Gammapathies de signification indéterminée (GMSI) Séminaire National DES de Médecine Interne 16...

Gammapathies de signification Gammapathies de signification indéterminée (GMSI) indéterminée (GMSI)

Séminaire National DES de Médecine Interne

16 mars 2007

Olivier Decaux

Service de Médecine Interne

Hôpital Sud - Rennes

Gammapathies monoclonale de signification indéterminée (GMSI) ou MGUS

Absence d’arguments cliniques ou biologiques pour :

Myélome

Maladie de Waldenström

Amylose

Autre hémopathie

Taux du composant monoclonal inférieur à 30 g/l

Protéinurie de Bence-Jones négative ou inférieure à 1 g/24 h

Calcémie, créatininémie, hémogramme normaux

+/- Plasmocytose médullaire inférieure à 10 %

+/- Absence de lésions osseuses

1952 Waldenström 1952 Waldenström hypergammaglobulinémie essentielle

1978 Kyle1978 Kyle241 patients suivi moyen de 5 ans 11% de transformation maligne

1384 patients

Myélome POST GMSI

GMSI = État pré néoplasique État pré néoplasique

Épidémiologie des gammapathies monoclonales

Nosologie des gammapathies monoclonales

Enquête étiologique

Facteurs prédictifs de transformation maligne

Surveillance des GMSI

PLAN

0,50%2,60%

3,70%

6,70%

19,20%

< 60 ans 60-70 ans 70-80 ans 80- 90 ans > 90 ans

Fréquence des gammapathies monoclonales

1 % population générale

< 0,5 % avant 50 ans

Laboratoire de BiochimieHôpital sud – Rennes 1992 - 2004

1805 immunofixations positives1805 immunofixations positives150 / an12 / mois3 / semaine

Fréquence des gammapathies monoclonales

28 038 résidants de plus de 50 ans recensés au 1er janvier 2005

Obtention d’un échantillon de sérum de 21 463 résidants (76,6%)

Électrophorèse en gel d’agarose +/- immunofixation

694 GMSI (3,2%)694 GMSI (3,2%)

Kyle RA et al. Prevalence of monoclonal gammopathy of Undetermined Significance. NEJM. 2006,354:1362-9

Kyle RA et al. Prevalence of monoclonal gammopathy of Undetermined Significance. NEJM. 2006,354:1362-9

Épidémiologie des gammapathies monoclonales

Nosologie des gammapathies monoclonales

Enquête étiologique

Facteurs prédictifs de transformation maligne

Surveillance des GMSI

PLAN

Gammapathie monoclonale de signification indéterminée (GMSI)

Hémopathie maligne

Gammapathie monoclonale associée à une pathologie non lymphoïde

Nosologie des gammapathies monoclonales

Gammapathie monoclonale de signification indéterminée (GMSI)Gammapathie monoclonale de signification indéterminée (GMSI)

Nosologie des gammapathies monoclonales

Absence d’arguments cliniques ou biologiques pour :

Myélome

Maladie de Waldenström

Amylose

Autre hémopathie

Taux du composant monoclonal inférieur à 30 g/l

Protéinurie de Bence-Jones négative ou inférieure à 1 g/24 h

Calcémie, créatininémie, hémogramme normaux

+/- Plasmocytose médullaire inférieure à 10 %

+/- Absence de lésions osseuses

Hémopathie maligneHémopathie maligneIg G et Ig A Dyscrasies plasmocytaires malignes

Myélome multiple

Ig M Syndrome lymphoprolifératif malin

Maladie de Waldenström

Lymphome malinLeucémie lymphoïde

chronique

Nosologie des gammapathies monoclonales

- Lésions osseuses- Syndrome d’hyperviscosité- Amylose- Infections bactériennes à répétition

- Hypercalcémie- Insuffisance rénale- Anémie

*Atteinte organique

Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol. 2003;121:749-757

GMSI Myélome

asymptomatique (SMM)

Myélome symptomatique

Taux du composant monoclonal

< 30 g/l > 30 g/l Pas de valeur

seuil

Plasmocytose médullaire

< 10% > 10% Pas de valeur

seuil

Atteinte organique* - - +

Nosologie des gammapathies monoclonales

Kyle RA, Rajkumar SV. Monoclonal gammopathies of undetermined significance. Hematol Oncol Clin North Am. 1999;13:1181-1202

