Cancérogénèse du cancer colique: applications thérapeutiques Journées DES CAEN 11 et 12 Octobre...

Cancérogénèse du cancer colique: applications thérapeutiques

Journées DES CAEN 11 et 12 Octobre 2013

PLAN

• Quelques données épidémiologiques• Mécanismes de carcinogénèse• Applications thérapeutiques:

– Chimiothérapies– Immunothérapies

• Anti EGF R• Anti angiogéniques

– Perspectives thérapeutiques

PLAN

• Quelques données épidémiologiques• Mécanismes de carcinogénèse• Applications thérapeutiques:

– Chimiothérapies– Immunothérapies

• Anti EGF R• Anti angiogéniques

– Perspectives thérapeutiques

Cancer colorectal dans le monde

Prédominance dans les pays industrialisés

Plus forte incidence en Australie, Nouvelle Zélande et Europe de l’ouest

En France :3ème cancer le plus fréquent chez l’homme après le cancer de la prostate et celui du poumon

2ème cancer chez la femme après le sein

2ème cause de mortalité par cancer

Quelques chiffres

Incidence élevée

0 10 000 20 000 30 000 40 000 50 000

5- VADS

4- Poumon

3- CCR

2- Prostate

1- Sein

36 257

Nombre estimés de cas de cancers par localisation en France en 2000, Remontet et al.Hommes et femmes

41 845

40 309

27 743

15 388

1975 1985 1995 2000

24 900 26 200 33 400 36 300

+ 50%

PROBLEME DE SANTE PUBLIQUE

Cancer colorectal en France

Incidence élevée

Nombre estimés de cas de CCR par tranche d’âge et par sexe en France en 2000, Remontet et al.

0

500

1 000

1 500

2 000

2 500

3 000

3 500

4 000

0-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 >85

hommes femmes

6% des cas avant 50

ans

52% des cas entre 50 et 74

ans

Le cancer du colon est- sporadique dans 95% des cas- héréditaire dans 5% des cas

Cancer colorectal en France

Survie relative à 5 ans – Eurocare III

PLAN

• Quelques données épidémiologiques• Mécanismes de carcinogénèse• Applications thérapeutiques:

– Chimiothérapies– Immunothérapies

• Anti EGF R• Anti angiogéniques

– Perspectives thérapeutiques

Modèle de Vogelstein: Séquence adénome-cancer

• Le cancer colique passe par des stades successifs marqués par une augmentation de la vitesse de croissance et une dédifférenciation.

• Vogelstein et al. en 1996: analyses de séries de polypes et de tumeurs sporadiques du colon pour des mutations de gènes candidats.

1 000 adénomes

100 adénomes >1cm

composante villeusedysplasie sévère

25 cancers

Deux mécanismes de carcinogénèse colique

• Mutations précoces/stade tardif • Activation de proto-oncogène favorisant la croissance; ex: K-RAS• Inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs inhibant la croissance cellulaire; ex: APC, TP53

• Mécanismes épigénétiques: hyperméthylation de promoteurs impliqués dans la réparation de l’ADN, dysrégulation de microARNs

Instabilité chromosomique

Instabilité des microsatellites

Instabilité chromosomiqueCancers LOH+

Instabilité des microsatellites Cancers MSI+

-80-85% des cancers coliques sporadiques- Aneuploïdie, pertes

chromosomiques fréquentes (5q, 17p, 18q )

- Mutations fréquentes des gènes APC, KRAS et p53

- Retrouvé dans PAF

-15% des cancers coliques sporadiques- Anomalies des gènes

du système MMR (mismatch repair)

- Rôle: détecter et réparer les erreurs de réplication de l’ADN survenues au cours de la mitose

- Retrouvé dans Syndrome HNPCC

Deux mécanismes de carcinogénèse colique

• Atteinte séquences répétées dans régions codantes • >80% des cancers MSI+: Hyper méthylation gène

hMLH1-> inactivation du gène et du système MMR

• Mutation gène BRAF

Instabilité des microsatellites

• Méthylation des cytosines contenues dans les ilots CpG situés au niveau des promoteurs de certains gènes-> inhibe leur expression

• Par l’intermédiaire de l’ADN-méthyltransférase DNMT

• La sur-expression de la DNMT-1 peut conduire à la transformation cellulaire maligne

Figure 2. : 1, 2 et 3 : exons ; cercles blancs : CpG non méthylés ;cercles noirs : CpG méthylés ; DNMT : DNA méthyl-transférase,MBP : methyl-binding protein et HDAC : histone déacétylase.

