle peut être indiquée dans certaines circonstances :

* TB importante, contagieuse. * Comorbidités médicales ou psychiques importantes.

* Prise médicamenteuse incertaine.* Hémoptysies++, épanchements pleuraux mal tolérés.

2.3.2. Traitement curatif par les antituberculeux:2.3.2.1. Principes du traitement :Prise unique quotidienne, à heure fixe, habituellement par voie orale à distance de tout repas ou prise médicamenteuse (½ heure avant le petit déjeuner).Durée suffisamment longue voire prolongée.Association de plusieurs antituberculeux :

- éviter la sélection de mutants résistants.- action sur les différentes populations de BK.

Bien expliquer au patient pour une bonne observance.Adaptation des posologies selon les fonctions rénales et hépatiques.

2.3.2.2. Pratique du traitement : Depuis que l’OMS a repris son rôle directeur dans la lutte antituberculeuse à l’échelle mondiale, en 1990. Elle a mis en place, en collaboration avec les pays membres, des programmes nationaux de lutte antituberculeuse appropriés.

Plusieurs protocoles de traitements efficaces, proposés par l’OMS, ont été validés.

Le choix de l’association médicamenteuse et du schéma thérapeutique est étroitement lié aux caractéristiques du cas à traiter. Les caractéristiques permettant d’identifier la catégorie de traitement d’un cas donné sont: ● Le site de la tuberculose, pulmonaire ou extra-pulmonaire :

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- La tuberculose est dite pulmonaire lorsqu’elle touche le parenchyme pulmonaire.- L’épanchement pleural, la tuberculose ganglionnaire hilaire ou médiastinale sont assimilés à une tuberculose extrapulmonaire, même si l’atteinte reste intrathoracique. - Un patient présentant une atteinte pulmonaire et extrapulmonaire constitue un cas de tuberculose pulmonaire. - En cas d’atteinte de plusieurs sites extrapulmonaires, l’organe le plus sévèrement atteint définit le site de la maladie. ● La sévérité de la maladie :Elle dépend du lieu anatomique dont l’atteinte représente: – un risque vital (par ex. le péricarde) et/ou – un risque de handicap secondaire sévère (par ex. tuberculose spinale ou méningée).Les formes extra-pulmonaires sévères sont: la méningite, la tuberculose miliaire, la péricardite, la péritonite, l’épanchement pleural bilatéral, la tuberculose vertébrale, intestinale et génito-urinaire. ● La présence ou non de mycobactéries du groupe M. tuberculosis à la Culture :- Une tuberculose est définie comme certaine par la présence en culture de mycobactéries appartenant au groupe M. tubeculosis. Dans les cas où la culture n’est pas possible ou pas encore disponible, la présence de BAAR à l’examen microscopique, associée à des signes cliniques et/ou radiologiques compatibles avec une tuberculose et la décision de traitement d’un clinicien définissent également la maladie. - Une tuberculose est considérée comme probable si la présentation clinique et radiologique est assez caractéristique pour qu’une décision de traitement soit prise, même si l’examen direct et la culture sont négatifs.

● L’histoire d’un traitement antérieur :- Un nouveau cas : correspond à un patient qui n’a jamais reçu de traitement médicamenteux pour une tuberculose ou qui a pris des médicaments antituberculeux pour une durée inférieure à 4 semaines. - Une rechute : est un cas qui a été déclaré guéri après un traitement antituberculeux complet et qui redevient positif à l’examen microbiologique après la fin du traitement. - Un échec thérapeutique : est un cas qui reste ou redevient bacillaire au 5ème

mois du traitement. - La reprise après interruption : correspond à un cas où le traitement a été interrompu pendant 2 mois ou plus avant la fin du traitement.- Une tuberculose chronique : est définie par la persistance de bacilles après un retraitement entièrement supervisé. Il s’agit habituellement de cas multirésistant.

a. Catégorisation des patients (OMS 2003) :

Catégorie I : - Nouveaux cas de tuberculose à frottis positifs.- Nouveaux cas de tuberculose à frottis négatif avec lésions parenchymateuses étendues.

