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Exploration non invasive de la
fibrose hépatique
Vincent LEROY
Clinique Universitaire d’Hépato-Gastroentérologie
INSERM U823
CHU de Grenoble
Poynard et al J Hepatol 2003;38: 257-65
4 682 patients
180 VIH-VHC
701 Alcool
812 VHB
382 Hémochromatose
2313 VHC
93 Stéatose IMC > 25
200 Cirrhose biliaire primitive
4 682 patients
180 VIH-VHC
701 Alcool
812 VHB
382 Hémochromatose
2313 VHC
93 Stéatose IMC > 25
200 Cirrhose biliaire primitive
0.000.00
0.170.17
0.330.33
0.500.50
0.670.67
0.830.83
1.001.00
00 2020 4040 6060 8080
Ha
zard
Ra
tioH
aza
rd R
atio
Age (années)Age (années)
Progression vers la cirrhose
Evaluation de la fibrose : index METAVIR
F1 F2 F3 F4
Co-infection VIH-VHC
AASLD 2009 – Limketkal BN.
F0
F1
F2
F3
F4
0 5 10 15
Délai depuis la biopsie (années)
0
0,25
0,5
0,75
1
Survie sans complication hépatique
Aire de fibrose
Bedossa et al, Hepatology 2003
%
2
25,1
14,7
5,83,4
F0 F1 F2 F3 F4
Evaluation de la fibrose
FOF1
F2
F3
Surveillance
Traitement
CHCHTPGreffeDécès
F4
• AVANTAGES– « Gold standard »– Activité et Fibrose– Autres lésions:
• Alcool
• Stéatose et NASH
• Surcharge en fer
• Autre maladie associée
– Orientation étiologique• Fibrose portale, péri-
portale, centro-lobulaire, péri-sinusoïdale
• INCONVENIENTS– Risque :
• Mortalité : 0,03%• Morbidité : 0,3%
– Non renouvelable facilement– Fiabilité prise en défaut
• Cirrhose : 20%• Variabilité d’échantillonnage• Observateur (sénior)• Taille de l’échantillon (25mm ?)
– Cout (Hôpital de Jour)
Biopsie hépatique
Longueur de la biopsie : 25 mm !
Bedossa et al, Hepatology 2003
Methodologie : les courbes ROC
1 - Spécificité
Sen
sib
ili t
é
Mehta et al, J Hepatol 2009
Test binaire (ex F0F1 vs F2F3F4)
Test nul (hasard) : 0,50
Test idéal : 1,00
Gold standard : biopsie (non idéal)
Si précision biopsie = 90 % : 0,90
Evaluation clinique de la fibrose
J1 J2 S1 S2
F0-3 vs F4 0,76 0,80 0,83 0,86
F0-2 vs F3F4 0,72 0,78 0,79 0,78
F0-1 vs F2F3F4 0,66 0,71 0,64 0,70
Résultats : aire sous courbes ROC
N=142
Nahon et al, Am J Gastroenterol 2006
Inflammation CytokinesTGF
Collagène
MMPsTIMPs
+-
-
Cellule
stellaire
Evaluation biologique de la fibrose
Sinusoides
Diminution clairance
Marqueurs directs et indirects
• Score = ASAT (n) / plaquettes x 100
Score APRI
0.0
2.0
4.0
6.0
F1 F2 F3 F4
Shaheen et al, Hepatology 2007Leroy et al, Clin Chem 2008
< 0,5 : VPN Fibrose = 80%
> 2 : VPP Cirrhose = 50%
Variabilité : 25%
Scores biologiques de fibrose (VHC +++)
Fibrotest
(Biopredictive)
Age
Sexe
Bilirubine totale
GGT
Haptoglobine
Apolipoprotéine A1
2 macroglobuline
Fibromètre
(Biolavescale)
Age
Urée
Plaquettes
ASAT
TP
Ac. hyaluronique
2 macroglobuline
Hépascore
Age
Sexe
Bilirubine totale
GGT
Ac. hyaluronique
2 macroglobuline
Comparaison des tests : F0F1 vs F2F3F4
Performance Sensibilité Spécificité
Fibromètre 77% 75% 78%
Fibrotest 72% 58% 85%
Hépascore 72% 63% 80%
Leroy et al, Clin Chem 08
Interprétation du FibroTest
FibroTest Estimation du Stade de Fibrose
ActiTest Estimation du Grade d’ Activité
0.75-1.00 F4
0.73-0.74 F3-F4 0.64-1.00 A3
0.59-0.72 F3 0.61-0.63 A2-A3
0.49-0.58 F2 0.53-0.60 A2
0.32-0.48 F1-F2 0.37-0.52 A1-A2
0.28-0.31 F1 0.30-0.36 A1
0.22-0.27 F0-F1 0.18-0.29 A0-A1
0.00-0.26 F0 0.00-0.17 A0
Règles de prudence FibroTest
• Standardisation des dosages• Inflammation• Maladie de Gilbert• Médicaments
Rosenthal-Allieri MA et al. Clin Bioch 2005;38:473-8
F0 F0 F1 F2 F3
F1
N=95
0,66
F2
N=253
0,82 0,69
F3
N=111
0,92 0,80 0,63
F4
N=123
0,95 0,87 0,75 0,65
Poynard et al, Comparative Hepatology 2007
Méta-analyse FibroTest
Probabilité de fibrose
Fibrotest (percentiles 2.5%)
0.91
5
0.86
5
0.79
10.
