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Elimination des médicaments
Alain Bousquet-Mélou
Février 2012
Elimination des médicaments
Organisme
Foie
BiotransformationsExcrétion biliaire
Reins
Excrétion urinaire
clairancehépatique
clairancerénale
clairance totaleou corporelle
La clairance totale ou clairance corporelle
concentrations
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 20 40 60 80 100temps
Vitesse de décroissancedes concentrations
La clairance
• vitesse instantanée (X est la quantité de substance)
Clairance =vitesse d'élimination
concentration
Clairance =dX / dt
C(t)
constante de proportionnalité entre la vitesse d'élimination et la concentration de substance
Définition (1) :
La clairance
La clairance mesure la capacité de l'organisme (ou d'un organe) à éliminer une substance après qu'elle ait atteint la circulation générale
La clairance Définition (2) :
!capacité n'est pas synonyme de vitesse
d'élimination
ClairanceMasse Temps
Masse VolumeVolume Temps
1
11
• La clairance a la dimension d'un débit• Elle s'exprime en : ml.min-1
ou l.h-1
La clairance Dimension
http://www.icp.org.nz/icp_t1.html
click
click
La clairance
Cl totale = Dose iv / AUC(plasma, sang)
une administration IV est requise!
La clairance Méthode de mesure (1) :
concentrations
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 20 40 60 80 100
temps
La clairance Méthode de mesure (2) :
AUC(plasma, sang)
Un modèle général pour la clairance
Un modèle général pour la clairance Modélisation de la vitesse d’extraction
Organe épurateurinC Q
organel' desanguin débit Q
outC Q
outin C-C Q
outin C-C Qextractiond' Vitesse
1. par rapport à la vitesse d'entrée :
1 1-E
E
Un modèle général pour la clairance Normalisation de la vitesse d’extraction
inC Q
Organe épurateurinC Q
outC Q
outin C-C Q
in
outin
C
C-CE extractiond't Coefficien
2. par rapport à la concentration d'entrée :
Un modèle général pour la clairance Normalisation de la vitesse d’extraction
inC
Organe épurateurinC Q
outC Q
outin C-C Q
EQCl Clairance
Q
E Q
E-1 Q
Coeur
organes épurateurs(foie, rein, autres)
Un modèle général pour la clairance Modélisation de la clairance corporelle
globalcardiaquetotale EQCl Clairance
Un modèle général pour la clairance
Une clairance sera qualifiée de forte ou faible par comparaison à sa valeur maximale c’est-à-dire par le calcul du coefficient d’extraction
La valeur maximale d’une clairance est un débit sanguin physiologique
Une capacité d’extraction identique conduit à des valeurs de clairance différentes selon les espèces
globalcardiaquetotale EQCl
organeorganeorgane EQCl
Echangesgazeux
Inhalationexhalation
Urine
Métabolisme
Foie
Rein
Tissuadipeux
Perfusionrapide
Perfusionlente
Poumon
Estomac
Intestin
Fèces
Ingestion
Une organisation anatomique et fonctionnelle similaire
Comparaison interspécifique des clairancesMammifères
Débitcardiaque(ml/kg/min)
244 146 116 86 80 75 55
Clairance(ml/kg/min)
Des valeurs de clairance différentes,à capacités d’extraction identiques = 100%
122 73 58 43 40 37.5 27.5
Des paramètres physiologiques différents
Comparaison interspécifique des clairances
Clairance totale(ml/kg/min)
Coefficientd'extractionglobal (%)
Temps de demi-vie (min)
Penicilline
3.6
3.1
30
Gentamicine
3.1
2.7
