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NouveauxAntibiotiques:Ya-t-il del’Espoir?
PrChristianChidiacMaladiesInfectieusesetTropicales,HCL-GHN-CroixRousse
CIRIU1111,UCBL1,UFRLyonSud– CharlesMérieuxchristian.chidiac@univ-lyon1.fr
Lyon,lemardi4octobre2016
1
Qu’est-cequelaTémocilline ?
• Pénicillinedérivéedelaticarcilline,bactéricide• Spectreétroit:
• ActifsurlaplupartdesbactériesàGramnégatif:• Enterobacteriaceae :
• E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Morganella, Proteus, Providencia, Serratia, Salmonella,Shigella, …
• Non-fermentaires:• Burkholderia cepacia,• SAUF: P.aeruginosa,Stenotrophomonas,Acinetobacter (Rnaturelle)
• Autres:Neisseria,Haemophilus,Pasteurella• InactifsurlesbactériesàGrampositifetlesbactériesanaérobies
• Stabilitévis-à-visdesbêta-lactamases(groupe6-a-methoxy)• Classique,BLSE,AmpC and± KPC• Hydrolyséparlesmétallo-β-lactamases (ex:NDM-1)
3Négaban RCPANSMmisàjourle:23/12/2014
Activitévis-à-visdesentérobactériesproductricesdeBLSE(2008)
401entérobactériesproductricesdeBLSE(18hôpitauxBelges)
4
All isolates(n=401)
E.coli(n=225)
E.aerogenes(n=85)
K.pneumoniae(n=37)
E.cloacae(n=34)
PIP/TAZ 77.3% 86.7% 61.1 % 75.7% 70.6%
Cefotaxime 14.8% 9.1% 21.8% 9.4% 0%
Ceftazidime 3.3% 5.3% 0% 9.4% 0 %
Cefepime 70.9% 42.2% 95.3% 64.9% 91.2%
Temocillin 94.3% 96.9% 87.1% 100% 91.2%
Imipenem 98.3% 100% 96.6 % 100% 100%
Meropenem 99.1% 100% 97.6% 100% 100%
Ertapenem 93.5% 98.7% 78.9% 100% 70.5%
Ciprofloxacin 22.7% 20.1% 1.2% 24.4 % 32.4 %
Tigecycline 56.9% 85.8% 10.6% 29.4% 33.3%
Amikacin 62.8% 84.0% 18.8% 59.5 % 41.1%
Gentamicin 76.3% 76.0% 97.6% 62.1% 47.1%
AdaptédeRodriguez-Villalobos HJAntimicrob Chemother 2011;66:37-47
Témocilline :DéveloppementClinique
• Donnéescliniquesanciennes(années80)• 51étudescliniques;936patients
• 453infectionsurinaires:succèsclinique94,3%(361/383)• 164infectionsrespiratoirebasses:succèsclinique86,9%(113/130)• 115bactériémies:succèsclinique88,5%(69/78)• 37infectionsdelapeauetdestissusmous:succèsclinique87,9%(29/33)• 116autresinfections(génitales,péritonites,gastrointestinales,endocardites,sinusites,ostéomyélites,…)
• Donnéesrécentesplusrares:• Sériesrétrospectives• Case-report• Sériesprospectivesdansl’infectionurinairechezl’enfant
5
Temocillin useinEngland inInfectionsCaused byExtendedSpectrumand/orDepressed AmpC Betalactamase-ProducingEnterobacteriaceae
• Étuderétrospective• SixcentresUK• Critèresd’inclusion:
• Traitementpartémocilline ≥3jpourUI,bactériémie,HAP,jan2008– Nov 2010
• Etpathogèneisoléetidentifié• Infectionurinaire:42• Bactériémie:42• PN:8
6Balakrishnan JAntimicrob Chemother 2011;66:2628-31
UTI BSI HAP Total
Clinical curea
ESBL/DAmpC - 6/7(86%)
15/18(83%) 4/5(80%)
