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SOMMAIRE
1. INTRODUCTION 3
1.1 Contexte et portée 3
1.2 Les principes de gestion des risques qualité 7
2. Le PROCESSUS QRM 12
2.1 Amorcer un processus QRM
2.2 Le personnel impliqué dans QRM 12
2.3 La connaissance du produit et processus 13
2.4 L’évaluation des risques 13
2.5 La maîtrise des risques 16
2.6 Examen du risque 17
2.7 Les Méthodologies et processus de vérification de QRM 18
2.8 La communication et la documentation des risques 19
3. La QRM DANS L’USAGE PHARMACEUTIQUE 21
3.1 Formation et éducation 21
3.2 Les responsabilités 22
3.3 L’application de la QRM pendant le développement de produits 23
3.4 L’application de la QRM au cours de la validation
et de qualification 24
3.5 L’application de QRM au cours de la fabrication commerciale 26
4. LES CONSIDERATIONS DE LA QRM POUR LES AUTORITES
REGLEMENTAIRES DES MEDICAMENTS (2, 9) 29
4.1 Introduction 29
2
4.2 LA QRM appliqué à la stratégie d'inspection 30
4.3 Les inspection de la QRM sur un site de production 33
4.4 La QRM appliqué à l’examen de dossier (évaluation) 35
5. Les OUTILS DE GESTION DES RISQUES
6. GLOSSAIRE 47
7. RÉFÉRENCES 51
3
1. INTRODUCTION
1.1 Contexte et portée
Dans la plupart pays le respect des bonnes pratiques manufacturières (GMP)
(1, 2) (y compris la validation), les activités de réglementation pharmaceutique
et des inspections, ainsi que les contrôles de chaîne d'approvisionnement tout
au long du cycle de vie produit, fournissent bonne assurance que les risques
sont maîtrisés en grande partie. Toutefois, lorsque le contrôle est moins
efficace, les patients peuvent être mis en péril par la production de
médicaments de qualité insuffisante. L'évaluation des risques individuels liés à
certains produits et matières premières et la reconnaissance des risques à des
étapes spécifiques de production ou de distribution devrait permettre à des
organismes de réglementation d'améliorer le contrôle des médicaments en
augmentant l'efficacité de leurs activités dans les limites des ressources
disponibles. La gestion des risques qualité (QRM) est un processus qui est
pertinent pour tous les pays et devrait fournir une justification pour
comprendre les risques et les atténuer par des contrôles appropriés et
robustes.
L'objectif de ce guide est d'aider à l'élaboration et la mise en œuvre du QRM
efficace couvrant les activités telles que la recherche et développement,
l’approvisionnement en matériels de fabrication, l’emballage, les tests, le
stockage et la distribution. Dans le passé, l’analyse des risques et la
méthodologie de l’analyse des dangers -points critiques (HACCP),
traditionnellement un système de gestion de sécurité alimentaire mais par la
suite appliquées à d'autres industries, est à la base des recommandations de
l’organisation mondiale de la santé (OMS) en matière de gestion des risques
pour l’industrie pharmaceutique (3).
Depuis, des directives internationales ont vu le jour (2, 4-8) qui sont d'un
intérêt particulier pour l'industrie pharmaceutique et qui porte sur toute
l'étendue de l'industrie pharmaceutique QRM plus efficacement que les
principes de l'HACCP, notamment sur la façon de structurer les documents
réglementaires en utilisant une approche axée sur le risque. Par conséquent,
4
cette recommandation de l'OMS a été conçue comme une mise à jour des
conseils de l’OMS à l'industrie pharmaceutique, en tenant compte de cette
nouvelle orientation.
Afin de protéger les patients, en termes de qualité, de sécurité et d'efficacité,
les autorités de la réglementation des médicaments internationaux (ARM)
préconisent aux fabricants de produits pharmaceutiques à adopter une
approche axée sur les risques pour le cycle de vie d'un produit
pharmaceutique. Certains accords de la reconnaissance mutuelle exigent
l'adoption d'une approche axée sur le risque pour certaines zones spécifiques
dans le cycle de vie d'un produit pharmaceutique, par exemple pour la
surveillance de l'environnement pour la fabrication de produits stériles.
Alors que le choix des outils pour appuyer l'approche QRM est facultatif et
peut varier, ils doivent être appropriés à l'utilisation prévue.
En contrepartie de l'utilisation de cette approche, il y a des possibilités pour
les accords de reconnaissance mutuelle et les fabricants de produits
pharmaceutiques (9) qui sont résumées dans les sections suivantes.
Les principes de la Qualité risque management (QRM) peuvent être appliqués à
la fois aux ARM et aux fabricants de produits pharmaceutiques :
• Les Accords de reconnaissance mutuelle la planification
systématique et structurée des examens et des inspections qui sont
axés sur le risque. Les programmes de contrôle et d'inspection de
présentation peuvent également fonctionner de manière coordonnée et
synergique.
• Les Fabricants: la conception, le développement, la fabrication et la
distribution, c'est-à-dire le cycle de vie d'un produit pharmaceutique.
La QRM devrait être une partie intégrante du système qualité
pharmaceutique (PQS).
b) La décision basée sur la science peut être intégrée dans les processus QRM :
5
• Les Accords de reconnaissance mutuelle décisions concernant la
fréquence de contrôle, d'inspection ou fréquence d'inspection
devraient envisager les risques de produit et de conformité du
fabricant. L'ARM accepte les risques résiduels par la compréhension
des décisions de QRM impliquées.
• Les fabricants des décisions de qualité et des engagements de
production peuvent être basées sur la compréhension des processus
axés sur les sciences et les QRM (lorsqu'on utilise la qualité de
l'approche de conception). Son application effective devrait offrir aux
fabricants une plus grande liberté sur la façon de répondre aux
principes des BPM (bonnes pratiques manufacturières) et, par
conséquent, elle devrait encourager l'innovation.
La stratégie de lutte pour le processus met l'accent sur les qualités
essentielles et les paramètres critiques du procédé. L’incertitude peut
être résolue explicitement.
c) Les ressources peuvent se concentrer sur les risques pour les patients :
• Les Accords de reconnaissance mutuelle : QRM peut servir à
déterminer la meilleure allocation des ressources de l'inspection, tant
en termes de types de produits que pour les domaines spécifiques
d'activité pour un contrôle donné. Cela permet l'examen plus efficient
et efficace des risques plus importants pour la santé. Ces fabricants
ayant une mauvaise histoire de conformité aux BPM peuvent
également plus étroitement et fréquemment être évaluées par une
inspection sur place que ces fabricants avec des enregistrements
meilleurs.
• Les Fabricants: l'évaluation des risques de qualité par le biais de
décisions fondées sur la science peut être reliée en fin de compte à la
protection du patient en assurant la qualité, l'innocuité et l'efficacité
du produit. Une culture d'entreprise est prise en charge pour produire
6
des médicaments rentables, sans compromettre la qualité, tout en
maintenant l'accent sur le patient comme un acteur principal dans
toutes les activités.
) Les pratiques inutiles peuvent être évités :
• Les Accords de reconnaissance mutuelle un examen réglementaire
adaptés au niveau de risque pour les patients. L’amélioration et
l’innovation par les fabricants devraient être encouragées.
• Les fabricants au lieu d'avoir des systèmes conçus pour inhiber les
changements et minimiser les risques de l'entreprise, des
changements peuvent être gérés au sein du système de gestion de
qualité de l'entreprise. L'innovation et l'adoption des dernières
avancées scientifiques dans la fabrication et la technologie sont pris
en charge. Des essais inutiles peuvent être éliminés, par exemple,
avec tests en temps réel.
e) La communication et la transparence sont facilitées :
• Les accords de reconnaissance mutuelle : faciliter le dialogue avec les
fabricants de produits pharmaceutiques et préciser à l'industrie et le
public comment le programme d'inspection peut-être être ajusté en
fonction du risque pour les patients. L’échange d'information entre les
accords de reconnaissance mutuelle contribuera à une meilleure
approche de gestion des risques dans le monde.
• Les fabricants : l’approche de matrice d’équipe, les intervenants
informés par l'intermédiaire de décisions fondées sur la science. La
culture de confiance et de la mentalité « équipe » en mettant l'accent
sur le produit et le patient.
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La QRM est le processus global et continu de la gestion appropriée des risques
pour la qualité des produits tout au long de son cycle de vie afin d'optimiser sa
balance bénéfices/risques. C'est un processus systématique d'évaluation, de
contrôle, de communication et de contrôle des risques pour la qualité du
médicament. Il peut être appliqué tant activement que rétrospectivement.
Cette ligne directrice s'alignera avec le cadre général décrit dans les autres
directives internationales actuelles sur ce sujet.
1.2 Les principes de gestion des risques qualité
Les deux principes primaires de QRM sont :
• L’ évaluation du risque qualité devrait être fondée sur des
connaissances scientifiques et en fin de compte liée à la protection
du patient; et
• Le niveau d'effort, de formalité et de documentation du processus
QRM devrait être proportionnel au niveau de risque.