62%20%

18%Myélome

GMSIAutres

Mayo Clinic

13022 patients

Service de Médecine Interne

Hôpital sud – Rennes

1992 - 2004

1051 immunofixations positives1051 immunofixations positives

GMSI

Myélome 60%14%

9%

4%2%1%

6% 3%1%

Laboratoire de Biochimie

Centre Hospitalier de Blois

1986 - 2001

1364 immunofixations positives1364 immunofixations positives

GMSI

Myélome

Gammapathie monoclonale associée à une pathologie Gammapathie monoclonale associée à une pathologie non lymphoïdnon lymphoïde

InfectionMaladie hépatique chroniqueMaladie auto-immuneDéficit immunitaireNéoplasie

Nosologie des gammapathies monoclonales

Polyarthrite rhumatoïde 3,7 %

Lupus 2,2 – 3,3 %

Spondylarthrite ankylosante 1,3 %

Horton, …

Gammapathies monoclonales associées aux maladies inflammatoires

Épidémiologie des gammapathies monoclonales

Nosologie des gammapathies monoclonales

Enquête étiologique

Facteurs prédictifs de transformation maligne

Surveillance des GMSI

PLAN

Électrophorèse des protides Immunofixation

Démarche diagnostique (1) Confirmation et caractérisation de la gammapathie

monoclonale

Enquête étiologique orientée par la clinique et le type du composant monoclonal 

Ig G, Ig A

Myélome multiple

Ig M

Maladie de Waldentröm,

Lymphome malin non hodgkinien

Démarche diagnostique (2) Enquête étiologique

Interrogatoire et examen clinique +++

recherche de signes cliniques orientant vers une hémopathie maligne :

asthénie,

sueurs nocturnes,

douleurs osseuses,

adénopathies,

splénomégalie,

hépatomégalie,…

Démarche diagnostique (2) Enquête étiologique

Interrogatoire, examen clinique

Interrogatoire, examen clinique

Patient asymptomatique

Hémogramme,calcémie, créatininémieDosage pondéral des immunoglobulines

Taux du composant monoclonal

Interrogatoire, examen clinique

Patient asymptomatique

Hémogramme,calcémie, créatininémieDosage pondéral des immunoglobulines

Normal

Taux du composant monoclonal

< 15 g/l

GMSI

Interrogatoire, examen clinique

Patient asymptomatique

Hémogramme,calcémie, créatininémieDosage pondéral des immunoglobulines

Normal

Taux du composant monoclonal

< 15 g/l

GMSI

Interrogatoire, examen clinique Patient symptomatique

Anormal

> 15 g/l

Patient asymptomatique

Hémogramme,calcémie, créatininémieDosage pondéral des immunoglobulines

Normal

Taux du composant monoclonal

< 15 g/l

GMSI

Interrogatoire, examen clinique

POURSUITE DES EXPLORATIONS

Patient symptomatique

Anormal

> 15 g/l

Patient asymptomatique

Hémogramme,calcémie, créatininémieDosage pondéral des immunoglobulines

Normal

Ig M Ig G Ig A

Biopsie ostéo-médullaireScanner thoraco -abdominal

MyélogrammeDosage β2-microglobuline Protéinurie de Bence-Jones Bilan radiologique osseux Étude cytogénétique

POURSUITE DES EXPLORATIONS

Épidémiologie des gammapathies monoclonales

Nosologie des gammapathies monoclonales

Enquête étiologique

Facteurs prédictifs de transformation maligne

Surveillance des GMSI

PLAN

Facteurs prédictifs : isotype

Kyle, R. et al. N Engl J Med 2002;346:564-569

Facteurs prédictifs : Taux du composant monoclonal

Kyle, R. et al. N Engl J Med 2002;346:564-569

Durée de suivi en années

1050

Tau

x d

e t

ran

sfo

rma

tion

(%

)

40

30

20

10

0

2,3 %

19,2 %

9,9 %

30,6 %

Pic > 15 g/l

Pic < 15 g/l

79 patients

54 patients

Log Rank : 0,0009

Facteurs prédictifs : Taux du composant monoclonal

Durée de suivi en années

1050

Tau

x d

e t

ran

sfo

rma

tion

(%

)

