FABRICATION DES MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX ET BONNES PRATIQUES

FABRICATION DES

MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX

ET BONNES PRATIQUES

Dr. Annick TIBI, MCU-PHDépt Essais Cliniques AGEPS AP-HP

Université Paris Descartes

Les différents médicaments (CSP L5121-1)

1. Spécialité pharmaceutique : médicament préparé à

l'avance de façon industrielle, présenté sous un

conditionnement particulier et caractérisé par une

dénomination spéciale*

Développement industriel Stratégie de commercialisation

Obtention d’une AMM : processus réglementaire supportée

par une évaluation scientifique par la tutelle sanitaire

Homologation par le système de santé : remboursement et

prix

Vigilance et suivi de l'évolution du B/R durant toute la

durée d’exploitation

* Nom fantaisie ou DCI+fabricant ou dénomination scientifique + fabricant

2

Les différents médicaments (CSP L5121-1) :

2. Préparation magistrale : tout médicament préparé

selon une prescription médicale et destinée à un

malade déterminé … extemporanément…;

3. Préparation hospitalière : tout médicament préparé

selon les indications de la pharmacopée et en

conformité avec les bonnes pratiques hospitalières, en

raison de l'absence de spécialité pharmaceutique

disponible ou adaptée dans une pharmacie à usage

intérieur d'un établissement de santé, ou par

l'établissement pharmaceutique de cet établissement

de santé….

3

Les différents médicaments :

4. Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU L5121-12CSP): délivrées par l’ANSM pour des spécialités autoriséesà l’étranger ou produits encore en cours de développement

- Nominative : usage compassionnel - délivrée pour un seulmalade nommément désigné, à la demande et sous laresponsabilité du médecin prescripteur

- De cohorte : pré-AMM - concerne un groupe de patients,traités et surveillés suivant des critères parfaitement définisdans un protocole d’utilisation thérapeutique et de recueild’informations. -délivrée à la demande du titulaire des droitsd’exploitation, qui s’engage à déposer une demande d’AMMdans un délai fixé.

5. Recommandation Temporaire d’utilisation (RTU)

4

STATUT DES MEDICAMENTS

médicament en cours de développement (Fr, Eu, Tiers)

Spécialité commerciale disposant d’une AMM (Fr, Eur,

Tiers)

ATU de cohorte (= pré-AMM)

ATU nominative ( = « usage compassionnel »)

Préparation hospitalière

Préparation magistrale

Médicament expérimental (ME)

OU Médicament auxiliaire (MA)

DEFINITION DU MEDICAMENT

EXPERIMENTAL

Médicament expérimental : médicament

expérimenté ou utilisé comme référence, y compris

comme placebo, lors d'un essai clinique

Médicament expérimental autorisé : un

médicament autorisé conformément au règlement

(CE) n° 726/2004, ou dans tout Etat membre

concerné conformément à la directive 2001/83/ CE,

indépendamment des modifications apportées à

l'étiquetage du médicament, qui est utilisé en tant

que médicament expérimental

Conséquences de cette définition

Prise en charge financière par le promoteur (art. 19 de la

directive 2001/20/CE + CSP)

Description complète dans la demande d’autorisation d’essai (B.I., DME)

Vigilance spécifique

Fabrication, conditionnement et étiquetage selon BPF

Comptabilité sur le lieu de recherches et mesure de

l’observance selon BPC

MEDICAMENT AUXILIAIRE

Médicament auxiliaire : médicament utilisé pour les

besoin d'un essai clinique conformément au

protocole, mais non comme médicament

expérimental

Médicament auxiliaire autorisé : un médicament

autorisé conformément au règlement (CE) n°

726/2004, ou dans un Etat membre concerné

conformément à la directive 2001/83/ CE,

indépendamment des modifications apportées à

l'étiquetage du médicament, qui est utilisé en tant que

médicament auxiliaire

MEDICAMENT AUXILIAIRE

traitements de fond de prise en charge de la pathologie

(background therapy) : à sortir de la définition du

médicament expérimental si l’objectif de l’essai ne pose

aucune question spécifique et directe sur ce traitement, et

si, l’utilisation de ce traitement standard est validée par

l’AMM

Traitements « de secours » (EI+++, antidote)

médicament à visée diagnostique

Traitements associés : peuvent ou non être ME, situation

plus complexe et à analyser au cas par cas

(cancérologie…)

