Les antalgiques systémiques - medecine.ups-tlse.fr · Evolution des concepts – plasticité...

Les antalgiques systémiques

DIU douleur Toulouse

Dr Stéphanie Fabre carpentier

Evolution des concepts

– plasticité neuronale et sensibilisation postopératoire du système nerveux

– inflammation et hyperalgésie postopératoire

– analgésie préventive

– analgésie multimodale

– analgésie et réhabilitation postopératoire

Evolution des pratiques

analgésie à la demande

anticipation d’un schéma thérapeutique dès la consultation

préanesthésique

individualisation de la posologie

++++

++

Etage supraspinalIntégration → douleur

Quelques rappels…Voies de la douleurs

3 étages

++

Périphérie:Perception,transmission,transduction Etage spinal

modulation

3 étages

• Stimulus détectés par nocicepteurs

• Libération de médiateurs algogènes (K+,H+,sérotonine,histamine,bradykinine,PG, leucotriène)

• Transmission du message nociceptif par les nerfs périphériques

Fibres Myélinisées Calibre Transmission Message

Aα Oui Gros Rapide TactileAα

Aβ

Oui Gros Rapide

Faible intensité

Tactile

Proprioception

Aδ Oui Fin Rapide

Intensité ↑

DA précise,

localisatrice

Piqûre

C Non Gros Lente

Intensité ↑↑

DA sourde

retardée

brûlure

Médiateur de l’inflammation

Dégranulation

PhospholipidesPhospholipides

BradykinineBradykinine

H+H+K+K+

AdénosineAdénosine

TissusTissusNNoocciicceeCycloCyclo Dégranulation

du mastocyte Substance PSubstance P

HISTAMINEHISTAMINE

AcideAcideArachidoniqueArachidonique

eepptteeuurrss

PlaquettesPlaquettes SEROTONINESEROTONINE

CycloCycloOxygénaseOxygénase

ProstaglandinesProstaglandines

InflammationInflammation

Principe d’utilisation des antalgiques• Association des thérapeutiques

– « analgésie balancée »– Synergie, potentialisation

• Proscrire l’analgésie à la demande, prescrire les produits à heures fixes en f° de leurs caractéristiques pharmacocinétiques. Couvrir fixes en f° de leurs caractéristiques pharmacocinétiques. Couvrir le nycthémère.

• Posologies efficaces / Titration• Voie d’administration adaptée (PO/IV/SC/ALR )• ↑ les doses avant les actes douloureux

Bonne administration• Dilué mais rapide

– perf 100 ml ≤ 10 min• Titration

– atteint le seuil d'efficacité sans risque toxique

• Dose de charge ± titrations

– intérêt en urgencepour raccourcir les délais d'analgésie (avec la morphine en particulier)

• Pas d'administration à la demande mais à heures fixes

• PCA en fonction du contexte

Choisir la bonne voie

• Entérale – douleurs faibles ou moyennes

• IV : la voie de l'urgence– diluerpour éviter l'effet bolus– évite le premier passage hépatique– place de la PCA

• IM = 0• IM = 0• Sous cutanée

– évite l'effet bolus, – évite le premier passage hépatique, – CI si problème hémodynamique

• Locorégionale– AL + morphiniques

Niveaux d ’antalgiques

del ’OMS

•• codéinecodéineMorphiniques Morphiniques Agonistes pursAgonistes purs

11

2233

Douleur modéré à sévère ou échec 1

Douleur intense ou échec 2

ParacétamolParacétamolAINSAINS

•• codéinecodéine

•• dextrodextro--propoxyphènepropoxyphène

•• TramadolTramadol

•• NefopamNefopam

Agonistes pursAgonistes purs

11Agoniste antagonisteAgoniste antagonisteNalbuphineNalbuphine

Agoniste partielAgoniste partielBuprénorphineBuprénorphine

Douleur légère à modérée

Paracétamol

• Antalgique le plus prescrit en France

• 75 à 100% des opérés

• Puissance analgésique identique IV et PO

• Action centrale et périphérique par inhibition • Action centrale et périphérique par inhibition de la synthèse des prostaglandines

• Action inhibitrice des cyclo-oxygénases type 3• Schw ab J.M. et al. Lancet 2003;361:981-982

