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Le LCR est un milieu immuno-incompétent
- Absence d’anticorps
- Faible activité opsonisante
- Phagocytose inopérante
- Présence de matériel étranger
1 000 000 de cas/an : 200 000 décès2/3 avant 5 ans
Pays industrialisés : 1-3/100 000 habitantsPays en voie de dévt: 50/100 000 habitants
Soudan
Ethiopie
TchadSenegal
France : 1400 cas/an
Total: 78 416 cas4055 décès
1000/100 000
Signes cliniquesTriade fièvre + raideur cervicale + troubles de la conscience
< 2/3 des patients
99 % à 100 % des patients ont au moins un des signesFièvre : sensibilité 85 %
Raideur méningée: sensibilité 70 %Troubles de la conscience: sensibilité 67 %
Fréquence de la méningite chez l ’’’’enfant ayant un syndrome méningé
326 enfants (1 mois - 15 ans)
Méningite bactérienne méningite virale Autres30 % 13 % 47 %
Pneumonieautres infections
autres
AUCUN SIGNE SPECIFIQUER Oostenbrink et coll. Pediatr Emerg Care 2001; 17 (3):161-164
• troubles du comportement• tachycardie, temps de recoloration cutanée > 3
secondes, cyanose• anomalies neurologiques (fontanelle bombée,
hypotonie de la nuque, hypotonie globale)• convulsions• purpura
Diagnostic: Lactates
Sensibilité 93 %Spécificité 96 %LR + 23LR - 0.07
Seuil 35 mg/dL (4 mmol/L)
Diminution de la sensibilité par prétraitement AB
Sakushima J Infect 2011
Diagnostic: PCT198 enfants, 96 méningites +
PCT 0,5 ng/mL: sensibilité 99 %
spécificité 83 %
F Dubos et al. Arch Pediatr Adolesc Med 2008
Adulte: élevé dans pathologies inflammatoires et maladie d’Alzheimer
Fièvre + syndrome méningé enpost-opératoire d’’’’une chirurgie tumorale cérébrale
LIQUIDE CEPHALO-RACHIDIEN
Nature prélèvement : Liquide céphalo-rachidienInformations : -Aspect : hémorragiqueGram : nombreux bacilles à gram neg.Eléments : 10 / mm3Hématies : 5000 / mm3
Analyses Résultats Normalespct < 0,2 ng/ml
Si < 0,5 ng/ml : sepsis d'origine bacterienne exclu
Culture : Klebsiella oxytoca
Diagnostic du germe
37
80
PCR Méningocoque + Pneumocoque + Haemophilus
HM Wu et al. BMC Infect Dis 2013
AC Lukaszewicz et al. R394 Congrès national 2013
Radicaux oxygénés dans le LCR
Méningite grave: réanimationPatient de 41 ans sans antécédent, fièvre traitée par AugmentinTroubles de la conscience – choc septique – syndrome méningé � réanimation
GB = 38 G/L, PCT = 75 µg/L GB = 631 el/mm3, Glu < 0,7 mmol/L
Prot = 9,70 g/L
sang LCR
Culture négative; PCR positive Klebsiella Claforan
Insuffisance rénale aiguë: transfert J13 service de Néphrologie
CVVH � dialyse: Claforan 2g après chaque séance
J 19 chirurgie: empyèmeEtat de mal épileptique
CVVHSortant J 32
Facteurs pronostiques sur la mortalité
CH Lu et al. Clin Neurol Neurosurg 2002; 104:352-358
Survie (n=67) Décès (n=42) p
> 60 ans 20 13 0.90
Traitement approprié
67 20 <0.001
GCS = 15
GCS < 10
25
7
7
20
<0.001
Convulsions 8 20 <0.001
Coagulopathie 0 8 <0.001