MA

Peut être fourni par le promoteur ou le lieu de recherche (financement = logique de « couts additionnel »)

Incitation à utiliser un médicament avec AMM nationale ou européenne (mais possibilité d’utiliser une préparation hospitalière, un produit importé…)

Le promoteur fourni des informations sur ces produits dans la demande d’autorisation d’essai (DMA)

POSITION DE L’ANSM

Sont toujours des médicaments expérimentaux

le médicament étudié

le médicament de référence (comparateur) et le Placebo

Ne répondent pas à la définition des médicaments expérimentaux (=> M.A.)

les médicaments « réactifs » (challenge agents)

les médicaments « de secours » ex : antidote, antiémétique, facteurs de

croissance…

Sont parfois des médicaments expérimentaux, les médicaments dits

« associées » quand :

- liés à l’objectif de l’essai (question ‘directe’ posée par le protocole)

- usage hors AMM

- Médicament sans AMM

ME : médicament expérimenté ou utilisé

comme référence, y compris en tant que

placebo, lors d'un essai clinique

médicament auxiliaire: médicament utilisé

pour les besoins d'un essai clinique

conformément au protocole, mais non comme

médicament expérimental

Règlement 536/2014

Fabrication des ME

Les référentiels européens

Règlement 536/2014 :Principes de fabrication - importation et étiquetage :

- par établissement autorisé

- sous la responsabilité d’une personne qualifiée

- selon les BPF ( = GMP)

libre circulation entre les EM (1 seule certification)

Directive 2003/94/CE : principes des GMP

EudraLex - Volume 4 - Good Manufacturing Practice (GMP)guidelines

LD 13 relative à la fabrication des médicamentsexpérimentaux

EN FRANCE :

Etablissements pouvant être autorisés

Etablissement pharmaceutique (L.5124-1, L.5124-3,R.5124-2)

P.U.I. Etablissement de soins (L.5126-5, L.5126-11,R.5126-8 et R.5126-9)

Lieu de recherches (L. 1121-13) : limité auconditionnement / étiquetage

NB : Etablissement autorisé à réaliser des préparations cellulaires /tissulaires et conforme au BPF pour MTI expérimentaux (Décret n°2016-1536 du 15 novembre 2016)

EN FRANCE :

Personne qualifiée

Etablissement pharmaceutique : Pharmacien Responsable (L.5124-2, R.5124-16 et suivants)

P.U.I. Etablissement de soins : pharmacien gérant(L.5126-5, R.5126-23 et suivants)

Lieu de recherches : pharmacien (L. 1121-13)

Etablissement autorisé MTI expérimentaux : Personne qualifiée (pharmacien ou médecin)

Référentiel BPF

BPF opposables dans tous les cas (sauf préparation en

PUI si taille de lots <300 unités)

LD 13 : Fabrication des médicaments expérimentaux

(correspond à la transposition en France de l’Annexe

13 du guide Européen des Bonnes Pratiques de

Fabrication des médicaments destinés à des essais

cliniques).

CE TEXTE EST OPPOSABLE !

RAPPEL

Le promoteur est le premier responsable de

l’essai clinique, et notamment de la qualité

des médicaments expérimentaux (étroite

collaboration avec le fabricant, formalisée le

cas échéant dans un contrat / convention…).

La conformité aux BPF est soumise à

inspection (ANSM) à tous niveaux de l’essai

(fabricant, sites d’investigation, promoteur).