75
Oxytetracycline
4.0
3.4
360
Tylosine
22
19
54
Comparaison entre clairances et temps de demi-vie
Le temps de demi-vie dépend du volume de distribution et de la clairance
Distribution importante faible
Clairance forte faible
demi-vie identique
t 1/2 = Ln2 . Vd
ClTOTALE
Utilisation de la clairance corporelle
Utilisation de la clairance corporelle
La détermination d’une dose
cibleCF
Cl
24h
Dose
Déterminée pardes études de
pharmacodynamie
Paramètres pharmacocinétiquesqui contrôlent
les concentrations sanguines
Dosejournalière
La détermination d’une dose
http://www.icp.org.nz/icp_t1.html
click
click
Doses et clairance
Utilisation de la clairance corporelle
La détermination d’une dose
L’adaptation individuelle des posologies
L’extrapolation interspécifique des posologies
référenceréférence τ
Dose
Cl
Cl
τ
Dose
Débitcardiaque(ml/kg/min)
244 146 116 86 80 75 55
Clairance(ml/kg/min)
Des valeurs de clairance différentes,à capacités d’extraction identiques = 100%
122 73 58 43 40 37.5 27.5
Dose /24h(mg/kg)
176 105 84 62 58 54 36
Des doses par kg différentes,pour obtenir la même concentration cible =1 µg/mL
Des paramètres physiologiques différents
Extrapolation interspécifique des posologies
Hypothèse de l’ajustement basé sur la clairance : une exposition similaire assure l’obtention des mêmes effets
Cas 1Cas 2 AUCAUC Cas 1Cas 2 ExpositionExposition
Cas 1Cas 2 ClClCas 1Cas 2 DoseDose
Cas 1
Cas 2Cas 1Cas 2
Cl
ClDoseDose
Espèce Dose proposéeen clinique
(mg/kg)
Clairance(mL/kg/min)
Dose calculée(mg/kg)
Homme 0.17 14.7 -
Chien 0.5 - 2 85 1
Chat 0.05 – 0.2 8.6 0.1
Morphine, IM
Les doses sont proportionnelles aux clairances
Extrapolation interspécifique des doses
: 3 mg/kg/24 h
: ?
Extrapolation interspécifique des doses
Dose chèvre = Dose bovin (3mg/kg) x Cl chèvre (0.74L/kg/h)
Cl bovin (0.17 L/kg/h)
Dose chèvre = 13 mg/kg/24h
Cl = 0.74 L/kg/h
Cl = 0.17 L/kg/h
Quelle dose de kétoprofène chez la chèvre ?
Capacités enzymatiques chez la chèvre Régime alimentaire : peigneur vs
brouteur
Espèce “mineure” Posologies des bovins : sous-dosages fréquents Echecs thérapeutiques / Résistance aux
ivermectines
Extrapolation interspécifique des doses Pourquoi la chèvre élimine plus que les bovins
Concentrationsen
alcaloïdes toxiques
Que faire quand on ignore la clairance pour l'espèce cible ?
Approche allométrique
Extrapolation interspécifique des doses
Echangesgazeux
Inhalationexhalation
Urine
Métabolisme
Foie
Rein
Tissuadipeux
Perfusionrapide
Perfusionlente
Poumon
Estomac
Intestin
Fèces
Ingestion
Allométrie : Des similitudes …Allométrie : Des similitudes …
Une organisation anatomique et fonctionnelle similaire
Baleine bleue: >108 g
Musaraigne 2 g
Eléphant: 106 -107
Allométrie : … et des différences de formatAllométrie : … et des différences de format
Allométrie : … et des différences de formatAllométrie : … et des différences de format
L’allométrie étudie les relations entre le format et la physiologie
Log clairance
Log PoidsLog clairance = a + b Log Poids
clairance = constante x Poidsb
?
L’allométrie : extrapolation entre espèces animales
Allométrie : applications en pharmacologieAllométrie : applications en pharmacologie
Log clairance
Log PoidsLog clairance = a + b Log Poids
clairance = constante x Poidsb
?
