A- Developpement Des Medicaments

5/14/2018 A- Developpement Des Medicaments - slidepdf.com

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UNIVERSITE MOHAMMED V SOUISSIFACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE – RABAT

laboratoire de Pharmacologie & Toxicologie

Le développement des médicaments

MEDICAMENT

Un médicament est toute substance ou compositionprésentée comme possédant des propriétés

curatives ou réventives à l’é ard des maladies

humaines ou animales, ainsi que tout produitpouvant être administré à l’Homme ou l’animal, en

vue d’établir un diagnostic médical ou restaurer,

corriger ou modifier leurs fonctions organiques.

Source : Leem

maximum

Développement d’un médicament :

•Conception

• Développement analytique

• Dévelo ement harmacolo i ue-

toxicologique (Préclinique)• Développement galénique

• Développement clinique

LA CONCEPTION D’UN MEDICAMENT

• C’est la permière étape de la vie d’un médicament qui mène àdécouvrir un principe actif (PA)

• Elle s’étale sur plusieurs années et commence par une

recherche documentaire.

Découverte d'une nouvelle molécule active

- Par Hazard

- Par Screening systématique de molécules

- Par Synthèse chimique

Origine des Médicaments

De Synthèse

< Hémi synthétique:Purification ou modification

Origine Naturelle

< Origine Végétale:Graines, Racines, Ecorce,

produits naturels

< Synthétique:

synthèse chimique exclusive

< Biotechnologique

Fleurs, Plante entière, somites fleuris

< Origine Animale:

Sang, sérums et vaccins,hormones

< Origine Minérale:

Métaux et Metalloïdes (Fer,cuivre…)

Comment obtenir des molécules actives :

Isolement d’une nouvelle molécule :

• matériel végétal ou animal qu’on modifie par hémisynthèse.

Les molécules thérapeutiques d’origine végétale représententun marché de plus de 30 milliards de dollars dont la moitié estconsacrée au traitement du cancer.

• Ex : alcaloïdes, des hétérosides, des stérols, des vitamines, desterpènes et des huiles essentielles

-1805 : Extraction de la morphine à partir du pavot à opium

-1820 : Extraction de la quinine à partir des quinquinas (arbustes d'Amérique duSud), pour lutter contre le paludisme

-1967 : Isolement du Taxol ® à partir de l'if du Pacifique pour lutter

contre le cancer.

DIGITALINE

CRISTALISEE OU

DIGITOXINE

Origine Hémi-synthétique

EX : Digitaline

Hétéroside très toxique(5 à 10 fois plus toxiqueque son équivalent de

-Toxicité plus faible quecelle de la digitaline

- Pas de troubles

Digitale pourpre[Digitalis purpurea ]

DIGITALINE

CRISTALISEE OU

DIGITOXINEDIGITALINE

digitoxine seule )

cardiaques

Acétate de plomb distillationPoudre defeuille de Dissolution à chaud

dans l’alcool etchloroforme

Digitalinecristallisée

Le distillatla digitale

+ évaporation à sec

Origine

Hémi-synthétique

: Pénicilline VOn reconnait dans sa structure une composante cystéine et valine.

Pénicilline V : produite par lechampignon Penicillium Chrysogenum

Pénicilline G : produite par le champignon Penicillium Notatum

Instable en milieu acide

Stable en milieu acide

Exemples de médicamentssynthétique

d’origine

Barbiturique Nesdonal®

Famille thérapeutique Médicaments

Phénobarbital® Bactrim® Sulfamides

Antidépresseurs Prozac®

Stablon®

Laroxyl®

Comment obtenir des molécules actives :

Biotechnologie :

• Consiste en l’exploitation industrielle des potentialités

– des microorganismes, – des cellules animales et végétales

– des fractions subcellulaires qui en dérivent ;

• Exploitation qui peut intervenir à plusieurs niveaux de larecherche et de la production du médicament.