À côté de ces principes suivants font également partie de la méthodologie
QRM :
• Lorsqu’il est appliqué, procédés utilisant des méthodologies QRM
doit être dynamique et itératif et sensible aux changements; et
• La capacité d'amélioration continue doit être incluse dans le
processus QRM.
Les directives décrivent l'approche de l’OMS en matière de QRM, en utilisant
8
les concepts décrits dans ICH Q9 et illustré dans la Figure 1 (repris du ICH
Q9). L'accent sur chaque élément du cadre peut-être différer d'un cas à
l'autre, mais un processus robuste intégrera l'examen de tous les éléments à
un niveau de détail qui est proportionnelle au risque spécifique.
9
La figure 1. Vue d'ensemble d'un processus de gestion du risque qualité
typique
Prises de référence 6: ICH Q9 : qualité gestion des risques. Ce chiffre est
également disponible sur le site Web ICH www.ich.org.
Les points de décision ne sont pas affichés dans le diagramme ci-dessus
parce que les décisions peuvent se produire sur n'importe quel point dans le
processus. Ces décisions pourraient être de retour à l'étape précédente et
rechercher d'autres informations, d'adapter les modèles de risque ou même
de clore le processus de gestion des risques fondé sur des renseignements
qui prend en charge une telle décision. Remarque: « inacceptable » dans
l'organigramme ne se réfère pas seulement aux exigences statutaires,
législatives ou réglementaires, mais indique également que l'évaluation des
risques devrait être revisitée.
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L'approche décrite dans la présente directive doit être utilisé pour :
• analyser systématiquement les produits et processus pour assurer que
la meilleure justification scientifique est en place pour améliorer les
chances de succès ;
• identifier les lacunes importantes de connaissances associées aux
processus qui doivent être comprises pour identifier correctement les
risques ;
• fournir un processus de communication qui sera mieux en interface
avec toutes les parties impliquées dans les activités QRM ;
• faciliter le transfert du process de connaissance et l'histoire du
développement du produit pour faciliter la progression du produit le
long du cycle de vie et de compléter les connaissances déjà disponibles
sur le produit ;
• permettre à l'industrie pharmaceutique d’ adopter une approche axée
sur le risque de développement tel que décrit dans les directives
réglementaires externes (4-7). Les sorties QRM servira éventuellement
comme documents de référence pour soutenir les discussions sur le
produit développement et le contrôle de la stratégie de dépôts
réglementaires.
Au début du développement, le but du processus QRM est d'acquérir des
produits suffisamment et la connaissance des processus pour évaluer les
risques associés au développement de la formulation du produit
pharmaceutique fini (FPP) selon le profil de produit cible de qualité (QTPP).
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En reconnaissant les risques et les lacunes dans les connaissances, le
processus QRM joue un rôle important en permettant de façon proactive la
priorisation et l'atténuation des risques. L'objectif est de développer le FPP
grâce à l'optimisation des produits et processus de connaissance et risque
d'atténuation.
À mesure que progresse sur le développement FPP, en plus d'appuyer ce que
développement, le but du processus QRM doit déterminer et gérer les risques
pour la biodisponibilité, la sécurité, l’efficacité et la qualité des produits. La
QRM en développement doit différencier les paramètres du procédé (PPs) et
qualité (QAs) des attributs de paramètres critiques du procédé (CPPs) et les
attributs de qualité critique (CQA), ce qui contribue à la définition et
raffinage de la stratégie de contrôle.
Le long processus de développement de produits est inévitablement complex
et nécessite l'échange continu de données, de décisions et de mises à jour
tant à l'interne au sein des entreprises et, le cas échéant avec les
intervenants externes, tels que les accords de reconnaissance mutuelle. Un
aspect très important du développement de produits et de la QRM est le
maintien d'un système de gestion et de documentation des connaissances
efficace et sûr. Un tel système doit faciliter la communication transparente et
la mise en exergue des principales questions aux intervenants et possèdent
également une archive bien structurée. De toute évidence, la capacité
d'organiser efficacement les informations et les données diverses et puis le
récupérer comme requis pour la mise à jour et d'une évaluation approfondie,
aux fins de validation de procédé ainsi, serait extrêmement bénéfique.
Enfin, il est à noter que les activités de la QRM sont axées sur le
développement du produit/processus et de la fabrication de produits, en fin
de compte afin d'assurer un FPP robuste, sûr et efficace. L'existence et
l'efficacité des aspects pertinents de bonnes pratiques cliniques (BPC), les
12
bonnes pratiques de laboratoire (BPL) et BPM devrait aussi être apprécié lors
de l'exécution des activités QRM.
2. Le PROCESSUS QRM
2.1 Amorcer un processus QRM
Les Activités QRM doivent être effectuées à l'aide des processus
systématiques visant à coordonner, faciliter et améliorer la prise de décisions
fondées sur la science en matière de risque. Les mesures possibles utilisées
pour initier et planifier un processus QRM peuvent inclure les points
suivants (Réf. ICH Q9):
• définir la question problème et/ou le risque, y compris des hypothèses
pertinentes, identifier le potentiel de risque ;
• assembler des renseignements généraux ou des données sur le risque
potentiel de dommage ou l’impact sur la santé humaine pertinent à
l'évaluation des risques ;
• identifier un chef de file et des ressources nécessaires ; et
• préciser un calendrier, résultats attendus et un niveau approprié de
prise de décisions concernant le processus de gestion des risques.
2.2 Le personnel impliqué dans QRM
La partie exécutante, c'est-à-dire fabricant de produits pharmaceutiques ou
organisme de réglementation, devrait s'assurer que le personnel ayant une
connaissance spécifique appropriée et une expertise est disponible afin
d'assurer une planification efficace et l'achèvement des activités QRM . Cela
peut se faire de mieux en assemblant une équipe multidisciplinaire
conformément à l'article 3.2.
Le personnel doit être capable de :
13
(a) procéder à une analyse de risque ;
(b) identifier et d'analyser les risques potentiels ;
(c) identifier, évaluer les risques et déterminer celles qui devraient être
contrôlés et quels sont ceux qui peut être acceptés ;
(d) recommander et mettre en œuvre des mesures de contrôle de risque
adéquate;
(e) élaborer des procédures pour l’examen du risque, contrôle et la
vérification.
Les objectifs et la portée des activités QRM devraient être clairement définis.
Le champ d'application doit décrire le segment du processus.
2.3 La connaissance du produit et processus
Toute activité de QRM devra être fondée sur la connaissance du produit ou
du processus concerné, selon le stade du cycle de vie du produit.
Le cas échéant, un diagramme de flux peut être utile, couvrant l'ensemble
des opérations et des contrôles dans le processus en cours d'évaluation.
Lorsque vous appliquez la QRM à une opération donnée, les étapes
précédant et suivant cette opération envisagée également. Un diagramme de
bloc de type peut être suffisamment descriptif. Les modifications apportées à
l'organigramme peuvent être faites, le cas échéant et doivent être
documentées.
2.4 L’évaluation des risques
Lorsque de l'évaluation des risques est effectuée l’innocuité et l'efficacité
doivent être examinée en plus les problèmes de qualité.
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Lors de l'évaluation devraient figurer tous les risques qui peuvent être
raisonnablement se produire dans l'activité en cours d'évaluation. Ceci est
généralement appliqué au cours de son initiation lorsqu'il y a un
changement ou un sujet de préoccupation et peut également être appliquée
aux processus existants. Une analyse devrait être effectuée afin de
déterminer quels risques sont d'une nature telle que leur élimination ou la
réduction à un niveau acceptable est essentielle.
Une analyse approfondie des risques est nécessaire pour assurer un contrôle
efficace des risques. Il devrait examiner les matériaux, activités, matériel, le
stockage, la distribution et l’utilisation prévue du produit. Généralement une
liste des risques potentiels (biologiques, chimiques et physiques) qui sont
introduite, ont augmenté ou contrôlé à chaque étape doit être établie. Dans
l'analyse des risques devraient aborder les questions fondamentales
suivantes :
- Quelle est la nature des risques éventuels ?
- Quelle est la probabilité de leur occurrence et est-il facile de les
détecter ?
- Quelles sont les conséquences (la gravité) ?
Il devrait alors être décidé quels risques potentiels doivent être adressés par
les activités QRM et quelles mesures, le cas échéant, devraient être mises en
œuvre pour chaque risque. Si un risque a été identifié à une étape où le
contrôle est nécessaire pour la sécurité, et aucune mesure de contrôle
n'existe à cette étape, ou à tout autre, le produit ou le procédé doit être
modifié à cette étape, ou à une étape antérieure ou ultérieure, pour inclure
une telle mesure de contrôle. Plus d'une mesure de contrôle peut être
nécessaire pour maîtriser un risque spécifique et plus d'un risque peut être
contrôlé par une mesure de contrôle spécifié.
Pour les méthodes d'évaluation des risques sont décrites à l'article 5.
