HYPERPLASIE CONGENITALE DES SURRENALES - … · Définition Ensemble de maladies autosomiques...

HYPERPLASIE CONGENITALE DES SURRENALES

Dr Claire-Lise Gay – Pr Pierre ChatelainCentre de Référence des Maladies Rares du Développement

et de la Différenciation Sexuelles (DSD) – Site de LyonCoordinateur Pr Pierre Chatelain

Définition

Ensemble de maladies autosomiques récessives liées à déficit de la biosynthèse du cortisol5 enzymes assurent transformation du cholesterolen cortisol: chaque étape peut être affectée2 groupes: ceux n’affectant que la biosynthèse surrénale (21 OHase, 11β-OHase, aldosynthase) et ceux affectant aussi les gonades( 3β-HSD, 17α-OHase) + 90% cas =déficit en 21-OH ase1 NN / 16 000, hétérozygote pour mutation sévère: 1/50 à 1/60 (plus fréquent à la Réunion: 1/400)

Biosynthèse des hormones surrénaliennes

Minéralocorticoïdes Glucocorticoïdes Androgènes

18-OH-Corticostérone

Aldostérone

Pregnénolone

Progestérone

DOC

Cholestérol (mitochondrie)

Cholestérol (cytosol)

Corticostérone Corticostérone

Cholestérol (cytosol)

Cholestérol (mitochondrie)

Pregnénolone

Progestérone

DOC

StAR

P450scc

3ß-HSD

P450c21 21-hydroxylase

P450c18 11ß-hydroxylase 18-hydroxylase

18-déshydrogénase

17-OH-pregnénolone

17-OH-progéstérone

11-désoxycortisol

Cortisol

P450c21 21-hydroxylase

3ß-HSD

DHA

∆4 androstenedione

3ß-HSD

17ß-HSD

5 α réductase

Testostérone

DHT

P450c11 11ß-

hydroxylase

P450c17 17 α-hydroxylase/17,20-lyase

Biosynthèse des hormones surrénaliennes

Minéralocorticoïdes Glucocorticoïdes Androgènes

18-OH-Corticostérone

Aldostérone

Pregnénolone

Progestérone

DOC

Cholestérol (mitochondrie)

Cholestérol (cytosol)

Corticostérone Corticostérone

Cholestérol (cytosol)

Cholestérol (mitochondrie)

Pregnénolone

Progestérone

DOC

StAR

P450scc

3ß-HSD

P450c21 21-hydroxylase

P450c18 11ß-hydroxylase 18-hydroxylase

18-déshydrogénase

17-OH-pregnénolone

17-OH-progéstérone

11-désoxycortisol

Cortisol

P450c21 21-hydroxylase

3ß-HSD

DHA

∆4 androstenedione

3ß-HSD

17ß-HSD

5 α réductase

Testostérone

DHT

P450c11 11ß-

hydroxylase

P450c17 17 α-hydroxylase/17,20-lyase

Biosynthèse des hormones surrénaliennes

Minéralocorticoïdes Glucocorticoïdes Androgènes

18-OH-Corticostérone

Aldostérone

Pregnénolone

Progestérone

DOC

Cholestérol (mitochondrie)

Cholestérol (cytosol)

Corticostérone Corticostérone

Cholestérol (cytosol)

Cholestérol (mitochondrie)

Pregnénolone

Progestérone

DOC

StAR

P450scc

3ß-HSD

P450c21 21-hydroxylase

P450c18 11ß-hydroxylase 18-hydroxylase

18-déshydrogénase

17-OH-pregnénolone

17-OH-progéstérone

11-désoxycortisol

Cortisol

P450c21 21-hydroxylase

3ß-HSD

DHA

∆4 androstenedione

3ß-HSD

17ß-HSD

5 α réductase

Testostérone

DHT

P450c11 11ß-

hydroxylase

P450c17 17 α-hydroxylase/17,20-lyase

Biosynthèse des hormones surrénaliennes

Minéralocorticoïdes Glucocorticoïdes Androgènes

18-OH-Corticostérone

Aldostérone

Pregnénolone

Progestérone

DOC

Cholestérol (mitochondrie)

Cholestérol (cytosol)

Corticostérone Corticostérone

Cholestérol (cytosol)

Cholestérol (mitochondrie)