50

40

30

20

10

0

PM > 5 %

PM < 5 %

19,2 %

2,3 %

9,9 %

30,6 %

32 patients

90 patients

Log Rank : 0,03

Facteurs prédictifs Ig G Ig A: Plasmocytose médullaire

Free light chain (FLC) production by plasma cells

Kappa Lambda

Medullaireexterne

Medullaireinterne

Corticale

Glomérule

Filtrationdes CLL

Réabsorption10 – 30 g/jour

Tubeproximal

Tubedistal

Eliminationdes CLL

5 – 10 mg/jourdans l’urine

Dépôts deChaînes légères

CHAÎNES LEGERES LIBRES SERIQUES

Rapport kappa/lambda

NORMAL

Augmentation polyclonale

Rapport kappa/lambda

DIMUNUE

Chaîne légère lambda monoclonale

Rapport kappa/lambda

AUGMENTE

Chaîne légère kappa monoclonale

Rapport kappa/lambda

Facteurs prédictifs : chaînes légères libres sériques

Rajkumar, S. V. et al. Blood 2005;106:812-817

Facteurs prédictifs de la transformation maligne des GMSI:Facteurs prédictifs de la transformation maligne des GMSI:

- Isotype : Ig G plus faible risqueIsotype : Ig G plus faible risque

- Taux du composant monoclonalTaux du composant monoclonal

- Rapport kappa/lambdaRapport kappa/lambda

- Plasmocytose médullairePlasmocytose médullaire GMSI Ig G et Ig A

Taux du composant monoclonal / isotype / CLL

Rajkumar, S. V. et al. Blood 2005;106:812-817

3 facteurs anormaux 53 patients (4,6%)

2 facteurs anormaux 226 patients

1 facteur anormal 420 patients

Ig G, Pic < 15 g/l, rapport kappa/lambda normal 449 patients (39%)

Durée de suivi en années

1050

Tau

x d

e t

ran

sfo

rma

tion

(%

)

60

50

40

30

20

10

0

Pic > 15 g/l

et

PM > 5 %

Pic > 15 g/l

ou

PM > 5 %

Pic < 15 g/l

et

PM < 5 %

24 patients

63 patients

36 patients

GMSI Ig G et Ig A : Taux de transformation en fonction du taux de composant monoclonal et de la plasmocytose médullaire (PM)

Log Rank : 0,0002

33,6 %

48,3 %

11,0 %

20,6 %

0,0 %

10,5 %

Épidémiologie des gammapathies monoclonales

Nosologie des gammapathies monoclonales

Enquête étiologique

Facteurs prédictifs de transformation maligne

Surveillance des GMSI

PLAN

Surveillance des GMSI

Abstention thérapeutique

Surveillance clinique et biologique régulière et prolongée

Biologique

Hémogramme

Calcémie

Créatininémie

EPP

Clinique

État général

Douleurs osseuses

Syndrome tumoral

Tous les 6 mois puis tous les ans

Il n’y pas d’indication à répéter Il n’y pas d’indication à répéter l’immunofixation au cours du suivi.l’immunofixation au cours du suivi.

L’évolution est suivi sur le pic à l’EPP.L’évolution est suivi sur le pic à l’EPP.

Le seul intérêt du dosage pondéral des Le seul intérêt du dosage pondéral des immunoglobulines et de rechercher une immunoglobulines et de rechercher une diminution des immunoglobulines diminution des immunoglobulines polyclonales.polyclonales.

Surveillance annuelle mais risque de Surveillance annuelle mais risque de transformation brutaletransformation brutale

Kyle, R. et al. N Engl J Med 2002;346:564-569

4,6%

39%

Problème de plus en plus fréquent

Limiter le nombre de cas de gammapathie monoclonale de découverte fortuite

Limiter les explorations inutiles

CONCLUSION (1)

Hétérogénéité des GMSI

Prise en charge adaptée

- au risque individuel de chaque patient

- au terrain

Identification de nouveau marqueurs prédictifs

CONCLUSION (2)

Cytogénétique ?

Profils d’expression génique?