ENJEUX DE L’APPLICATION DES BPF

A LA FABRICATION DES ME

Sécurité des patients dans la recherche (effectif limité)

bénéficiant du traitement du fait des résultats issus de la

recherche (effectif pouvant être très large)

Fiabilité des résultats de la recherche

Justifier et documenter l’évolution du

ME au cours de son développement(changement d’échelle de production, évolution des

contrôles…)

BPF : QUALITE / SECURITE /

FIABILITE D’UNE RECHERCHE SUR

SON VERSANT « PRODUIT »

Particularité de la LDP 13 : ne traite pas seulement les aspects relatifs à la qualité des produits mais chacune des étapes du circuit production

contrôle qualité

stabilité - péremption

randomisation - insu

expéditions

retours - destructions

réclamations produits / rappels

RISQUES PARTICULIERS

RELATIFS A LA FABRICATION

Principes actifs nouveaux +/- bien connus

Spécifications provisoires

Procédé de fabrication non totalement validé ou àpetite échelle

Stabilité non encore parfaitement maitrisée

Péremptions courtes +/- évolutives

Conditionnement particulier (coffrets spécifiquesd'un individu / d'une période de traitement, doubleaveugle ...)

Pas ou peu d’information disponibles (même pourprofessionnels de santé non investigateur)

Risques spécifiques en fabrication, expédition,dispensation, utilisation…

RISQUES PARTICULIERS

RELATIFS AU CIRCUIT

Utilisateurs (personnel médical ou soignant) à(in)former

Absence de substitution / forme disponiblecommercialement : risque de rupture de stock arrêt d’inclusions ou pire de traitement

Sites destinataires définis - limités etpotentiellement évolutifs

Comptabilité précise impérative (maîtrise del’observance, du risque de mésusage…)

ASSURANCE QUALITE (généralités)

Système conçu, mis en place et vérifiépar le Fabriquant

Procédures écrites (à disposition dupromoteur)

Exigences spécifiques de chaque essaipour production du produit mais aussiconditionnement et étiquetage,

Auto-inspection et audits extérieurs

PERSONNELS

Qualifié (formation initiale et continue)

Responsables distincts pour laproduction et le contrôle de la qualité dechacun des lots

LOCAUX ET MATERIELS

Éviter tout risque de confusion entre les produits et de « contaminations croisées »

Flux matières, personnels, déchets

Procédures de nettoyage (limites…)

Machines et locaux dédiées ou utilisées "parcampagne", qualifiés, entretenus, contrôlésrégulièrement

DOCUMENTATION

Spécifications (Matières premières, produitsintermédiaires, vracs, Produits finis)

Dernier état des connaissances

Périodiquement réévaluées / actualisés

Références aux versions successives

Tenir compte impacts / stabilité, bioéquivalence…

DOSSIER DE SPECIFICATION (avec toutesinformations + protocoles, textes des étiquettes,contrats de sous-traitance, données de stabilité,conditions de stockage et d’expédition…)

Structure de dossier complexe

Les 2 !

1 dossier par produit pour garder l’historique des modifications1 dossier par étude car éléments spécifiques à chacun (protocole, liste de randomisation…)

1 dossier par produit ou 1 dossier par étude ?

CONTRÔLE QUALITE

Doit apporter la preuve des caractéristiquesessentielles de la substance active et duproduit fini garant de la sécurité et del’efficacité du médicament

exemples : Sécurité/Efficacité : 3,4 DAP / 4AP

« les procédés n’étant pas nécessairement normalisés ni totalementvalidés, les contrôles sont d’autant plus importants pour garantir laconformité de chaque lot aux spécifications du produit »

Cas particuliers

Fabrication des médicaments stériles

RETENIR

Dès le premier essai clinique, la validation des

procédés de stérilisation répond aux mêmes niveauque

pour les médicaments déjà pourvus d’une AMM (idem

pour la notion de «sécurité virale»).

