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La liaison aux protéines plasmatiques
Alain Bousquet-Mélou
Avril 2014
LOCALISATION VASCULAIRE
IMPORTANCE DE LA CONCENTRATION LIBRE Subit les processus pharmacocinétiques Responsable des actions pharmacodynamiques
Importance de la liaison aux protéines plasmatiquesImportance de la liaison aux protéines plasmatiques
Distribution
Action
Eliminationexcretion, metabolism
Cliée
Bmax
KdAlb
concentrations totales
Clibre
compartiment vasculaire
Importance de la forme libre d’un principe actifImportance de la forme libre d’un principe actif
Principeactif
La relation qui liepharmacocinétique et pharmacodynamie
Clairance
BiodisponibilitéDose par unité de temps = X Concentration cible
Concentrationstotales
Concentrationstotales
• Definition:
C
C ion to taleconcentrat
libreion concentrat f
to t
l ib reu
La fraction libre : fu (unbound fraction)La fraction libre : fu (unbound fraction)
temps
Ln(C)
Pourquoi connaître le % de liaison aux protéines plasmatiques
Ctotale = CMI / fu
Clibre = CMI Seuil therap
Seuil therap
La liaison aux protéines plasmatiques
Ex. : un antibotique
Pourquoi connaître le % de liaison aux protéines plasmatiques
La liaison aux protéines plasmatiques
Pour passer des concentrations libres efficaces déterminées in vitro au concentrations totales cibles correspondantes in vivo
Pour comparer des gammes de concentrations cibles entre espèces
La liaison aux protéines plasmatiques
méthodes d’étude
fu = C libre
C totale
PRINCIPE Mesure des concentrations libres et liées
TECHNIQUES DE SEPARATION Dialyse à l’équilibre, ultrafiltration Ultracentrifugation
PARAMETRE La fraction libre
Les protéines
impliquées
La liaison aux protéines plasmatiques
Les modalités de fixation
La liaison aux protéines plasmatiques
La liaison aux protéines plasmatiques
Liaison saturable Liaison « non saturable »
Gamme des concentrations efficaces
<<KD, prot plasma
Gamme des concentrations efficaces
>>KD, prot plasma
La liaison aux protéines plasmatiques
Quels sont les facteurs déterminants de la fraction libre ?
• Definition:
CC
C
C
Cion to taleconcentrat
lib reion concentrat f
l i éel ib re
l ib re
to t
l ib reu
La fraction libre : fu (unbound fraction)La fraction libre : fu (unbound fraction)
CKCB
CD libre
libremaxliée
Cliée
Clibre
Bmax
• La concentration liée
Bmax : - concentration maximale de sites- proportionnelle à la concentration de protéines de liaison
KD
Bmax/2
La fraction libre : fu (unbound fraction)La fraction libre : fu (unbound fraction)
KD : - concentration liant la moitié des site de liaison- inversement proportionnel à l’affinité pour la protéine
CKB
CK f
Dmax lib re
D lib reu
• Fixation linéaire (non saturable) : Clibre << KD
Dm ax
Du
KB
K f
CC
C fl iéel ib re
l ib reu
La fraction libre : fu (unbound fraction)La fraction libre : fu (unbound fraction)
• Effets de modifications de la concentration de protéines
Dm ax
Du
KB
K f
Conc protéine augmente Bmax augmente
fu diminue
fu augmenteConc protéine diminue
Bmax diminue
La fraction libre : fu (unbound fraction)La fraction libre : fu (unbound fraction)
• Effets d’un déplacement par compétition
Dm ax
Du
KB
K f
déplacement par compét.KD augmente
fu augmente
La concentration libre requise pour occuper la moitié des sites de liaison est augmentée
La fraction libre : fu (unbound fraction)La fraction libre : fu (unbound fraction)
Variations de Bmax : nombre de sites de liaison Albumine Insuffisance rénale chronique
Insuffisance hépatique
Foetus, nouveau-né 1-glycoprotéine acide Inflammation
Gestation
Variations de la fraction libreVariations de la fraction libre
Variations de la fraction libreVariations de la fraction libre
Variations de Bmax : nombre de sites de liaison Albumine Insuffisance rénale chronique
Insuffisance hépatique
Foetus, nouveau-né 1-glycoprotéine acide Inflammation
Gestation
Variations de KD : affinité de la liaison Phénomène de compétition Produits endogènes : urée,
AGV
Médicaments Albumine foetale
Variations de la fraction libreVariations de la fraction libre
Des modifications au niveau des capacités de liaison (Bmax) et de l’affinité entre le ligand et les protéines (KD) sont à l’origine de variations de la fraction libre (fu)
fu =KD
KD + Bmax
fu =Clibre
Ctotale
Variations de la fraction libreVariations de la fraction libre
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