Choc septique 5 32 <0.001
109 patients adultes
Méningites à pneumocoque
• Mortalité 30 %
• Facteurs de risque d’évolution défavorable
– GCS à l’admission
– Paralysie des paires crâniennes
– Leucocytes/LCR < 1000/ml
– Protéinorachie élevée (> 4 g/L)
M Weisfelt et al. Lancet Neurol. 2006, 5 : 123-9
352 méningites à pneumocoque
Causes de décès
0
5
10
15
20
25
Sepsis CV-Resp MOF Engagement AVC Convulsions Arrêt soins Autres
%
M Weisfelt et al. Lancet Neurol. 2006, 5 : 123-9
M Auburtin et al. Crit Care Med 2006
Listeria
Facteurs de risqueAgeImmunodepressionRatio glycorachie/glycémie élevé
Aminosides associés à un
risque plus élevé d’outcome
défavorable
Mortalité 28 %Séquelles 16 %
B AmayaB AmayaB AmayaB Amaya----Villar et al. BMC infect Dis 2010Villar et al. BMC infect Dis 2010Villar et al. BMC infect Dis 2010Villar et al. BMC infect Dis 2010
Bactériologie des méningites sur DVE
Staph. Coagulase - 13Staph aureus 5E. Faecalis 1Acinetobacter 2E. Cloacae 1E. Coli 1P. Aeruginosa 1S. Marcescens 1
}76 %
24 %
Korinek et al. 2005
Pseudomonas aeruginosa: 4
Escherichia Coli: 4
Proteus mirabilis: 2
Hafnia alvei: 1
Streptocoque agalactiae: 1
Acinetobacter baumanii: 1
Enterobacter aerogenes: 1
Enterobacter cloacae: 1
CHU Timone n = 222
Diagnostic de ventriculite : Leucocytes
W Pifsterer et al. JNNP 2003W Pifsterer et al. JNNP 2003W Pifsterer et al. JNNP 2003W Pifsterer et al. JNNP 2003
470 prélèvements259 prélèvements exclus !! P < 0,05 ??
16,2 % d’’’’infections !!
n = 130
Glucose et protéines
GLUCOSE PROTEINES
P Forgacs et coll. P Forgacs et coll. P Forgacs et coll. P Forgacs et coll. Clin Infect DisClin Infect DisClin Infect DisClin Infect Dis 2001; 32:1792001; 32:1792001; 32:1792001; 32:179
Chimique bactérienne IndéterminéeLeucocytes 1111 (39-7200) 5938 (40-10 000) 2111 (30-7000)
Facteurs déterminant la stérilisation du LCR
Rapidité de l ’activité
bactéricide
SOLUTIONS• Recours à des molécules ayant une bonne pénétration
intrarachidienne
• augmentation des doses de C3G
•Associations d’AB synergiques
Activité optimale quand concentration
supérieure à 10 fois la CMI du germe
Passage méningé
de l ’AB Activité bactéricide de
l ’antibiotique
Activité bactéricide dans le LCR
Délais médians de prise en charge aux urgences
Délai médian (IQR) PL/admission Délai médian (IQR) antibiothérapie/admission
Total patients
Suspicion de méningite
dans le courrier
d’’’’admission
TDM cérébrale avant la ponction lombaire
Total patients
Suspicion de méningite
dans le courrier
d’’’’admission
TDM cérébrale
avant la PL
2 h 43(1 h 09-5 h 57)
1 h 35(0 h 53-2 h 58)
4 h 20(2 h 42-7 h 18)
3 h 21(1 h 34-5 h 11)
2 h 52(1 h 31-3 h 42)
3 h 28(2 h 01-6 h 14)
Delangle C et al. Med Mal Inf 2013
IQR : Interquartile Range ; PL : ponction lombaire ; TDM : tomodensitométrie
14es Journées nationales d'infectiologie
Clermont-Ferrand, du 12 au 14 juin 2013
n = 31
Causes des délais Variables