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- Nouveaux cas de tuberculose extra pulmonaire grave.Catégorie II: - Rechute.- Echec thérapeutique.- Reprise après interruption.Catégorie III : - Nouveaux cas de tuberculose pulmonaire à frottis négatif (autres que ceux de la catégorie I).- Nouveaux cas de tuberculose extra pulmonaire dans les formes moins graves que ceux décrits dans la catégorie I (ganglionnaire, cutanée, osseuse).Catégorie IV : - Cas chroniques.

b. Codification des schémas thérapeutiques :

Exemple 1: 2 SHRZ/6 HE. Phase initiale : 2 mois.Traitement quotidien avec streptomycine (S), isoniazide (H), rifampicine (R) et

pyrazinamide (Z).Phase d’entretien : 6 mois.Traitement quotidien avec isoniazide (H) et éthambutol (E).

Exemple 2: 2 SHRZ/4 H3R3.Phase initiale : 2 mois.Traitement quotidien avec streptomycine (S), isoniazide (H), rifampicine (R), et

pyrazinamide (P).Phase d’entretien : 4 moisPrise trihebdomadaire d’INH et RMP.

c. Schémas thérapeutiques : Catégorie I : 2 RHZE/4 RH ou 2 RHZE/6 EH.Méningite : 2 RHZS/4 RH ou 2 RHZS/6 EH

Catégorie II : 2 RHZES /1 RHZE/ 5 RHE

Catégorie III : 2 RHZE/4 RH ou 2 RHZE/6 EH 2 RHZ/4 RH ou 2 RHZ/6 EH

Catégorie IV : (Résistances+++).Monorésistance :Résistance à l’égard d’un seul médicament antituberculeux.

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Polyrésistance :Résistance à l’égard d’au moins deux médicaments antituberculeux, sans autre précision.Multirésistance :Résistance au moins à l’égard de 2 antituberculeux majeurs, l’INH et la RMP, C’est la forme la plus redoutable de polyrésistance.Multirésistance primaire :Résistance qui concerne les germes d’un patient contaminé par des bacilles résistants d’emblée, et qui n’a jamais été traité par chimiothérapie.Multirésistance acquise ou secondaire :Résistance qui concerne les germes isolés chez des sujets préalablement traités (pendant au moins un mois) par des médicaments antituberculeux. Elle résulte d’un traitement inadéquat, de dosages insuffisants, d‘interruptions thérapeutiques.Ultrarésistance :Elle survient quand les bactéries tuberculeuses sont résistantes au moins à l’INH , la RMP, à n'importe quelle fluoroquinolone, et au moins un des 3 médicaments injectables de 2ème ligne (capreomycine, kanamycine, amikacine). Résistance naturelle :Résistance de toutes les souches d’une espèce à l’égard d’un antibiotique donné (par exemple : résistance de M. bovis au PZA).Résistance additionnelle :Extension de la résistance acquise à un nouveau médicament par suite de l’adjonction isolée de ce dernier à un régime d’antibiotiques inopérant.Résistance croisée :Résistance des germes à un ou plusieurs antibiotiques découlant de leur résistance à un autre antibiotique: elle est souvent due à un même mécanisme d’action des divers produits appartenant à la même classe chimique (par exemple, résistance croisée entre les diverses rifamycines, entre aminoglycosides, etc….).

Schémas thérapeutiques en cas de tuberculose multirésistante :

► Résultat de l’antibiogramme non encore connu :On administre empiriquement 4 médicaments supposés actifs en cas de faible suspicion de multirésistance et 5 médicaments en cas de forte suspicion.

► Résultats de l’antibiogramme connu :

- Monorésistance confirmée pour INH, RMP ou EMB :La plupart du temps, il suffit au cours de la phase initiale de prescrire les 3 médicaments de première ligne encore actifs.

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En cas de lésions étendues, de déficience immunitaire et de rechute, il est néanmoins souhaitable d’associer une fluoroquinolone (ou AMK) à ces 3 produits. 2 médicaments actifs sont suffisants pendant la phase de continuation.Une durée totale du traitement de 9 mois est le plus souvent suffisante.En général, la phase de continuation doit être prolongée .la phase initiale peut être clôturée après 2 mois.