Pregnénolone

Progestérone

DOC

StAR

P450scc

3ß-HSD

P450c21 21-hydroxylase

P450c18 11ß-hydroxylase 18-hydroxylase

18-déshydrogénase

17-OH-pregnénolone

17-OH-progéstérone

11-désoxycortisol

Cortisol

P450c21 21-hydroxylase

3ß-HSD

DHA

∆4 androstenedione

3ß-HSD

17ß-HSD

5 α réductase

Testostérone

DHT

P450c11 11ß-

hydroxylase

P450c17 17 α-hydroxylase/17,20-lyase

HCS : physiopathologie

Déficit en cortisol et aldostérone: insuffisance surrénale

Hypersécrétion d'ACTH d’où hyperplasie des glandes surrénales

Augmentation des précurseurs des corticoïdes en amont du bloc enzymatique: 17 OH progestérone.

augmentation de la synthèse des androgènes surrénaliens (seule des trois voies de la corticosurrénale qui n'utilise pas la 21OHase)

Formes cliniques

Variabilité clinique liée au degré d’atteinte des allèles

formes classiques:

1. f. avec perte de sel +++ (75 %)

2. f. virilisante pure

formes non classiques

Manifestations cliniques: forme classique avec perte de sel

Hyperandrogénie:� Chez la fille: une masculinisation des OGE de gravité

variable mais OGI normaux� Pas d’anomalie des OGE chez le garçon � (Dans les 2 sexes, hyperpigmentation des OGE)

Déficit en minéralocorticoides:� Perte de sel avec déshydratation, risque de collapsus et de

décèsparfois très rapide, généralement pendant la deuxième semaine de vie

Déficit en glucocorticoides:� aggrave le collapsus cardiovasculaire� Hypoglycémies parfois sévères

Masculinisation: stades de Prader

Stade 1: hypertrophie isolée du clitorisStade 2: petit organe péno-clitoridien coudé et vestibule en entonnoir au fond duquel débouchent urètre et vagin Stade 3: organe péno-clitoridien recouvert d’un prépuce dorsal avec à sa base un méat se prolongeant sur sa face ventrale par une gouttière longitudinale. Replis labio scrotaux fusionnés.Stade 4: aspect d’hypospade périnéalStade 5 : aspect masculin cryptorchide

Reprod

uctio

n et d

iffusi

on st

rictem

ent in

terdit

es

Docum

ents

pour

usage

stric

temen

t limité

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médeci

ns po

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Diagnostic biologique

ISA: hyponatrémie, hyperkaliémie, acidose, hypoglycémie, hémoconcentration, IRF17 OH progestérone très élevée (taux variant en fonction de l’AG et du poids+++) = dépistage

Rénine, ACTH , ∆4 androstènedione et testostérone élevés Biologie moléculaire avec screening du gène CYP 21 (6p21.3): recherche des mutations les + fréquentes (del,non sens…corrélation géno/phéno)

Dépistage néonatal et CAT

Dépistage systématique à 3 jours de vie

Seuil 17OHpro > 25 nmol/l, ou 40 nmol/l chez prématuré ( < 37 SA )

Parents contactés en URGENCE pour hospitalisation du NN en endocrinologie: bilan puis traitement

Faux positifs: prématurés, stress néonatal

Bilan avant traitement

EN URGENCE: Bilan biologique AVANT la mise en route du traitement

� Bilan sanguin: iono, 17 OH progestérone, ∆4 androstènedione, testostérone, ACTH, rénine (sang sur EDTA)

� Ionogramme urinaire (natriurèse)

+ Prévoir: écho surrénalienne +/- pelvienne

Traitement (1)

Buts: � En urgence: correction de la déshydratation ou du choc

� Traitement substitutif et freinateur

� Glucocorticoïde: hydrocortisone

(50 mg /m²/j) en 3 prises par jour

� Minéralocorticoïde: 9 α fludrocortisone12,5 µg 3 fois par jour

� Nacl : 500 mg x 4 / j� Fabrication de gélules à la pharmacie centrale

Traitement (2)

En cas d’échec du ttt oral, de vomissements répétés ou signes d’ISA: ttt parentéral

� Hémisuccinate d’HC 2 à 4 mg/kg en IVD (/4h)

� Syncortyl 2,5 à 5 mg en IM en fonction du poids

SurveillanceVomissements, diarrhées, prise alimentaire et poids

quotidien

Cycle TA et dextro /6h

Education thérapeutique

Principes du traitement:� Traitement substitutif, indispensable, prises pluriquotidiennes, à vie

Ordonnance en cas de stress:� Normalement: la sécrétion de cortisol augmente afin de répondre à

la demande énergétique et donc aux besoins glucidiques de l’organisme.