15
L’évaluation des risques peut être facilitée par l'utilisation d'un arbre de
décision, qui facilite une approche logique. La façon dont un arbre
décisionnel est utilisé dépendra de l'opération concernée, par exemple la
production, l’emballage, le retraitement, le stockage ou la distribution. La
meilleure utilisation des outils de la QRM est discutée plus en détail dans la
section 5 de cette directive.
Normalement, les risques potentiels par rapport à ce qui suit devraient tenir
compte :
– des matériaux et ingrédients
– des caractéristiques physiques et la composition du produit ;
– du traitement des procédures ;
– des limites microbiennes, le cas échéant ;
– des locaux ;
– de l’équipement ;
-de l’emballage ;
-de l’assainissement et hygiène ;
-de l’erreur humaine – personnel – ;
– des services publics ;
– de la chaîne d'approvisionnement.
La sortie d'une évaluation des risques est une estimation quantitative du
risque (probabilité numérique) ou une description qualitative d'un éventail
de risques (par exemple haute/moyenne/basse) et peut être liée à une
matrice de risques (voir la section 5). Le système de scoring et
déclenchements des points pour des mesures de l'atténuation est subjectif,
donc la justification pour la catégorisation de la partition doit être définie
dans autant de détails que possible. S’il est pris en charge par des éléments
16
factuels, qu'il devrait être plus évident quelles mesures atténuantes est
nécessaire – l'action atténuante est aussi importante que le score attribué.
Le jugement professionnel doit être utilisé dans l'interprétation de la preuve
factuelle, mais doit faire l'objet de justification.
Les dossiers d'évaluation des risques devraient être maintenus selon le
système de gestion de document (voir aussi 2.8).
L'attente de la QRM consiste à évaluer les risques pour la qualité du produit
et le patient et puis gérer ces risques à un niveau acceptable. Il est approprié
pour les entreprises à évaluer leurs systèmes de contrôle à mettre en œuvre
les contrôles optimaux afin d'assurer la sécurité des patients et la qualité
des produits. L’évaluation et l’atténuation des risques afin de réaliser des
économies, mais qui pourrait se faire au détriment du patient est une
pratique inacceptable (10).
2.5 La maîtrise des risques
La maîtrise des risques est une activité de prise de décisions visant à réduire ou
à accepter les risques. Il se produit généralement après l’évaluation des risques
et un et un niveau fondamental vise à réduire le risque à un niveau acceptable.
Au cours des activités de contrôle des risques on devraient demandera les
questions clés suivantes :
• Que peut-on faire pour réduire ou éliminer les risques?
• Quel est le juste équilibre entre les ressources, les risques et les
avantages?
• Est-ce que ils Sont contrôlées nouveaux risques introduits à la suite les
risques identifiés?
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Les activités de contrôle des risques impliquent habituellement d’identifier
les contrôles et les mesures qui peuvent réduire ou contrôler le risque
associé à un mode de défaillance ou un événement négatif. Les activités de
contrôle de risque peuvent servir à déterminer les paramètres de procédé
critiques pour certains contrôles, comment ils seront fait et le niveau de
qualification et de validation qui peut-être être nécessaire, s'il en est, pour
ces contrôles.
Si les évaluations des risques sont menées et le contrôle des risques est
employés qu'ils doivent être documentées, sous réserve de changement de
contrôle. S’il est réalisé pour une activité en cours, il devrait être soumis à
l'examen périodique et la fréquence de contrôle doit être adaptée à la nature de
l'activité.
Les actions correctives spécifiques devraient être élaborées pour prévenir la
récurrence des cas où il y a eu risque établi des déviations mesures,
notamment pour les risques élevés de contrôle. Ces actions devraient
s'assurer que le risque est maîtrisé dès que possible dans le respect de la
déviation établie des procédures de manutention.
Les actions correctives spécifiques devraient être élaborées à l'avance pour
chaque risque identifié, y compris ce qui doit être fait lorsque survient une
déviation, qui est chargé d'appliquer les mesures correctives, et qu'un
enregistrement sera conservé et maintenu des mesures prises.
2.6 Examen du risque
Les systèmes appropriés doivent être mise en place pour faire en sorte que la
sortie du processus de la QRM est périodiquement contrôlée et révisé, le cas
échéant, d'évaluer de nouvelles informations susceptibles d'influer sur la
18
décision initiale de la QRM. Des exemples de tels changements aux systèmes
de contrôle, les changements à équipements et procédés, les changements de
fournisseurs ou de sous-traitants et de restructuration organisationnelle.
La surveillance est la mesure prévue ou l'observation d'une mesure de
contrôle de risque spécifique par rapport à ses limites d'acceptation. La
surveillance doit être enregistrée.
Tous les dossiers et les documents relatifs à l'examen des risques doivent
être signées et datées par la personne effectuant l'examen et par un
représentant responsable de l'unité de la qualité de l'entreprise.
2.7 Les Méthodologies et processus de vérification de QRM
Le processus établi de la QRM et des méthodologies besoin d'être vérifié.
Vérification et audit des méthodes, des procédures et des tests, y compris
l'échantillonnage aléatoire et l'analyse, peuvent servir à déterminer si le QRM
fonctionne correctement. La fréquence de vérification devrait être suffisante
pour confirmer le bon fonctionnement du processus QRM.
Les activités de vérification comprennent :
(a) L’examen du processus QRM et ses dossiers ;
(b) L’examen des déviations et l’aliénation du produit ;
(c) La confirmation que les risques identifiés est maintenue sous contrôle.
La vérification primitive des activités planifiées QRM est nécessaire pour
déterminer s'il est scientifiquement et techniquement sonore, que tous les
risques ont été identifiés et que, si les activités QRM sont remplies
correctement, ces risques seront effectivement contrôlés.
L’examen des renseignements afin de vérifier que le processus QRM devrait
inclure :
19
(a) L’expertise et études scientifiques ;
(b) En usine observations, des mesures et des évaluations.
Le contrôle a posteriori doit être exécuté et documenté par une équipe QRM
ou un expert indépendant, selon les besoins. Par exemple, des vérifications
peuvent être effectuées lorsqu'il y a une panne inexpliquée, un changement
significatif dans le produit, le processus ou emballage se produit ou de
nouveaux risques sont reconnus. Où une éventuelle vérification devrait
inclure des mesures pour confirmer l'efficacité de tous les éléments des
activités de la QRM.
En outre, un examen complet du processus de la QRM et des instances
spécifiques d'application de la QRM par une tierce partie indépendante peut
être utile. Cela comprend une évaluation technique de l'analyse des risques
et chaque élément du processus de la QRM et son application, ainsi qu'un
examen sur place de tous les diagrammes de flux et des registres appropriés
de l'exploitation de l'activité de la QRM. Une telle vérification complète est
indépendante des autres procédures de vérification et doit être effectuée afin
de s'assurer que le processus de la QRM se traduit par la maîtrise des
risques. Si les résultats de la vérification complète identifient les lacunes le
processus de la QRM devrait être modifié au besoin.
Les individus faisant la vérification devraient avoir les compétences
techniques appropriées pour exercer cette fonction.
2.8 La communication et la documentation des risques
La communication du processus QRM devrait inclure des parties prenantes. En
veillant à ce que les parties prenantes sont engagés dans les deux le processus
de collecte de données pour l'évaluation des risques et la prise de décision pour
la maîtrise des risques, cela garantira l’engagement et le soutien pour la QRM.
La sortie du processus de la QRM et l’analyse de risque justifiant l'approche
doit être documentée et approuvée par l'unité de la qualité de l'organisation et
20
la gestion. En outre, ces informations devraient être communiquées aux parties
prenantes pour leur information et pour assurer leur soutien.
Il devrait y avoir un rapport pour chaque évaluation des risques, mais le niveau
d'effort, de formalité et de documentation sera proportionnel au niveau de
risque (2).
En ce qui concerne les conclusions d'une évaluation des risques, les contrôles
d'atténuation devraient réduire au minimum la probabilité de risque pour la
sécurité du patient à un niveau acceptable de l'assurance, étant entendu
qu'aucun risque que ce soit n'est peu probable en réalité. Le degré de risque
toléré dépend beaucoup des circonstances, de la proximité avec le patient et les
autres contrôles qui pourraient suivre le processus évalué avant que le produit
atteigne le patient (2). Il est prévu que les plans d'atténuation des risques sont
identifiés et mis en place où aucun risque pour la sécurité des patients n’est
posé. Les entreprises devraient prendre la vision holistique et garder à l'esprit
que des questions essentielles se posent souvent où plusieurs défaillances dans
les systèmes cohabitent donc des plans d'atténuation devraient être
suffisamment robustes pour couvrir ce scénario. Les inspecteurs permettront
d'évaluer si des évaluations des risques sous-estime la probabilité d'occurrence
et les conséquences de surestimer la détection telle que le risque patient est
sous-estimé. La preuve factuelle derrière les déclarations doit être robuste à
défier par les inspecteurs.