MorphiniquesTramadolAcupan

Neuroleptiques

Anxiolytiques

Antidépresseurs

Antiépileptiques

Clonidine

NC/NRM

Site d’action des antalgiques

Antiépileptiques

ParacétamolAspirineAINS (↕ PG)MorphiniquesAL

K étamine

Paracétamol (2)

• Pic analgésique à 30 min

• Peu néphrotoxique aux doses thérapeutiques

• Doses max chez l’adulte 4g/j

• Hépatotoxicité dès 10g ou 125mg/kg• Hépatotoxicité dès 10g ou 125mg/kg

• ! Sujet à risque : dénutris/ pathologie hép préexistante/ ins rénaux/ ind enzymatiques

• Doses espacées de 4h, ↗ chez ins rénal

!!! Paracétamol en pédiatrie

• Pb de surdosage chez enfant de – de 10 KG (22 cas internationaux dont 9 en France et 1 DC)

• Confusion entre les mg et les ml

• Nouvelles RCP de l’afssap• Nouvelles RCP de l’afssap

Enfant<10kg : 7,5 mg/kg toutes les 8 heures max

Id 0,75 ml/kg toutes les 8 heures maxId 30 mg/kg/jour

Enfant>10kg : 15 mg/kg toutes les 8 heures max

Id 1,5ml/kg toutes les 8 heures maxId 60mg/kg/jour

Intérêt du paracétamol

• Seul pour les douleurs mineures mais moins efficaces que les AINS seuls• Hyllested et al.BJA,2002;88(2): 199-214

• Quid association morphiniques?– Épargne morphinique modérée surtout chirurgie mineure

• Aubrun F et al.BJA,2003;90:314-319• Peduto V.A et al.Acta anaesth Scand, 1998;42:293-298• Varrassi et al. Anesth Analg ,1999;88:611-616• Varrassi et al. Anesth Analg ,1999;88:611-616

– Pas de réduction des E2 liés aux morphiniques• Méta analyse C.Rémy (JEPU)

• Avantage car faible toxicité/AINS

• Quid association AINS ?– AINS + PARA > PARA mais PARA < AINS seuls

• Romsing J et al. BJA ,2002;88(2):215-226

Association paracétamol-AINS en chirurgie mineure

Viitanen et al. Br J Anaesth 2003; 91:363-7

160 enfants (1-6 ans) opérés pour adenoïdectomie

paracétamol 40 mg/kg (voie rectale) et/ou ibuprofène 15 mg/kg (voie

rectale) peropératoire

control paracetamol ibuprofene paracetamolcontroln=38

paracetamoln=40

ibuprofenen=41

paracetamol+ibuprofene

n=40

time to 1st analgesics (min) 10 ± 5 11 ± 11 12 ± 7 13 ± 8 ns

meperidine dose (mg/kg) 1.0 ± 0.4 0.9 ± 0.4 0.8 ± 0.4 0.8 ± 0.4 ns

discharge (min) 124 ± 42 124 ± 36 104 ± 37 133 ± 53 ns

home rescue analgesia 77% 74% 76% 49%* P<0.05

AINS

• Action périphérique et centrale par inhibition des cyclooxygénases de type 1 ou Cox1

• Jurna. Pain,1990;41:71-80

• Action > ds zone de réaction inflammatoire• Rôle essentiel ds ↘ hyperalgésie liée inflammation

localelocale• Cox 1→ enzyme constitutive exprimée dans les

plaquettes, le TD,l ’endothélium vasculaire→ E2 digestifs, hémorragiques et rénaux

