immunite innee L2 2011-12.pdf

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Un peu dhistoire de limmunologie

Grecs Thucydide

-2500 -500

Lady Montagu

Jenner

XVIII Fin XIX

Pasteur Von Behring

Quelques contributeurs parmi beaucoup dautres

La maladie

confre

limmunit

La vaccination Le vaccin

"attnu"

La srothrapie

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A la suite des observations des anciens :

les grecs 2500 avant J.C,les chinois,

les turcs

Jenner

Pasteuret les autres

Ltat de rsistance la maladie a t appel tat immun(du latin immunitas : "exempt de charge")

D'aprs le Littr (1866) : "Proprit que possde un organisme

dtre rfractaire certains agents pathognes".

De l est ne une discipline : lImmunologie

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L'Immunit Inne ou native

Immunologie L22011-12

Facult de mdecine Rangueil

Pr Michel Abbal

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L'immunit inne travers les espces

Les plantes (ex : tomate et . )Les invertbrs (ex : crabe et . )

Les insectes (ex : drosophile et .)Les mammifres (ex : la vache et .)

Lhomme :a gard la plupart des acquis des espces avant lui eta encore amlior la panoplie.

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L'immunit inne et protection anti infectieuse

Regain dintrt rcent aprs une priode euphoriquedue aux succs de lhygine

des antibiotiques

Trs efficace : agit vite et trs large spectre

Trs nombreux processus ( nbreux inconnus ce jour)

Comme toujours on ne voit pas ce qui est fondamentalcar basique et normal

Avenir

dficits thrapeutiques

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gnralits moyens de lutte anti-infectieuse

dus des effecteurs prexistants oprationnels ds lanaissance

(cellules et molcules),

sans ncessit d'un apprentissage ou demmorisation.

Autrefois dite non spcifique (par rapport limmunit adaptative), parce quune mme cellule ouune mme molcule peut reconnatre ou dtruire des

cibles diffrentes. (large spectre)

Premire ligne de dfense (la deuxime ligne est limmunit adaptative)

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gnralits Transmise par le gnome paternel et maternel est quasi

immdiatement oprationnelle (ds la naissance)

Capable de reconnaitre toute substance trangrepotentiellement dangereuse et produire une rponseadapte Isolement de lintrus

Destruction de lintrus

Production de molcules inflammatoires actives sur dautrescellules

Eventuellement transfert dinformations au systme immunitaireadaptatif

Phnomne de prsentation de lantigne au lymphocyte T par les CPA

Production de cytokines

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Les effecteursde limmunit inne

Ses effecteurs

Mcaniques humoraux (molcules solubles),

Nombreuses molcules

Le complment, Des cytokines,

les protines de la phase aigu de l'inflammation

Les Interfrons

Cellulaires phagocytes : polynuclaires, macrophages

Cellules tueuses naturelles : NK ( Natural Killer)8


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LImmunit

Immunit adaptative

(acquise)

Immunit inne

(naturelle)

MolculesLysozyme

LactoferineDfensineInterferons,

complment,.

CellulesM,

PN,NK,

pithliale..

Immunitcellulaire

( lymphocytes T,Cytokines,perforine,

.)

Immunithumorale

(LymphocyteB,

Anticorps)

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La peau :

keratinocytes

Les muqueuses :pithlium

secrtions

cilsfilm de mucus

Les flux

dglutitionurine

La fivre

Les barrires physiques

Salive : Lysozyme

Larmes : Lysozyme

Lait : Lactoferine

Scrtions gastriques et digestivesgnitales

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Les barrires autres que physiques

barrires chimiques

(acides, substances germicides ou

inhibitrices,)la flore saprophyte,

(par comptition : territoire, nutriments)

les cellules phagocytaires

PN, macrophages

Linflammation

la synergie avec limmunit adaptative.

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Les PN macrophages

Cellules mobiles

Attires (contre gradient de substances attractantes)

protines ou drivs dorigine bactrienne (N-formyl peptides),

drivs lipidiques des membranes cellulaires

(actives ou lses) (Platelet Activating Factor (PAF) ou le leucotrine

B4 (LTB4)),

Les anaphylatoxines issues du complment(C3a, C5a, voir ce chapitre)

cytokines13


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Activation des PN et macrophages

Etapes

Chimiotactisme

Substances attractantes

Opsonisation (attachement la cible)

complment Phagocytose

digestion dans le phagolysososme

Eventuellement prsentation pour les

macrophages (pas pour les PN)

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Cas particulier des cellules

dendritiques Ce nest pas une cellule phagocytaire, mais

en a certaines proprits Cellule capitale pour informer le lymphocyte

et initier une rponse de limmunitadaptative.

Sera longuement traite lors du cours sur :

Lapprtement

prsentation

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de lantigne


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Rappel : une infection cest :Un germe (plus ou moins pathogne)

Une porte d'entre :

Adhsion

pntration

extension (ou diffusion d'une toxine)

Mise en jeu de limmunit :

inneadaptative

Gurison si:

peu pathognebonne sant

bon mdecin

immun 16


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"Danger" et rcepteurs PAMPs (Pahogen Associated Molecular Pattern s)

Composants externes (membrane) ou internes (ex acide nucliques)

dagents infectieux

PRP : Pattern Recognition Receptors

TLRs : Toll Like Receptors TLR1 11

NLRS : Nucleotide binding Oligomerization like (NOD- like) Receptors

CLRs : C-lectin receptors TREMs : Triggering receptors expressed on myeloid cells

PAMPs PRP

Eradication ou non de lagent infectieux

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Activation de la cellule (exprimant le PRP)

Relais ventuel par limmunit adaptative


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"Danger" et rcepteurs

Il existe bien dautres signaux en

particulier :solubles mis par des cellules agresses

(stress corps apoptotiques) ou des cellules

actives de limmunit au sens large duterme qui servent de moyen de

recrutement sur site, dactivation, dediffrentiation des cellules.

