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Un peu dhistoire de limmunologie
Grecs Thucydide
-2500 -500
Lady Montagu
Jenner
XVIII Fin XIX
Pasteur Von Behring
Quelques contributeurs parmi beaucoup dautres
La maladie
confre
limmunit
La vaccination Le vaccin
"attnu"
La srothrapie
1
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A la suite des observations des anciens :
les grecs 2500 avant J.C,les chinois,
les turcs
Jenner
Pasteuret les autres
Ltat de rsistance la maladie a t appel tat immun(du latin immunitas : "exempt de charge")
D'aprs le Littr (1866) : "Proprit que possde un organisme
dtre rfractaire certains agents pathognes".
De l est ne une discipline : lImmunologie
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L'Immunit Inne ou native
Immunologie L22011-12
Facult de mdecine Rangueil
Pr Michel Abbal
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L'immunit inne travers les espces
Les plantes (ex : tomate et . )Les invertbrs (ex : crabe et . )
Les insectes (ex : drosophile et .)Les mammifres (ex : la vache et .)
Lhomme :a gard la plupart des acquis des espces avant lui eta encore amlior la panoplie.
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L'immunit inne et protection anti infectieuse
Regain dintrt rcent aprs une priode euphoriquedue aux succs de lhygine
des antibiotiques
Trs efficace : agit vite et trs large spectre
Trs nombreux processus ( nbreux inconnus ce jour)
Comme toujours on ne voit pas ce qui est fondamentalcar basique et normal
Avenir
dficits thrapeutiques
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gnralits moyens de lutte anti-infectieuse
dus des effecteurs prexistants oprationnels ds lanaissance
(cellules et molcules),
sans ncessit d'un apprentissage ou demmorisation.
Autrefois dite non spcifique (par rapport limmunit adaptative), parce quune mme cellule ouune mme molcule peut reconnatre ou dtruire des
cibles diffrentes. (large spectre)
Premire ligne de dfense (la deuxime ligne est limmunit adaptative)
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gnralits Transmise par le gnome paternel et maternel est quasi
immdiatement oprationnelle (ds la naissance)
Capable de reconnaitre toute substance trangrepotentiellement dangereuse et produire une rponseadapte Isolement de lintrus
Destruction de lintrus
Production de molcules inflammatoires actives sur dautrescellules
Eventuellement transfert dinformations au systme immunitaireadaptatif
Phnomne de prsentation de lantigne au lymphocyte T par les CPA
Production de cytokines
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Les effecteursde limmunit inne
Ses effecteurs
Mcaniques humoraux (molcules solubles),
Nombreuses molcules
Le complment, Des cytokines,
les protines de la phase aigu de l'inflammation
Les Interfrons
Cellulaires phagocytes : polynuclaires, macrophages
Cellules tueuses naturelles : NK ( Natural Killer)8
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LImmunit
Immunit adaptative
(acquise)
Immunit inne
(naturelle)
MolculesLysozyme
LactoferineDfensineInterferons,
complment,.
CellulesM,
PN,NK,
pithliale..
Immunitcellulaire
( lymphocytes T,Cytokines,perforine,
.)
Immunithumorale
(LymphocyteB,
Anticorps)
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La peau :
keratinocytes
Les muqueuses :pithlium
secrtions
cilsfilm de mucus
Les flux
dglutitionurine
La fivre
Les barrires physiques
Salive : Lysozyme
Larmes : Lysozyme
Lait : Lactoferine
Scrtions gastriques et digestivesgnitales
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Les barrires autres que physiques
barrires chimiques
(acides, substances germicides ou
inhibitrices,)la flore saprophyte,
(par comptition : territoire, nutriments)
les cellules phagocytaires
PN, macrophages
Linflammation
la synergie avec limmunit adaptative.
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Les PN macrophages
Cellules mobiles
Attires (contre gradient de substances attractantes)
protines ou drivs dorigine bactrienne (N-formyl peptides),
drivs lipidiques des membranes cellulaires
(actives ou lses) (Platelet Activating Factor (PAF) ou le leucotrine
B4 (LTB4)),
Les anaphylatoxines issues du complment(C3a, C5a, voir ce chapitre)
cytokines13
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Activation des PN et macrophages
Etapes
Chimiotactisme
Substances attractantes
Opsonisation (attachement la cible)
complment Phagocytose
digestion dans le phagolysososme
Eventuellement prsentation pour les
macrophages (pas pour les PN)
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Cas particulier des cellules
dendritiques Ce nest pas une cellule phagocytaire, mais
en a certaines proprits Cellule capitale pour informer le lymphocyte
et initier une rponse de limmunitadaptative.
Sera longuement traite lors du cours sur :
Lapprtement
prsentation
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de lantigne
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Rappel : une infection cest :Un germe (plus ou moins pathogne)
Une porte d'entre :
Adhsion
pntration
extension (ou diffusion d'une toxine)
Mise en jeu de limmunit :
inneadaptative
Gurison si:
peu pathognebonne sant
bon mdecin
immun 16
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"Danger" et rcepteurs PAMPs (Pahogen Associated Molecular Pattern s)
Composants externes (membrane) ou internes (ex acide nucliques)
dagents infectieux
PRP : Pattern Recognition Receptors
TLRs : Toll Like Receptors TLR1 11
NLRS : Nucleotide binding Oligomerization like (NOD- like) Receptors
CLRs : C-lectin receptors TREMs : Triggering receptors expressed on myeloid cells
PAMPs PRP
Eradication ou non de lagent infectieux
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Activation de la cellule (exprimant le PRP)
Relais ventuel par limmunit adaptative
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"Danger" et rcepteurs
Il existe bien dautres signaux en
particulier :solubles mis par des cellules agresses
(stress corps apoptotiques) ou des cellules
actives de limmunit au sens large duterme qui servent de moyen de
recrutement sur site, dactivation, dediffrentiation des cellules.