La validation des procédés aseptiques pose des

problèmes particuliers pour des lots de petite taille et

pour remplissage/scellage manuel (semi-automatique):

simulation sur un nombre plus important d’unités

validation de chaque opérateur.

Etudes de stabilité :But : fournir des données sur la façondont la qualité d’une substance activeou d’un produit fini varie en fonctiondu temps sous l’effet de diversfacteurs environnementaux, commela température, l’humidité et lalumière

établir conditions de conservationet durée de validité des produits

Données potentiellement évolutives au cours du développement clinique

CERTIFICATION DES LOTS

Rôle du PR (QP)

Analyse de tous les documents : autorisations du (des) fabricants) / importateur(s)

rapports d’audits

conformité aux BPF à chaque étape / sur chaque site

pertinence des méthodes et leur validations

résultats des contrôles

données de stabilité

résultats de l’examen des produits conditionnés etétiquetés…

Responsabilité personnelle sur la libération technique des UT = certification

pharmaceutique

CONSERVATION D’ECHANTILLONS

1. ATTESTANT DE QUALITE INTRINSEQUE DU LOT (Reference) matières premières utilisées pour la fabrication (autres que les solvants, les gaz et l’eau)

chaque lot de produits formulés en vracs et principaux articles de

conditionnement

Au moins 2 ans après fin (ou arrêt) du dernier essai où le lot a été utilisé

2. ATTESTANT DU BON DEROULEMENT DES OPERATIONS DE CONDITIONNEMENT / ETIQUETAGE JUSQU’À L’UT FOURNIE AU CENTRE (Retention)

des produits finis conditionnés et étiquetés pour l’essai (chaque bras, période, y compris pour double insu…)

Jusqu’à la rédaction du rapport final de l’essai

La certification pharmaceutique

ANSM(Evaluation, inspection)

Référentiel

= partie « qualité » du DME

Environnement

= BPF

Matières

Procédé

ESSAIS COMPARATIFS :

QUALITE DU COMPARATEUR

MEDICAMENT « DE REFERENCE »

LE « COMPARATEUR »

OU « MEDICAMENT UTILISE COMME

REFERENCE »

Le plus souvent = spécialité commercialisée

dans le ou les états concernés par la

recherche : doit conserver intactes toutes les

propriétés décrites dans l’AMM (données

justificatives doivent être disponibles).

LE COMPARATEUR (II)

En cas de modification (changement de

conditionnement primaire, masquage…) : Responsabilité du promoteur : absence d'influence

sur caractéristiques initiales (stabilité, cinétiques de

dissolution, voire biodisponibilité…),

Péremption à ré-évaluer même si changement mineur

(exemple : protection / oxydation, compatibilité…)

Période d'utilisation « justifiée » et pas supérieure à

l’initiale

UN MEDICAMENT EXPERIMENTAL

TRES PARTICULIER :

LE PLACEBO

LE PLACEBO

CONTRAINTES PHARMACEUTIQUES (I)

Similitude aussi parfaite que possible :

Aspect, couleur, odeur, goût … et stabilité de ces

critères dans le temps (ex : amoxicilline sachets)

Présentation : conditionnement (blister, flacons, tubes,

seringues), gravures, impressions…

Innocuité totale : Formule excluant tout produit

ayant une activité ou une toxicité (ex: émulsifiant,

amérisant…), qualité pharmaceutique des matières

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LE PLACEBO

CONTRAINTES PHARMACEUTIQUES (II)

Spécifications identiques à l’actif (liées aux modalités d’emploi) :

formes injectables

Tonicité, pH

stérilité,

apyrogènicité,

contamination particulaire

Comprimés : Dureté, sécabilité, désagrégation, contamination microbienne

Multidoses : efficacité/tolérance des conservateurs …

Placebo (III)

Situations particulièrement complexes :

lyophilisat de protéines : mousse et opalescence après dilution (exemple IgIV)

Amertume ou odeur marquée du verum (exemple Naltrexone)

Suspension injectable : stabilité du « grain » dans le solvant mais biodégradation obligatoire (exemple Insuline)

Masquage possible mais avec limites / aveugle

M2 Recherche Clinique - 21 Octobre 2015 39

PLACEBO RETENIR

Quel que soit le statut ou la présentation d’unmédicament, son placebo n’est jamais un produitcommercialisé.