Origine Biotechnologique

EX : Insuline humaine

Exemples de

médicamentsd’origine

génie génétique

Erythropoïétine Différentes formes d’anémies

Médicaments Indications

Facteurs VII et IX Hémophilie

Interférons Hépatite, cancer, sclérose en

plaqueHormones

Développement analytique

• Il commence après le choix du PA et se poursuit jusqu’à lacommercialisation de la spécialité

• Il comporte l’identification, le contrôle, les essais, la stabilité de lamolécule

• u e u c m quemen en n e compor e po n s essen e s :

– La determination de la structure

– L’essai comporte la recherche des impuretés et toutes déterminationsnécessaires

– La méthode du dosage

– La stabilité

Les étapes Toxicologiques etPharmacologiques

Ensemble des étapes avant lapremière administration à l'Homme

Les essais précliniques L’évaluation dite préclinique : s’effectue :

in vitro Ex vivo

In vivo : animaux de laboratoire.

tu es e a s cur t u m cament

études de l'activité du médicament

Études toxicologiques une série d'études pour la détermination de :

l'effet toxique

l'effet mutagène

l'effet cancéro ène

L’effet sur la fertilité L’effet tératogène

L'évaluation de la toxicité et la démonstration del'innocuité de produits testés ont fait partie intégrante des

recherches réalisées dans les domaines pharmaceutiquesdepuis des dizaines d'années.

Les études portant sur la toxicité restent obligatoires pourdes raisons réglementaires.

Études de toxicité

But : détermination de l'effet toxique de la substance

Elles sont constituées par trois types d'études : études de toxicité aiguë

u es e ox c su a gu

études de toxicité chronique : caractériser le profil d'une substancechez une espèce de mammifère, à la suite d'une expositionprolongée et répétée.

Elles sont organisées de façon précoce déterminer uneposologie d'emploi pour les études ultérieures DL50.

Études de mutagenèse et de cancérogenèse

Études de mutagenèse : recherche d'altérations

possibles du patrimoine génétique s'exprimant pardes mutations chromosomiques ou des mutations

éni ues.

Études de cancérogenèse : recherche d'un pouvoir (etun risque) cancérogène des médicaments.

Pré-Formulation galénique :

* Choix des excipients

* Choix des solvants,* Choix du conditionnement

Développement galénique

- Formulation galénique* Choix de la formule quantitative et qualitative

* Choix des solvants,

* Choix du conditionnement* Adaptation de la voie d’administration à la

thérapeutique

Essais cliniques ou essais

thérapeutiques

Apprécier le plus objectivement possible les effets d’un

médicament (ou de tout traitement) sur l’homme sainet malade.

Evaluation scientifique de l’efficacité thérapeutique :dans une indication la plus précise et la plus limitée possible,soit sur une population bien « ciblée » (adulte, enfant…)soit sur une population « tout venant »

Buts de l’essai clinique

Il a trois objectifs majeurs : le nouveau traitementproposé est-il :

plus ou moins efficace qu’un autremieux ou moins toléréplus ou moins confortable pour le patient

Buts de l’essai clinique

Détermination des paramètres pharmacocinétiques

Avec des formes galéniques diverses

Dans des situations pathologiques particulières

Evaluation du mécanisme d’action (par la mise en jeud’épreuves fonctionnelles et de dosage biologique divers)

Evaluation de la sécurité d’emploi : étude des effetsindésirables

Acteurs de l’essai clinique :

Un protocole d’EC : qui fait quoi et dans quellesconditions? :

Promoteur :• La personne ou l'institution qui a l'initiative d'un essai.

• Laboratoire pharmaceutique…

Investigateur

responsable de la réalisation pratique del’essai proposé par le promoteur ;

Réalisation de l’analyse et la synthèse, rédaction du rapport final.

médecin expérimenté et ayant une

expérience particulière dans le domainedes EC.

Le personnel paramédical

Infirmiers chargés des prélèvements

investigateur et le centre promoteur.

Le pharmacien

détention du médicament selon les normes

préparation extemporanée (en cas de besoin) Délivrance individuelle du traitement

Le moniteur d’EC

personne choisie par le promoteur pour assurer le «suivi»de l’essai

collaborateur spécial de la firme pharmaceutique qui estle « promoteur » de l’essai

Les volontaires sains

Les patients

facteur essentiel du déroulement de l’essai.

laisser toute opportunité de refus avant l’inclusion

expliquer ses « devoirs » en cas d’acceptation

critères d’inclusion

Les cinq conditions de l’essai :

1) Pré-requis suffisant

2) Valeur scientifique du projet

an r qu -avan ag a a

4) Consentement libre et éclairé

5) Avis d’un comité d’éthique

Phase I :

premières administrations à l’homme.