- Polyrésistance confirmée sans multirésistance :On administre pendant la phase initiale au moins 3 médicaments supposés actifs parmi lesquels le PZA. Comme médicaments de 2ème ligne, l’on donne la préférence aux fluroquinolones et/ou à l’AMK. Lorsque les données de l’antibiogramme élargi sont disponibles, le traitement est adapté en cas de nécessité, étant entendu que pendant la phase initiale on administre au moins 3 médicaments confirmés comme actifs et 2 pendant la phase de continuation.Une durée totale du traitement de 18 mois est le plus souvent suffisante On ne peut passer à la phase de continuation que lorsque le résultat de l’antibiogramme élargi est connu et que l’évolution clinique et bactériologique est favorable.

- RMP + EMB : 3 HZ + Moxifloxacine + Aminoside/ 9 H+Moxi.- INH + EMB : 3 RZ + Moxifloxacine + Aminoside/ 6 R + Moxi.

- En cas de multirésistance confirmée :Dans la phase initiale, dans l’attente de l’antibiogramme élargi, il y a lieu d’administrer au moins 4 médicaments supposés actifs. En cas de reprise de traitement ou de formes étendues de tuberculose, il faut même prescrire 5 antituberculeux supposés actifs.Le PZA fera toujours partie du schéma thérapeutique car les résultats des tests de sensibilité in vitro sont mal transposables en clinique et les résistances acquises peu fréquentes. L’EMB est inclus dans le régime médicamenteux lorsque les souches y sont sensibles. L’adjonction de l’INH est justifiable dans la phase initiale car, même en cas de résistance démontrée à cet antibiotique, un pourcentage variable de germes y est encore sensible au début du traitement. Parmi les médicaments de 2ème ligne, on donnera toujours la préférence aux produits les plus actifs et les moins toxiques et, en cas de rechute, à ceux qui n’ont pas été administrés antérieurement.Lorsque le résultat de l’antibiogramme élargi est connu, l’association médicamenteuse sera adaptée si nécessaire, étant entendu qu’en cas de MR, il faut toujours administrer au moins 4 produits actifs dans la phase initiale et 3 dans la phase de continuation.En présence d‘une évolution défavorable, c’est une erreur d’ajouter l’un après l’autre de nouveaux produits au schéma antérieur. Cette politique entraînerait le développement progressif d’une résistance additionnelle pour chacun des médicaments ajoutés séparément.En cas de MR, la phase initiale et la phase de continuation doivent toutes deux être nettement prolongées. La phase initiale ne peut être clôturée que si les résultats de l’antibiogramme élargi sont connus et démontrent que le patient a

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reçu 3 antituberculeux actifs. En outre, il faut que l’évolution clinique soit favorable et qu’au moins 6 bacilloscopies, espacéesd’au moins 3 jours, soient consécutivement négatives. En général, la durée de la phase initiale est de 6 mois et celle de la phase d’entretion est de 12 à 18 mois.

- Résistance RMP + INH : Phase initiale : PZA + EMB + FQ**+ AMK (+ TA)***Phase de continuation : PZA + EMB + FQ**

- Résistance RMP + INH + ETH : Phase initiale : PZA + FQ**+ AMK + TA *** (+ CYC)Phase de continuation : PZA + FQ** + TA***

2.3.2.3. Situations thérapeutiques particulières :

a. Maladie hépatique :Le PZA ne devrait pas être prescrit.INH, RMP, plus 1 ou 2 médicaments non hépatotoxiques tels que S ou EMB peuvent être utilisés pour une durée totale de 9 mois. En cas d’hépatite aiguë associée : la combinaison S et EMB pour une durée maximale de 3 mois est une association possible si le traitement de la tuberculose ne peut être différé. Le patient peut ensuite recevoir INH et RMP pour 6 mois.3SE/6RH.

