7éme JAC ARRAS 7 FEVRIER 2009

7éme JACARRAS 7 FEVRIER 2009

Affaire Epinal• 2007 tempête médiatique à l’ hopital d’ Epinal ;

patients sur irradiés• Choc dans la communauté des

radiothérapeutes• Enquêtes

• Mesures ministérielles drastiques

• Entrée en action de Autorité de Sûreté Nucléaire• Contrôles

LA NOTION DE DOSE EN RADIOTHERAPIE

QUELLES CERTITUDES ?

• MINISTERE DE LA SANTE ET DES SOLIDARITES

• Communiqué de Presse

• Accidents de radiothérapie au centre hospitalier d’Epinal (Vosges)

• Selon les termes du rapport accablant de l'Inspection générale des affaires sociales (IGAS) rendu public le 6 mars 2007, cet accident est le "plus important accident impliquant les rayonnements ionisants survenu en France". C'est une "catastrophe sanitaire", avait jugé pour sa part Roselyne Bachelot. Début février, l'ASN a finalement autorisé la reprise des activités du service de radiothérapie de l'hôpital.

• Surirradiation : les deux radiothérapeutes de l'hôpital d'Épinal condamnés

Dans l’ inconscient collectif

rayons, nucléaire , atome = DANGER

L'accident de Tchernobyl

Hiroshima

NOMBRE DE MORTS

• HIROSHIMA : 260000

• TCHERNOBYL : 25000+ 200000 invalides

• EPINAL : 5

INCIDENCE DU CANCER

• 260000/300000NOUVEAUX CAS PAR AN

• 60% SERONT TRAITES PAR RADIOTHERAPIE

• 150000/180000 PATIENTS

HISTOIRE

• 8 NOVEMBRE 1895 : DECOUVERTE DES RAYONS X PAR RONTGEN

• 2 MARS 1896 :DECOUVERTE DE LA RADIOACTIVITE PAR BECQUEREL

• 26 DECEMBRE 1896 :DECOUVERTE DE LA RADIOACTIVITE DU RADIUM PAR PIERRE et MARIE CURIE

NAISSANCE DE LA RADIOTHERAPIE

• 1895 Dr GRUBBE (cancer du sein)

• 1896 Dr DESPEIGNES (cancer gastrique)

PREMIER TRAITE DE RADIOTHERAPIE PUBLIE EN

1904

•

PRINCIPE

• TRANSFERT D‘ ENERGIE DU FAISCEAU DE RADIATION A LA MATIERE

EN RADIOTHERAPIE

• Versant PHYSIQUE

• Versant BIOLOGIQUE

LE CONCEPT D’ ENERGIE

L’ ENERGIE CHIMIQUE CORRESPOND A DES

IONISATIONS

En dernière analyse l’effet observable est lié aux électrons

Interactions rayonnement-matière

• Il faut considérer- les particules ayant une masse- les particules ayant une charge- les photons (ni charge ni

masse)

NEUTRONS

Particules chargées

• Electrons , protons

• interactions électrostatiques # collision

- ionisations - excitations - rayonnement de freinage

PHOTONS

• Effet photoélectrique

• Effet compton

• Effet de création de paire

effet photoélectrique

h

photo e-

X caractéristiques

e- Auger

effet Compton

• photon/e- atomique• énergie de liaison < énergie du photon• e- « libre »

h

e- Compton

h’

h’ = h0 F(,)

création de paire

h

e-

e+

e+ e-h= 511keV

h= 511keV

DANS LA MATIERE VIVANTE

La dose en radiothérapie

•S’ EXPRIME en Gray (Gy):

unité de dose d'irradiation absorbée équivalente à 1 joule par kilogramme de tissu vivant

• 1 joule : – l'énergie requise pour élever de un mètre une pomme (100 grammes) dans le

champ de pesanteur terrestre ; – l'énergie nécessaire pour élever la température d'un gramme (un litre) d'air sec de

un degré Celsius.

• 1000 joules – la quantité de chaleur dégagée en dix secondes par une personne au repos ; – l'énergie nécessaire à un enfant (30 kg) pour monter un étage (un peu plus de

trois mètres).

