Fixation aux protéines et interactions médicamenteuses Alain Bousquet-Mélou ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Juin 2008

Fixation aux protéines et

interactions médicamenteusesAlain Bousquet-Mélou

ECOLENATIONALEVETERINAIRE

T O U L O U S E

Juin 2008

« Sur le plan pharmacologique, ce type d’interférence se traduit par l’augmentation de la fraction libre plasmatique de l’un ou des deux médicaments présents. Il en résulte une augmentation des intensités des effets observés par rapport à ceux escomptés. Les principales substances ionisées susceptibles d’entrer en compétition au niveau des sites albuminiques sont indiquées sur le tableau 11.10. L’interaction la plus classique est celle de la warfarine associée à la phénylbutazone (O’Reilly et Aggeler, 1970). Chez un sujet traité par l’antivitamine K à dose efficace, l’administration de phénylbutazone provoque sa défixation partielle, majorant l’effet anticoagulant. Aux concentrations thérapeutiques de ces deux substances, le pourcentage de forme libre plasmatique de warfarine passe de 10 à 30 p. cent … Il en résulte une augmentation importante des concentrations tissulaires de warfarine, celles-ci étant sensiblement trois fois plus élevées. Au niveau du foie où se trouvent les récepteurs de la warfarine, l’effet anticoagulant est multiplié par trois, ce qui, compte tenu du mauvais coefficient chimiothérapeurique de cette substance, se traduit par un surdosage générateur d’hémorragies. »

FIXATION DES MEDICAMENTS SUR LES PROTEINES PLASMATIQUESpar J.-P. Tillement

In : PHARMACOLOGIE CLINIQUE - Bases de la thérapeutique (Giroud, Mathé, Meyniel)

Distribution

Action

Eliminationexcretion, metabolism

F

Bmax

KdAlb.

concentrations totales

F

compartiment vasculaire

Importance de la forme libre d’un principe actifImportance de la forme libre d’un principe actif

Principeactif

F : free concentration

• Definition:

CC

C

C

Cionconcentrat total

ionconcentrat free f

boundfree

free

tot

freeu

La fraction libre : fu (unbound fraction)La fraction libre : fu (unbound fraction)

Quels sont les facteurs déterminants de la fraction libre ?

CKCB

CD free

freemaxbound

Cbound

Cfree

Bmax

• La concentration liée

Bmax : - concentration maximale de sites- proportionnelle à la concentration de protéines de liaison

KD : - concentration liant la moitié des site de liaison- inversement proportionnel à l’affinité pour la protéine

KD

Bmax/2


CKB

CK f

Dmax free

D freeu

• Fixation linéaire : Cfree << KD

Dmax

Du

KB

K f

CC

C fboundfree

freeu


Non-linéaire Linéaire

Gamme des concentrations efficaces

<<KD, prot plasma

Gamme des concentrations efficaces

= ou >>KD, plasma prot

Fixation linéaire versus non-linéaire

CKB

CK f

Dmax free

D freeu

Dmax

Du

KB

K f

CKCB

CD free

freemaxbound

C

K

B C free

D

maxbound

• Effets de modifications de la concentration de protéines

Dmax

Du

KB

K f

Conc protéine augmente Bmax augmente

fu diminue

fu augmenteConc protéine diminue

Bmax diminue


• Effets d’un déplacement par compétition

Dmax

Du

KB

K f

déplacement par compét.KD augmente

fu augmente

La concentration libre requise pour occuper la moitié des sites de liaison est augmentée


Importance cliniquedes phénomènes de compétition au niveau des

proteines plasmatiques

A l’origine, une confusion dans la relation entre fu, Clibre et Ctotale

Le “déplaceur” augmente la fraction libre du “déplacé”VRAI

Il est déduit que la concentration libre du “déplacé” augmente

FAUX

Pourquoi a-t’on surestimé la pertinence clinique du déplacement d’une liaison aux protéines ?Pourquoi a-t’on surestimé la pertinence clinique du déplacement d’une liaison aux protéines ?

Relations entrefu, Cfree and Ctot :la situation in vitro

fu, Cfree, Ctot : situation in vitro

Clibre = 3/V

Ctotale = 6/V

fu = 0.5

Clibre = 5/V Ctotale = 6/V fu = 0.83

1 2

6

5

4

3

1 2

6

5

4

3

“déplaceur”

principe actif

V= volume

Ctot

Cfree

Ajout déplaceur

1.0

0.5

0.2fu = 0.5

fu = 0.75

si fu alors Cfree

Time

constante Ctot

Ctot

Cfree

Ajout protéine

1.0

0.5

0.2

fu = 0.25

si fu alors Cfree

Time

fu, Cfree, Ctot : situation in vitro

Relations entrefu, Cfree and Ctot :la situation in vivo

ERClairance CSS

tot

totss,Cl

ER C

Les concentrations plasmatiques à l’équilibre sont controlées par les vitesses d’entrée et d’élimination

rateEntry raten Eliminatio

Les concentrations totales sont contrôlées par la clairance

fu, Cfree, Ctot : situation in vivo

• La clairance dépend-elle de fu ?