b. Insuffisance rénale :S et EMB sont excrétés par les reins, les doses devraient être réduites en fonction de la clairance de la créatinine :- clairance de la créatinine > 30 ml/min, le traitement antituberculeux standard est recommandé ; l’EMB étant utilisé dans la fourchette basse de posologie (15 mg/kg) - clairance < 30 ml/min il est recommandé de réduire la posologie d’EMB (7-10 mg/kg/j), de réduire celle du PZA (15 mg/kg/j) et de INH (3-4 mg/kg/j)

Chez les patients dialysés : il est recommandé d’administrer le traitement 3 fois par semaine, après chaque dialyse.L’EMB ne sera utilisé que chez les sujets bacillifères et à la posologie de 10 mg/kg/j après chaque dialyse. La posologie unitaire de RMP et de PZA est inchangée, la posologie unitaire d’INH est de 3 à 4 mg/kg/j. Des dosages sériques sont recommandés.

c. Grossesse et allaitement :

Grossesse : La tuberculose chez la femme enceinte peut être traitée par l’association INH, RMP, EMB. Bien que traversant la barrière placentaire, ces médicaments sont dépourvus d’action tératogène, aux doses habituelles. Par contre, les FQ, la SM et la KM, en passant la barrière placentaire, sont une menace otovestibulaire pour l’enfant et ne doivent pas être utilisées.

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Allaitement : L’INH, la RMP passent largement dans le lait maternel, sans conséquences pour l’enfant. L’EMB, par contre, n’est pas sécrété dans le lait, mais la SM y est retrouvée. L’allaitement artificiel est impératif en cas de prise de PZA et de thioamides.

d. Tuberculose de l’enfant :Le traitement recommandé est l’association INH, RMP et PZA.L’utilisation de l’EMB est réservée aux cas riches en bacilles ou suspect d’être à bacilles résistants. Chez l’enfant de moins de 2 ans, il est recommandé d’administrer l’INH à la posologie de 10 mg/kg/j

e. Sujets âgés : Rien de particulier, sinon une tolérance au traitement plus difficile, en particulier lors de la mise en route du traitement. Vigilance toute particulière sur la toxicité hépatique de l’INH.

f. Patients VIH+ :Un grand nombre d’interactions médicamenteuses avec les anti-rétroviraux justifie une prise en charge toute particulière en milieu spécialisé.

► VIH+TB ayant débuté un traitement par saquinavir ou ritonavir et quelque soit le taux de CD4 : Passer à l’indinavir et remplacer rifampicine par rifabutine.

► VIH+ avec diagnostic récent de tuberculose, CD4 > 200 et n’ayant pas encore reçu d’inhibiteurs de protéase : s’abstenir d’introduire les inhibiteurs de protéase tant que les 2 mois (ou 6 mois) de traitement à la RMP ne sont pas terminés. Les autres medicaments antirétroviraux (analogues nucléosidiques et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse) peuvent être utilisés pendant les 6 mois de traitement.

► VIH+ avec diagnostic récent de tuberculose, CD4 < 200 et n’ayant pas encore reçu d’inhibiteur de protéase. 3 options :

a) débuter par 2 mois detraitement quadruple contenant RMP, suivis de 4 à 7 mois de traitement par INH et rifabutine, l’indinavir étant ajouté après les 2 premiers mois. b) commencer l’indinavir en même temps que le schéma antituberculeux, mais utiliser la rifabutine au lieu de RMP pendant les 2 mois de traitement quadruple, et continuer ensuite avec rifabutine et INH pendant les 4 à 7 derniers mois. c) commencer par 2 mois d’un traitement quadruple contenant de la RMP, suivis d’un traitement de 10 mois par une association triple sans RMP, l’indinavir étant instauré après les 2 premiers mois.

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2.3.3. Autres moyens thérapeutiques :

a. corticothérapie :Indiquée dans les cas graves de tuberculose cérébrale ou méningée accompagnés de signes d’hypertension intracrânienne au début du traitement ainsi que dans les tuberculoses bronchiques sténosantes, notamment chez l’enfant, et dans la péricardite. Elle n’a pas fait ses preuves en cas de pleurésie tuberculeuse.

