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Dr O. Pradier année1 2001-2002
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Introduction• Les hémorragies d’origine plaquettaire s’intègrent dans le
cadre plus large des troubles de l’hémostase primaire• Troubles plaquettaires quantitatifs
– Thrombopénies centrales (constitutionnelles ou acquises)– Périphériques (destruction augmentée, immunologiques, non
immunologiques)
• Troubles plaquettaires qualitatifs– Constitutionnels
• Thrombopathies primitives (rares)• Diagnostic différentiel important: la maladie de von Willebrand (plus
fréquente)
– Acquis• Iatrogènes (médicamenteux, chirurgicaux)• secondaires (urémie, SMP etc)
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La plaquette prête à l’emploi
Epinephrine α2A-R
Thrombine
ADP
PAR-1
P2Yac
P2X1ADP
Serotonine
Thrombine
ADP
Thromboxane A2
GPIIbIIIa
SHI2-R
PAR-1PAR-4
P2Y1
IbαV
Ibα
IX-Ibβ IX-Ibβ
PGI2PGE2PGD2
Adenosine
TXA2-R
GPIaIIa
GPVI
FcγR
NOIP-RIE-RID-R
Granules denses(ADP,Ca++, serotonine) Granules alpha(GPIIbIIIa, P selectin,PF4,vWF, Tp;….)
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Constitutionel
Acquis
Trouble deproduction
Non immun
Immun
Destructionaugmentée
THROMBOPENIE
Glycoproteines
Granules
signaux
Thrombopathieconstitutionelles
Iatrogènes
Urémie
Myéloprolifération
dysprotéinémie
ThrombopathiesAcquises
THROMBOPATHIE
Trouble de l'hémostaseplaquettaire
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Fanconi
Liées à l'X
Dominantesplaquettes geantes
Récessives
T Héréditaires
CONSTITUTIONEL
Anémieaplastique
Myélodysplasies
Infiltrationsmédullaires
AplasieMégacaryocytaire
Infectionsvirales
AvitaminoseB12
Toxique(Alcool etc)
ACQUIS
TROUBLE DEPRODUCTION
PurpuraThrombotique Imm
Heparine InducedThrombocytopenia
Purpura Post-transfusionel
MédicamentsHapten
HIV
Thrombopéniescycliques
IMMUNOLOGIQUE
MicroangiopathiesSHU/PTT
Grossesse
Séquestrationshépatospéniques
Soins intensifsSepsis/ARDS/CIVD
ChirurgicalCEC
Grands brulés
Transfusionsmassives
NON IMMUNO
DESTRUCTIONAUGMENTEE
THROMBOPENIES
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Glanzman (GPIIbIIIa)
Bernard Soulier (GPIb IX V)
GPIV, GPVI, CD43, GPIaIIa
Anomalies des Glyco Prot
Gray platelet syndrome
Déficit en granules denses
Déficit en granules apha/delta
Anomalies des granules
Le + fréquent: COX pathway
Anomalies des signaux intraC
CONSTITUTIONELLES
ASPIRINE
THIENOPYRIMIDINES
ANTI gpIIb IIIa
Médicamenteuses
CEC
Greffes hépatiques
Chirurgicales
IATROGENES
Thrombocytemie essentielle/ LMC
MYELOPROLIFERATION
UREMIE
DYSPROTEINEMIE
ACQUISES
THROMBOPATHIES
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Thrombopénies centrales• Congénitales
– Très rares et fréquemment peu hémorragiques on distingue les thrombopénie à plaquettes géantes (May Egglin etc.) des thrombopénies à plaquettes normales.