• 1 mégajoule (un million de joules)

– l'énergie apportée par une douzaine de morceaux de sucre (5 g chacun) ou trois oeufs ;

– la chaleur nécessaire pour amener à ébullition 3 litres d'eau ; – un quart d'heure de chauffage par un radiateur de 1000 W.

La structure de la matière vivante fait passer les conséquences de

l’irradiation

• du niveau atomique au niveau - moléculaire - cellulaire, - tissulaire - l’organisme

• 1 s Réactions • 1mn Lésions ADN • jours mort cellulaire • ans Cancérisation• génération Mutation génétique

•Réparation cellulaire

Réparation tissulaire

Biochimiques

NIVEAU CELLULAIRE

• Le bon fonctionnement d’une cellule et la transmission du patrimoine génétique dépendent de l’intégrité de la structure de l’acide désoxyribonucléique (ADN).

EFFETS CELLULAIRES DES RAYONNEMENTS IONISANTS

• Une irradiation peut produire - des lésions membranaires cellulaires - un allongement du cycle cellulaire - une accélération des processus de différenciation - une altération de fonctions - la mort cellulaire.

ADN CIBLE PRIVILEGIEE

• - la rupture simple : 1 brin est concerné réparation possible

• - la rupture double : 2 brins de l’ADN sont concernés mais à des niveaux de 3 nucléotides au plus.

Réparation aléatoire

• Le nombre de ruptures simples croit avec la dose • l’énergie requise pour provoquer une rupture simple

est de 10 à 20 eV.• Une dose de rayons X de 1 à 1,5 Gy provoque

environ 1000 ruptures simples et 50 à 100 ruptures doubles par cellule. Une telle dose ne provoque la mort que pour 50% des cellules, donc

• les doubles ruptures ne sont pas nécessairement létales

SYSTEMES DE REPARATION• Ces mécanismes visent à éliminer les

radiolésions et reconstituer la structure originale de l’ADN, donc à restaurer la viabilité de la cellule.

• Ils peuvent être fidèles ou erronés selon que le premier type de mécanismes est saturé ou non, donc selon la dose et le débit de dose.

• Ces systèmes de réparation sont constitutifs (ils existent dans la cellule) ou inductibles (ils apparaissent après la lésion).

• Le Réparation par excision de base (BER) • La Réparation par excision de nucléotide

(REN) • Le mismatch repair (MMR) • Le Non-Homologue End-Joining (NHEJ) • La recombinaison homologue

NIVEAU TISSULAIRE

Courbe de survie cellulaire lors de l’irradiation

Ce modèle s’adapte à un grand nombre de cas.Courbe : l’effet s’aggrave avec la dose

L’aspect général des courbes suggère encore les interprétations suivantes vis-à-vis des

processus de réparation :

• - début horizontal : en début, la dose est insuffisante et les cellules sont réparées dans tous les cas(TEL faible)

• - épaulement : les lésions sont peu fréquemment létales et les processus de réparation limitent les effets des irradiations

• - fin mono exponentielle : les réparations sont saturées et toute irradiation supplémentaire est létale car n-1 cibles sont déjà touchées, les dégâts déjà créés sont tels que le moindre supplément de dose est mortel et que ces suppléments sont de plus en plus petits pour tuer un nombre donné de cellules.

• Parmi l’ensemble des cellules d’une tumeur, celles qu’il faut détruire sont celles capables de se multiplier indéfiniment : les cellules clonogènes. Dans les tumeurs humaines, elles représentent de 0,01 à 1%. Or, ce sont ces cellules, forcément dispersées dans la tumeur, qu’il faudra détruire

• la perte de capacité de prolifération est un phénomène probabiliste au niveau de la cellule.

• Au cours d’une irradiation, on ne sait pas quelles cellules seront touchées et quelles cellules resteront viables.

• dans 100 g de tissu tumoral, il y a 1011 cellules. Si le pourcentage de cellules clonogènes est de 1%, il y a donc 109 cellules de ce type.

• Lors d’une irradiation fractionnée par dose de 2 Gy, on suppose le taux de survie à 50% à chaque séance. Après 30 séances, soit 60 Gy, la proportion de cellules survivantes est de 10-9 , soit 1 cellule tumorale active dans 100 g de tumeur, en moyenne.