Chez ces malades justifiant une corticothérapie au long cours, il est recommandé d’augmenter les doses des corticoïdes de 30 à 50 % du fait de l’induction enzymatique induite par la rifampicine.

b. Drainage pleural : Indiqué en cas d’épanchement pleural important afin d’éviter des séquelles fonctionnelles.

c. Supplémentation en pyridoxine (vitamine B6) :Recommandée pour limiter la toxicité neurologique de l’INH chez le patient dénutri. Surtout indiqué en cas de grossesse, HIV, alcoolisme, malnutrition, diabète, maladie hépatique chronique

d. Traitement orthopédique : Immobilisation plâtrée, arthrodèse, corset…S’avère nécessaire pour le traitement de certaines localisations de la tuberculose notamment vertébrale ou osseuse ou séquelles de la maladie.

2.4. Surveillance-évolution-pronostic :

2.4.1. Surveillance de la maladie :

► Clinique: toutes les 2 semaines pendant la phase initiale puis 1 fois par mois au minimum jusqu’à la fin du traitement. ● Amélioration des symptômes (SF, SG, SP) : en 2 semaines● Contagiosité : nulle en 2 semaines.

► Rx thorax : n’est pas indispensable. Il est recommandé de l’effectuer: – avant le traitement – à la fin de la période initiale (après 2 mois de traitement) – en fin de traitement (fin du 6ème mois).Les modalités évolutives sont :● Résorption des infiltrats avec atténuation première des opacités les plus floues.

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● Disparition des nodules après plusieurs mois ou leurs calcifications en quelques années de façon inconstante. ● Tendance à la rétraction des cavernes.● Fibrose rétractile en règle localisée à un sommet et sans grande conséquence fonctionnelle.

► Bactériologie++: Donner 2 échantillons de crachats.a. nouveaux cas de TPM+ (catégorie I) :Contrôle: fin 2ème mois, au 5ème mois, et au dernier mois du traitement. ● Si Frottis négatifs: Preuve de progrès satisfaisants.● Si Frottis positif au 2ème mois:

CAT: Prolonger la phase initiale d’un 3ème mois. Puis Contrôle fin 3ème mois et quelque soit le résultat passer à phase d’entretien. ● Si frottis toujours positif à la fin du 5ème mois, déclarer un échec thérapeutique : passer à la catégorie II, puis faire culture + Antibiogramme avant la mise en route du traitement.b. Catégorie II : Contrôle : fin 3ème mois, au 5ème mois et fin du traitement.● Si frottis positif à la fin 3ème mois, prolonger RHZE d’un mois. ● Si frottis positif à la fin 4ème mois, faire culture + antibiogramme et commencer la phase d’entretien. ► Si antibiogramme absent, poursuivre le traitement jusqu’à la fin. ► Si antibiogramme montre une résistance à au moins 2 des 3 médicaments utilisés pour la phase d’entretien, passer aux antituberculeux de 2ème ligne. ● Si frottis positif à la fin du 5ème mois : Échec du retraitement.

c. TPM- : Le poids est un indicateur utile des progrès du traitement.Frottis fin 2ème mois pour 2 raisons: suivre la progression de la maladie, et dépister un faux négatif initial. ● Si le patient est diagnostiqué au début TPM- et traité dans la catégorie III donne des frottis positif (2 frottis au minimum) à la fin 2ème mois, le placer catégorie II et le traiter comme tel. - Explication : le traitement initial est considéré comme un échec. - NB : Cas d’exception car un TPM+ est déclaré échec seulement au plus tôt fin 5ème moisd. Résistances : Bacilloscopies au moins 1fois/semaine jusqu’à 6 examens négatifs, espacés d’au moins 3 jours. Cultures chaque mois pendant la phase d’isolement puis tous les 2 mois.

2.4.2. Surveillance thérapeutique :S’assurer de la prise effective des médicaments (DOT : direct observed Treatment)Consultations: Effets secondaires des médicaments.PARACLINIQUE orientée par les signes d’appel :

► Biologie :

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- Transaminases: 2 fois le 1er mois puis tous les 2 mois. - Créatinémie.- Uricémie : Pas d’arrêt de PZA si goutte.- NFS plaquettes 8ème jour puis tous les 2 mois.- Proposer une sérologie HIV.