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flagellineLPSParois

TLR9

TLR7

TLR8

TLR3

ADN CpGNon

methyl

ARNDouble brinARN

Simple brin

InterferonEtc

TLR1 CD

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TLR6

TLR4

TLR5

TLR2

Bactries

Virus

Cytokinesinflammatoires


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Les Laurats

Jules HoffmannFrance :

Bruce BeutlerUSA :

Ralph SteinmanCanada :

" for their discoveries concerning theactivation of innate immunity "

"for his discovery of the dendritic celland its role in adaptive immunity"


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Limmunit de la drosophile Hoffmann 1996 dfenses anti infectieuses chez

la drosophile Matriel :

Diffrentes souches de drosophile dont certains

rcepteurs ont t invalids

Stimulation par un pathogne

Rsultats :

Mort dinfection si manque

le rcepteur Toll


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dfensine

Mcanisme daction des dfensines

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D b t i t h d ti


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Chimiotactisme = dplacement actif contre courant du gradient de

substance attractive

Gradient deConcentrations de

produits attractants

Des bactries et un macrophage dans un tissus

30Si la bactrie est recouverte danticorps ou de C3b, ladhsion estfacilite. Limmunit adaptative aide limmunit inne.

adhsion grce des rcepteurs

de membrane = Opsonisation

Ingestion

phagocytose

Migration transendothliale des polynuclaires sanguins


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DIAPEDESE

ROULEMENTADHERENCE

Migration transendothliale des polynuclaires sanguins

Polynuclaires L-slectine Sucres CD11b/CD18 CD31

Endothlium Sucres P-/E-slectines ICAM-1 CD31

Foyer inflammatoire

IL-1, TNF, LPS Gradient de

chimioattractants

CAPTURE (margination)


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ATTACHEMENT ADHESIONforte

DIAPEDESE

Matrice extra cellulaire

Le recrutement sur site des cellules circulantesde limmunit inne et adaptative

(les PN)

ROULEMENT

Intgrines Slectines

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Vaisseau

sanguin

L d ll l l


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Matrice extra cellulaire

Le recrutement sur site des cellules circulantesde limmunit inne et adaptative

(les lymphocytes)

DIAPEDESE

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Vaisseau

sanguin

ROULEMENT

Intgrines

ATTACHEMENT

Slectines

ADHESIONforte


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Radicaux libres

ChimokinesCytokines

TempratureCortisol

Protines de laphase aigu

CRP, etc

Cytokines

FOIE

Kinines... Cellule dendritique

Macrophage

Mobilisation initiale des cellules et synthse des PPA

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l l l l l l


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Protines de la phase aigueCRP (pentraxines)

SAA

PLA2

PCT

Fibrinogne

Haptoglobine

autres (anti protase, chelekines,)

Cytokines (pro-inflammatoires)IL-1, IL-6

TNF

Eicosanoides

Kinines,NO, ...

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Quelques molcules de la phase aigue de linflammation

Diminution : Lalbumine

Augment

atio

n


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En rsum de la contribution

des cellules phagocyataires

TLRs et autres

Cellules

abmes

Heat shock protine

Gram Gram+ Champignons Virus

Chimiokine

Recrutement de :

- granulocytes

- monocytes

- cellules dendritiques immatures

- NK

- lymphocytes

Cytokines pro inflammation

- TNF

- IL-1

- IFN

- IL-6

Bactries

Phagocytose

bactricidie

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Cibles revtues de :

Protines du complments

Immunoglobulines

A h


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Agent pathogne

Complment N-formyl peptides Endotoxines

C3a C5a

Formes ractives

de loxygne

Enzymes

LTB4PAF

IL-8

MCP-1

TNF

IL-1IL-6

GM-CSF

G-CSF

IL-10

IL-12

IFN

Polynuclaire neutrophile

Monocyte

Macrophage

Lymphocyte NK

Dfi it d li it I d h t


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Dficits de limmunit Inne des phagocytes

(hors champ traditionnel de limmunologie) Chimiotactisme

Adhsion Diapdse

Phagocytose

Activit NADPH oxydase (granulomatose

chronique)

Dgranulation (Chediak-Higashi)

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Les cellules NK

Font partie intgrante de limmunit inne(malgr leur nom de lymphocytes)

Cibles des cellules et pas des bactries

Seront abordes plus tardPhnomnes dADCC et similitudes avec lopsonisation des

PN et macrophages

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Efficacit cumule des Ig et du complment pour


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g p pfaciliter la phagocytose des bactries

Bactries

Ig

Complment

(C3b)

Limm it i t limm it d t ti s t


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Limmunit inne et limmunit adaptative sont

troitement synergiques

Inne Adaptative

Premire ligne de dfense

Prpare le travailde limmunit adaptative

Coopre aveclimmunit adaptativepour liminer lintrus

CPA

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Deuxime ligne de dfense

rpond la sollicitationde limmunit inne

Coopre aveclimmunit adaptativepour liminer lintrus


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Des lymphocytes : chacun a sa cl

Epitope dun Ag

Epitope dun Ag

Epitope dun Ag

Epitope dun Ag

Epitope dun Ag

Epitope dun AgBactrie

(antigne)

Un polynuclaire(Ils ont tous les

mmes cls)

PAMPs,

mannanes

Fc dIg

C3b, .

? 45

Comment les cellules se "parlent"


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Une

cellule

Un

lymphocyte

des

rcepteurs Une cytokine,

lymphokine,interleukine,

ligand

Comment les cellules se parlent

Activation

ou

Inhibitiondu

lymphocyte

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