« saut à l’inconnu »

Choix des sujets :

volontaires sains hospitalisés.

Ils sont payés et mis au courant du début de l’étude.

Quelques dizaines des sujets (25 – 35 ans),

Exclusion des femmes susceptible d’être enceinte, lesenfants et les sujets âgés.

Ex. antimitotiques : administration chez les malades.

Durée : 1 an

Phase I : Résultats

Déterminer des effets indésirables et toxiques

Avoir une information pharmacocinétique : définir lesposologies et les rythmes d’administrations à tester en phase2.

l’homme avec celle de l’animal et à quelle dose pour chaquevoie d’administration, ils apparaissent.

Fin de cette phase : quelques essais en administrationréitérées profil pharmacocinétique du médicament.

Phase II : Objectifs

Un traitement de courte durée au cours desquels on cherche à :

M e e l’activité thérapeutique (dans l’indication envisagée)

Fixer la posologie optimale dans chacune des indications parune tu e ose – e et.

Evaluer la durée optimale du traitement

Déterminer les paramètres PK chez le malade lorsd’administration aiguë ou chronique et leurs variations en

fonction de la maladie.

Phase II : Moyens d’investigations

Choix des sujets : petit nombre (quelques dizaines) de malades

volontaires « informés et consentant » formant un groupe homogène : diagnostic précis,

â e sexe absence d’affection intercurrente as de

traitement associé patients chez qui :

les stratégies de traitement traditionnelles n’ontpas fonctionné

le médicament ou le traitement à l’étude offre demeilleures chances de succès que le traitementstandard

Phase II : Moyens d’investigations

Durée du traitement est variable en fonction :

des résultats des études toxicologiques réaliséssouvent sur 2 espèces animales pendant un temps

de la pathologie traitée du mode d’action du produit

Phase II : Résultats

Le produit doit démontrer qu’il possède des propriétésthérapeutiques bien authentifiés

Les doses thérapeutiques chez les patients avec un étatpathologique de gravité et d’origine variée

Les caractéristiques de l’effet pharmacologiques : durée,début, modalités

Les facteurs susceptibles de modifier cet effet

Le rapport effet/risque

Phase III :

Phase qui décide la commercialisation du produit,

complément d’études permettant l’utilisation àgrande échelle et sur plusieurs années dum camen .

comporte des essais multicentriques

effectués dans des conditions très standardisées par

des expérimentateurs différents

Phase III :

Coûte des sommes considérables : chaque cas faitl’objet d’investigations cliniques, paracliniques etbiolo i ues oussées et minutieuses.

Fin de la phase III : dossier du médicament estprésenté à la commission compétente pour obtenirl’AMM.

Phase III : Objectifs

confirmer les données de la phases II sur un grand nombre depatients

Il s’agit de démontrer, par des essais comparatifs, que leproduit :

exerce une action thérapeutique dans les indicationsproposées (plus actif que le placebo)

éventuellement plus actif que le « chef de file » de sa classethérapeutique ou de la classe thérapeutique comparable ;

ses effets indésirables les plus fréquents sont acceptables,

compte tenu du progrès thérapeutique qu’il représente.

La méthodologie des essais de phase III doit êtreexemplaire :

Études comparatives

Simple, double aveugle

Choix de la posologie

Soit fixe, lors d’une comparaison au placebo

Soit ajustée, lors d’une comparaison avec le produit de référence,

en fonction des résultats thérapeutiques, poids et la surfacecorporelle et la gravité de la maladie

Horaires des rises déterminés en fonction de ce u’on sait del’évolution de la concentration du médicament dans les milieuxbiologiques

calcul judicieux du nombre de sujets à inclure dans l’étude enfonction de l’écart statistique probable entre les résultats des

différents lots de sujets

Moyens d’investigation :

Le malade :

malades ambulatoires /et ou hospitalisés 300 et 2000 patients

nombre plus élevé avec les études multicentriques

Phase III : Résultats

les propriétés PD et PK du produit doivent être

correctement appréhendées

doit être possible de proposer un schéma’ ’

l’utilisation du médicament

le dossier d’enregistrement du médicament doitêtre déposé auprès des autorités concernées

Phase IV :

la période d’étude qui suit la commercialisation duproduit et se termine avec sa disparition du marché

médicament

Phase IV : Objectifs

Affiner les connaissances acquises et apporter de nouvellesinformations impossibles à recueillir lors de la phase III,notamment :