Délai de réalisation de la ponction lombaire
en minutes(moyenne ±±±± DS)
Délai de prescription de l’’’’antibiothérapie
en minutes(moyenne ±±±± DS)
Délai d’’’’administration de l’’’’antibiothérapie
en minutes(moyenne ±±±± DS)
Âge< 60 ans (n = 14)≥ 60 ans (n = 17)
188 ± 231305 ± 266
p = 0,17
180 ± 163243 ± 234
p = 0,42
208 ± 168262 ± 237
p = 0,5
Raideur de nuque Oui (n = 21)Non (n = 10)
204 ± 243354 ± 199
p = 0,1
155 ± 174349 ± 213
p = 0,01
179 ± 178370 ± 217
p = 0,02
Horaire d’’’’admission aux urgences8 h 30-18 h 30 (n = 18)18 h 30-8 h 30 (n = 13)
227 ± 232288 ± 249
p = 0,49
179 ± 179265 ± 235
p = 0,27
209 ± 184280 ± 239
p = 0,37
Courrier d ’’’’admissionOui (n = 22)Non (n = 9)
264 ± 231222 ± 264
p = 0,66
215 ± 186214 ± 252
p = 0,99
238 ± 188238 ± 257
p = 1,00
Suspicion de méningite mentionnée dans le courrierOui (n = 10)Non (n = 21)
136 ± 109372 ± 254
p = 0,01
132 ± 85297 ± 226
p = 0,05
166 ± 99310 ± 231
p = 0,09
DS : déviation standard ; AB : antibiotique Delangle C et al. Med Mal Inf 2013
Délai d ’’’’institution de l ’’’’ABT et pronostic
4,5 5,9
45
75
0
10
20
30
40
50
60
70
80
2h - 4h 4h - 6h 6h - 8h 8h - 10h
Mor
talit
é (%
)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
stratégie
Mor
talit
é (%
)
ABT puis TDM puis PL
TDM puis ABT puis PL
TDM puis PL puis ATB
Délai de l’’’’ABTStratégie des examens
NL Proulx et al. QJMed 2005
M Auburtin et al. Crit Care Med 2006
n = 156
Signes cliniques justifiant la TDM avant la PL
R Hasbun et al. New Engl J Med R Hasbun et al. New Engl J Med R Hasbun et al. New Engl J Med R Hasbun et al. New Engl J Med 2001;2001;2001;2001; 3451(17) : 273451(17) : 273451(17) : 273451(17) : 27----33333333
Signes cliniquesTroubles de la conscienceTroubles oculomoteurs (VI)Anomalies du champ visuelTroubles du langageParésie facialeHémiparésie
Anomalie de l’’’’examen neurologique
n=301 n=235TDM
TDM anormale n=56
TDM normale n=179
Effet de masse n=11
Pas d’’’’anomalie n = 96- Anomalie n = 3- effet de masse n= 1
PL: RAS
ABT puis TDM puis PL
Caractère Lipophile ou HydrophileCaractère Lipophile ou Hydrophile
Lipophiles
Antibiotiques
hydrophiles
Rifampicine
Métronidazole
Fluoroquinolones
Phénicolés
Pénicillines
C3G
Glycopeptides
Aminosides
Linezolid
ATB Lipophiles => [C] LCR élevées et passage rapide
Poids Moléculaire (g/mol) Fixation Protéique
Teicoplanine 1885 90%Vancomycine 1450 10%
Rifampicine 822 85%Dicloxacilline 470 98%Oxacilline 435 97%Cloxacilline 435 95%Methicilline 380 49%Linezolid 337 31%Fosfomycine 138 10%
Teicoplanine
PM:1885
Vancomycine
PM:1450
Poids Moléculaire
BHE
LCR Sang
Linezolid
PM:337
Poids Moléculaire (g/mol) Fixation Protéique
Teicoplanine 1885 90%Vancomycine 1450 10%
Rifampicine 822 85%Dicloxacilline 470 98%Oxacilline 435 97%Cloxacilline 435 95%Methicilline 380 49%Linezolid 337 31%Fosfomycine 138 10%
Oxacilline
Dicloxacilline
PM:380
PM:435
Pénicillines M
Methicilline