Le verum (actif) sous sa forme commerciale n’estpas utilisable : les mentions (imprimées, sérigraphiées,gravées…) sur les conditionnements primaires etsecondaires lèvent l’aveugle.

Difficulté plus grande pour comparaison de 2 produitsen aveugle que pour une étude actif versus placebo :Double placebo, fabrication spécifique, Masquage…

IMPORTATION (I)

PRINCIPE : (art L5124.13) autorisationpréalable de l’ANSM quelle que soit laprovenance du ME (importation territoriale)

Cas général : l’importation peut être postérieure à l’autorisation de l’essai : demande d’attestation en vue d’une importation déposée par le promoteur lors de la demande d’autorisation ANSM. Document accompagnant les produits et signalant aux service douaniers qu’ils sont destinés à une recherche autorisée.

Cas particulier : importation doit être anticipée (transformationd’un vrac…) : demande d’autorisation d’importation pour 1opération définie et par l’importateur (EP ou PUI) avecengagement à ne pas distribuer les ME importés avant AEC.

IMPORTATION (II)

Attention : à différencier de la notiond’importation « pharmaceutique» ne pouvantêtre réalisée que par un établissementimportateur autorisé et qui couvre un niveaude responsabilité (QP ou PR) dépendant de :

Statut du médicament (AMM ?)

Statut du fabricant (EP autorisé ?)

Localisation géographique du fabricant hors UE (paysavec ou sans reconnaissance mutuelle pour conformitéaux BPF…)

Exemples d’impossibilité d’importation

CODE DE RANDOMISATION

Procédures écrites : élaboration,

diffusion/ sécurisation,

utilisation,

conservation,

décrivant modalités de levée d’insu (ycompris en situation d’urgence).

MISE EN INSU (ou en aveugle) : même présentation, mêmes références mais

produits différents

Les n° de lot de fabrication et péremptions réelsde chaque produit ne peuvent figurer sur les UT.

Système de correspondance pouridentification correcte des LOTS demédicaments : N° de référence + n° traitement sur chaque

unité couplés à liste de randomisation :permettent de retrouver nature et lot dechaque produit

Péremption : la plus courte

MISE EN INSU (II)

Vérification de la similitude de l'aspect :« Jury de ressemblance »

Exemples

Conservation d'échantillonsparticulièrement importante (risqued’erreur majoré au cours duconditionnement)

Exemples

ETIQUETAGE : POURQUOI ? (I)

1. Support d’information : en langue(s) nationale(s) (même pour produits importés)

Identification de l’essai : protocole

promoteur

centre et/ou prescripteur (national)

Informations sur le produit : Nom du PA et dosage (si applicable)

Voie d’administration

n°lot Péremption

Posologie et modalités d’administration (si applicable)

Conditions et précautions de conservation

Modalités de levée d’insu en urgence si applicable,

ETIQUETAGE : POURQUOI ? (II)

2. outils de traçabilité

Gestion physique des produits :

identification en vue de leur dispensation / de leur

administration :

• lot(s) dédié(s) y compris pour essais en double aveugle

• n°patient / n° traitement / période…

+/- vignettes détachables

Comptabilité produit en lien avec suivi d’observance (retour)

En post-AMM : intérêt « comptable » (+ aspect financier pour

le promoteur)

FABRICATION DANS LES PUI

BPF non opposables

Référentiel = BPPH,

Chapitre 8 (21 novembre 2007) :