Clairance :


Médicamentsà coefficient d’extraction

faible


fort

Clairance :capacités intrinsèques

faiblesla forme liée est protégée

capacités intrinsèquespuissantes

la forme liée est « arrachée »

clairancedépend

de la fraction libre

clairancene dépend pas de la fraction libre

Clairance :



faible

Clairance :capacités intrinsèques

faiblesla forme liée est protégée

clairancedépend

de la fraction libre

La très grandemajorité desmédicaments

• La clairance dépend-elle de fu ?

C

C ftot

freeu

Controléepar

Bmax, KD

ControléeparCltot

dépendante de fu



faibleinchangée

12

6

5

4

3

Perfusion

PlasmaFluide

extracellulaireFluide

intracellulaire

Elimination

Concentration libre = 3/vConcentration totale = 6/v

fu=0.5

fu, Cfree, Ctot : situation in vivo : état initial

K10 x Clibre

K12 x Clibre

K21 x Clibre

EquilibreVitesse élimination = Taux de perfusionClibre x constante = Taux de perfusion

1

2

6

5

4

3

Perfusion

PlasmaFluide


intracellulairedéplaceur

Concentration libre = 5/v Concentration totale = 6/v

fu augmente

fu, Cfree, Ctot : situation in vivo: juste après administration du

“déplaceur”

1

2

6

5

4

3

Perfusion

PlasmaFluide


intracellulairedéplaceur

K12xClibre

K21 x Clibre

Elimination & distribution augmentent transitoirement

fu, Cfree, Ctot : situation in vivo : après administration du

“déplaceur”

Nouvelles molécules libres

K10 x Clibre

1

2

63

Perfusion

PlasmaFluide


intracellulaire

déplaceur

Concentration libre = 3/v Concentration totale = 4/v

fu

fu, Cfree, Ctot : situation in vivo : état final

EquilibreVitesse élimination = Taux de perfusionClibre x constante = Taux de perfusion

coefficient d’extraction faible

Effet

Ctot

Cfree

Ajout compétiteur

1.0

0.5

0.2

fu = 0.2

fu = 0.4

si fu alors Ctot

Time

?

!

La très grandemajorité desmédicaments

Pas d’ajustementpour modification de fu


Ne pas compenser la baisse de Ctot : surdosage !

• Interaction warfarine-clofibrate

Ctot : - 20% Cfree ± inchangéefu : + 13%

L’interaction médicamenteuse est réelle Le déplacement de la warfarine est réel : fu augmente ! L’augmentation des concentrations libres est réelle !

Mais la warfarine a un coefficient d’extraction faible le déplacement de la liaison en présence de PBZ augmente fu

MAIS N’EST PAS responsable de l’augmentation des concentrations libres à l’équilibre

Le mécanisme responsable de l’interaction : La PBZ inhibe de manière stereoselective le metabolisme de

la s-warfarine : une action directe sur la clairance !

Exemple de l’interaction warfarine-phénylbutazone (PBZ)Exemple de l’interaction warfarine-phénylbutazone (PBZ)

C

C ftot

freeu

Controléepar

Bmax, KD

ControléeparCltot

indépendante de fu

fu, Cfree, Ctot : situation in vivo Médicaments

à coefficient d’extractionfort

modifiée

Circulation extra-corporelle (CPB=cardiopulmonary bypass)

Diminution des protéines plasmatiques

Augmentation de la fraction libre

Propofol : fort coefficient d’extraction C totale inchangée C libre augmentée

La molécule a-t’elle un taux de liaison >90%?

OuiLa molécule a-t’elle un index

thérapeutique étroit ?

Oui

La clairance de la molécule est-elle faible ou forte ?

Forte

Administration voie IV ?

Interactions cliniquement significatives à envisager. A documenter

Interaction cliniquement significative peu probable

une augmentation transitoire de la concentration libre est-elle pertinente cliniquement ?

non

non

faible

nonnon

Oui

Oui

Rolan 1994, B.J.Clin Pharmacol. 37, 125

Arbre de décision pour déterminer l’importance clinique des interactions potentielles par déplacement de la liaison aux protéines plasmatiques

Documents

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