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Bon Usage des antibiotiques anti-pyocyaniquepyocyanique
B Guery
Maladies InfectieusesMaladies Infectieuses
CHRU Lille
1
P. aeruginosa
Bacille gram ngatif - arobie strict
F t d i lFacteurs de virulence : Capacit dadhrence
Toxines enzymes Toxines enzymes Pigment chlateur du fer
Serotypes (17) correspondant des comportements diffrents en terme de :
Rsistance aux antibiotiques (011 - 012) Epidmiologie (012) (srotypes Hospitaliers)
P. aeruginosa
Responsable d IN (3e ou 4e rang)
T i d i tTrois grandes circonstances Patient en soins intensifs
Patient neutropnique
Mucoviscidose
Sites : Infections urinaires
Infections cutanes et suppurations
Pneumonies
P. aeruginosa
P. aeruginosa est la cause la plus frquente de pneumonies nosocomialesp
Pneumonies aigus (20% VAP, 50-70% t lit 30% M t lit tt ib bl )mortalit, 30% Mortalit attribuable)
Oedme pulmonaire, choc septique, dfaillance p p qmulti-viscrale
Pneumonies chroniques (80% des patients >Pneumonies chroniques (80% des patients > 26 ans avec mucoviscidose)
Dtrioration de la fonction respiratoire, dcs
Sensibilit aux principales molcules
Le trio hte-molcule-pathogne
PK/PDPK/PD
Dure de traitementDure de traitement
La multi/toto-rsistance
Rsistance naturelle de P. aeruginosa
AmoxicillineKanamycineNomycine
GlycopeptidesAmoxicillineC1g, c2gCfotaxime...
NomycineSpectinomycine
Chloramphnicol
T li
Nitroimidazoles
TtracyclinesTrimthoprimeSulfamides
Nitrofuranes
M lidAnciennes quinolonesPfloxacine...
MacrolidesLincosamidesSynergistines
Antibiotiques anti-pyocyanique
-lactamines Aminosides Fluoroquinolones lactamines- ticarcillineticarcilline clavuclavu-- pipracillinepipracilline tazotazo
Aminosides- gentamicine- ntilmicine
Fluoroquinolones- ofloxacine- ciprofloxacinep pp p
- aztronam- cefsulodine
- tobramycine- amikacine
p- Lvofloxacine
- cfoprazone- ceftazidime
- ispamicine
A t- cefpirome- cfpime
i i
Autres- colistine
l - imipnme- mropnmed i
- polymyxine B- rifampicine- fosfomycine- doripnme - fosfomycine
pidmiologie de la rsistance en France
8090
100 ****
40506070
10203040
0
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Tobr
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Am
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Coli
P
Cip T
Sensibilit aux principales molcules
Le trio hte-molcule-pathogne
PK/PD
Dure de traitementDure de traitement
La multi/toto-rsistance
HtHtHteHte
BactrieBactrie AntibiotiqueAntibiotiqueBactrieBactrie AntibiotiqueAntibiotique
mergence de la rsistancesous traitementsous traitement
tude rtrospective 1970-1992, 14 000 patientsp , pmergence : 4% des pathognes, 5,6% des infections
Cph Pni Quin Ipm AGs AssTotal
E. coli 0 2.7 0 0 8 0.6 0.7
Proteus sp. 0 0.9 0 1.6 4 0 0.5
Klebsiella 3.2 6 2.8 1.4 1.5
Effet inoculum
lvation franche de la CMI quand la densit bactrienne augmentebactrienne augmente
Collection : 109 bact/mL Atbg : 105 bactg G1 : cefotax, pipra
++++++ G2 : Ticar, cefta, quinolones, cefpime
G3 : Imipnme, aminosides
++++++
++ p++
HtHtHteHte
BactrieBactrie AntibiotiqueAntibiotiqueBactrieBactrie AntibiotiqueAntibiotique
mergence de rsistants
Modle de pritonite exprimentale P aeruginosa (108Modle de pritonite exprimentale P. aeruginosa (10CFU)
Molcule % dmergence
Ceftazidime 25
Cf i 10Cfpime
271 patients/ Emergence de rsistance chez 28 (10,2%)
(Carmeli et al AAC 1999)(Carmeli et al AAC 1999)
267 bactrimies, 25% avec une exposition un anti pyoexposition un anti-pyo
(Boffi El Amari et al, CID 2001)(Boffi El Amari et al, CID 2001)
Rsistance limipnme
Etude cas-contrle 120 patients P. aeruginosa R
662 patients P. aeruginosa S
MonovarieMonovarie
IRPA : ISPA: IMP, OR: 4,96
PipTZ, OR: 2,39
Vanco, OR: 1,64
Ampi-sulb, OR: 2
Vanco, OR: 1,80
AG, OR: 2,19
CSP2G, OR: 2
(Harris et al, CID 2002)(Harris et al, CID 2002)
Multivarie Antibiotiques utilissAntibiotiques utiliss Comorbidits Variables dmographiques
IMP-R
Pas IMP-R
(Harris et al, CID 2002)(Harris et al, CID 2002)
107 ti t 128 th 37 P i107 patients, 128 pathognes, 37 P. aeruginosa