• Incidence Hdig en Xie majeure:1% sur collectif de 10000 patients

• Forrest J.B et al.BJA,2002;88:227-233

Médiateur de l’inflammation

Dégranulation

PhospholipidesPhospholipides

BradykinineBradykinine

H+H+K+K+

AdénosineAdénosine

TissusTissusNNoocciicceeCycloCyclo Dégranulation

du mastocyte Substance PSubstance P

HISTAMINEHISTAMINE

AcideAcideArachidoniqueArachidonique

eepptteeuurrss

PlaquettesPlaquettes SEROTONINESEROTONINE

CycloCycloOxygénaseOxygénase

ProstaglandinesProstaglandines

InflammationInflammation

AINS -

Morphiniques

Tramadol

Neuroleptiques

Anxiolytiques

Antidépresseurs

Antiépileptiques

Clonidine

NC/NRM

Site d’action des antalgiques

Antiépileptiques

ParacétamolAspirineAINS (↕ PG)MorphiniquesAL

Effets indésirables des AINS non sélectifs

– diminution de l ’aggrégation plaquettaire

– toxicité pour la muqueuse gastrique

– toxicité rénale en cas d ’hypovolémie

– pas de conséquences cliniques notables en chirurgie – pas de conséquences cliniques notables en chirurgie

générale ou orthopédique chez l’enfant (respect des

CI, prescription postopératoire et limitée à 5 jours)

– conséquences en ORL ( AINS ne sont plus

recommandés dans les amygdalectomie )

Intérêt des AINS

• Efficaces seuls ou en association

• Potentialisent les effets des morphiniques

– ↘ conso en opiacés

– ↘ EVA– ↘ EVA

• Méta analyse. K urdi O et al. AFAR,2003:22(2):R251

– ↘ E2 ( ↘ NVPO de 22% et sédation de 30 %)

• Marret et al. Anesthesiology 2005;102:1249-1260

AINS après appendicectomie

Morton & O ’Brien. Br J Anaesth 1999

80 enfants (5-13 ans) opérés pour appendicectomie

morphine iv en PCA + paracétamol 20 mg/kg (voie rectale) et/ou

diclofenac 1 mg/kg (voie rectale)

contrôle paracétamol diclofenac paracétamol +diclofenac

morphine PCA(µg/kg/h)

31 (15-80) 26 (5-56) 18 (4-43)* 20 (5-50)*

douleur aumouvement

5,8 ± 4,2 3,4 ± 2,7 2,3 ± 2,1* 2,5 ± 3,5*

Quid des coxibs ?

• Anti inflammatoires inhibiteurs de la cox2

• Action périphérique et centrale

• Cox 2 enzyme adaptative (synthèse induite par des agents pro inflammatoire comme les des agents pro inflammatoire comme les cytokines, endotoxines ,mitogènes)

• Absence des E2 des anti cox1 pour une efficacité identique

• Wandana W et al. Anesth Analg, 2003;97:35-38

• Sinatra R.S et al. Anesth Analg, 2004;98:135-140

Intérêt des coxibs

• Toxicité digestive moindre mais incidence des accidents periop faible avec les AINS

– Intérêt chez sujets porteur d’une maladie ulcéreuse?

• Toxicité rénale similaire• Toxicité rénale similaire• Ott E et al. J Thorac. Cardiovasc. Surg,2003;125:1481-1492

• Toxicité cardiovasculaire

– Liée à la durée d’exposition

– ↗chez les sujets à risques

Intérêt des coxib (2)

• Pas d’impact sur l’aggrégation plaquettaire

– Réduction du risque hémorragique

– Risque hémorragique faible avec les AINS mais – Risque hémorragique faible avec les AINS mais accident le plus fq

– Xie à risque (ORL/Ortho/Uro)