Fixation Protéines Plasmatiques
PM:470
Poids Moléculaire (g/mol) Fixation Protéique
Cefotaxime 477 35 %
Ceftriaxone 661 95 %
Heures Heures
Sang
Sang
LCR infectéLCR non infecté
[C] L
CR
(µ
g/m
l)
[C] L
CR
(µ
g/m
l)
LCR infectéLCR non infecté
20 mg/kg 40 mg/kg
27 vs 81 %1,1 vs 13 %
Vancomycine(Hydrophile)
Moxifloxacine(lipophile)
AUCLCR/AUCPlasma AUCLCR/AUCPlasma
Rôle de l’Inflammation méningée
L’inflammation méningé augmente la pénétration des antibiotiques
[C] L
CR
(µ
g/m
l)
Rôle de l’Inflammation méningée
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Non Infectés Infectés
18% 48%
VancomycineBolus:15mg/kg puis 60mg/kg/j continue
CLCR/CPlasma :
Albanèse J et Coll., AAC 2000
(n=6) (n=7)
LCR
Plasma
CMI
6-11 µg/ml
Diffusion des ATB dans le LCR
bolus 2g puis 6-8g/jour Dosage J2 sur DVEn= 8 Données personnelles
Ceftazidime
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Plasma LCR
Imipenem 3g/j
LCR : < 1 µg/ml
Carbapenems
+ risque d’’’’épilepsie
Meropenem 3 – 6 g/j Meilleure pénétration ? pas d’épilepsie
Lancet Infect Dis 2009
concentration sang/LCR = 0,1; convulsions 33 %WK Wong et al. Ped Infect Dis J
Linezolide
P Myrianthefs et al. AAC 2006
R Beer et al. AAC 2007
Temps > CMI (2mg/l) = 99,8 %
AUCCSF/ AUCSERUM = 0.66
Temps > CMI (4mg/l) = 57,2 %
Antibiothérapie des méningites communautaires
Première intentiondirect = gram +
C3G ± Vancomycine50 mg/kg/j ± Amoxicillinecéfotaxime 200 à 300 mg/kg/jceftriaxone 50 à 100 mg/kg/j
direct = gram -C3Gcéfotaxime 200 à 300 mg/kg/ ceftriaxone 50 à 100 mg/kg/j
Adaptation secondaire• CMI péni < 0.1 mg/l: amoxicilline
• sensibilité diminuée à la pénimais CMI C3G < 0.5mg/l: arrêt vancomycine• CMI C3G > 0,5 mg/lCFTX + Vanco
Vanco + Rifampicine
Traitement des méningites nosocomiales
• Ceftazidime ou Cefepime ou Meropenem
• + Vancomycine
•±±±± Aminoside
• Administration intrathécale d’’’’antibiotique (aminoside, vancomycine, Colimycine)
DexamethasoneJ de Gans et coll. 2002, 347:1549-56
301 patients
144 placebo157 dexamethasone
Age 44 ± 18 46 ± 20Durée symptômes 24 hrs 24 hrsConvulsions 15 (10 %) 7 (5 %)GCS
médian 12 12< 8 25 (16 %) 23 (16 %)
Culture LCRS. pneumoniae 58 (37 %) 50 (35 %)N. meningitidis 50 (32 %) 47 (33 %)Autres 12 (8 %) 17 (12 %)négatif 35 (23 %) 30 (21 %)
Dose: 10mg/6hrs pendant4 jours; début avant les ABT
Dexamethasone : résultats
Évolution défavorabe (GOS 1-4)
Dexaméthasone 15 % Placebo 25 % p = 0.03 RR 0.59
Effet sur la mortalité, pas d’effet sur les séquelles neurologiques, y
compris l’audition
Non significatif dans le sous groupe N. meningitidis
Effets adverses comparables
Facteurs de risque de mauvais pronostic:
coma à l’admission p=0.002; hypotension p=0.03; S pneumoniae p=0.02
Etude observationnelle
J Mongelluzzo et al. JAMA 2008n = 2780; corticosteroid 8.9 %; age median 9 mois
D van de Beek et al.D van de Beek et al.D van de Beek et al.D van de Beek et al.