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flagellineLPSParois
TLR9
TLR7
TLR8
TLR3
ADN CpGNon
methyl
ARNDouble brinARN
Simple brin
InterferonEtc
TLR1 CD
14
TLR6
TLR4
TLR5
TLR2
Bactries
Virus
Cytokinesinflammatoires
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Les Laurats
Jules HoffmannFrance :
Bruce BeutlerUSA :
Ralph SteinmanCanada :
" for their discoveries concerning theactivation of innate immunity "
"for his discovery of the dendritic celland its role in adaptive immunity"
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Limmunit de la drosophile Hoffmann 1996 dfenses anti infectieuses chez
la drosophile Matriel :
Diffrentes souches de drosophile dont certains
rcepteurs ont t invalids
Stimulation par un pathogne
Rsultats :
Mort dinfection si manque
le rcepteur Toll
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dfensine
Mcanisme daction des dfensines
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Mcanisme daction des dfensines
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Mcanisme daction des dfensines
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D b t i t h d ti
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Chimiotactisme = dplacement actif contre courant du gradient de
substance attractive
Gradient deConcentrations de
produits attractants
Des bactries et un macrophage dans un tissus
30Si la bactrie est recouverte danticorps ou de C3b, ladhsion estfacilite. Limmunit adaptative aide limmunit inne.
adhsion grce des rcepteurs
de membrane = Opsonisation
Ingestion
phagocytose
Migration transendothliale des polynuclaires sanguins
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DIAPEDESE
ROULEMENTADHERENCE
Migration transendothliale des polynuclaires sanguins
Polynuclaires L-slectine Sucres CD11b/CD18 CD31
Endothlium Sucres P-/E-slectines ICAM-1 CD31
Foyer inflammatoire
IL-1, TNF, LPS Gradient de
chimioattractants
CAPTURE (margination)
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ATTACHEMENT ADHESIONforte
DIAPEDESE
Matrice extra cellulaire
Le recrutement sur site des cellules circulantesde limmunit inne et adaptative
(les PN)
ROULEMENT
Intgrines Slectines
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Vaisseau
sanguin
L d ll l l
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Matrice extra cellulaire
Le recrutement sur site des cellules circulantesde limmunit inne et adaptative
(les lymphocytes)
DIAPEDESE
33
Vaisseau
sanguin
ROULEMENT
Intgrines
ATTACHEMENT
Slectines
ADHESIONforte
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Radicaux libres
ChimokinesCytokines
TempratureCortisol
Protines de laphase aigu
CRP, etc
Cytokines
FOIE
Kinines... Cellule dendritique
Macrophage
Mobilisation initiale des cellules et synthse des PPA
34
l l l l l l
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Protines de la phase aigueCRP (pentraxines)
SAA
PLA2
PCT
Fibrinogne
Haptoglobine
autres (anti protase, chelekines,)
Cytokines (pro-inflammatoires)IL-1, IL-6
TNF
Eicosanoides
Kinines,NO, ...
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Quelques molcules de la phase aigue de linflammation
Diminution : Lalbumine
Augment
atio
n
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En rsum de la contribution
des cellules phagocyataires
TLRs et autres
Cellules
abmes
Heat shock protine
Gram Gram+ Champignons Virus
Chimiokine
Recrutement de :
- granulocytes
- monocytes
- cellules dendritiques immatures
- NK
- lymphocytes
Cytokines pro inflammation
- TNF
- IL-1
- IFN
- IL-6
Bactries
Phagocytose
bactricidie
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Cibles revtues de :
Protines du complments
Immunoglobulines
A h
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Agent pathogne
Complment N-formyl peptides Endotoxines
C3a C5a
Formes ractives
de loxygne
Enzymes
LTB4PAF
IL-8
MCP-1
TNF
IL-1IL-6
GM-CSF
G-CSF
IL-10
IL-12
IFN
Polynuclaire neutrophile
Monocyte
Macrophage
Lymphocyte NK
Dfi it d li it I d h t
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Dficits de limmunit Inne des phagocytes
(hors champ traditionnel de limmunologie) Chimiotactisme
Adhsion Diapdse
Phagocytose
Activit NADPH oxydase (granulomatose
chronique)
Dgranulation (Chediak-Higashi)
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Les cellules NK
Font partie intgrante de limmunit inne(malgr leur nom de lymphocytes)
Cibles des cellules et pas des bactries
Seront abordes plus tardPhnomnes dADCC et similitudes avec lopsonisation des
PN et macrophages
42
Efficacit cumule des Ig et du complment pour
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g p pfaciliter la phagocytose des bactries
Bactries
Ig
Complment
(C3b)
Limm it i t limm it d t ti s t
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Limmunit inne et limmunit adaptative sont
troitement synergiques
Inne Adaptative
Premire ligne de dfense
Prpare le travailde limmunit adaptative
Coopre aveclimmunit adaptativepour liminer lintrus
CPA
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Deuxime ligne de dfense
rpond la sollicitationde limmunit inne
Coopre aveclimmunit adaptativepour liminer lintrus
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Des lymphocytes : chacun a sa cl
Epitope dun Ag
Epitope dun Ag
Epitope dun Ag
Epitope dun Ag
Epitope dun Ag
Epitope dun AgBactrie
(antigne)
Un polynuclaire(Ils ont tous les
mmes cls)
PAMPs,
mannanes
Fc dIg
C3b, .
? 45
Comment les cellules se "parlent"
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Une
cellule
Un
lymphocyte
des
rcepteurs Une cytokine,
lymphokine,interleukine,
ligand
Comment les cellules se parlent
Activation
ou
Inhibitiondu
lymphocyte
46
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