Toutes les évaluations des risques effectuées par une organisation doivent être
documentées aux fins d'inspection. Cela devrait lister et suivre tous les
principaux risques tel que perçu par l'organisme et résumer comment ceux-ci
ont été atténués. Il devrait y avoir une référence claire aux évaluations des
risques et une liste des analyses de risque effectuées doit être maintenue. Un
21
processus de gestion devrait être en place pour examiner les QRM – cela peut
être incorporé dans le processus d'examen de gestion qualité.
3. La QRM DANS L’USAGE PHARMACEUTIQUE
3.1 Formation et éducation
La formation du personnel concerné dans l'industrie, les accords de
reconnaissance mutuelle et les universités dans les principes et les
applications de la QRM est essentielle pour sa mise en œuvre effective. Les
employés de l'industrie devrait comprendre ce qui est la QRM, et posséder
les compétences nécessaires pour l'appliquer correctement et être suffisantes
pour permettre la pratique effective des principes QRM.
En élaborant le programme de formation pour soutenir les activités QRM, les
procédures et les instructions de travail convient à clarifier la stratégie et
définir les tâches de tous les participants à ces activités. La formation
spécifique devrait être fournie comme nécessaire pour améliorer la prise de
conscience. Le personnel qui est chargé de la gestion et l'examen des risques
devrait recevoir une formation formelle dans les procédures pertinentes.
La coopération entre les producteurs, les commerçants et les autorités
responsables est d'une importance vitale. Les possibilités de prévoir la
formation commune du personnel industriel et ARM pour encourager et
maintenir un dialogue continu et créer un climat de compréhension dans
l'application pratique de la QRM.
Le succès de la QRM repose sur l'éducation et la formation de la direction et
les employés à l'importance de la QRM dans la production et la fourniture de
produits pharmaceutiques sûrs.
22
3.2 Les responsabilités
L’application réussie de la QRM repose sur une compréhension claire des
responsabilités pour tout le personnel impliqué dans les activités de la QRM.
Il est recommandé qu'une matrice inter-fonctionnelle des responsabilités et
des obligations redditionnelles est élaborée et partagée avec tout le personnel
pertinent. Par exemple, on peut considérer l'utilisation de techniques telles
que les grilles de RACI (responsabilité/accountibility/consulté/éclairé) pour
illustrer un tableau plus complet des voies de communication.
Le fabricant de produits pharmaceutiques doit s'assurer que les
connaissances et les compétences sont disponibles pour la planification et la
réalisation d’une QRM efficace. Les activités de la QRM sont habituellement,
mais pas toujours, menées par une matrice d'équipes interdisciplinaires.
Lorsque les équipes sont formées, ils devraient inclure des experts de
sections appropriées (p. ex. unité qualité, développement de produit,
ingénierie, affaires réglementaires, les opérations de production, les
statistiques, cliniques et d'autres, tels que vente, marketing ou juridiques,
selon le cas), en plus de personnes qui connaissent le processus de la QRM.
À cet égard, il est acceptable pour des consultants externes, de participer à
l'équipe de la matrice de la QRM où ils peuvent fournir une expertise ou des
connaissances. Leur rôle doit être justifié et la responsabilisation clairement
définie et qui en résulte doit être comprise. Un accord technique ou autre
document équivalent avec le consultant peut être approprié lorsque suppose
une responsabilité de la GMP.
De même, les agents contractuels peuvent intervenir pour conduire ou
participer à des évaluations des risques, par exemple un contrat de la
personne autorisée. L'étendue de la participation et la
responsabilité/accountibility doit figurer dans un accord technique ou autre
23
document équivalent entre l'individu et la société pharmaceutique. Au sujet
de la personne autorisée, il est important que les procédures internes de
l'entreprise sont clairs sur où se trouve la responsabilité pour l'approbation
finale des documents d'acceptation des risques.
Diriger une équipe efficace de matrice est nécessaire pour assumer la
responsabilité de coordonner les QRM divers ministères de leur organisation
et fonctions et d'assurer que les activités QRM sont adéquatement définies,
prévues, défavorisées, déployées et revues. Le chef et l'équipe devront
identifier les ressources critiques pour faire avancer les activités de la QRM
et également spécifier un calendrier, les livrables et les niveaux appropriés
de prise de décisions concernant le processus de la QRM.
3.3 L’application de la QRM pendant le développement de produits
L'application des procédures QRM évolue à travers les différentes étapes de
développement d'un produit.
Il est important, si possible, d'identifier les risques dans les premières
phases de développement de produits qui pourraient remettre en cause la
réalisation de le QTPP. Le premier exercice de la QRM doit être effectué une
fois que le QTPP est défini et les travaux menée sur le médicament candidat
est terminée. Pour cette étape d'un projet, il peut y avoir des lacunes
importantes dans les connaissances. Par conséquent, il sera important
d'appliquer des outils de risque qui sont adaptés à une telle situation. Ceux-
ci peuvent inclure :
• Les diagrammes de cause et d'effet (également connu sous le nom des
diagrammes Ishikawa ou en arête de poisson) ;
• Les organigrammes (p. ex. processus-entrées-sorties (IPO)) ;
• Les arbres de décision ;
• L’analyse de l'arbre-faute ; et
• Les matrices de relation.
24
Comme la progression de produit au stade de développement plus tard, une
analyse plus détaillée des risques liés à l'API et le FPP devient une exigence.
Les risques couvrirait les préoccupations liées à la stabilité, de
biodisponibilité et de la sécurité des patients y compris n'importe quel défis
ces résultant du procédé de fabrication (y compris, par exemple, la
conversion de forme API sous certaines conditions de traitement).
Le progrès de la connaissance des produits des exercices QRM plus
détaillées peuvent être considérées, se concentrant sur les zones considérées
comme à risque plus élevé de priorité. Comme les qualités essentielles du
produit (CQA) devient définies, les risques potentiels de chacun (API,
excipients, n'importe quel dispositif ou pack composants) et de chaque
opération d'unité produit secondaire peuvent être l'objet d'une enquête.
Finalement, pour la FPP développé l'évaluation des risques de plus en plus
complet soutiendra une connaissance approfondie du produit et permettra à
toutes les variables clés d'identifier, comprendre et contrôlée.
3.4 L’application de la QRM au cours de la validation et de qualification
Conformément aux principes de la QRM, ce guide recommande que le
processus validation englobe le concept de cycle de vie produit déjà
mentionné. En conséquence, les activités de validation de processus
devraient comprendre la génération et l'évaluation des données tout au long
du processus de développement dans la production à grande échelle qui
fournira une assurance fondée sur la science, de prestation uniforme du
produit de qualité dans le fonctionnement de la production (10, 11, 12).
25
Un accent important est que le bâtiment de l'assurance scientifique
commence tôt dans le développement. Il est obtenu grâce à une conception
rationnelle des expériences et une évaluation solide des données au cours du
développement de produit/process grâce à la phase de production
commerciale, date à laquelle le produit API et médicaments CQA sont bien
comprises et contrôlé. Dans ce scénario, la validation ou (peut-être plus
correctement appelé) lots de conformité juste servent à renforcer les
décisions scienctifiques - ou axé sur les risques qui ont été apportées que le
développement de produits a avancé et doit démontrer un bon contrôle de
toutes les sources critiques identifiées de variabilité. Toutes les variations
imprévues au sein d'un lot ou entre des lots doivent être évaluées en
conséquence, utilisant des outils statistiques appropriés, par exemple
analyse des tendances, à vérifier la maîtrise des processus.
Un avantage potentiel de cette approche est qu'il peut y avoir de flexibilité
dans le nombre de lots de validation ou de conformité nécessaires à un
examen réglementaire avant l'approbation. Le traditionnel nombre de lots
requis pour la validation a été trois mais avec la QRM intégrée au processus
d'élaboration du produit, le nombre de lots de conformité qui doit être
effectuée dépend de la profondeur des connaissances sur le processus. Pour
les très faibles volumes produits, les médicaments orphelins par exemple,
cela peut empêcher le besoin de fabriquer des lots multiples. Il serait
bénéfique pour les décisions de cette nature sur les lots de conformité d'avoir
un dialogue efficace entreprise/MRA à s'entendre sur les conditions pour
une demande d'homologation. Jusqu'à ce que les nouvelles approches afin
de démontrer la validation mûrissent et devient largement utilisés,
l'approche traditionnelle de trois lots de valider un processus est encore
acceptable.
La qualification comprend quatre étapes (la conception de qualification (DQ), la
qualification (IQ) de l'installation, la qualification opérationnelle (QO) et la
qualification de performance (PQ)) mais le plus souvent, seulement IQ, OQ et
PQ sont effectués par les fabricants. Les principes QRM peuvent servir à
restreindre la portée du IQ, OQ et PQ pour couvrir seulement les éléments
26
essentiels qui peuvent affecter la qualité du produit. Il peut également être
utilisé pour déterminer le schéma optimal pour l'entretien, de surveillance,
d'étalonnage et de requalification.
Plus important encore, au moment où un produit est prêt pour la
commercialisation, la maison constructrice s'attendra a une connaissance
suffisante de la production commerciale pour soutenir cette
commercialisation au profit des optimisée et risque réduit pour le patient.