Différents mode d’utilisation

Effet de l’association médicamenteuse

Effet thérapeutique dans des indications différentes de cellesindiqués par l’AMM

Effet bénéfique ou toxique lors d’administration prolongée

Sécurité d’emploi « pharmacovigilance »

Parmacoépidémiologie

Classification des médicamentsPréventifs:- Protéger contre une maladie future,

- Modifier temporairement un processus physiologique

Carence de l’organisme, exogène ou endogène provisoire oudéfinitive

< Curatifs:Maladies infectieuses et parasitaires

< Symptomatiques:Douleur, inflammation, épilepsie, hémorragie, fièvre, toux…

Dénomination scientifiqueIUPAC

Acide 2-acétyl-oxybenzoique<

< N (-hydroxyphenyl)éthanamide

< Acide 7- (2-amino-2-(4hydroxyphenyl)-acétyl)

amino-3,3-diméthyle-6-oxo-2-thia-5-azabicyclo (3.2.0) heptane-4-carboxylique

Dé i i C

Dénomination Communeinternationale

Acide 2-acétyl-oxybenzoiqueAcide acétyl salicylique

< - y roxyp eny

éthanamideParacétamol

< Acide 7- (2-amino-2-(4hydroxyphenyl)-acétyl) amino-3,3-diméthyle-6-oxo-2-thia-5-azabicyclo (3.2.0) heptane-4-carboxyliqueAmoxicilline

Dénomination commerciale< Acide 2-acétyl-oxybenzoique

Acide acétyl salicylique

Aspirine®, Aspro®, Asafarm®, Lisaspin®

< N (-hydroxyphenyl) éthanamide

ParacétamolDoliprane® , Cetamyl®, Claradol®, Panadol®

< Acide 7- (2-amino-2-(4hydroxyphenyl)-acétyl) amino-3,3-diméthyle-6-

oxo-2- thia-5-azabicyclo (3.2.0) heptane-4-carboxyliqueAmoxicilline

Amoxil®, Aximycine®, Baston®, Clamoxyl®, Biomox®, Pneumoccid®,Starmox®, Streptocid®

Ex : Doliprane®

Dénominations des médicaments

• Dénomination scientifique régie par IUPAC:5éthyle, 5 phenyl 2 4 6 (1 H 3 H 5 H )pyrimidimetrione

• Dénomination Communeinternationale:

Phénobarbital

• Dénomination commerciale : “ trade name“

, nomde marque: Gardénal ® ,Luminal ®

1er niveau : une lettre pour le code du groupe anatomique

Classification ATC

1er niveau : une lettre pour le code du groupe anatomique

A Système digestif et métabolisme

B Sang et organes hématopoïétiques

C Système cardio-vasculaire

D Dermatologie

G Système génito-urinaire et hormones sexuelles

H Préparations systémiques hormonales, à l’exclusion des hormones

sexuelles et des insulines

J Anti- infectieux (usage systémique)

L Antinéoplasiques et agents immunomodulants

M Système musculo-squelettique

N Système nerveux

P Produits antiparasitaires, insecticides et répellantsR Système respiratoire

S Organes sensoriels

V Divers

2ème niveau : groupe thérapeutique principal (CC)

3ème niveau : sous-groupe thérapeutique/pharmacologique

4ème niveau : sous-groupe

Développement préclinique d'unmédicament

c m que rapeu que p armaco og que

5ème niveau : sous-groupe pour la substance chimique(CC)

Si ifi ti d hiff t d l tt d d ATC

e niveau 3ème niveau 4èmeniveau 5ème niv

Signification des chiffres et des lettres du code ATC

Exempledu paracétamol• N : Système

nerveux• N 02 :

Anal ési ues

• N 02 B : Autresanalgésiques

etantipyrétiques

• N 02 B E : Anilides

• N 02 B E 01:Paracétamol

Conclusion :

• Le développement de médicament est une étapeindispensable pour :

– la mise sur le marché d’un médicament – la mise à la disposition à des malades de thérapeutiquesnouvelles

• Il doit être : – mené dans le respect des BPC, BPL et de l’éthique – conforme à une méthodologie stricte et a une rigueur

scientifique exemplaire

seul garant de l’exactitude, l’authenticité et la loyauté desrésultats conclus

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