Néfopam

• Analgésique non opiacé

• Amplification des contrôles inh diffus

• Action centrale inh la recapture des monoaminesmonoamines

• Guirimand F et al. Pain,1999;80:399-404

• Inh rec NMDA avec un effet antihyperalgésique

• Verleye M et al. Brain Res, 2004;1013-249-245

• Inh du frisson post opératoire

MorphiniquesTramadolAcupan

Neuroleptiques

Anxiolytiques

Antidépresseurs

Antiépileptiques

Clonidine

NC/NRM

Site d’action des antalgiques

Antiépileptiques

ParacétamolAspirineAINS (↕ PG)MorphiniquesAL

K étamine

Nefopam

• Moins puissant que les opiacés

• Pas de phénomène de dépendance

• Effet indésirables fréquents et gênants

– Nausées, sueurs– Nausées, sueurs

– Confusion, hallucination, convulsion

• CI epilepsie,grossesse,allaitement

• Attention chez l’ins rénal,hépatique et coronarien

Néfopam

• PO ou IVL

• IVSE moins d’effets secondaires

• Demi vie plasmatique 4 h

• Pic d’action 15 min si IV• Pic d’action 15 min si IV

• Dose 120 mg/j

Intérêt du néfopam

• Association avec opiacés – ↘ 50% conso morph ds 24 premières heures post

hépatectomie partielle

– ↗ satisfaction des patients

– ↘ EVA– ↘ EVA

– Absence de modification des E2• Mimoz O et al. Anaesthesia,2001;56(6):520-525

• Du Manoir B et al. BJA,2003;91(6):836-841

• Seul pour les X ies mineures et l’ambulatoire

Intérêt du néfopam

• Effet synergique avec les AINS

• Pas d’étude comparative avec le paracétamol seul

• Pas d’étude comparative avec l’association • Pas d’étude comparative avec l’association paracétamol , néfopam et morphine

Antalgiques opioides

• Action périphérique– Rec opioides sur fibres afférentes A delta et C lors d’une

inflammation– Production locale d’endomorphines

• Action spinale– Inh message nociceptif au niveau de la corne post de la moelle– Inh message nociceptif au niveau de la corne post de la moelle– En pré synaptique ↘ libération neurotransmetteur excitateur

( substance P)– En postsynaptique hyperpolarisation des neurones du 1er relais

médullaire,↘ activité et ↘ transmission douloureuse

• Action supraspinale– Structures riches en récepteurs opiacés – Activation des voies bulbospinales inhibitrices

Récepteurs morphiniques

• Rec agonistes mu

– Analgésie supraspinale, dépression respi,hypothermie,bradycardie,euphorie,myosis

– Nombreux ds la moelle– Nombreux ds la moelle

• Rec kappa

– Analgésie spinale, dépression respi seuil,sédation

• Rec delta

– Modulateur de l’activité mu

Mode d’action

Activation prot G couplée aux rec

Inh adényl cyclase

Ouverture des cx K +Ouverture des cx K +

Inh des cx Ca + + voltages dépendants

Baisse de l’excitabilité neuronale

Analgésie

MorphiniquesTramadolAcupan

Neuroleptiques

Anxiolytiques

Antidépresseurs

Antiépileptiques

Clonidine

NC/NRM

Site d’action des antalgiques

Antiépileptiques

ParacétamolAspirineAINS (↕ PG)MorphiniquesAL

K étamineSulfate de Mg++

Morphine

• Agoniste pur

• Métabolisme hépatique en composés glucuroconjugués

• Elimination rénale• Elimination rénale

• Demi vie 90 min et demi vie de son composé actif bcp plus longue

• Injectable ou chlorhydrate de morphine

• PO ou sulfate de morphine

• Passage IV à PO posologie * 3

Sulfate de morphine

• Forme à libération prolongée (Skénan LP;Moscontin; K apanol)

– 2 prises par jours et une prise par jour pour le KapanolKapanol

• Forme à libération immédiate

(Sévrédol ; actiskénan)

– Efficace 4h

– Pour les accès douloureux (mobilisation, soins…)

Morphine : relation dose-effet

• pas de posologie « maximale »

• meilleur compromis entre efficacité et effets secondaires

Effets secondairesmajeurs

Défaut d’analgésie

Analgésie autocontrôlée

• Autoadministration

• Gérer au mieux la douleur

• Eviter l ’attente génératrice

• Expliquer la programmation

• Toujours associer à l ’EVA

• Prévenir les effets indésirables systématiquementde stress et d ’aggravation. systématiquement

Réglages d'une PCA• L e volume du bolus (mg)

– quantité de morphine programmée que peut s’autoadministrer le patient.– 0,5 à 1,5 mg de morphine.

• L a période réfractaire (min) – intervalle de sécurité pendant lequel le patient ne pourra pas s’injecter de produit.– permet d’éviter qu’une nouvelle injection soit possible alors que la précédente n’a pas

encore développé son plein effet.– Cet intervalle est généralement de 5 à 15 minutes.