3.5 L’application de QRM au cours de la fabrication commerciale
Les principes de la QRM appliquées comme un processus prend en charge
les décisions fondées sur la science et la pratiques lorsqu'elle est intégrée
dans la fabrication commerciale. En général, mise en œuvre QRM devrait
dispense pas obligation du fabricant pour se conformer aux attentes
réglementaires (exigences réglementaires, documents réglementaires,
engagements d'inspection, etc.). Toutes les activités de QRM devraient être
structurées de manière à permettre l'escalade des risques au niveau
approprié de gestion au sein de l'organisation. Une attention particulière
peut être sur l'évaluation des risques et maîtrise des risques, par exemple :
• Les risques de produit de qualité ;
• Les effets néfastes pour la santé patiente produit des défauts de
qualité ;
• Le produit en interruption aux patients ;
• La GMP et risques de la conformité à la réglementation ;
• Les risques multisites ;
• Les risques multiproduits ;
• Les nouvelles installations et modifications d'installations existantes,
par exemple, start-ups, nouveaux procédés de fabrication
commerciale, transferts de technologie et produit.
27
Après l'achèvement de l'évaluation des risques et maîtrise des risques
activités les résultats doivent être résumées et communiquées à titre
indicatif. Les résultats peuvent être consignés dans un rapport nouveau ou
existant, ou ils peuvent être inclus dans le cadre d'un autre document
approuvé par les décideurs appropriés (par exemple site ou gestion
fonctionnelle, propriétaire du réseau, unité de la qualité, etc..). Un examen
des risques est important si nouveaux risques ou des changements aux
niveaux de risques existants sont identifiés à travers des événements
planifiées ou non comme changements, plaintes, retour de produit,
l’opération de routine, les écarts/déviations, les données de surveillance,
tendances, les inspections et vérifications, changement dans l'environnement
réglementaire, etc.. L'examen des risques peut-être également inclure des
évaluations, par exemple de :
• L’efficacité des activités de contrôle des risques et des actions ;
• Les changements dans les niveaux de risque observé ou des contrôles
existants.
En principe il y a deux axes lors de l'implémentation de la QRM en
fabrication commerciale : un système focus et une mise au point du produit.
3.5.1 L’intégration avec les éléments de système qualité clé QRM
La QRM efficace peut faciliter le « que faire? », par conséquent, mieux et
soutenir des décisions plus éclairées. La QRM devrait être intégré dans les
éléments de système qualité et des processus d'affaires connexes et
documentées de façon appropriée. Les Situations dans lesquelles l'utilisation
du procédé de la QRM pourrait fournir des renseignements sont bénéfiques
dans une variété d'opérations, par exemple :
• La gestion intégrée de la qualité: documents; formation et éducation; des
défauts de qualité; contrôles g/inspection; changer le contrôle de
gestion/changer (y compris les équipements, installations, services
28
publics, contrôle et systèmes informatiques); l'amélioration
continue/correctives et actions préventives (CAPA);
• Installations, équipements et services publics: par exemple la conception
; la qualification ; l’entretien et le déclassement des installations
/matériel aspects hygiène; nettoyage de l'équipement et
l'environnement de contrôle; le calibrage/préventive de l’entretien; les
systèmes informatiques et de matériel commandé par ordinateur;
• Fournisseur, matériaux et gestion de service: , par exemple, l’évaluation
et l’évaluation des fournisseurs et des sous-traitants; le matériels de
départ ; utiliser des matériaux de stockage ; les conditions de
logistique et de distribution;
• transfert de technologie : par exemple de développement à la
fabrication ; pendant la fabrication commerciale entre sites ; de
fabrication commerciale au produit.
3.5.2 Application de la QRM produit des opérations de fabrication
La QRM efficace peut faciliter le « comment faire? » et, donc, de s'assurer que
les produits devront respecter des normes acceptables pour la sécurité, la
qualité et la conformité.
La Méthodologie QRM peut prendre en charge, à côté d'autres, les
événements suivants pour évaluer et contrôler les risques de qualité, par
exemple :
• La Production: par exemple les risques des processus de fabrication
; la validation; dans le processus d'échantillonnage et d'essais de
contrôles ; de planification de la production; gestion de déviation et
d'enquête ; le management de changement ;
29
• La stabilité et le contrôle de laboratoire d’études: par exemple les
résultats hors-de-spécification; période/échéance méthode de
transferts;
• Emballage et l'étiquetage: par exemple le design des paquets; la sélection
de système récipient-fermeture contrôles label;
• Le Stockage, le transport et distribution: La chaîne du froid par
exemple.
4. LES CONSIDERATIONS DE LA QRM POUR LES AUTORITES
REGLEMENTAIRES DES MEDICAMENTS (2, 9)
4.1 Introduction
Des principes fondamentaux de cette ligne directrice sont que tous les
accords de reconnaissance mutuelle, les sites de production des pays en
développement et les fabricants API devrait démontrer, selon qu'il
conviendra, application de La QRM tout au long du cycle de vie produit pour
le développement et les installations de fabrication. Les inspecteurs
examineront ce système QRM dans le cadre de la section des systèmes de
qualité de l'inspection (ainsi que les plaintes, rappels, déviations, revues de
qualité de produit, etc.).
De même, il est recommandé que La QRM appliquée par les accords de
reconnaissance mutuelle (examinateurs et inspections) qu’ils sont à des
avantages évidents d'un plan de contrôle et d'inspection axée sur les QRM.
Par exemple, les inspecteurs peuvent allouer le temps et ressources
correspondant à leur importance perçue du risque dans une situation
donnée et peuvent être pragmatiques concernant le niveau de contrôle et le
degré de formalité.
30
4.2 LA QRM appliqué à la stratégie d'inspection
4.2.1 La gestion des risques lors des inspections
La section de l'inspection ou l'unité d'un médicament à l'autorité de
réglementation devrait s'intégrer dans un écrit, mis en place de système
management qualité (13). Les opératoires normalisés (mon) devrait être
suivis pour les activités, y compris (mais sans s'y limiter) La planification à
l'inspection, l'examen des actions correctives et préventives après des
inspections et de traitement des plaintes et d'enquête. Le cas échéant, les
procédures et les activités au cours de l'inspection doivent être conformes
aux principes de QRM.
L'unité devrait avoir un plan de gestion des risques (PGR) qui décrivent la
philosophie, l’approche, les procédures et la mise en œuvre de la gestion des
risques. Le plan de gestion du risque devrait être réexaminée et mise à jour
sur une base continue, ou au moins chaque année et devrait couvrir tous les
types d'inspections (y compris les BPF, BPC, BPL) et d'autres activités.
Les outils d'évaluation appropriée du risque doivent être utilisés dans le
processus et l'évaluation des risques pour un site à inspecter doit être
documentée dans une feuille d'évaluation des risques. Les enregistrements
doivent être conservés.
Un système métrique doit être utilisé pour des évaluations de risque, par
exemple sur une échelle de 1 à 3.
4.2.2 Inspection de planification et de conduite
31
La fréquence et l'étendue des inspections doivent être déterminées basé sur
l'évaluation des risques qui couvre le risque de produit et de patients.
Le niveau de risque devrait normalement faire uniquement pour les sites qui
avaient été préalablement inspectés. La feuille d'évaluation des risques doit
être effectuée après chaque inspection. L’inspection d'un site qui n'avait pas
été inspectée précédemment peut être dérogée que dans les cas où il existe
une procédure de reconnaissance entre les unités d'inspection
réglementaire, et où en outre la preuve de la conformité GXP est disponible
qui indique qu'il n'y a aucun ou un risque faible acceptable aux produits et
aux patients.
Divers facteurs sont à considérer dans l'exercice d'évaluation des risques et
peuvent être différents pour les différents types d'inspections GXP. Les
facteurs de risque à prendre en considération dépendent du type
d'inspection et peuvent inclure :
(a) les résultats de l'inspection par un autre organisme de
réglementation ;
(b) l’issue de la précédente inspection ;
(c) la complexité du site (par exemple, les bâtiments, les services
publics) ;
(d) la complexité du produit (p. ex. stérile, non stériles) ;
(e) le type de produit (par exemple biologique, à faible dose) ;
(f) les plaintes et des rappels ;
(g) l’importance des changements (p. ex., équipement, personnel clé) ;
(h) les résultats des essais ;
(i) le risque pour le patient ;
(j) la complexe voie de synthèse (API) ;
32
(k) le polymorphisme (API) ;
(l) la biopharmaceutique classification du produit ;
Le nombre d'inspecteurs et le nombre de jours requis pour l'inspection, ainsi
que la portée de l'inspection, doivent être déterminées basé sur le niveau de
risque de l'inspection du site.
Les rapports d'inspection devraient contenir des constatations et
observations. Les départs de GXP doivent être classées, lorsqu'approprié,
comme « critique, majeure ou mineure ».
L'unité devrait avoir une PON qui décrit le processus de classification. La
classification doit reposer sur l'évaluation des risques. Le niveau de risque
assigné doit être en relation avec la nature de l'observation ainsi que le
nombre d'occurrences.