32 pathognes / 128 ont dvelopp une rsistance sous Traitement
P. aeruginosa (CMI)P. aeruginosa (CMI)
A t Tt A TtAvant Tt Aprs Tt Cefta 6 (4) >32 (1)
Cipro 0,5 (24) 5 (12)
Facteurs univaris : P. aeruginosa, AUC/CMI
(Thomas et al, AAC 1998)(Thomas et al, AAC 1998)
(Shentag et al, CID 2001)(Shentag et al, CID 2001)
National surveillance of antimicrobial resistance in Pseudomonas aeruginosa isolates obtained fromin Pseudomonas aeruginosa isolates obtained from intensive care unit patients from 1993 to 2002
ceftazidime, ciprofloxacin,tobramycin, and imipenem
Obritsch et al, AAC 200413999 souches
Obritsch et al, AAC 2004
Sensibilit aux principales molcules
Le trio hte-molcule-pathogne
PK/PD
Dure de traitementDure de traitement
La multi/toto-rsistance
Paramtres microbiologiques et pharmacodynamiquespharmacodynamiques
P. microbiologiquesCMI
P. pharmacodynamiquesC /CMICMI
CMB
Cmax/CMI
ASC 24h/CMI
EPA
rsistance adaptative
temps de contact C > CMI (T (%24h) > CMI)
Deux grandes familles dantibiotiques
Concentration- dpendantsConcentration dpendantsaminosides Cmax/CMICmax/CMI
ASCASCfluoroquinolonesmtronidazole
ASC ASC 24h/CMI24h/CMICmaxCmax
Temps-dpendantsbtalactamines
CmaxCmax
btalactamines
glycopeptides
li d i
T (% 24h) > CMIT (% 24h) > CMI
clindamycine
macrolides
Paramtres pharmacodynamiquesParamtres pharmacodynamiques
CCmax/CMI
AUIC ASC 24h/CMI
ASC
C max
AUIC: ASC 24h/CMI
ASC
CMICMI
24 h
21 patients mucoviscidosiquesp q
Amk (35 mg/kg/j OAD) +cefta ou imipnme
Pic : 83+/-19 mg/ml
Valle : 0,8 +/- 0,5 mg/ml
Pas deffets secondaires
Bonne tolrance, pic plus haut et diffusion > administration usuelle> administration usuelle
(Vic et al, 1996)(Vic et al, 1996)
f blUnfavorableFavorable
Importance de la premire dose daminosidedaminoside
sur lvolution clinique
Kashuba et al, AAC, 1999
Rsistance adaptative
= effet 1re dose, 1re exposition
l ti li d l CMI d l l tilvation rgulire de la CMI de la populationbactrienne sous laction de ladministration rptedAGd AG
Phnomne rversible de diminution de permabilitde la bactrie aux AGde la bactrie aux AG
Entrane une diminution de la bactricidie et de lavaleur de lEPAvaleur de l EPA
Gilleland (1988Gilleland (1988--9), Daikos (19909), Daikos (1990--1), Barclay (1990), Gould (1991)1), Barclay (1990), Gould (1991)
Btalactamines
PARAMETRE CORRELE A LEFFICACITEPARAMETRE CORRELE A LEFFICACITE
temps de contact/24h C > CMItemps de contact/24h C > CMI
= t (% 24h) > CMI= t (% 24h) > CMI
= 40- 60% 40 60%
(1 5 fois la CMI ??)( )
Btalactamines:Btalactamines:paramtres pharmacodynamiques
concentrationstemps de contact C > CMI
T= t1 + t2 + t3 (%24h) > CMI
CMI
temps
t1>CMI t2>CMI t3>CMI24 h
(Craig et al, CID 2001)(Craig et al, CID 2001)
entra
tion
entra
tion
MPCrug
conc
eru
g co
nce
MPC
tissu
e dr
tissu
e dr Mutant
SelectionWindow
MIC
erum
of
erum
of W dow
Time postTime post--administrationadministration
SS
IdealizedIdealized sketchsketch ofof serumserum oror tissuetissue drugdrug concentrationconcentration afterafter administrationadministration ofof aa singlesingledosedose ofof antibioticantibiotic toto aa patientpatient.. MICMIC andand mutantmutant preventionprevention concentrationconcentration (MPC),(MPC),determineddetermined inin laboratorylaboratory studies,studies, areare indicatedindicated.. TheThe areaarea betweenbetween MPCMPC andand MICMIC(shaded)(shaded) representsrepresents thethe mutantmutant selectionselection windowwindow
Emergence de mutants
In vitro : analyse de lmergence de mutants aprs exposition des doses sub-inhibitrices d f i f i f idide cfpime, cefpirome, ceftazidime, cfotaxime, pipracilline, imipnme
Frquence la plus basse : cfpime, imipnmep
Les souches CSP-R restaient sensibles imipnme et ciprofloxacineimipnme et ciprofloxacine
(Carsenti(Carsenti--Etesse et al, Clin Microbiol Infect 2001)Etesse et al, Clin Microbiol Infect 2001)
Continuous infusion ofCeftazidime in intensive care:
Lipman
JAC (1999) 43:309-311
Pneumonie Klebsiella chez le ratPneumonie Klebsiella chez le rat
Ceftazidime continue vs p
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