► Bilan ophtalmologique : avant le traitement, le 2ème mois puis 1fois/mois; vision des couleurs, acuité et champ visuel. Chez l’enfant : PEV. ► Bilan ORL : audiogramme si SM.

PEC DES EFFETS SECONDAIRES DES ANTITUBERCULEUX:

► Hépatotoxicite :Eliminer d’abord les autres causes d’hépatite (cause infectieuse +++).Les médicaments les plus hépatotoxiques : PZA – INH rarement RMP.

- Si augmentation asymptomatique des transaminases, jusqu’à 3 à 5 fois la normale, cela ne nécessite généralement pas l’interruption du traitement. Mais si l’élévation est supérieure à 5 fois (selon l’OMS, jusqu’à 10 fois la normale), le traitement devrait être interrompu jusqu’à normalisation des tests hépatiques.Le même schéma thérapeutique peut en général être réintroduit progressivement, en commençant par le moins hépatotoxique jusqu’à introduction de tous les antituberculeux.

- Si hépatite avec ictère clinique : interruption des antituberculeux, puis attendre la disparition de l’ictère et la normalisation des enzymes hépatiques. S’il est impossible de doser les enzymes hépatiques, on conseille alors d’attendre 2 semaines après la disparition de l’ictère avant de reprendre le traitement antituberculeux.

- En cas d’hépatite médicamenteuse sévère symptomatique : l’interruption est définitive et on suggère un traitement quotidien empirique comprenant 3 médicaments sans toxicité hépatique (SM, quinolone et EMB) pendant 2 mois, suivi d’une bithérapie orale pendant 10 mois, complété si possible par l’administration prudente de RMP au cours des 2 premiers mois.

► Réaction cutanés :● Si le patient se plaint de prurit sans lésion cutanée visible, un traitement symptomatique par antihistaminique sans modification thérapeutique est proposé.

● En présence de lésion cutanée visible, les médicaments antituberculeux devraient être tous interrompus et réintroduits séparément après disparition des lésions cutanées.La probabilité d’effets secondaires cutanés est variable (probabilité par ordre croissant : INH, RMP, PZA, EMB, SM). La réintroduction devrait être progressive sur trois jours pour chacun des médicaments.

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► Troubles cochléo-vestibulaires: Arrêter la SM et remplacer par l’EMB ► Troubles visuels : arrêter l’EMB

2.4.3. Pronostic :Facteurs pronostiques :► Terrain : ● Niveau social et psychologique. ● Existence d’une pathologie associée.► Age : Polypathologie du sujet âgé rendant délicat le traitement.► Sensibilité des souches.► Qualité du traitement : Facteur pronostique essentiel.

2.5. Résultats : ► Si tuberculose à bacilles sensibles :

● Découverte précoce : guérison sans séquelles.● Découverte tardive : guérison possible avec séquelles.

► Taux global d’échecs thérapeutiques et de rechutes est plus élevé avec 2 RHZE/6EH (11 %) qu’avec 2 RHZE/4RH (5 %).

III- TRAITEMENT PREVENTIF :La prévention est individuelle et collective.

3.1. La prévention primaire :Le prévention de la tuberculose passe par : - Prévention de la transmission, et l’enquête autour des cas de tuberculose contagieuse. - Vaccination par le BCG - Respect de dispositions légales (déclaration obligatoire de la maladie).

3.1.1. Prévention de la transmission :

a. Évaluation du risque de transmission : Elle repose sur l'évaluation de 3 types d'éléments qui doivent être passés en revue systématiquement : - le cas contagieux et ses caractéristiques. - l'environnement.- le type de contacts entre le cas et son entourage.

► Le cas contagieux et ses caractéristiques :● La présence de B.A.A.R à l’examen direct est le signe d'une contagiosité maximale.

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● Examen microscopique direct négatif, avec présence de bacilles tuberculeux à la culture est un signe de contagiosité potentielle mais réduite.● En cas de négativité de l'examen microscopique direct et de la culture, la contagiosité peut être considérée comme négligeable. ● La contagiosité devient nulle généralement moins de 2 semaines après le début d'un traitement efficace et bien conduit. ● La multirésistance allonge la période de contagiosité et augmente de ce fait le risque de transmission.● Les autres facteurs qui influencent sur le risque de transmission sont : La présence d’une caverne pulmonaire : forme très riche en bacilles.La laryngite tuberculeuse. L’intensité et la durée de la toux.

