Oniris 2013-1 A Bousquet-Mélou Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse Oniris – Nantes – 20 Novembre 2013 Des défis pour lantibiothérapie en élevage

Oniris 2013-1

A Bousquet-Mélou

Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse

Oniris – Nantes – 20 Novembre 2013

Des défis pour l’antibiothérapie en élevageDes défis pour l’antibiothérapie en élevage

Des éléments de contexte

Oniris 2013-2

Utilisation des antibiotiques chez les animaux

Source : ANMV

Oniris 2013-3


Oniris 2013-4

La diversité des espèces:les espèces de rente (millions) en France

9

15

180

1.2

19

Oniris 2013-5

http://www.bresse.info/volailledebresse/volailles_en_images/poulet-bresse-big.jpg

Les élevages intensifs imposent une médecine collective (porc, volaille, veau…)

Oniris 2013-6


Oniris 2013-7

Modalités d’interventionProphylaxie

« Prevention »

Traitement collectif d’animaux sainsMaintien d’un état de santéPrévention d’une infection probable

Métaphylaxie

« Control »

Traitement collectif d’un groupe d’animaux présentant simultanément des animaux cliniquement sains et malades.Curatif + préventif

Thérapeutique

« Therapy »

Traitement d’animaux maladesCuratif

Oniris 2013-8

Modalités d’interventionProphylaxie

« Prevention »

Traitement collectif d’animaux sainsMaintien d’un état de santéPrévention d’une infection probable

Métaphylaxie

« Control »

Traitement collectif d’un groupe d’animaux présentant simultanément des animaux cliniquement sains et malades.Curatif + préventif

Thérapeutique

« Therapy »

Traitement d’animaux maladesCuratif

TRAITEMENTS COLLECTIFS DE MASSE

VOIE ORALE

PRATIQUES CONTESTEES

Oniris 2013-9

La métaphyplaxieet les traitements précocesLa métaphyplaxieet les traitements précoces

Les traitements collectifs par voie oraleLes traitements collectifs par voie orale

Les formulations one-shot vs longue-actionLes formulations one-shot vs longue-action

Oniris 2013-10

Disease Health

HighHighBacterial load Bacterial load (infectious site)(infectious site)

LowLowNoNo

CurativeTreatment

MetaphylaxisControl

ProphylaxisPrevention

Antibiotics in food animals

Oniris 2013-11

Sickanimals

NoClinical signs

Later Earlier

The size of the bacterial load at the infectious site influences antimicrobial efficacy and resistance selection

HIGHbacterial load

LOWbacterial load

Our hypothesis

Curative treatments

Bacterial load (infectious site)

Oniris 2013-12

La métaphylaxie est-elle un traitement précoce pour tous ?

Oniris 2013-13

Pas de symptômes Symptômes

Evolution dans le temps de l’infection bactérienne

MaladieSanté

Contamination par le pathogène / Défenses immunitaires affaibliesCroissance de l’inoculum initial

Déclenchementde la

maladie

Oniris 2013-14



MaladieSantéDéclenchement

de lamaladie

PREVENTIF

PROPHYLAXIE

Oniris 2013-15




de lamaladie

METAPHYLAXIE?

Oniris 2013-16




de lamaladie

PREVENTIF TRAITEMENT CURATIF

? METAPHYLAXIE

PRECOCE

Oniris 2013-17




de lamaladie


PRECOCE

? METAPHYLAXIS

Oniris 2013-18

Données épidémiologiques pour qualifier la métaphylaxie de traitement précoce ?

• La maladie a-t’elle débuté chez la majorité des animaux au moment de l’intervention ?

1. Si propagation horizontale d’un génotype du pathogène entre les animaux du groupe … C’EST PEU PROBABLE

Dans ce cas le CURATIF PRECOCE concerne peu d’animaux et se paie au prix du traitement PROPHYLACTIQUE d’animaux non infectés qui n’auraient peut-être pas été malades

Pourrait-on interrompre la propagation tout en diminuant la consommation d’antibiotiques en CIBLANT le CURATIF PRECOCE sur les seuls infectés ?

Oniris 2013-19




de lamaladie


PRECOCE

?

Inoculum absent ou sous contrôle

Inoculum encroissance

Peut-on détecter les “malades précoces” ?

Oniris 2013-20

Oniris 2013-21


Oniris 2013-22

Oniris 2013-23


• La maladie a-t’elle débuté chez la majorité des animaux au moment de l’intervention ?

2. Si portage individuel du pathogène et « synchronisation » par le stress diminuant les défenses … C’EST POSSIBLE

Dans ce cas le nombre d’animaux en CURATIF PRECOCE l’emporte sur ceux qui sont en PREVENTIF

Oniris 2013-24

Comment supprimer/réduire l’impact sur la flore digestive ?

Utiliser moins d’antibiotiques“bon usage veut dire moins d’usage”

• Echelon collectif = traiter moins d’animauxARRETER LA PREVENTION SYSTEMATIQUEMETAPHYLAXIE : COMMENT AMELIORERE LA BALANCE

BENEFICE / RISQUE ?DETECTION PRECOCE ET TRAITEMENT CIBLÉ DES SEULS

ANIMAUX INFECTES

Usage prudent des antibiotiques en médecine vétérinaire


Oniris 2013-25



• Echelon collectif = traiter moins d’animaux• Echelon individuel = quelles doses lors de traitements

précoces ?