« préparations rendues nécessaires aux recherches biomédicales, y compris préparation des médicaments expérimentaux »

Remarque : activité englobant les opérations d’étiquetage y compris contre-étiquetage simple de spécialités pharmaceutiques

LIMITES D’ACTIVITE DES PUI

PUI doivent être autorisées pour cette

activité optionnelle (après inspection

DRASS)

Taille de lot < 300 unités (au-delà, BPF)

PREPARATION - CONDITIONNEMENT –

ETIQUETAGE PAR UNE PUI AUTORISEE

Sous la responsabilité du pharmacien assurant la gérance

Le promoteur doit s’assurer que les conditions sont convenablement documentées et réalisées / BP en vigueur (importance de ces aspects lors des visites d’ouverture / de monitoring)

MISE EN INSU « EXTEMPORANEE »

PAR UNE PUI

PERMET DE RENDRE «FAISABLES »

CERTAINS ESSAIS EN DI (ME INJECTABLE)

INTERET :

qualité – traçabilité – indépendance

limitation des contraintes de ressemblance

préparations « extemporanées » limitation des risques

stabilité – interactions

CONTRAINTES / LIMITES :

Organisations : globales (essai) et locales

Moyens (matériels, humains) et autorisations51

EXPEDITIONS

selon les instructions écrites du promoteur,

après : libération technique,

et libération réglementaire

sous un conditionnement adapté (transportet stockage, température ambiante oudirigée), et « inviolable »,

gestion en lien étroit avec TEC/ARC desbesoins / envois / accusés réception,

mise en place d'un inventaire détaillé desexpéditions.

EXTENTION DE LA

DATE LIMITE D'UTILISATION

Peut masquer ancienne date mais pas n° de lot

Opération de « sur étiquetage » réalisée idéalement chez le fabricant ou sur site ( ssi autorisé et sous la responsabilité du pharmacien)

Selon procédures spécifiques et CdC si applicable

Opération documentée et archivée dans les documents de l'étude et le dossier de lot

Extension de la date limite d’Utilisation :

anticiper les difficultés

Exemple Essai en DI avec coffrets patients numérotés contenant plusieurs conditionnements primaires (blisters, ampoules…) : le choix entre 2 risques :

péremption figurant sur les Cond. I : risque de confusion lors du contre-étiquetage sur site

péremption ne figurant pas sur les Cond I : risque de non respect de DLU par infirmière ou patient (si « déconditionnement »)

TRANSFERT DE SITE A SITE

Une exception (anticiper ce besoin si possible etprévoir cas justifiés)

Selon procédures opératoires spécifique :

sous contrôle du promoteur (ARC / monitoring sur site ?),

avec engagement du site d'origine (modalités deconservation…), analyse des CR de monitorage

précautions et limites supplémentaires (BPC) si horscircuit pharmaceutique (investigateur), après avis du PR(chaîne du froid…)

retour chez le fabricant pour ré-étiquetage, re-contrôle,libération pour le nouvel usage (attention certains contrôles=> destruction UT).

Données enregistrées et conservées.

RETOURS

Conditions définies par le Promoteur(conditionnements vides et pleins)

Problème potentiel pour produits toxiqueset forme liquide, seringues pré-remplies…

Bilan comparatif des expéditions et retoursau niveau de chaque site sous laresponsabilité des ARC

Zone de stockage dédiée,

Inventaires détaillés des médicamentsretournés

DESTRUCTION

Sous la responsabilité du promoteur et avecson accord écrit

après analyse finale de l'essai si nécessaire(retours patients en DI)

certificat de destruction identifiant quantités,lots, nombre (et si applicable numéros) depatients concernés.

Anomalies / Réclamations

Discussion entre fabricant et promoteur: répercussions

sur l'essai (développement du produit, poursuite de

l’étude, protection des personnes) ?

Enregistrement

Information de l’ANSM si rappel de lot ou « restriction

anormale de l’offre » ?