4.2.3 Les mesures correctives et les actions préventives examen et
établissement du calendrier des inspections de routine
Les actions correctives et actions préventives (CAPA) doivent être demandées
à partir d'un site, lors d'une inspection. Les CAPAs devraient aborder les
observations incluses dans un rapport d'inspection.
Basé sur les résultats de l'inspection et l'acceptabilité de la CAPA, le niveau
de risque du site devrait être revu et enregistré.
La Fréquence des inspections doit être définie selon le niveau de risque. Par
exemple, une fréquence peut être définie comme tous les 6, 12, 18 ou 24
mois. (L'intervalle de temps maximal devrait être plus que tous les 36 mois.)
33
4.2.4 L’enquête et traitement des plaintes
La manutention et enquêter sur les plaintes de qualité doivent être conforme
un POS écrit.
La portée et la profondeur de l'enquête (y compris si un examen sur dossier
ou l'inspection sur place se fera) devraient reposer sur l'évaluation des
risques.
4.3 Les inspection de la QRM sur un site de production
Les inspecteurs devraient évaluer si un fabricant a les compétences appropriées,
des connaissances scientifiques ainsi que des connaissances des produits et
processus pour la procédure QRM à inspecter. Cela vaut également lorsqu'une
société a fait l'utilisation de parties sous contrats.
De la société Procédure QRM doit être convenablement détaillée et devrait être
intégré dans le système de gestion de qualité de la société. Il devrait couvrir au
moins les domaines suivants :
(a) une approche générale pour les deux risques prévus et imprévus – et
comprendre la portée, responsabilités, contrôles, homologations, les
systèmes de gestion, applicabilité et exclusions ;
(b) le personnel possédant ces qualifications, expérience et formation.
Leurs responsabilités en ce qui concerne les QRM doivent être
clairement définies ;
(c) les dirigeants devraient participer à l'identification et la mise en œuvre
des principes QRM au sein de la société ;
(d) ces procédures de gestion du risque pour chaque domaine
d'application doivent être clairement définis ;
34
(e) les principes d'assurance qualité devraient s'appliquer aux documents
reliés aux QRM, p. ex. examen, approbation, mise en œuvre et
archivage.
Les politiques et procédures de la QRM devraient être clairs et le flux de travail
doit être systématique et conduites dans un ordre logique.
La procédure de gestion des risques devrait être mises en œuvre. Les
Fabricants doivent identifier les risques importants et examiner toutes les
données pertinentes provenant de sources fiables.
Le personnel devrait être formé et évalué dans les principes de la QRM.
Le cas échéant, une équipe de membres du personnel devrait participer au
processus de QRM.
Le niveau d'effort et les ressources utilisées dans l'évaluation des risques doit
être adaptée à l'importance du problème identifié. Les questions critiques
doivent être envoyées avec la formalité et d’urgences appropriées.
Il devrait y avoir une sélection logique d'outils d'évaluation des risques. Les
critères d'acceptation de risque doivent être adaptés. L’évaluation des risques
ne doivent pas sous-estimer la gravité, ni surévaluer la détection d'événements
aboutissant à sous-estimer le risque patient.
Les critères d'acceptation de risques doivent être adaptés à la situation
spécifique en question.
35
Le contrôle des risques devrait être efficace. La société doit avoir un programme
d'études pour mesurer l'efficacité des mesures prises.
Axé sur les risques ou les décisions doivent être fondées sur la science et
concordant avec les critères prédéfinis.
Toute la documentation relie aux activités de la QRM devrait être achevée dans
un délai raisonnable et doit être accessible.
Les évaluations des risques effectuées devraient être réexaminées lorsque cela
est approprié, et des contrôles supplémentaires mis en place si nécessaire.
4.4 La QRM appliqué à l’examen de dossier (évaluation)
L’évaluation processus NMRA repose sur les principes de la QRM dans la
gestion des ressources (temps et assesseurs), ainsi que dans la gestion des
facteurs de risque liés aux produits. La gestion efficace des ressources au
minimum les risques qui ne sont pas utilisés au mieux des ressources
limitées et finalement s'assurer que les produits importants sont disponibles
en temps opportun. Les facteurs clés à prendre en considération
comprennent la priorisation des dossiers, le processus d'évaluation,
l'identification des facteurs de risque spécifiques inhérents pour un dossier
donné ou de la forme posologique et l'allocation des ressources aux
différentes sections d'un dossier concernant un produit donné. En outre, les
facteurs de risque liés aux produits doit être gérées tout au long du cycle de
vie du produit, par exemple par une communication efficace entre les
évaluateurs et les inspecteurs et par l'établissement de systèmes pour gérer
les produits après approbation.
36
La priorisation des dossiers devrait envisager les besoins thérapeutiques de
la population régionale (apparition de la maladie, la nécessité pour les
formulations pédiatriques, produits mixtes, etc.) et de la disponibilité des
médicaments sur le marché. L’établissement des priorités doivent être un
processus dynamique afin de tenir compte des nouveaux enjeux tels que les
pandémies. D’autres considérations liées à la priorisation selon les besoins
médicaux peuvent inclure des combinaisons à dose fixe par rapport aux
produits mono-ingrédient ou co-emballés, l’étendue de produits à libération
par rapport aux deux fois ou trois fois par jour dosage produits, la deuxième
ligne par rapport aux produits de première ligne et formes posologiques
souples comme les comprimés dispersibles et des doses de produits
variables comme les liquides par voie orale.
Le processus de sélection examine l'intégralité d'un dossier. Dépistage
s'assure que seulement les dossiers qui répondent à des normes minimales
pour l'exhaustivité sont entrés dans le processus d'évaluation complet. Les
processus de dépistage insuffisant permettent une norme moins rigoureuse
de la qualité des dossiers être accepté aux fins d'examen, augmentant
considérablement les temps d'évaluation.
L'identification de dossier associés et produits associés permet de facteurs de
risque pour l'attribution des ressources appropriées à des dossiers
spécifiques. Les facteurs de risque possibles comprennent l'expérience et les
antécédents du fabricant, les produits à marge thérapeutique étroite, stériles
par rapport aux API non stériles produits, les considérations API tels que les
produits semi-synthétiques et de fermentation, des itinéraires complexes de
synthèse, polymorphisme, l’isomérie et les éventuelles impuretés
génotoxiques, et en produit lié à des considérations telles que l'utilisation de
nouveaux excipients, la complexité de la formulation, un ingrédient unique
par rapport aux combinaisons à dose fixe et les systèmes de livraison
spéciale (à libération modifiée, produits transdermiques, produits par
37
inhalation, etc..). Une fois les facteurs de risque identifiés, les ressources
devraient être allouées pour minimiser le risque, par exemple les assesseurs
ayant une expertise sur les risques liés aux produits devraient être affectés
afin d'évaluer le dossier chaque fois que possible. Lorsque les ressources le
permettent, l’organisation d'évaluation peut se faire selon la spécialisation,
assignant des assesseurs dans diverses catégories de produits (produits
génériques par exemple, produits stériles, formes posologiques solides, les
systèmes de livraison spéciale, etc.). Cela peut faciliter le développement de
l'expertise dans des domaines clés et assurer l'uniformité de l'examen, mais
aussi veiller à ce que les produits nécessitant des connaissances spécialisées
sont identifiés et dirigés vers l'expertise appropriée. Lorsqu'un niveau de
risque élevé est identifié pour un dossier, l’assignation des évaluateurs
expérimentés est nécessaire, au moins sur une base consultative.
Le niveau de risque associé à un dossier peut changer au cours de
l'évaluation, par exemple, le rejet de l'étude de bioéquivalence se traduira par
d’avantage de temps nécessaires pour mener et évaluer d'autres études et
informations supplémentaires de qualité associées. Dans un tel scénario, le
risque est lié tant à l'usage des ressources supplémentaires et accroître le
risque que la qualité du produit global peut être pauvre.
L’affectation des ressources aux divers aspects/sections du dossier est une
considération importante de la QRM, afin de s'assurer que les ressources
utilisées correspondent au niveau de risque associé. Une compréhension de
la criticité relative des aspects ou des sections du dossier est nécessaire pour
une utilisation efficace des ressources. Tous les aspects du dossier sont
importantes pour atteindre la qualité globale, de sécurité et d'efficacité,
toutefois certains secteurs sont intrinsèquement plus critiques du point de
vue du risque et garantissent plus de temps au processus d'évaluation.
Exemples les commentaires des cliniques/biodisponibilité, les études de
synthèse, les spécifications et stabilité API, les détails de fabrication de FPP,
38
les essais de développement pharmaceutique, y compris la justification de la
bioéquivalence, la validation du procédé, les spécifications et les études de
stabilité. Un exemple pour la plupart des produits consommés par voie orale
solides simples est que davantage de temps devrait être alloué à l'examen
des étapes avant l'emballage, par rapport au temps imparti pour passer en
revue le processus de conditionnement de fabrication.