Oniris 2013-26

Au cours de l’évolution de l’infection

Traitements précoces versus tardifs (conventionnels)

Oniris 2013-27

Progression of the infection

Intratracheal inoculation of 1 000 CFU/lung ofPasteurella multocida

Early Administration

no clinical signs of infection

LateAdministration

anorexia lethargy

dehydration

La méthodologie (1)

0 10 20 30 40 50

Time (h)

Bac

teri

a co

un

ts p

er lu

ng

(C

FU

) 100

102

104

106

108

1010

Third generation FQMarbofloxacinMIC = 0.016 µg/mLMPC = 0.256 µg/mL

Oniris 2013-28

0

20

40

60

80

100 %

1 mg/kgMarbofloxacin doses

40 mg/kg

Early Late Early Late

Po

urce

nta

ges

of a

live

mic

e

Observations : 38 hours after marbofloxacin administration or 48 hours after infection for the control group and the « early group »

control

Les résultats – 1. Critère clinique (survie)

Marbofloxacin administrations

Oniris 2013-29

0

20

40

60

80

100 %


40 mg/kg

Marbofloxacin administrations P

our

cent

ag

es o

f aliv

e m

ice

control




Oniris 2013-30

0

20

40

60

80

100 %


40 mg/kg

Po

urce

nta

ges

of a

live

mic

e


control

Marbofloxacin administrations



Oniris 2013-31

• Pour la même dose de marbofloxacine, un traitement précoce est associé avec :

– une guérison clinique plus fréquente – une guérison bactériologique plus fréquente

Qu’un traitement plus tardif

Pour résumer

Oniris 2013-32

• Le traitement précoce avec une dose plus faible de marbofloxacine est associé avec :

– une guérison clinique plus fréquente – une guérison bactériologique similaire

Par rapport au traitement tardif avec une dose plus forte

Pour résumer

Oniris 2013-33

Progression of the infection

The infection model

Amoxicillin MIC = 0.125 µg/mLCefquinome MIC = 0.016 µg/mL

Air-borne contamination of 10 000 CFU/lung of

Pasteurella multocida

LateTreatment

anorexia lethargy dehydration

Time after challenge (hours)

healthysick

dead

Bac

teri

al c

ou

nts

per

lu

ng

( L

og

CF

U/l

un

g)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0 24 48 72 96 120 144

-

Early Treatment

no clinical sign of infection

mice observed twice-daily

Beta-Lactamines

19-Avr-2013 34

Doses mg/kg

AMOX CEFQ

% of sick mice with no symptom

at day 7

0

Treatments of sick animals

5 100

20

40

60

80

100

25 50

* 0 %

% of mice with no symptom

betweenday0 and day7

Early treatmentsof all animals

0 0.5 10

20

40

60

80

100

2.5 5

5

* 0 %

1

* 0 %

Doses mg/kg

The results – 1. Clinical cure

* All mice died within 7 days

Oniris 2013-35

Doses mg/kg

AMOX CEFQ

% of treated mice with

bacteriological cure

0

Later treatments of sick animals

5 100

20

40

60

80

100

25 50

% of mice with bacteriological

cure

Early treatmentsof all animals

0 0.5 10

20

40

60

80

100

2.5 5

5 1

Doses mg/kg

The results – 2. Microbiological cure

* 0 % * 0 % * 0 %

* All mice died within 7 days

Oniris 2013-36

days

control (saline)

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

-1 4 9 14 19 24

0.2 mg/kg2 mg/kg

% of cefotaxime-R Enterobacteriaceae Log [%]

CEFQ in piglets

Traitements précoces versus tardifs (conventionnels)

Et la flore digestive ?

Tube digestif

Sang

Antibiotique voie orale

SANTE ANIMALE

Pathogène d'intérêt vétérinaire

Antibiotique voie parentérale

Pathogènes zoonotiques résistants (salmonelles, Campylobacter)

Flore commensale (gènes de résistance)

Oniris 2013-37



• Echelon collectif = traiter moins d’animaux• Echelon individuel = quelles doses lors de traitements précoces ?