Lancet Neurol 2010Lancet Neurol 2010Lancet Neurol 2010Lancet Neurol 2010
n = 2029
Analyse Cochrane2010
� surdité
Dexamethasone 2012
• Dexamethasone OUI • dans les pays développés• Si méningite à pneumocoque
ou Haemophilus
DoseEnfant 0,6 mg/kg/6hAdulte 10 mg/6h
Durée = 4 jours
MC Brouwer et al.Neurology 2010MC Brouwer et al.Neurology 2010MC Brouwer et al.Neurology 2010MC Brouwer et al.Neurology 2010
Prophylaxie
• ChimioprophylaxieN. meningitidis et H. influenzae
Rifampicine 48 h
Adulte 600mg/12 h
Enfant 1 mois à 15 ans 10 mg/kg/12h
Enfant < 1 mois 5 mg/kg/12 h
•VaccinationH. influenzae type b +++
N. meningitidis C (+ A, W-135, Y)
S. pneumoniae: peu immunogène chez l ’enfant;
recommandé pour:
1. Adultes immunocompétents > 65 ans avec maladie chronique (maladie
cardiovasculaire ou respiratoire, diabète, alcoolisme, cirrhose)
2. Fistule de LCR
3. Adultes ou enfants > 2 ans immunodéprimés
(Hodgkin, lymphome, splénectomie, …)
2627 enfants de 2 mois; rappels 4 et 6 mois
Bonne protection immunitaire à 1 anEffet secondaire: fièvre
T Vesikari et al. Lancet 2013
B14
CONCLUSIONS
• Principe n°°°°1 : la rapidité du diagnostic et du traitement
• Principe n°°°°2 : En cas de complication (état de mal épileptique, abcès cérébral, empyème, hydrocéphalie), se rapprocher d’’’’un centre neurologique/neurochirurgical
• Principe n°°°° 3: La déclaration obligatoire et la prophylaxie
Abcès cérébraux• Infections de contiguité(50 %)
Otite moyenne, mastoiditeStrepto, B.fragilis, Proteus,P aeruginosa
Sinusite Strepto, Bacteroides, Fusobact(Staph, Haemophilus, Entérob)
Foyer dentaire Fusobactérium, BacteroidesStrepto, Actinomyces
Inf du scalp, de la face S. aureus, Strepto, entérobact
• Traumatisme crânien, neurochirurgie(5-10 %)Fractures ouvertes, plaiesS. aureus, Strepto, Entérobactcrânio-cérébrales, fistulesClostridiumde LCRNeurochirurgie
• Origine hématogène(20-25%)
Foyers suppurésEndocardites bactFistules A-V pulmonaires
• Cause inconnue(15-20 %)
Pathogènes rares• Champignons
� Candida
�Cryptococcus
�Aspergillus
�Zygomycetes
�Cladosporium …
• Protozoaires
�Amibes
� Cystercose
� echinococcose …
Aspergillose
Présentation clinique
• Déficit neurologique = 60 %
• Signes d’HIC = 50 %• Convulsions = 15 %• Fièvre = 60 %
Fièvre + céphalées + déficit neurologique focal=
15 – 20 %
Patients à risqueFacteur prédisposant Risque d ’’’’abcès cérébral
Sinusite aiguë ou chronique 1,7 %
Otite chronique 0,14 %
Plaie crânio-cérébrale traumatique 3 – 4 %
Crâniotomie 0,6 %
MAV pulmonaire unique 3 – 7 %
MAV pulmonaires multiples 6,6 – 16 %
MAV pulmonaires diffuses 37,5 %
Endocardite 0,5 – 5,4 %
Greffe de moëlle 3 – 4 % (mycotique, toxoplasmose)
S Kastenbauer et al. In Infections of the central nervous system; Lippincott 2004
Pathologies chez 1730 patients ayant un abcès cérébralPathologie sous jacente Fréquence
Otite/Mastoidite 33 %
Dissémination hématogène 23 %
Trauma/Neurochirurgie 14 %
Sinusite 9 %
Infection dentaire 2 %
Inconnue 17 %
Autres 3 %
Imagerie
• Isolé = 80 %• Multiples 20 %
– Frontal 35 %– Temporal 18 %– Pariétal 14 %– Occipital 6 %
PH Lai et al. AJNR 2008
Abcès cérébraux: les germes
• Aérobies 60 %StreptocoquesS. aureusBGN