Au cours du processus d'évaluation 'il devrait y avoir une procédure standard
de communiquer aux inspecteurs, ceux qui ont les problèmes qui peuvent
nécessiter l'examen au cours de l'inspection. Après l'approbation d'un produit,
les principes de la QRM devraient être appliqués pour évaluer l'impact des
variations proposées ou des modifications. Une ligne directrice claire qui donne
un aperçu des changements après l'approbation possibles et lui assigne un
niveau de risque associé est un moyen efficace d'y parvenir.
5. Les OUTILS DE GESTION DES RISQUES
Une variété d'outils peut être utilisée aux fins de la QRM, seul ou en
combinaison. Il est important de noter qu'aucun outil unique ou une
combinaison d'outils n'est applicable à toutes les situations dans lesquelles
une procédure QRM est utilisée. Les exemples d'outils figurent dans les
directives réglementaires (6, 8); aucune liste n'est exhaustive. Le critère
important pour l'acceptabilité est que l'outil ou les outils soient utilisées
efficacement pour soutenir les principaux attributs une bonne évaluation des
risques.
Le comité de technologie de fabrication le produit qualité Research Institute
(PQRI) (MTC) a produit un sommaire (10) , des principes communs de RM et
de meilleures pratiques, plusieurs outils de travail afin de favoriser la
39
cohérence dans l'utilisation de l'ICH Q9 (6) dans le processus décisionnel de
la RM quotidien et une série d'exemples d'applications de RM en cours
d'utilisation par les grandes firmes pharmaceutiques. Ils ont aussi produit
des modules de formation risque très utile outil pour le risque de classement
et de filtrage, l’analyse effets des modes de défaillance (AMDEC) (14, 15, 16),
hazard operability analysis (HAZOP) (17) et HACCP (3)
Un aspect à souligner est le développement d'une matrice de risque afin de
faciliter la classification des risques identifiés au cours de la phase
d'évaluation des risques. Afin de donner la priorité à un risque, il est
essentiel de s'entendre sur sa signification. Le risque lié à toute situation ou
événement peut être représenté comme l'impact de cet événement multiplié
par la probabilité de son apparition ; en d'autres termes, quelle est la
probabilité qu'elle se produise et leur sévérité serait-il si c'est arrivé. L’impact
et la probabilité peuvent chacun être classés, par exemple en 5 niveaux (1-5)
ou avec une pondération vers les probabilité et l'impact des cotes plus
élevées (par exemple 1,3,5,7,10, etc.), de sorte qu'une grille ou une matrice
peut être construits.
40
Le tableau 1. Un exemple d'une probabilité par rapport à la matrice des
impacts
Impact
Probabilité Négligeable Marginal Modérée Critique Catastrophique
Presque
certain
5 10 15 20 25
Probable 4 8 12 16 20
Possible 3 6 9 12 15
Peu probable 2 4 6 8 10
Rare 1 2 3 4 5
L'ombrage de la table représente un exemple de comment les valeurs de
risque (parfois appelés indices de risque composite ou de valeurs d'index de
risque) peuvent être attribués un statut élevé, moyen ou faible. La définition
pour chaque État devrait être prédéterminée dans le processus QRM après
avoir examiné les conséquences spécifiques pour le processus en cours
d'évaluation des risques. Ces conséquences peuvent être divisées selon les
scores de probabilité et l'impact, comme illustré dans le tableau 2.
41
Le tableau 2. Exemple de tableau des conséquences pour la probabilité et
l'impact
Score Probabilit
é
Exemple de Score Impact Conséquence
1 Rare • Vu tous les
10-30 ans
1 Négligeabl
e
• Aucun problème
réglementaire
• Aucun effet sur
et pas
perceptible par
le patient
2 Peu
probable
• Vu tous les
5-10 ans
2 Marginal • Peuvent exiger la
communication
de MRA
• Décision de
libérer le
produit ne pas
compromise
3 Possible • Vu tous les
1-5 ans
3 Modérée • Inspection MRA
peut identifier
un problème
majeur mais la
carence assez
facilement
résolu
• Rappel de
produit limité
possible
4 Probable • Vu se pour
produire
plus d'une
fois par an
4 Critique • Inspection MRA
peut conclure
inobservation
grave
• Rappel probable
42
d'un ou
plusieurs
marchés
5 Presque
certain
• Vu plusieurs
fois par an
5 Catastrop
hiques
• Action coercitive
par ARM
comme
jugement
d'expédient,
saisie de
produit
• Global produit
rappeler
Ce tableau est juste un exemple très basique et devrait être personnalisés
pour le processus spécifique en question pour permettre une définition
pratique et meilleur des catégories de conséquence. Il doit être averti que la
valeur d'une matrice de risque repose beaucoup sur les informations
d'entrée et qu'il ne doit être utilisé que par le personnel avec une bonne
compréhension des arrêts embarqués et, comme telle, la résolution de la
catégorisation de basse/moyenne/haute.
En résumé des communes, reconnus QRM outil options disponibles aux fins
de la présente orientation, le tableau suivant a été basé sur celui du rapport
PQRI-MTC (10). La liste n'est pas exhaustive, mais elle ne comprend pas
certaines des approches les plus fréquemment utilisés.
Tableau 3. Exemples des outils du risk management (basé sur 10)
Outil de gestion
des risques
Description/attributs Applications potentielles
Outils de base
43
Outil de gestion
des risques
Description/attributs Applications potentielles
Outils de base
Analyse du schéma
• Organigrammes
• Vérifier les feuilles
• Cartographie des
processus
• Des diagrammes
de cause/effet
• Des techniques simples
qui sont couramment utilisés
pour recueillir et organiser les
données, processus
de RM de structure et de faciliter
prise de décision
• Compilation d'observations
tendances
ou d'autres informations
empiriques à
soutenir une variété de moins
complexe
déviations, les plaintes,
les valeurs par défaut ou
autres circonstances
Filtrage et classement
des risques
• Méthode pour comparer et
risques de rang
• Implique généralement
l'évaluation multiples de divers
facteurs quantitatifs et qualitati
pour chaque risque et les
facteurs de pondération et les
score de risque
• Établir des priorités
d'exploitation des zones ou
des sites pour
vérification/évaluation
• Utile pour les situations
lorsque les risques
et conséquences sous-jacente
sont variés et difficiles à
comparer
à l'aide d'un outil unique
Outils avancés
Analyse par arbre de
panne (FTA)
• Méthode utilisée pour identifier
toutes les causes
profondes d'un supposé ou
défaillance
• Permet d'évaluer les pannes
système ou sous-système
un à la fois, mais peuvent se
combiner de multiples causes de
• Enquêter sur les plaintes
de produit
• Évaluer les écarts
44
Outil de gestion
des risques
Description/attributs Applications potentielles
Outils de base
l'échec de
identifier les chaînes causales
• S'appuie fortement sur le
processus complet comprendre
afin d'identifier la causalité
facteurs
Analyse des risques
opérabilité (HAZOP)
• Outil suppose que les
événements à risque sont
causés par les écarts
par rapport à la
conception et fonctionnement
des intentions
• Utilise une technique
systématique afin d'identifier les
éventuels écarts par rapport à
normales intentions
d'utilisation ou de la conception
• Accès des processus, des
fournisseurs, des
installations
et des équipements de
fabrication
• Couramment utilisée pour
évaluer les dangers
processus
Analyse des dangers
et maîtrise des points
critiques (HACCP)
• Identifier et mettre en œuvre des
processus
qui contrôle constamment
et prévenir efficacement
le risque
conditions de se produire
• Approche ascendante
qui tienne compte
Comment prévenir les risques
de se produisant et/ou
multiplication
•Met l'accent sur la force des
• Mieux pour les applications
préventives plutôt que
réactive
• Grand précurseur ou
complément de validation d
procédés
• Évaluation de l'efficacité
du Sud (CPPS) et la capacité
de les exécuter
45
Outil de gestion
des risques
Description/attributs Applications potentielles
Outils de base
contrôles préventifs plutôt que d
capacité à détecter
systématiquement pour tou
processus
Effets de modes de
défaillance
analyse (FMEA)
• Suppose une compréhension
globale du processus et que les
paramètres critiques du procédé
(CPPs) ont été définies avant
l'ouverture de l'évaluation. Outil
s'assure que CPPs mét.
• Évalue la défaillance potentielle
modes de processus et l'effet
probable sur les résultats
et/ou les performances des
produits
• Une fois les modes de défaillanc
connus, les mesures de réductio
du risque peut
être appliqué pour éliminer,
réduire ou maîtriser les
défaillances potentielles
• Très largement sur
bonne connaissance des
produits, des processus et/ou
des installations sous
évaluation
• Évaluer l'équipement et des
installations ; analyser un
processus de fabrication afi
d'identifier des mesures de
risque élevé
et/ou des paramètres
critiques
46
Outil de gestion
des risques
Description/attributs Applications potentielles
Outils de base
• Sortie est un parent risque"
score" pour chaque
mode de défaillance
Un autre aperçu général des et références pour certains des outils risque qui
pourraient être exercées dans la QRM par l'industrie et les organismes de
réglementation sont fournis en annexe 20 (annexe I) de l'UE GMP orientation
(2).