• Acquises– Le syndrome myélodysplasique (fréquent après 60 ans)
• Sujets âgés; anomalies quantitatives et qualitatives• risque hémorragique plus important que ne le laisse supposer le nombre de
plaquettes. • A priori pas d’inhibiteurs donc bon rendement transfusionel
– Cadre des aplasies immunologiques (rare; traitement immunosuppresseur, support transfusionnel de longue durée)
– Virales (fréquentes mais cliniquement sans retentissement)
– Toxicité médullaires (rares sauf anti plaquettaires)• Médicamenteuses (rares) ou toxiques (rarement cliniques)
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• Thrombopénies associées aux néoplasies et aux traitements des néoplasies hématologiques et solides– C’est la cause la plus fréquente de thrombopénie grave– Cela représente environ 80 à 90 % des transfusions de
plaquette!
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• L’important, c’est d’identifier l’origine car le traitement est différent.– Immunologique: (PTI, HIV, Haptene), Pas de transfusion (sauf extrême
urgence), immunosuppression, IV IG, etc.– Non immunologique
• Grossesse; rarement hémorragique, résolutive post-partum; penser à l’éclampsie• CIVD et sepsis grave
– Microangiopathies• Purpura Thrombotique Thrombocytopénique ( altération du gène ADAMTS 13,
échange plasmatique)• Syndrome d’hémolyse urémie (cause indéterminée, rôle de la vérotoxine dans le
SHU de l’enfant, transfusion de FFP.)
Thrombopénies périphériques
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LES TROUBLES QUALITATIFSLes voies de l’activation plaquettaire
• Il y a trois grandes voies d’activation:– L’activation lors de l’adhésion au sous endothélium– L’activation par les agonistes solubles
• Les agonistes forts: la thrombine, TXA2• Les agonistes faibles: ADP, sérotonine,
– L’activation par l’adhésion aux cellules activées
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L’adhérence plaquettaire
• Dépendant du facteur de von Willebrand et ducollagène
• 2 étapes d’adhérence (simultanées)• Le freinage par “rolling”; dependant du vWF et de
la Glycoprotéine GPIb-IX-V• L’adhérence forte et “l’induction” de l’activation
plaquettaire dépendant de la reconnaissance ducollagène par son récepteur associé à la moléculeFcγ-R
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Matrice sous-endothéliale avec collagène et vWF
>300
vWF
Matrice sous-endothéliale avec collagène et vWF
GP-VI/Fcγ-RGP Ia IIaGP Ib IX V
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• Dépend de “l’adhérence au collagène” et de médiateurs solubles:– agonistes ou antagonistes utilisent presque toujours des
récepteurs à 7 domaines transmembranaires couplés aux protéines-g.
– De la sous-unité α du trimère dépend la réponse(activatrice ou inhibitrice).
• Ex: αq avec βγ active la phospholipase C, α12 la protéinerho, les αi (i1,i2,i3,z) inhibe l’adénylate cyclase.
– Rôle prépondérant de la thrombine comme agent agrégant
L’aggrégation plaquettaire
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La théorie “inside-out”, “outside-in”
• Inside-out• Agonistes et adhérence au collagène induisent une cascade
d’événements aboutissant à la modification de conformation avec augmentation d’avidité de la GPIIbIIIa pour le fibrinogène et le vWF.
• C’est l’événement central de l’aggrégation. • Outside-in
• La fixation du fibrinogène sur l’intégrine GPIIbIIIa induit un signal qui consolide l ’agrégation plaquettaire.
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Targets of the agonists used for in vitro studies
U46619
ADPTRAP-6
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αααα� ββββγγγγ
ArachidonicAcidCollagen
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Les Thrombopathies congénitales
• Les classiques Glanzman (déficit en GPIIbIIIa et variant de pénétration) et Bernard Soulier (déficit d’expression du composé GPIbIXV) sont souvent graves mais rarissimes. De même les déficits en granules (dense, alpha etc).