25/30(83%)
ESBL/DAmpC + 26/28(93%) 19/23(83%) 2/2(100%)
47/73(89%)
Totalb 38/42(90%) 35/42(83%) 6/8(75%)
79/92 (86%)
Microbiological Curea
ESBL/DAmpC - 6/7(86%)
9/11(82%)
4/5(80%)
19/23(83%)
ESBL/DAmpC + 23/27(85%) 18/22(82%) nodata 41/49(84%)
Totalb 34/39(87%) 28/34(82%) 4/6(67%)
66/79(84%)
a:ESBL/dAmpC-positivevs ESBL/dAmpC-negative infected pts:NS
b:numbers include patientsinfected with strains ofundefined ESBL/dAmpC status
Clinical andmicrobiological efficacies stratified byESBL/dAmpC statusandtypeofinfection
Amoxicillin plusTemocillin asanAlternativeEmpiric TherapyfortheTreatment ofSevere HAP:Results from aRetrospectiveAudit
• Étuderétrospectivecomparativededeuxpériodes:• PIP-TAZ(94)versusAMX-TEM(98)• RéductionICD
PIPTAZ AMXTEM P
Overall mortality 15%(14/94) 13%(13/98) NSHospitalised inICU 44%(8/18) 28%(5/18) NSARDS 38%(6/16) 36%(5/14) NSMortality duetopneumonia 11%(10/94) 7%(7/98) NSHospitalised inICU 33%(6/18) 11%(2/18) NSARDS 25%(4/16 14%(2/14) NS
7Habayeb HEur JClin Microbiol InfectDis2015;34:1693–1699
Amoxicillin plusTemocillin asanAlternativeEmpiric TherapyfortheTreatment ofSevere HAP:Results from aRetrospectiveAudit
80%
16%4% 0%
82%
12%4% 2%
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%
Clinical Outcome
PIPTAZ AMXTEM
PIPTAZvsAMXTEM:NS34%
7%4%
0%0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
45%
50%
Significantdiarrhoea CDI
AdverseEvents
PIPTAZ AMXTEM
P <0,0001
P <0,006
8Habayeb HEur JClin Microbiol InfectDis2015;34:1693–1699
Témocilline :AMMenFrance(parReconnaissanceMutuelle)
• NEGABAN1gpoudrepoursolutioninjectableestindiqué,chezlesadultesetchezlesenfants,pourletraitementdesinfectionssuivantes:
• Voiesurinairescompliquées(incluantlespyélonéphrites);• Voiesrespiratoiresbasses,desbactériémiesetdesinfectionsdesplaies.
• Ilconvientdetenircomptedesrecommandationsofficiellesconcernantl’utilisationappropriéedesantibactériens.
• Posologie• Adultes(ycomprislespersonnesâgées):1à2gparjour,àrépartiren2administrations.Cetteposologiepeutêtredoubléeencasd'infectionssévères.
• Populationpédiatrique:25à50mgparkgparjour,àrépartiren2administrations,avecunmaximumde4g/jour.
9
Témocilline :Enrésumé
• PénicillinecibléeversEnterobacteriaceae• PasdepressionsurlesGram+,anaérobies,nonfermentaires• ActivitésurB.cepacia (mucoviscidose)• Stabilitévisàvisdenombreusesb-lactamasesycomprislesBLSE;activitévis-à-visdelaplupartdesbactériesàGramnégatifmulti-résistantes
• Intérêt:politiqued’épargnedescarbapénèmes• Faiblepressionécologique,faibleprévalencedeC.difficileetunimpactlimitésurlafloreintestinale
• Bientoléré,aucunmonitoringnécessaire• Dosageoptimalde2gBDparinjectionIV/IMouperfusionIV• 2g/8h:infectionssévèresderéanimation?