Contrôle de l’expression génique

en régulant directement ou indirectement

la transcription des gènes

Mécanismes épigénétiques

• PAF• Tumeur LOH+• Mutation germinale du gène APC• Maladie autosomique dominante à pénétrance élevée

• HNPCC (Hereditary non polyposis colorectal cancer)

• Tumeur MSI+• Mutation constitutionnelle d’un des gènes du système

MMR (hMSH2, hMLH1)• Autosomique dominant

Syndromes de prédisposition génétique

PLAN

• Quelques données épidémiologiques• Mécanismes de carcinogénèse• Applications thérapeutiques:

– Chimiothérapies– Immunothérapies

• Anti EGF R• Anti angiogéniques

– Perspectives thérapeutiques

• 5 FU, 5-fluoro-uracile,

(fluoropyrimidine, inhibiteur de la thymidilate synthase) associé à l’acide folinique -> seul traitement jusqu’en 1996

• Irinotecan: inhibiteur de topoisomerase I

• Oxaliplatine

Combinaison -> amélioration survie des patients

Chimiothérapies conventionnelles

5-FU

TS=Thymidylate synthétase

• Voie K-ras et PI3K/Akt• Voie APC/β-caténine• Voie du TGF-β• Voie p53

Principales voies de carcinogénèse

Voie K-ras et PI3K/Akt et Anti EGF-R • Anti-epidermal growth factor receptor:

– Cetuximab/ERBITUX® anticorps monoclonal chimérique IgG1– Panitumumab/VECTIBIX® anticorps monoclonal humanisé IgG2

• AMM: Cancer colorectal métastatique avec gène KRAS de type sauvage exprimant l’EGF-R– Cetuximab: en association avec une chimiothérapie ou en monothérapie après échec

d’un traitement à base d’oxaliplatine et d’irinotécan – Panitumumab: en monothérapie après échec des protocoles de chimiothérapie

conventionnelle

• Gène KRAS muté = résistance aux anti EGF-R

Voie K-ras et PI3K/Akt EGFR exprimé dans 60-80%

des cancers coliques

Fixation Ligand

Activation domaine tyrosine kinase: autophosphorylation

Activation voies de transduction intracellulaire

Activation gènes cibles(ex: c-MYC)

métastases

MAPK

Fixation Cmab, Pmab

internalisation et dégradation du Rp, empêchant son autophosphorylation

inhibition transduction du signal

PanitumumabCetuximab

Anti EGF-R

MAPK

Anti EGF-R

En cas de mutation, la protéine RAS possède une activité GTPase

réduite: Phosphorylation permanente de la protéine RAS

Activation des voies de transduction intracellulaire

(RAS,RAF, MAPk)= Transformation maligne

Mutation KRASLa famille RAS= famille de proto-oncogènes codant pour des protéines G

Résistance aux anti EGF-R

Mutation activatrice shunte l’action des Ac anti-EGFR car située en aval de l’EGF-R

Activation EGF-R -> fixation GTP sur protéine RAS 1

2

Mutation KRAS

Mutation KRAS et cancer colorectal

Mutation KRAS dans 40% les cancers sporadiques (20 à 50% selon les études)

Mutations de KRAS et réponse à l’ERBITUX®

Progression-free survival: NM=31.4 weeks v M=10.1 weeks; p=.0001Overall survival: NM=14.3 months v M=10.1 months; p=.026

Principale mutation activatrice= B-RAF-V600E

mutations activatrices de PI3K ou perte de fonction de PTEN (gène suppresseur de tumeur)

-Taux de phosphorylation

-Amplification génique

-Différence d’affinité entre les

récepteurs et leurs cibles

Mutation activatrice de K-RAS

Résistance aux Anti EGF-R

PTEN

PLAN

• Quelques données épidémiologiques• Mécanismes de carcinogénèse• Applications thérapeutiques:

– Chimiothérapies– Immunothérapies

• Anti EGF R• Anti angiogéniques

– Perspectives thérapeutiques

ANGIOGENESE

ASPHYXIE DE LA CELLULE !

VEGF et anti-angiogénique

VEGF et Anti-angiogéniques

PLAN

• Quelques données épidémiologiques• Mécanismes de carcinogénèse• Applications thérapeutiques:

– Chimiothérapies– Immunothérapies

• Anti EGF R• Anti angiogéniques

– Perspectives thérapeutiques

Perspectives thérapeutiques

• Immunothérapie– Anticorps monoclonaux :

• Régorafénib

– Vaccination thérapeutique : stimuler la réponse immunitaire naturelle contre la tumeur

• Interférence avec MiRNA– Restaurer l’inhibition sur des ARNm de gènes pro-oncogènes– Lever l’inhibition d’ARNm de gènes suppresseurs de tumeurs : TP53

RégorafénibInhibiteur de kinases à large spectre qui bloque plusieurs voies de transduction cellulaire vers pro-oncogènes

Actuellement en ATU, en 2e ligne après avoir utilisé Iri, 5 FU, anti VEGF et/ou EGFR

Etudes cliniques de phase III en cours

Autorisation de la FDA en déc 12

Vaccination thérapeutique

Favoriser la réponse immunitaire de l’organisme en lui présentant des antigènes tumoraux

Interférence miRNA

• Prix Nobel de Médecine 2006• Le principe

– Micro-ARN (ou miRNA) = simple brin qui vient se fixer sur ARNmessager pour former un double brin qui ne peut être transcrit

– Soit miRNA bloque transcription protéine proto-oncogènes soit protéine suppresseurs de tumeur

• Le principe thérapeutique : amener des miRNA exogènes ou stimuler la création de miRNA endogènes pour faire pencher la balance vers le côté suppresseur de tumeur

Enfin,