DOSES OPTIMALES PLUS FAIBLES QUE LA DOSE AMM LORS DE TRAITEMENT PRECOCE D’UN ANIMAL INFECTE

REDUCTION DES DUREES DE TRAITEMENT AU STRICT NECESSAIRE



Oniris 2013-38

Traitements précoces et métaphyplaxieTraitements précoces et métaphyplaxie



Oniris 2013-39

La voie oraleLa voie orale

Oniris 2013-40

Digestive tractDistal

Infectious site Pathogens of veterinary interest

Blood

Proximal• Resistant zoonotic pathogens (salmonella,

campylobacter spp)• Commensal flora (resistance genes)

AB: Voie orale

Oniris 2013-41


• Peut être une voie locale– Pour les pathologies digestives / AB peu ou pas absorbés :

colistine

• La fraction non absorbée expose inutilement la flore digestive– Pour une exposition équivalente du site infectieux systémique– Dose X 5 avec biodisponibilité de 20% comparée à 100%

• Une caractéristique de la biodisponibilité par voie orale– Quand elle est FAIBLE, elle est aussi VARIABLE entre les

individusOniris 2013-42

0 25 50 75 100 125 1500

25

50

75

100

CV

(%

)

Biodisponibilité (%)

Hellriegel et al, 1996 Clin. Pharmacol. Ther

Biodisponibilité et variabilité interindividuelle

Oniris 2013-43

Dose 1 5

Exp

osi

tio

nin

tern

e

Seuiltoxique

Seuiltherapeutique

Sous-exposition(échec thérapeutique, resistance)VO

Sur-exposition(effets indésirables)

AUC ouconcentrations

I.V.

Une caractéristique de la biodisponibilité par voie orale :

– Quand elle est FAIBLE, elle est aussi VARIABLE entre les individus

Oniris 2013-44

Les élevages intensifs imposent une médecine collective (porc, volaille, veau…)

Oniris 2013-45


• Peut être une voie locale

• La fraction non absorbée expose la flore digestive

• Une caractéristique de la biodisponibilité par voie orale

• Les traitements collectifs : qui est le vrai prescripteur ?

Oniris 2013-46

n = 215

Doxycycline

Variabilité des expositions sanguines : effets combinés de la voie orale et des distributions collectives

CMICMI

Oniris 2013-47

Les voies orales collectives

Les pour-on d’endectocides

Situations où la dose dépend d’un comportement de l’animal, en intéraction avec des congénères

Oniris 2013-48

cibleCbilitéBiodisponi

Clairance

24h

Dose

Variabilité : Conséquences sur les doses

Distribution des CMI

Distribution des exposition

Distribution des doses

Doses garantissant une exposition adéquate avec une certaine probabilité

Avec 2 mg/kg : 50% des animauxAvec 4 mg/kg : 90% des animaux

Oniris 2013-49

Il faut exposer de façon adéquate la majorité des animaux

• Augmenter les doses actuelles ?– En conservant les indications (les mêmes seuils de sensibilité)– Respect des recommandations ?– Délais d’attentes ?– Exposition accrue des flores commensales ?

• Restreindre les indications ? (en abaissant les seuils de sensibilité)– En conservant les doses actuelles– Orientation vers d’autres antibiotiques, qu’il était recommandé de préserver ?

• Restreindre les voies orales collectives ?– Très critiquées en dehors du monde vétérinaire

Variabilité : Conséquences sur les doses

Oniris 2013-50


• Peut être une voie locale

• La fraction non absorbée expose la flore digestive

• Une caractéristique de la biodisponibilité par voie orale

• Les traitements collectifs : qui est le vrai prescripteur ?

• Et hors de l’animal ?

Oniris 2013-51

Circuit des antibiotiques, des pathogènes zoonotiques et des gènes de résistance:

temps de résidence aux différentes étapes

Tube digestif: 48hLisier: quelques semaines

Pollution de l’air

Bio-aérosol

Pollution des sols, eau

Ex:T1/2 tiamuline=180 jours

Ex: Les quinolones se retrouvent dans les végétaux

Oniris 2013-52

Vitesse de dégradation des antibiotiques dans le fumier, lisier et sols

Antibiotiques matrices Dégradation % Jours

Chlortétracycline Fumier bovin 24 84

Tétracyclines Porc fumier 50 48

Oxytetracycline Sol+contam fumier 0 180

Oxytetracycline Sédiment, aérobiose 50 43

TMP lisier 50 22-41

Sulfamides Fumier/lisier 0 28

Aminoglycosides fumier 0 30

Tiamuline 50 26

Tylosine Lisier porc aérobie 50 2

Bacitracine Sable fèces bovin 77 30

Enrofloxacine Fumier bovin <1 56

Oniris 2013-53

Traitements précoces et métaphyplaxieTraitements précoces et métaphyplaxie



Oniris 2013-54

conc

entr

atio

ns

Temps

Temps > SeuiISeuilSeuil

• Répéter souvent les administration– Antibiotiques à temps de demi-vie court– ET Formulations à absorption rapide (VO, IM, SC) ou intraveineuse (perfusion)

• Formulations longue-action– SOIT Antibiotiques à temps de demi-vie long– SOIT Formulations à absorption lente (IM, SC)

AB temps-dépendants : le problème des stratégies longue-action

Inoculum pathogène

Temps d’expositionDes flores commensales

Oniris 2013-55

con

cen

trat

ion

s

Temps

SeuilSeuil

« one-shot »Concentration-dépendant

« longue-action »Temps-dépendant

AB temps-dépendants : le problème des stratégies longue-action

« Timing » de l’interventionversus

Assurance de la « couverture »

Oniris 2013-56

Documents

Oniris 2013-1 A Bousquet-Mélou Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse Oniris – Nantes – 20 Novembre 2013 Des défis pour lantibiothérapie en élevage