10
Témocilline :Propositions
• Infectionsurinairesgraves, tellesquelespyélonéphritesaiguesetlesprostatitesaigues,lorsqueuneentérobactériesMDRestsuspectée :
• ColonisationurinaireouinfectionurinaireàEBLSEdansles6moisprécédents• Antibiothérapieparpénicilline+inhibiteurdebétalactamase,C2G,C3GouFQdansles6moisprécédents
• Voyagerécentenzoned’endémieEBLSE• Hospitalisationdansles3moisprécédents• Vieenétablissementdelongséjour,• Enépargnedescarbapénèmes
• Pneumoniesderéanimation :• DocumentéesàEBLSE,• Sensiblesàlatémocilline,• Enépargnedescarbapénèmes,
• Suravisinfectiologique spécialisé
11
Sivextro®:AMM
• Sivextro estindiqué• Dansletraitementdesinfectionsbactériennesaiguësdelapeauetdestissusmous
• Chezlesadultes.• Ilconvientdetenircomptedesrecommandationsofficiellesconcernantl’utilisationappropriéedesantibactériens
Sivextro®
• Phosphatedetédizolide =prodrogue dutédizolide• Familledesoxazolidinones• Cemédicamentfaitl’objetd’unesurveillancesupplémentairequipermettral’identificationrapidedenouvellesinformationsrelativesàlasécurité.
• Lesprofessionnelsdelasantédéclarenttouteffetindésirablesuspecté.• ActifprincipalementcontrelesbactériesàGrampositif.• Bactériostatiqueinvitrocontrelesentérocoques,lesstaphylocoquesetlesstreptocoques
Sivextro®:danslesIcPTM
• Essaisrandomisésendoubleaveugledenon-infériorité• tedizolid 200mgOD6joursvslinezolid 600mgBID10jours• ESTABLISH-1(oral):667ptsetESTABLISH-2(IVpuisoral):666pts
ESTABLISH1 ESTABLISH2
Moranetal.LID2014,Prokocimer etal.JAMA2013
Sivextro®:EnRésumé
• Tedizolide 6jnoninférieuràlinézolide 10j• Mêmeprofildetoxicitéchezl’homme?• Meilleuretolérancechezl’animal?• Aucunptn’areçuplusde8jdetédizolide• Questions:
• Toxicitéhématologique• Toxiciténeurologique• Interactionsmédicamenteuses• InhibiteurMAO
Sivextro®:AvisHASetTransparence
• Lapertinencecliniquedecesrésultatsestdiscutableetleurtransposabilité estlimitéedanslesinfectionscutanéessévèreset/ouduesàdesbactériesmultirésistantes relevantd’untraitementparunantibiotiquedelaclassedesglycopeptides (telquelavancomycine)oudesoxazolidones (telquelelinézolide).
• Lapopulationcomporteessentiellementdesinfectionspeugraves• LesgermesétaientessentiellementdesbactériesàGrampositifaérobies(99%),avec>80%destaphylocoque
• Encasd’infectionsduesàSARM(42%dansl’étude112et27%dansl’étude113),lesuccèscliniqueaétémoinsfavorableavecletédizolide qu’aveclelinézolide
• Encasd’infectionsduesàdesStaphylocoquesavecCMIàlavancomycine>1μg/mL (seulement12sujetsdanslegroupetédizolide et11sujetsdanslegroupelinézolide danslesdeuxétudes),laréponseaétéégalementmoinsfavorableavecletédizolide
17
Sivextro®:AvisHASetTransparence
• Servicemédicalrendu :importantdansletraitementdesinfectionsbactériennesaiguësdelapeauetdestissusmous(IBAPTM)
• uniquementchezlespatientsadultesayantdesinfectionssansnotiondegravité,• pourlesquellesuneétiologiestaphylococciqueestprouvéeoususpectée(infectionssuppuratives)• etquelarésistanceàlaméticilline estprouvéeoufortementsuspectée.
• Avisfavorableàl'inscriptionsurlalistedesspécialitésagrééesàl’usagedescollectivitésdanslesindicationsetauxposologiesdel’AMM
• AméliorationduServiceMédicalRendu:• Endépitdelasimplificationduschémad’administrationparrapportaulinézolide,comptetenu:
• deladocumentationinsuffisantedel’efficacitécliniqueetdelatolérancedesonprofild’activitéinvitro,d’efficacitéetdetolérancecomparableàceluidulinézolide ;
• etanslesinfectionscutanéessévèreset/ouduesàdesbactériesmultirésistantes,• Letédizolide n’apportepasd’améliorationduservicemédicalrendu(ASMRV)parrapportaulinézolidedanslapriseenchargedesIBAPTMchezlesadultes.