731
0.66
7
0.61
3
0.54
3
0.46
8
0.41
1
0.37
70.
333
0.28
9
0.24
6
0.12
3
0.18
9
0.16
3
0.13
10.
105
0.08
1
0.04
7
Pro
babi
lity
of M
etav
ir f
ibro
sis
stag
e (%
)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
F
4
3
2
1
0
FibroMeter (percentiles 2.5%)
0.99
7
0.96
2
0.92
10.
875
0.80
0
0.72
2
0.65
3
0.59
2
0.52
1
0.45
30.
398
0.34
2
0.29
1
0.25
6
0.22
4
0.18
8
0.16
10.
137
0.09
5
0.06
7
Pro
babi
lity
of M
etav
ir f
ibro
sis
stag
e (%
) 100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
F
4
3
2
1
0
Leroy et al, Clin Chem 08
VS = 1.0 m/s
%-5
0
5
Dep
th (
mm
)
Time (ms)0 20 40 60
10
20
30
40
50
60%
-5
0
5
Dep
th (
mm
)
Time (ms)0 20 40 60
10
20
30
40
50
60%
-5
0
5
Dep
th (
mm
)
Time (ms)0 20 40 60
10
20
30
40
50
60
E = 3.0 kPa E = 27.0 kPaE = 7.7 kPa
F0 F2 F4
Images de déformations obtenues dans le foie in vivo
VS = 1.6 m/s VS = 3.0 m/s
Sandrin et al. UMB 2003; 12: 1705-13
Elastométrie (FibroScan®)
Méta-analyse de la performance du
Fibroscan® pour le diagnostic de fibrose
36 études (11 articles et 30 abstracts) • Hétérogénéité entre les études • AUROC F ≥ 2 0,842 ± 0,013
F ≥ 3 0,913 ± 0,007 F 4 0,955 ± 0,006
EASL 2007 – Friedrich-Rust M - Hambourg, Allemagne, Abstract 230
25
50
100
250
500
900
0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1
Tai
lle d
e l’é
chan
tillo
n
AUROC
100
80
60
40
20
0
Sen
sib
ilité
(%
)
0 50 100
Spécificité (%)
VHC seul
Hépatopathies mixtes sans VHC
Hépatopathies mixtesavec VHC
Courbe ROC globale
Metavir:F3 versus F4
Limites du FibroScan
Lucidarme D et al. Hepatology 2007;46:318A, Boursier et al Clin Gastroenterol Hepatol 2008
- Disponibilité des appareils
- Echecs : < 10% (surpoids, côtes rapprochées)
- Variabilité interobservateur, intersite (80%)
- Dispersion des mesures (IQR/médiane > 30%)
Fibrose
StéatoseInflammation
Mesure-t-on uniquement la fibrose ?
18 patients
Arena U et al. Hepatology 2008;47:380-4
Le foie est plus dur au cours
des hépatites aiguës
Hépatite aiguë
Interprétation du FibroScan
kPa75
5-7
9,5
13-15
2,5
Cirrhose
Fibrose sévère
Fibrose modérée
Absence de fibroseFibrose minime
Seuils dépendent de l’étiologie
Ganne-Carrié N et al. Hepatology 2006;44:1511-7
- Virus : 12 Kpa
- Alcool : 20 Kpa
Cirrhose
VPN = 95%VPP = 80%
Années de suivi
Inci
den
ce
cu
mu
lati
ve
de
CH
C
.2
.1
0
0
.4
.3
Fibroscan à l’inclusion
P <0.001
n=984
>25 KPa n=87
20-25 n=47
15-20 n=76
10-15 n=142
<10KPa n=511
Fibroscan et CHC (VHC+)
Masuzaki et al, Hepatology 2009
1 1 3
F2F3F4 F3F4 F4
Fibrotest 0,79 0,82 0,85
Fibromètre 0,83 0,87 0,88
Hépascore 0,81 0,82 0,87
Fibroscan 0,82 0,86 0,93
Quel est le meilleur test ?