• Anaérobies 30 %BactéroidesStreptocoquesFusobactérium, Actinomyces, Clostridium
• AutresListeriaNocardiaM. tuberculosisChampignons
Infections plurimicrobiennes : 30 à 60 % des cas
Stratégie thérapeutique
ABT Chirurgie
Biopsie stéréotaxique
DIAGNOSTIC
3 semaines : contrôles TDM
Total : 6 à 8 semaines
C3G (cefotaxime, ceftriaxone)Metronidazole+/- vancomycine, quinolone, aminoside
Méningo -encéphalitesSuspicion d’encéphalite chez un patient non
immunodéprimé
Hôpital
PL Scanner
PN oupanaché
Lympho Hypodensitéstemporales
Abcès
HERPESMéningite bactAbcèsTuberculose
Listeria Acyclovir (Zovirax)10 à 15 mg/kg/ x 3/j pendant 21 j
+ Amoxycilline ou Bactrim+ C3G
Méningite virale: PCR
Certaine Probable Possible Pas d ’infection
Virus détecté 10 10 0 2
Pas de virus 2 41 7 338
Total 12 51 7 340
Probabilité de l’infection virale
K Jeffery et coll. Lancet 1997, 349:313-317
2233 échantillons2163 patients
Corrélation clinique410 patients
Positif 143 patients (6,6 %)
Entérovirus : 77 patientsVirus Herpes type 1 : 20 patientsVirus varicelle - zona : 16 patientsVirus Epstein-Barr : 11 patientsVirus Herpes non typé: 7 patientsVirus Herpes type 2: 6 patientsCMV : 3 patientsVirus JC: 2 patients
Tuberculose méningée
Isoniazide : 10 mg/kg/jRifampicine : 20 mg/kg/j
Pyrazinamide : 30 mg/kg/jEthambutol : 15 à 25 mg/kg/jStreptomycine : 15 mg/kg/j
Durée du traitement : 12 à 18 mois
Traitement des troubles hydro-électrolytiquesTraitement des convulsions
Traitement de l’hydrocéphalie
Etiologies rares des méningo -encéphalites
•Mycoplasme Doxycycline 200 mg/j
•Leptospirose Péni G 5-10 M/j
•Lyme Amoxycilline, Ceftriaxone
•Syphilis Péni G
•Fièvre boutonneuse méditerranéenne Doxycycline 200 mg/j
•Cryptococcose Ampho B 0.7 à 1 mg/kg/j
+ Flucytosine 100 mg/kg/j
14 jours puis fluconazole (400 mg/j) 8 semaines
•Cysticercose Albendazole ou Praziquantel
•Trypanosomiase Eflornithine ou Mélasoprol
•Schistosomiase Praziquantel
•Arboviroses
•Primo-infection VIH
Déficit immunitaire et infection du SNC
• BACTERIES
Nocardia asteroides
Listeria monocytogenes
Mycobacterium tuberculosis
• VIRUS
HIV, CMV, VZV
Herpes virus
Virus JC (papovavirus)
• MYCOSESCryptococcus neoformansAspergillus fumigatusCandida albicansMucormycose
• PARASITESToxoplasma gondii
Conclusion encéphalite
• Toute encéphalite n’est pas obligatoirement infecti euse
• Il faut éliminer les étiologies à traiter en urgenc e (bactéries, Herpes virus, tuberculose)
• Il faut répéter les examens pour rechercher les étiologies infectieuses
• En cas de difficulté, il faut avoir recours à un se rvice spécialisé
Virus West-Nile59 patients août - septembre 1999 à New-YorkRéservoir du virus: oiseaux; vecteur: moustiques (culex)Majorité des infections infra-cliniques (symptomes 1/100)incubation: 3 - 15 jours
Signe clinique n= %encéphalite 37 63méningite 17 29fièvre+céphalées 5 8fièvre 53 90quadriparésie 33 56nausées 31 53vomissements 30 50confusion 27 46diarrhée 16 27rash cutané 11 19myalgies 10 17arthralgies 9 15
Polyneuropathieaxonale
Age (médiane) = 71 ans (5 - 90)88 % > 50 ans
D Nash et coll. New Engl J Med2001; 344:1807
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