18
Sivextro®:Perspectives
• Avantages:• AvantagemicrobiologiquesurlessouchesdeSARMlinézolide-R• Absencederésistancecroisée• Avantagepotentielentermedetolérance(nondémontréencliniquehumaine)• Uneadministrationparjour
• Propositions:• Infectionsostéoarticulairescomplexes• Documentées à SARM• Aveccontre indicationauxglycopeptides• En alternativeaulinézolide• Suravis en réunion deconcertationpluridisciplinaire
19
Ceftaroline
• Ceftaroline:• Métaboliteactifdelapro-drogueceftaroline fosamil• Nouvellecephalosporine injectable• ActivitéinvitrosurlesS.pneumoniae etS.aureusMulti-R,dontlessouchesméthi-R,Van-I,linézolide-Retdaptomycine–R.
• Poudre(flacon600mg)poursolutionàdiluerpourperfusion.
• AMM :Zinforo estindiquéchezlesadultesdansletraitementdesinfectionssuivantes :
• Infectionscompliquéesdelapeauetdestissusmous(ICPTM)• Pneumoniescommunautaires(PC)
RésultatsIcPTM etLimites
• Non-inférioritédémontréedanslesdifférentesétudesauxseuilsprédéfinis(borneinférieuredel’ICdeladifférence>-10%),danslapopulationmITT etCE
• Pasdedonnéespourlesgroupesdepatientssuivants:• Immunodéprimés,ptsavecchocseptique/sepsis sévère,• fasciites nécrosantes,• abcèspérirectaux• Ptsavecbrûluresétenduesetdu3ème degré.
• Expériencelimitée• infectionsdupiedchezlediabétique.
• Laprudenceestrecommandéelorsdutraitementdetelspatients
Ceftaroline :PlacedanslaStratégieThérapeutique(HAS)
• Laceftaroline peutêtreproposéedanslesinfectionsassociéesauxsoins(nosocomialesounon)nonnécrosantesdetypecellulitesextensives,abcès,plaiesouescarressurinfectéessansnotiondecolonisationantérieureàpyocyanique.
• Elleal’avantaged’êtreaussiefficacequ’uneassociationd’antibiotiquedetypevancomycine/aztréonam.
• Enrevanche,encasd’infectiondespartiesmolleset/oucutanéeavecnécroseoudesuspiciond’infectionàpyocyanique,l’efficacitéserapotentiellementmoinsbonneenraisondelamoindreactivitéInvitroetdel’absencededonnéescliniques.
• Laceftaroline n’estpasmoinsbientoléréequelavancomycineetnenécessitepasdesurveillancedesconcentrationsplasmatiquesetdelafonctionrénale.
Ceftaroline :ASMR
• AméliorationduServiceMédicalRendu• ASMRmineure(ASMRIV)danslapriseenchargedes«infectionscompliquéesdelapeauetdestissusmous».
• ASMRestsansobjetpourlesPAC.
• LaCommissiondonneunavis:• Favorable àl'inscriptionsurlalistedesspécialitésagrééesàl’usagedescollectivitésdansl’indication«traitementdesinfectionscompliquéesdelapeauetdestissusmous»
• Défavorable àl'inscriptionsurlalistedesspécialitésagrééesàl’usagedescollectivitésdansl’indication«pneumoniesaiguëcommunautaire».
AuDelàdesRecommandations,Potentialités
• TraitementdesInfectionscompliquéesdelapeauetdestissusmous• Erysipèle : ?• Cellulitesextensives,abcès,plaiesouescarressurinfectées ?
• nonnécrosantes• associéesauxsoins(nosocomialesounon)• sansnotiondecolonisationantérieureàpyocyanique
• Cellulitesabdominalesetpérinéales :NON ?• TraitementdesPneumoniescommunautaires:NON ?• Autresinfections
• IOAdocumentéesàSARM ?• BactériémiedocumentéeàSARM ?• EIdocumentéeàSARM ?• PneumonienosocomialedocumentéeàSARM ?