L’allométrie : extrapolation de l’animal à l’Homme
Allométrie : applications en pharmacologieAllométrie : applications en pharmacologie
De la clairance corporelle au clairances d’organes
Echangesgazeux
Inhalationexhalation
Urine
Métabolisme
Foie
Rein
Tissuadipeux
Perfusionrapide
Perfusionlente
Poumon
Estomac
Intestin
Fèces
Ingestion
De la clairance corporelle aux clairances d’organes
Les principaux organes épurateurs sont connectés en parallèle
Les clairances hépatique et rénale sont additives
foiereinsorganisme extractiond' Vitesseextractiond' Vitesseextractiond' Vitesse
in
foie
in
reins
in
organisme
C
extractiond' Vitesse
C
extractiond' Vitesse
C
extractiond' Vitesse
hépatiquerénaletotale ClClCl
La clairance rénale
Elimination: place des reins et du foie
Molécule hydrophile
Reins
Urine
Molécule hydrophobe
Foie
Métabolite plus hydrophile
Filtration
Secretion(active)
Reabsorption (passive)
Anse de Henle
Glomerule
Tubule proximal
Tubule distal
Tubule collecteur
La clairance rénale Mécanismes physiologiques
V excrétion rénale = V filtration + V sécrétion - V réabsorption
V excrétion rénale
C
V filtration
C=
C
V sécrétion - V réabsorption+
ClR = Clfiltration + Clsécrétion - Clréabsorption
La clairance rénale Mécanismes physiologiques
DEBITS
ULTRAFILTRATION
La clairance rénale La filtration glomérulaire
Mécanisme passif Molécules de PM < 68000 Seule la fraction libre est filtrée
Le débit sanguin rénal : 20-25 % du débit cardiaque Le débit de filtration glomérulaire (DFG) : 10 % du débit sanguin
rénal
• Clfiltration =Vitesse de filtration
C
• Vitesse de filtration = DFG.Cu
Clfiltration = DFG.fu
La clairance rénale La filtration glomérulaire
Clrénale = Clglomérulaire
QRénal . ERénal = DFG . fu
• si fu = 1 ER = DFG
QRénal
EFILTRATION = 0.10
La clairance rénale La filtration glomérulaire
Estimation de la capacité d’épuration par filtration
Si :
Cl créatinine = DFG
La clairance rénale La filtration glomérulaire
Application Mesure du débit de filtration glomérulaire Evaluation de la fonction rénale
Conditions Molécules à élimination uniquement Molécules filtrée, non sécrétées ni ré-absorbées Absence de fixation aux protéines plasmatiques
La clairance rénale
La sécrétion tubulaire
CARACTERISTIQUES
Transport actif Processus saturable, phénomènes de compétition Applications : pénicilline et probénécide
Tube contourné proximal (TCP) Acides faibles / bases faibles
La clairance rénale
La ré-absorption
ACTIVE
PASSIVE
Eau : suit le Na+concentration de l’urine primitive
Xénobiotiques
Transporteurs / composés endogènes Molécules organiques : glucose, acides aminés, vitamines Electrolytes : Na+, Ca++, K+
pH urine 5 6 6.5 8 8.5
Régime alimentaire et pH urinaire Ré-absorption tubulaire et persistance dans l’organisme
t 1/2 vie (h) 37 9 6 1 0.5
Acide salicylique
Acides faibles
Bases faibles
Vitessed’élimination
-
+
+
-
La ré-absorption
ClR =dXU / dt
Cplasma(t)
• ClR =XU / T
Cmoyenne, T
Recueil du plasmaRecueil des urines
La clairance rénale
Méthodes de mesure
temps
Conc
La clairance rénale
Méthodes de mesure
Recueil des urines XU / T
Cmoyenne, TRecueil du plasma
ClR =dXU / dt
Cplasma(t)
• ClR =XU,totale
AUCplasma, IV
• ClR =XU / T
Cmoyenne, T
Recueil du plasmaRecueil des urines
La clairance rénale
Méthodes de mesure
Utilisation de la clairance rénale
La détermination d’une dose
L’adaptation individuelle des posologies chez les insuffisants rénaux (IR)
L’utilisation de marqueurs de la fonction rénale avec des méthodes appropriées à la clinique
référenceréférence
IR
IR τ
Dose
Cl
Cl
τ
Dose
La clairance hépatique
veine hépatique
veine porte hépatique(sang désoxygéné)