• Par contre les déficits isolés ou composites des voies d’activation plaquettaire sont assez fréquents mais généralement peu hémorragique. C’est le diagnostic différentiel de la maladie de von Willebrand fruste.– L’atteinte la plus fréquente touche la voie de la l’acide arachidonique et
de la COX donnant un syndrome « aspirine like ».– Sinon par ordre de fréquence, l’atteinte de la voie du Thromboxane A2– Peu hémorragique car les voies d’activation sont souvent redondantes.
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Les thrombopathies médicales
• L’insuffisance rénale– Etat hémostatique instable combinant une hypercoagulabilité et un
risque hémorragique– Le risque hémorragique combine:
• Un dysfonctionnement plaquettaire par hyporéactivité (diminution PCA, avidité GPIIbIIIa etc)
• L’anémie (fragilité du caillot)• Une hypersensibilité à l’aspirine• L’héparinisation durant la dialyse.
– ATTENTION à l’HIT surajoutée.
• L’insuffisance hépatique– Thrombopénie par séquestration mais rarement hémorragique– Fréquemment associée à des troubles de coagulation (déficit de
synthèse des facteurs II, VII, IX, V, PC, PS)
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• Le traitement de choix de ces thrombopathiesmédicales repose sur l’utilisation de DDAVP (dé amino arginine Vasopressine, Desmopressine, Minirin®) à la dose de 0,3 µg/Kg.
• Les transfusions plaquettaires ne sont que très rarement indiquées.
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Les thrombopathies médicamenteuses• Causes fréquentes d’hémorragies inattendues au bloc
opératoire: « défaut de l’interrogatoire »!– Hémorragies fréquemment associées à une automédication
d’aspirine• Pour rappel une dose d’aspirine de 100 mg peut bloquer la fonction
plaquettaire pendant 5 jours.• Il y a des patients hypersensibles…
– Les traitements antiplaquettaires (cardiologie++)• Les thiénopyridines (Ticlopidine et Clopidogrel; INH l’ADP-R P2Y12)
– Effet irréversible; retour à la normale de la fonction plaquettaire en 7 à 10 jours.
• Les anti GPIIbIIIa (Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban)– ½ vie courte (fonction plaquettaire normale en 24h, 2h, 4h)
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• Le traitement des thrombopathies à l’aspirine,en cas de nécessité chirurgicale, repose essentiellement sur le DDAVP.
• Il n’y a pas de consensus pour le traitement des thrombopathies par Thiénopyridine, l’attitude est plutôt aux transfusions de plaquettes.
• Le problème ne se pose pas pour les anti GPIIbIIIa (courte ½ vie).
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Les thrombopathies chirurgicales
• La circulation extra corporelle– L’instabilité hémostatique est essentiellement due à:
• L’hémodilution• La séquestration plaquettaire dans le circuit de CEC• Dysfonctionnement des GP (GPIb) plutôt secondaire à un excès de
fonction de la plasmine• Diminution de l’activation par la thrombine en raison des très hautes
doses d’héparines.
– Le traitement des troubles hémorragiques repose sur l’administration per-opératoire d’aprotinine ( ou d’acide tranéxamique), les transfusions plaquettaires
• le DDAVP n’est pas efficace.
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TESTS DE PREMIERE LIGNE
• L’INTEROGATOIRE +++– Possède la meilleur sensibilité de détection des anomalies de
l’hémostase primaire ou secondaire
• Numération et morphologie des plaquettes par les automates et au microscope– détection des hypoplaquettoses et thrombopénies familiales ou acquises
à plaquettes géantes ou normale, gray platelet syndrome et éventuellement thrombocytoses avec dysfonctionnement plaquettaires…
• Le Platelet Function Analyzer 100– Test utile au cas par cas, pour débrouiller l’urgence.