Zarski et al, AFEF 2009
1
10
100
F1 F2 F3 F4
FibroScanFibroScan
Fibrosis stage
0.0
0.3
0.7
1.0
F1 F2 F3 F4
FibroTestFibroTest
Fibrosis stage
0.0
2.0
4.0
6.0
F1 F2 F3 F4
APRIAPRI
Fibrosis stage
Castera et al. Gastroenterology 2005; 128: 343-50.Castera et al. Gastroenterology 2005; 128: 343-50.
AUROC
APRI : 0.78
FT : 0.85
FS : 0.83
FS+FT : 0.88
N = 183 patients ; F2-4 N = 183 patients ; F2-4 74 %,74 %, F4 F4 25 %25 %
F01 versus F234F01 versus F234
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
1-Specificity1-Specificity
Sen
sitiv
ityS
ensi
tivity
Peut on combiner les tests ?
Combinaison de deux méthodes
F 2-3-4 F 3-4 F 4
FibroScan 0.83 0.90 0.95
FibroTest 0.85 0.90 0.87
FS + FT 0.88 0.95 0.95
Castéra L, et al. Gastroenterology 2005; 128: 343-50
FibroScan FibroScan + FibroTest+ FibroTest
DiscordantsDiscordants ConcordantsConcordants
PBHPBH
Traitement Traitement ouou
SuiviSuivi
SuiviSuivi Traitement Traitement
FibroseFibrose minimeminime
(FS < 7.1 + FT < F2)(FS < 7.1 + FT < F2)
Fibrose Fibrose sévèresévère(FS (FS 9.5 + FT 9.5 + FT
F3)F3)
Fibrose Fibrose modéréemodérée
(FS (FS 7.1 + FT 7.1 + FT F2) F2)
Traitement Traitement SurveillanceSurveillance
Castera et al. Gastroenterology 2005; 128: 343-50.Castera et al. Gastroenterology 2005; 128: 343-50.
Algorithme de Bordeaux
Performance dans l’hépatite B ?
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
F0 F1 F2 F3 F4
% d
e d
isco
rda
nce VHB VHC
P<0,05
Diagnostic de fibrose significative
Leroy et al, AASLD 2008
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
%
> 200 000 20 000 – 200 000 2 000 – 20 000 < 2 000 Porteurs inactifs n=203 n=91 n=63 n=42 n=35
Prévalence des lésions > A1F1Prévalence des lésions > A1F1
Papatheodoridis et al, Hepatology 2008
Diagnostic du portage inactif : Ag HBe -Diagnostic du portage inactif : Ag HBe -
Fibrotest
ALAT < NADN VHB < 2 000 UI/ml
< 0,21 > 0,21
Portage inactifSurveillance / 3 mois
Age > 40FS > 7
Age < 40FS < 7
PBH* < 0,21 : 75% des patients
Leroy et al, soumis
33
Masson trichrome stain:blue is scar tissue
Baseline Week 48 Week 268
Intérêt des tests pour le suivi thérapeutique ?Intérêt des tests pour le suivi thérapeutique ?
Mallet et al, Ann Intern Med 2008 34
Réversibilité des cirrhoses Impact sur la morbidité
Réponse histologiqueRéponse virologique
• Au mieux test sanguin + fibroscan
• Toujours à interpréter avec la clinique
• Capables d’identifier avec une forte probabilité (90%)
– Hépatites minimes (F0F1) si scores sanguins très faibles
– Cirrhose (Fibroscan ou Fibromètre très élevés)
• Incapables de distinguer F2 versus F1 (et F3)
• La PBH reste dans cette optique l’examen de référence
Evaluation non invasive : conclusions
L’avenir…prédiction des complications !
F METAVIR Complications
Tests non invasifs
L’avenir…prédiction des complications !
F METAVIR Complications
Tests non invasifs
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