Information du titulaire de l’AMM si médicament autorisé.

Rappels

Procédures connues du promoteur, des investigateurs, des ARCs, en plus de la structure responsable des rappels.

Si possible éviter une levée d’insu (conséquences +++ pour la recherche)

Etablissement Pharmaceutique

Promoteur

CentresPUI + Service

Fabrication

Circuit général du médicament

Circuit local du médicament

Traitement

CIRCUIT PHARMACEUTIQUES DES ESSAIS CLINIQUES

Conception protocoleSoumission réglementaire

Distribution

CIRCUIT DU MEDICAMENTPOURQUOI ANTICIPER?

MOTIFS TECHNIQUES

ME souvent spécifique à l’essai Assurance de disponibilité

Nécessité d’information des acteurs locaux

Nécessité de traçabilité

Garantie de la qualité et la sécurité de l’essai

MOTIFS ECONOMIQUES : ME fourni par le promoteur pour les besoinsexclusifs de la recherche _ limitation des pertes

MOTIFS ETHIQUES : le traitement annoncé au volontaire doit se déroulerconformément au protocole (sortie d’essai en cas d’interruption du traitement)

MOTIFS REGLEMENTAIRES : responsabilité du promoteur sur qualité ettraçabilité (BPC et BPF)

ADAPTATION A CHAQUE PROTOCOLE

Caractéristiques du produit : coût, conditions de conservation, péremption…

Schéma thérapeutique : posologie, durée, intervalle entre les visites, marges

Nombre de patients – de centre – durée prévisionnelle de l’essai

Méthodologie :

comparatif / randomisation

Ouvert / insu

Stratifications

ITT / remplacement des patients …

Contexte clinique : urgence – hospitalisation – ambulatoire – en médecine de ville…

Quantitatifs

Besoin étude = Besoin 1 patient x Nb de patients ?

Non !

Essai clinique cas particulier car stock spécifique et délimité dans le temps

Pertes :- Incertitude sur les inclusions (rythme / localisation) Incertitude

sur les besoins dans chaque centre à tout moment de la recherche

- Péremption des produits échanges des stocks

+/- Perte liées à la fabrication (contrôles, stabilité, échantillothèque…)

DÉFINITION DES BESOINS

Qualitatifs

DÉFINITION DES BESOINS

Définir présentation (conditionnement, étiquetage…) adaptées

au protocole

En lien direct avec l’organisation précise de l’étude (ex: risques

associés au produit, rythme des visites, insu / ouvert, adaptation des

posologies selon critères cliniques,…)

Besoin de dispositifs particuliers (préparation extemporanée –

administration… récupération déchets)

Objectifs du circuit pharmaceutique :

• garantir la disponibilité du bon produit au bon endroit; • garantir le respect de la randomisation.

Pb pour les essais en double insu

MODALITÉS DE DISTRIBUTION

Essais randomisés en double aveugle

Produit mis en insu après la randomisation:

= Préparation « en ouvert » localement (par PUI)

- résultat de la randomisation- connaissance du stocks d’UT disponible localement Attribution au patient lors de la prescription ou de la dispensation

MODALITÉS DE DISTRIBUTION

Application informatique (IVRS – IWRS)

Attribution dans l’ordre des n° d’UT disponibles (ssi)stratification simple, par centre (n° UT = N° randomisation)

ANTICIPER LES MODALITÉS D’UTILISATION LOCALE

Objectif : fournir aux acteurs locaux (pharmacien, investigateur, infirmière…) les outils nécessaires à la mise en place du circuit local

Prévoir :

• un circuit d’information de l’ensemble des acteurs de la recherche etprésenter les contacts

• les éléments nécessaires à la traçabilité (étiquetage, ordonnance, fiche desuivi…)

• les informations utiles concernant le ME (stabilité, conditions deconservation, modalités de gestion des stocks, notices patients…)

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Merci de votre attention