L’analyse de la fonction plaquettaire
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TESTS COMPLEMENTAIRES
• Le diagnostic différentiel avec une anomalie de la coagulation– « APTT » (TCA) et « PTT » (Quick)– « Dosage du fibrinogène »– (pour le laboratoire « temps de thrombine »)
• Le diagnostic différentiel avec la maladie de vonWillebrand– Groupe sanguin (Si pas déjà fait)– VWF-RAG et vWF-RCF (± dosage facteur VIII)
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TESTS DE SECONDE LIGNE
– L’agrégation plaquettaire• en sang total ou en plasma riche en plaquette, explore la voie
« inside-out » et la fonction de la GPIb-IX-V/ V. Willebrandfactor (agglutination à la ristocétine)
• Les différents agonistes décryptent la localisation du défect.
– La cytométrie de flux• explore l’expression des GP (Bernard Soulier,Glanzman..) par la
cytométrie de flux quantitative.• L’activation plaquettaire expression (CD61/41; CD42a/CD42b),
le changement de conformation de la GPIIbIIIa (PAC-1 et mesure de la capture du fibrinogène ), le défaut de release (expression de la P-selectine, CD63).
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• Détermine le temps d’occlusion d ’un trou calibré dans un membrane couverte de collagène et d’un agoniste.– Faible; épinéphrine– Fort; ADP
• Test en sang total; dynamique à haut shear stress
• Diagnostic la maladie de vonWillebrand et les thrombopathies
Le PFA 100
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L’agrégation en Plasma Riche en Plaquettes
Platelet function U.L.B.
NORMAL
Maximal Aggregation
Maximal Aggregation
ARACHIDONIC Ac
COLLAGEN
ADP
TRAP-6SEMIN
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La cytométriede flux
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Description des entités
• Il y a trois situations d’hémorragie plaquettaire – « Le risque hémorragique programmée »
• Découverte par l’interrogatoire, de petits signes cliniques, dans un bilan familial etc: Il n’y a pas d’urgence.
– « Le risque hémorragique en urgence »• Dysfonctionnement plaquettaire découvert en pré-opératoire
immédiat.
– L’hémorragie inattendue• Pendant une intervention chirurgicale ou elle même cause de
l’urgence.
• Suivant la situation, l’attitude diagnostique et thérapeutique change.
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Algorithme diagnostique hors urgence
Numerationplaquettaire
PFA 100 DosagevWF RAG/RCF
Normalpar définition
Bilan succinct decoagulation
Interrogatoire positifSignes cliniques évocateurs
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Bilan dethrombopénie
Thrombopénie
RAS
Test aulacet
Fragilité capillaire
Normal
refairebilan
?
Anormal
vWF
col Epi =Ncol ADP = N
aspirine
Aggrégationplaquettaire
COX defect
Normal
vW fruste
Anormal
vWF
Col Epi > NCol ADP = N
Aggrégationplaquettaire
Cytométriede flux
Thrombopathie
Normal
Von willebrand
Anormal
vWF
Col Epi > NCol ADP > N
PFA 100
Normocytose
Numérationplaquettaire
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Attitude pratique en dehors de l’urgence• Le diagnostic de maladie chronique est lourd
pour le patient donc recontrôler au moins une fois avant de l’affirmer!
• Si le diagnostic de thrombopathie primaire est confirmer alors:– Faire une épreuve au DDAVP– Faire une enquête familiale
• Si thrombopathie médicamenteuse voir pour passer à un traitement altérnatif à courte ½ vie
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Attitude pratique en cas d’urgence• 2 tests: Numération plaquettaire et PFA 100• Si thrombopénie transfusion de plaquettes
– Chirurgie: numération entre 50 000 et 100 000– PTI et Chimiothérapie/Cancer
• < 10 000 sans signes cliniques• > 10 000 et < 20 000 avec signes cliniques
• Si Thrombopénie modérée ou normocytose et PFA 100 altéré (et peu de risque thrombotique et peu de risque d’hyponatrémie)– DDAVP avec contrôle clinique et contrôle de l’efficacité biologique
par PFA 100 – Si échec évoquer une transfusion plaquettaire
• Bilan complet en dehors de la période aiguë
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