• L a dose maximale horaire (ml/h)• L a dose maximale horaire (ml/h)– dose d’analgésique maximale tolérée sur un délai choisi variable selon les pompes (de 1

heure à 4 heures).– Au delà de cette dose d’analgésique, la pompe s’arrête jusqu’ à la fin de l’heure en

cours– Non obligatoire

• L e débit continu (ml/h) – perfusion continue qui permet de maintenir une concentration plasmatique

thérapeutique stable.– Le débit continu ne semble pas apporter d’amélioration de la qualité de l’analgésie mais

au delà de 0.5ml/h peut être responsable d’augmentation des effets secondaires en particulier respiratoires .

Quand commencer la titration?

EDSEDS

≥ 1≥ 100

EVA ≤ 4EVA ≤ 4EVA > 4EVA > 4

22--3 mg / 53 mg / 5--10 min10 min

Pas de Pas de TitrationTitration

≥ 1≥ 100

Arrêt si EDS ≥ 1 ou EVA ≤ 2Arrêt si EDS ≥ 1 ou EVA ≤ 2EDS = Echelle de SédationEDS = Echelle de Sédation EVA = Echelle Visuelle Ana logiqueEVA = Echelle Visuelle Analogique

Surveillance de la PCA

• Rapprochée à la mise en route (15 min)

• Porte sur l ’évaluation de la douleur (EVA), la de la douleur (EVA), la fréquence respiratoire,le niveau de somnolence…

• Autres effets secondaires

Si problème …

• Arrêt de la pompe.

• Narcan: diluer une ampoule de 0,4 mg dans 1Oml et injecter cc par 1Oml et injecter cc par cc jusqu ’à FR>10/min.

• Appel du médecin

• Gestes d ’urgences

Morphine PCA : défaut d’analgésie

• douleur accessible à la

morphine ?

• compréhension de la

• éducation du patient

• vérification du matériel

• personnalisation des réglages technique ?

• effet secondaire limitant ?

• personnalisation des réglages

(taille bolus, débit continu)

Agonistes faibles

• Codéine

– Dérivée de l’opium

– 6 fois moins puissante que la morphine

– Durée d’action 5 h

– Métabolisme hép par le

• Chlorhydrate de morphine (Tramadol)

– Mélange racémique de deux énantiomères

– Effet opioïde et monoaminergique par inh – Métabolisme hép par le

cytochrome P450 en métabolite actif

– 60 mg po en association avec le paracétamol

monoaminergique par inh recapture sérotonine

– 4 fois moins puissant que la morphine

– 50 mg ttes 6 h

– 100 à 200 mg /j en 2 prises

- Effet plafond- Marge de sécurité plus importante- E2 identiques à doses équianalgésiques

Agonistes partiels: Buprénorphine

– plus puissante que la morphine– Agoniste mu partiel– Délai action court 15 à 45 min– Efficacité prolongée 6 à 12h– Dose de charge 0,15 à 0,3 mg– Dose de charge 0,15 à 0,3 mg– Dose entretient 0,2 mg– 2 formes

• Sublinguale toutes les 8 h• IV

– Peu sensible à la naloxone car affinité aux rec mu + + + +

Agonistes-antagonistes : nalbuphine

• Antagoniste mu et agoniste kappa

• Analgésique et sédatif

• Ampoules de 20 mg

• Durée d’action courte 2 à 4 h• Durée d’action courte 2 à 4 h

• IV/IM/SC

• Posologie 10 à 20 mg ttes 3 à 6 h

• Max 160 mg/j

Hyperalgésie et morphiniques

• Effet paradoxaux– ↗ de la facilitation descendante– ↗ douleur

• Déséquilibre entre effet excitateur et inhibiteur • Déséquilibre entre effet excitateur et inhibiteur • Au niveau spinal

– Activation systémes inh de la transmission douloureuse

– ↗ rec impliqués ds la douleur– ↗ rec NMDA

Hyperalgésie et morphiniques

• X ie colorectale

• 2 groupes

– Desf : desf titré + Rémi poso fixe

– Rémi : Rémi titré + desf poso fixe

• ↗ conso morph en post op ds groupe rémi

• ↗ EVA post op

Guignard B and coll Anesthesiology 2000

Conclusion

• Analgésie optimale permettra

– Diminuer nociception

– Diminuer sensibilisation et l’hyperalgésie– Diminuer sensibilisation et l’hyperalgésie

– Lutter contre les douleurs chroniques