� On considère comme un stress : une fièvre (T ≥ 38°5), une infection, des vomissements répétés, la diarrhée, des accidents (fracture..), une intervention chirurgicale, un accouchement, une extraction dentaire…

� Les doses d’hydrocortisonesont alors doublées ou triplées et données préférablement en 3 prises.

� Hemisuccinate d’HC et Syncortil IM si per os impossible

Préparation préopératoire: protocole avec traitement IVCarte d’insuffisance surrénalienne

Situations particulières

Préparation préopératoire: protocole avec traitement IVOrdonnance en cas de stress:� Normalement: la sécrétion de cortisol augmente afin de

répondre à la demande énergétique et donc aux besoins glucidiques de l’organisme.

� On considère comme un stress : une fièvre (T ≥ 38°5), une infection, des vomissements répétés, la diarrhée, des accidents (fracture..), une intervention chirurgicale, un accouchement, une extraction dentaire…

� Les doses d’hydrocortisonesont alors doublées ou triplées et données préférablement en 3 prises.

� Hemisuccinate d’HC et Syncortil IM si per os impossibleCarte d’insuffisance surrénalienne

Suivi (1)

Bilans réguliers (J15, J45 puis tous les 3 mois pendant 2 ans puis tous les 6 mois)

Évaluation clinico biologique de l’efficacité et de la tolérance du ttt :

� poids, TA, hydratation, examen général, signes pubertaires

� Prélèvements biologiques identiques au bilan de départ ( avant les prises du matin, midi et soir )

� Age osseuxDiminution des doses d’hydrocortisone de façon protocolaire à J 15: 25 à 30 mg/m²

Suivi (2)

Adaptation du traitement en fonction de:

� la clinique: croissance staturo pondérale, TA, signes d’hyperandrogénie, développement pubertaire

� évolution de l’âge osseux

� des résultats biologiques

Adaptation des doses

Signes de surdosage en HC:� Prise de poids, � Ralentissement de la vitesse de croissance,� Taux effondré de 17 OH pro et ACTH

Sous dosage en HC:� Accélération de la vitesse de croissance� Maturation de l’âge osseux� Risque de puberté précoce et d’hyperandrogénie chez

les filles� taux élevés testostérone et 17 OH progestérone, ACTH

Adaptation posologie FC en fonction de rénine, iono et TA

PEC de la masculinisation des OGE

Prise en charge multidisciplinairedans les 1ers jours de vie (endocrinologue pédiatre,chirurgien, psychologue)Chirurgie reconstructriceentre 2 et 6 moisPas de multiplication des examens génitaux pendant l’enfanceRevue par chirurgien sous AG à la puberté + consultation gynéco, reprise chirurgicale éventuellePrise en charge psychologique de la patiente et des parentsÉviter d’employer le terme d’ « ambiguité sexuelle »

Pronostic

Retentissement sur la taille et l’âge osseux si sur ou sous dosage

Croissance: similaire à la population générale durant l’enfance mais actuellement taille adulte moyenne inférieure de 7 cm à la moyenne française (mauvais pic de croissance pubertaire)

Difficultés d’observance thérapeutique à la puberté , surtout si mauvaise compréhension, milieu social défavorable, refus de la maladie

Conseil génétique et DPN

Prélèvement d’ADN des parents (et de la fratrie) pour recherche des mutations du cas index:� 2 mutation sévères, une provenant de chaque parentIntérêt:

� Conseil génétiqueet possibilité de traitement anténatal (pour éviter la virilisation des OGE si fille atteinte) mais hors AMM pour l’instant: à mettre en route tôt (avant 8 SA, quand SRY négatif)

� Dépistage des formes asymptomatiques et surveillance� Test à l’ACTH si nouveau conjoint

HCS : forme non classique

Manifestations cliniques:� Accélération de la vitesse de croissance avec avance d’age

osseux puis risque de petite taille� Puberté précoce et/ou signes d’hyperandrogénisme

(hirsutisme)� Oligoménorrhée, SOPK, acné…

� Infertilité

Traitement:� HC uniquement si symptomatique (hyperandrogénie, puberté

précoce…)

� Très faible risque de décompensation: consultation en urgence avec iono sanguin si altération de l’état général

HCS: conclusion

Maladie génétiquefréquente, pronostic vital en jeu en l’absence de traitement

DEPISTAGE néonatalRapidité et efficacitéde la PEC initiale

diagnostique et thérapeutiqueSurveillance +++car risque de perte de selTraitement à vie, surveillance régulière

clinico biologique.