47
6. Glossaire
La stratégie de lutte (source : ICH Q8)
Un jeu prévu de contrôles, dérivé de produit courant et de la compréhension
de processus qui assure des processus de performance et qualité des
produits. Les contrôles peuvent inclure des paramètres et des attributs
associés à la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique
matériaux et composants, l’installation et les conditions d'utilisation de
matériel, les contrôles en cours, terminé les spécifications du produit et les
procédés associés et la fréquence de surveillance et de contrôle (ICH Q10).
Attribut de qualité critique (AQC) (source : ICH Q8)
Une propriété physique, chimique, biologique ou microbiologique ou une
caractéristique qui devrait être dans une limite appropriée, plage ou
distribution pour s'assurer de la qualité du produit désiré.
Produit pharmaceutique fini (FPP)
Le produit pharmaceutique fini représente toujours un produit
pharmaceutique après la version finale (fabrication contrôle sortie, sortie de
contrôle de la qualité, emballage contrôle communiqué).
Conception expérimentale formelle (source : ICH Q8)
Un structuré, organisé méthode permettant de déterminer la relation entre
les facteurs qui influent sur un processus et le résultat de ce processus.
Également connu sous le nom « plans d'expériences ».
48
Produit pharmaceutique
Les préparations pour usage humain ou vétérinaire qui vise à modifier ou à
explorer des systèmes physiologiques ou des états pathologiques au profit du
bénéficiaire.
Profil de cible de produit pharmaceutique (PPTP)
Une définition des propriétés cible de la FPP, y compris la forme posologique
et concentration, voie d'administration et libération du médicament pertinent
et des exigences pharmacocinétiques.
Évaluation des risques prévue
Une évaluation qui est réalisée avant une activité, avant tout travail est
effectué ou avant poursuite des travaux sont effectuée. Cette mesure de
qualité à être intégré dans les activités et le risque réduit, par exemple la
conception des installations de confinement élevé pour la fabrication de
produits cytotoxiques.
Robustesse des processus (source : ICH Q8)
La capacité d'un processus de tolérer la variabilité des matériaux et des
modifications des processus et des équipements sans impact négatif sur la
qualité.
49
Institut de recherche de qualité produit (PQRI)
Un processus de collaboration impliquant les États-Unis Food and Drug
Administration (FDA) Centre pour Drug Evaluation et recherche (CDER),
l'industrie et les universités. La mission de PQRI est de mener des
recherches afin de générer des informations scientifiques spécifiques qui
doivent être soumises à un dépôt réglementaire au CDER (mais qui sera
d'une valeur de la contrepartie de tous les accords de reconnaissance
mutuelle). PQRI membres organismes représentant l'industrie, des
universités et gouvernement, couvrent un large éventail de questions
scientifiques liées aux produits pharmaceutiques. Par le biais de ses groupes
de travail et comités techniques, PQRI aborde des projets afin d'assurer la
qualité, la sécurité et la performance des produits pharmaceutiques et
produit des publications pour le domaine public après la sortie de ces
projets.
Qualification
action de démontrer et documenter que les locaux, les systèmes et les
équipements sont correctement installés et/ou fonctionnent correctement et
aboutir aux résultats escomptés. La qualification est souvent une partie
(l'étape initiale) de validation, mais les étapes de qualifications individuelles
seules ne constituent pas des processus de validation.
Le Paramètre de processus critiques de qualité (source : ICH Q8)
Un paramètre de processus dont la variabilité a un impact sur un attribut de
qualité critique et, par conséquent, devrait être suivie ou contrôlée pour
s'assurer que le processus produit la qualité souhaitée.
50
Les Intervenants
Tout individu, groupe ou organisation qui peut affecter, être affectée par ou
perçoit elle-même à être touché par un risque. Les principales parties
prenantes sont les patients, professionnel de la santé, ARM et l'industrie
pharmaceutique.
L’évaluation des risques imprévus
Une évaluation qui est réalisée afin d'évaluer l'impact d'une situation qui
s'est déjà produit, p. ex. l'incidence d'un écart par rapport à des méthodes
normales de travail.
La validation
La collecte et l'évaluation des données, dès la phase de développement de
processus et continuant jusqu'à la phase de production, qui assurent que le
processus, y compris matériel de fabrication, les bâtiments, les personnel et
les matériaux sont capables d'atteindre les résultats escomptés de façon
cohérente et continue. La validation est l'établissement de la preuve
documentée qu'un système fait ce qu'il est censé pour faire.
La vérification
L'application de méthodes, procédures, essais et autres évaluations, en plus
du suivi, pour déterminer la conformité avec les activités de gestion du
risque qualité.
51
7. RÉFÉRENCES
1. Quality assurance of pharmaceuticals. A compendium of guidelines and
related materials. Vol. 2, Second updated edition. Good manufacturing
practices and inspection. Geneva, World Health Organization, 2007;
Quality assurance of pharmaceuticals. A compendium of guidelines and
related materials. World Health Organization, 2011 (CD-ROM)
(http://apps.who.int/medicinedocs/en/q/).
2. EudraLex - Volume 4, Good manufacturing practice (GMP) Guidelines;
http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm.
3. Application of hazard analysis and critical control point (HACCP)
methodology to pharmaceuticals. In: Quality assurance of
pharmaceuticals. A compendium of guidelines and related materials. Vol.
2, Second updated edition. Good manufacturing practices and inspection.
Geneva, World Health Organization, 2007; Quality assurance of
pharmaceuticals. A compendium of guidelines and related materials.
World Health Organization, 2011 (CD-ROM)
(http://apps.who.int/medicinedocs/en/q/).
4. FDA News – GMPs for the 21st Century; M Anisfeld; Industrial
Pharmacy, Dec 2004, I4, P20.
5. ICH Harmonised Tripartite Guideline. ICH Q8(R2): Pharmaceutical
Development. August 2008; http://www.ich.org.
52
6. ICH Harmonised Tripartite Guideline. ICH Q9: Quality Risk
Management June 2006; http://www.ich.org.
7. Guidance for Industry: PAT – A Framework for Innovative
Pharmaceutical Development, Manufacturing and Quality Assurance.
FDA (CDER), September 2004;
http://www.fda.gov/Drugs/default.htm.
8. Pharmaceutical cGMPs for the 21st Century – A Risk-Based Approach.
FDA (CDER), September 2004; http://www.fda.gov/Drugs/default.htm.
9. MHRA Guidance: GMP-QRM – Frequently asked questions;
http://www.mhra.gov.uk/Howweregulate/Medicines/Inspectionandsta
ndards/GoodManufacturingPractice/FAQ/QualityRiskManagement/ind
ex.htm.
10. Quality Risk Management Principles and Industry case Studies. Frank
T et al (December 2008) sponsored by the Pharmaceutical Quality
Research Institute Manufacturing Technology Committee (PQRI-MTC).
11. EU GMP Requirements – Quality Systems; Boedecker B, Germany;
Presentation 20-21 Oct 2009, Ankara, Turkey Ministry of Health.
12. WHO guidelines on quality system requirements for national GMP
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http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance
/inspections/en/index.html.
53
13. Guidance for Industry – Process Validation: General Principles and
Practices; Nov 2008;
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatory
Information/Guidances/UCM070336.pdf.
14. Failure Mode and Effect Analysis. FMEA from Theory to Execution. 2nd
Edition 2003. D. H. Stamatis, ISBN 0873895983.
15. Guidelines for Failure Modes and Effects Analysis (FMEA) for Medical
Devices. 2003 Dyadem Press, ISBN 0849319102.
16. McDermott R et al (1996) The Basics of FMEA. ISBN 0527763209.
17. IEC 61882 - Hazard Operability Analysis (HAZOP).
Further reading
FDA’s New Process Validation Guidance – A detailed analysis; European
Compliance Academy, Nov 2008; http://www.gmp-
compliance.org/eca_news_1402_5699,6013.html
Validation of analytical procedures used in the examination of pharmaceutical
materials. In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical
Preparations. Thirty-second report. Geneva, World Health Organization, 1992.
Annex 5 (WHO Technical Report Series, No. 823); Quality assurance of
pharmaceuticals. A compendium of guidelines and related materials. Vol. 2,
Second updated edition. Good manufacturing practices and inspection.
Geneva, World Health Organization, 2007; Quality assurance of
pharmaceuticals. A compendium of guidelines and related materials. World
54
Health Organization, 2011 (CD-
ROM)(http://apps.who.int/medicinedocs/en/q/).$
![[Industrie pharmaceutique] secteur industrie pharmaceutique](https://img.pdfslide.fr/doc/110x75/5574813ad8b42a0f178b52eb/industrie-pharmaceutique-secteur-industrie-pharmaceutique.jpg)
![[Industrie pharmaceutique] dynamiser votre réseau de distribution pharmaceutique](https://img.pdfslide.fr/doc/110x75/548c7d22b479594e508b46d7/industrie-pharmaceutique-dynamiser-votre-reseau-de-distribution-pharmaceutique.jpg)