• Il s’agit d’une notion statistique.• Pour des tumeurs identiques traitées de la même

manière,certaines seront guéries à 100% tandis que d’autres renfermeront encore plusieurs cellules actives

DE LA THEORIE A LA PRATIQUE

• Avant les années 30, Regaud a montré • qu’une irradiation donnée n’avait pas le

même effet sur une tumeur que sur le tissu sain

• que le fractionnement améliore l’efficacité thérapeutique, c’est-à-dire le rapport entre l’effet sur la tumeur et l’effet sur le tissu sain.

5 X 2 GRAYS PAR SEMAINE PENDANT n SEMAINES

ETALEMENT-FRACTIONNEMENT

CLASSIQUE

• 1959, Elkind montre qu’une irradiation réalisée en deux fractions séparées par un intervalle de temps conduit à un taux de létalité inférieur à celui obtenu quand la dose totale est délivrée en une seule fois.

Plus la dose par séance est faible, plus le nombre de séances est grand ainsi que la dose

totale pour obtenir le même effet, on parle de courbe iso-effet

FACTEURS D’EFFICACITE DE LA RT

• RAYONNEMENT - TEL - DEBIT DE DOSE - DOSE

• CELLULE - sensibilité intrinsèque - position dans le cycle - oxygénation

- capacité de réparation - différenciation

• A dose égale, le taux de survie augmente lorsque le débit de dose diminue de 1 à 0,01Gy/min.

A plus de 1 Gy/min, les lésions sont supposées irréparables.

• La radiothérapie sera d’autant plus efficace que le temps de doublement est court :

• TD (j) Dose pour Stérilisation (Gy)• 27 25-30• 29 35-40• 58 60-70• 83 60-80

RADIOSENSIBILITE Malaise 1986

• C P C : 0.22• LYMPHOME : 0.34• ADENOCARCINOME : 0.48• EPIDERMOIDE : 0.49• MELANOME : 0.51• GLIOBLASTOME : 0.52

D’après ARRIAGADA

• POUR ADENOCARCINOME UNE AUGMENTATION DE DOSE DE

15 Grays DIVISE LE RISQUE DE RECHUTE PAR 2

TOXICITE

• DOSE TOTALE• FRACTIONNEMENT• TECHNIQUE• POURCENTAGE DU VOLUME IRRADIE • TERRAIN• CHIMIOTHERAPIE (?)

DOSES MAXIMALESADMISSIBLES

• MOELLE EPINIERE 45 Gy• POUMON 18 Gy• GRELE 45 Gy• REIN 12 Gy• CARTILAGE CROISSANCE 20 Gy• ŒIL (cristallin ) 13 Gy

Biopsie après RTE

• POSITIVE 57% pour DOSE 65 Grays• 36% pour DOSE 70 Grays• 27% pour DOSE 75 Grays• 4% pour DOSE 81 Grays

• Cependant pas de corrélation avec la survie

• Il a donc été nécessaire de dégager une notion de DOSE OPTIMALE

• d’un RISQUE ACCEPTE pour un effet escompté

L’augmentation de la dose est-elle réellement

bénéfique ?Auteurs Niveaux de

dose comparés

Zelefski et alInt J Rad OncolBiol Phys 1998

64,8 – 70 Gy75,6 – 81 Gy

Hanks et alInt J Rad Oncol Biol

Phys 2002

< 71,5 Gy71,5 – 75,5 Gy

> 75,5 gyLyons et al

Urology 2000< 72 Gy> 72 Gy

Pollack et alInt J Rad OncolBiol Phys 2002

70 Gy78 Gy

• A CE JOUR IL N’EXISTE PAS DE DOSE CURATRICE ABSOLUE ET DEFINITIVE ASSURANT 100% DE GUERISON

• LA PHYSIQUE QUANTIQUE EST EN EVOLUTION CONSTANTE

• LA RADIOBIOLOGIE N’A PAS LIVREE TOUS SES SECRETS

EN CONCLUSION

• LA COMMUNAUTE DES RADIOTHERAPEUTESCONTINUE LES RECHERCHES

• SELON LES CENTRES ,LES MOMENTS LA PRISES EN CHARGE EST VARIABLE