► L’environnement :Un lieu fermé partagé par le malade contagieux et son entourage : L’aération.

► Le type de contacts antre le cas et son entourage :● Contact étroit : personnes habitant sous le même toit ou personnes partageant la même pièce pendant de nombreuses heures par jour. ● Contact régulier : personnes partageant régulièrement le même lieu fermé. ● Contact occasionnel : personnes partageant occasionnellement le même lieu fermé.

b. Mesures nécessaires pour s’opposer à la transmission : - Identification des personnes pouvant être des sources d'infection et les traiter pour interrompre la chaîne de transmission. - Crachoir avec fermeture étanche +eau de Javel.- mouchoir devant la bouche et le nez au moment de la toux pour les sujets bacilliferes.- Port de masque : personnel soignant.- chimioprophylaxie primaire chez les sujets fragiles (enfant < 4 ans non vacciné au BCG, VIH, sujets âgés) en contact avec un sujet contagieux.INH 3 mois, prolongé de 3 mois supplémentaires si l’IDRT devient (+).

3.1.2. Vaccination par le BCG (Bacille de Calmette et Guérin) :Le BCG est une souche vivante atténuée de bacille tuberculeux bovin qui existe sous formes fraîches (validité 8 à 15 jours) et lyophilisée (validité 12 mois) qui doit être conservée à +4° C et à l’abri de la lumière. L’efficacité de la vaccination avec le BCG se limite à la protection contre l’évolution mortelle de la tuberculose, particulièrement la méningite tuberculeuse et la maladie disséminée (miliaire). L’effet protecteur, qui se vérifie surtout chez le nourrisson, est moindre chez l’enfant plus âgé, pour devenir minime chez l’adulte. La durée de la protection est généralement estimée à 15 ans.

Technique :- L’injection doit être strictement intradermique et de préférence dans la région du muscle deltoïde.- Habituellement, le vaccin est appliqué sur le bras gauche.

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- Selon le producteur, la dose à administrer peut être différente selon l’âge (se reporter à la notice d’emballage).- Une lésion suintante est couramment observée au site d’injection dans un délai de 2 à 4 semaines après la vaccination. Il suffit de la couvrir avec un pansement sec.

Test tuberculinique avant la vaccination :Chez l’enfant de moins de 12 mois, un test tuberculinique ne doit pas être pratiqué avant la vaccination par le BCG.

Test tuberculinique après la vaccination : L’absence de corrélation entre l’effet protecteur du BCG et le résultat du test tuberculinique postvaccinal rend la pratique de ce dernier inutile et son résultat illusoire.

Administration du BCG en même temps que d’autres vaccinations :Aucune interaction n’est connue entre la vaccination simultanée par BCG et d’autres vaccins.

Indications:La vaccination par le BCG est recommandée chez les nouveaux-nés et les enfants de moins de 12 mois.La revaccination par BCG n’a aucune utilité démontrée et par conséquent n’est pas indiquée.

Contre-indications (rares) : . Maladie infectieuse. . Lésion cutanée suintante. . Déficit immunitaire congénital ou acquis (SIDA). . Maladies auto-immunes évolutives.

Complications vaccinales :Adénite locorégionale avec risque de fistulisation. Exceptionnellement une bécégite, surtout en cas d’immunodéficience.

3.2. Prévention secondaire :

Traitement correcte des cas confirmés de tuberculose afin d’éviter la survenue de complications.

3.3. Prévention tertiaire :Traitement des séquelles de la tuberculose.

IV. CONCLUSION :

Affection fréquente.Recrudescence avec VIH.PEC nécessite coopération du malade.Non respect règles de prescription entraîne résistances.

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Traitement des resistances: coût, disponibilité des produits, durée du traitement.Requiert du domaine du spécialiste.Prévention +++

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Health & Medicine

Traitement de la tuberculose