artère hépatique(sang oxygéné)
ORGANISATION GENERALE
ORGANISATION GENERALE
canalicular
ORGANISATION GENERALE
L’excrétion biliaire
sang foie bile
xénobiotique xénobiotique xénobiotique
métabolite métabolite
1
23
1 : clairance biliaire du xénobiotique2 : clairance métabolique du xénobiotique3 : clairance biliaire du métabolite
L’excrétion biliaire
Veine porte
X X X
M M M
excrétion
Foie Bile Intestin
Le cycle entero-hépatique
L’excrétion biliaire
L’excrétion biliaire
CARACTERISTIQUES
GLUCURONOCONJUGUES
Molécules polaires Fortement ionisés (pKa =3) PM > 300
Mécanisme de sécrétion Molécules polaires PM > 250
Mécanismes physiologiques
Débit biliaire(ml/min) 0.5-0.8
(10 kg)
0.05-0.33
L’excrétion biliaire La clairance biliaire
plasma
bilebiliairebiliaire C
CDébitCl
La clairance métabolique
• débit sanguin hépatique
• mécanisme enzymatique (métabolisme)
• débit sanguin hépatique
• liaison aux protéines plasmatiques
La clairance hépatique Un modèle de clairance hépatique
HHH EQCl
• In vitro
E : enzymes
- Clairance intrinsèque
Diffusion
analyteE
E
E
La clairance hépatique Un modèle de clairance hépatique
concentration
Vitesse de métabolisation
Vmax
Vmax / 2
KM
V =Vmax . C
KM + C
Métabolisme : cinétique de Michaelis-Menten
Vmax : relatif à la quantité d’enzymesKM : relatif à l’affinité entre l’enzyme et l’analyte
conc
vitesse
Clairance intrinsèque
Graphique : pente de la tangente
CCK
V VitesseM
max
Métabolisme : cinétique de Michaelis-Menten
• In vitro
• In vivo
Diffusion
analyte
Débit (Q)°E
EE
E : enzymes
- Clairance intrinsèque
Diffusion
analyteE
E
E
E : enzymes
- Clairance intrinsèque
- Approvisionnement en analyte
: protéines plasmatiques
: débit sanguin hépatiqueQ°
La clairance hépatique Un modèle de clairance hépatique
avec
La clairance hépatique Un modèle de clairance hépatique
ClfQ
ClfEintuH
intuH
HHH EQCl
fu . Clint << Qh
Extraction hépatiqueforte
Extraction hépatiquefaible
fu . Clint >> Qh
Le modèle de clairance hépatique
)Clintf u(H
intuH
Q
ClfE
Clf
ClfEintu)Q( H
intuH
Classification des médicaments
ClfQ
ClfQCl intu
)Clintf u(H
intuHH
QClf
ClfQCl
Hintu)Q( H
intuHH
LE DEBIT SANGUIN
Eh Qh Eh Clh
E > 0.7
E < 0.3
Le modèle de clairance hépatique Influence des déterminants biologiques
LES CAPACITES ENZYMATIQUES
Eh Clint Eh Clh
E > 0.7
E < 0.3
Le modèle de clairance hépatique Influence des déterminants biologiques
LA LIAISON AUX PROTEINES PLASMATIQUES
Eh fu Eh Clh
E > 0.7
E < 0.3
Le modèle de clairance hépatique Influence des déterminants biologiques
Clairance hépatique et biodisponibilité par voie orale
Lumièreintestinale
Paroiintestinale
Veine porte
Circulationgénérale
intestinal hépatique
fèces
La biodisponibilité par voie orale
foiefoie
METABOLISME
ABSORPTION
Forale,max = Fh
Forale,max = 1 - Eh
Forale = fabs . Fg . Fh
La biodisponibilité par voie orale
F% = fabs x Ffirst-pass
Ce que le foie « laissera passer » :
ClfQ
QF
intuH
Hmax orale,
fu . Clint << Qh
Extraction hépatiqueforte
Extraction hépatiquefaible
Biodisponibilité élevéeinsensible aux variations de Qh, fu, Clint
fu . Clint >> Qh
Biodisponibilité faiblesensible aux variations de Qh, fu, Clint
La biodisponibilité par voie orale
)Clintf u(H
HH
Q
QF
Clf
QF
intu)Q( H
HH
Utilisation de la clairance hépatique
Classification des médicaments Interprétation des conséquences des phénomènes
d’induction ou d’inhibition enzymatique
Prédiction de la biodisponibilité par voie orale
Prédiction de la variabilité interindividuelle de l’exposition interne aux médicamentsVariabilité de la voie orale Interactions médicamenteuses
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