Ceftobiprole
• Céphalosporineavecactivitéinvitro démontréesurlesSARM• Spectre:
• BactériesGram-positif• Staphylococcusaureus dontlessouchesrésistantesàlaméticilline,• Streptococcus spp,• Streptococcuspneumoniae dontlessouchesPRPceftriaxone-R)
• BactériesGram-négatif:• Escherichiacoli,Klebsiella pneumoniae,Pseudomonasaeruginosa,Haemophilus influenzae,Haemophilus parainfluenzae)nonsécrétantes debêta-lactamases àspectreétendu).
• Pasd’activitésurlesbactériesGram-négativesproductricesdebêta-lactamases àspectreétendu(BLSE).
AMMCeftobiprole
• MABELIOestindiquédansletraitementdesinfectionssuivanteschezl’adulte:• Pneumoniesnosocomiales(PN)àl’exclusiondespneumoniesacquisessousventilationmécanique(PAVM);
• Pneumoniescommunautaires(PC).
• Ilconvientdetenircomptedesrecommandationsofficiellesconcernantl’utilisationappropriéedesantibactériens.
Ceftobiprole :EtudePhaseIIIPneumoniesNosocomiales
• Noninférioritédémontréesurlecritèredejugementprincipal :
Ceftobiprole :AnalyseenSousGroupe
Noninférioriténondémontréedanslesous-groupedepatientsavecunePAVM(37,7%versus55,9%).
Ceftobiprole :Limites,PlacedanslaStratégieThérapeutique
• Effectifsconsidérésparsoucheidentifiéetropfaiblespourpermettreuneinterprétationrobustedesrésultatsentermesdesuccèscliniqueetmicrobiologique,enparticulierpour
• leSARM,• lestreptocoque• lePseudomonasaeruginosa
• Pneumoniesnosocomialesàl’exclusiondesPAVM• Placedifficileàpréciserdufaitdeladocumentationinsuffisantedesonefficacitéclinique.• Danslesindicationsdel’AMM,àréserverauxpatients
• requérantuntraitementparvoieintra-veineuse,• encasd’infectionsàbactériesmulti-résistantes(Staphylococcusaureusméti-R,Streptococcuspneumoniaepéni-R)sensiblesauceftobiprole
• lorsqu’iln’existeaucunealternativethérapeutique• oulorsquelesautresalternativesthérapeutiquesnepeuventêtreutilisées.
Ceftobiprole :Perspectives
• Patients• Requérant untraitement parvoie intraveineuse,• En cas d’infections à bactéries multi-résistantes sensibles auceftobiprole• Lorsqu’il n’existe aucune alternativethérapeutique ou lorsque lesautres alternativesthérapeutiques nepeuvent être utilisées :
• Dans lespneumonies nosocomiales,en cas d’intolérance ou d’impossibilité d’utiliser lesglycopeptideset/ou lelinézolide,età l’exception desPAVM.
• Dans d’autres infectionsà SARM,en cas d’intolérance ou d’impossibilité d’utiliser lesglycopeptides,comme :
• lesinfectionsostéo articulaires complexesdocumentées,• lesbactériémies à SARM• lesEI à SARM• lesméningites à SARM?
• Chezlesmucoviscidosiques co-infectés BGNetSARM,greffés ou en attente degreffe (co-infectionPseudomonas etSARM).
34
Zerbaxa®:InfectionscompliquéesdesVoiesUrinairesASPECT-cUTI
36
• ASPECT-cUTI :• étude randomisée,multice,trique,doubleinsu,double
aveugle,denon-infériorité (margedenoninfériorité10%)
• Critère principal:• Compositemicrobiologique etguérison clinique5–9jours aprèstraitement
n (%)PatientCharacteristics
C/T(n =398)
Levofloxacin(n =402)
Age,y,mean[SD] 49.1[19.7] 48.1[20.2]GenderMale 105(26.4) 103(25.6)
Primary diagnosisPyelonephritis 328(82.4) 328(81.6)cLUTI 70(17.6) 74(18.4)
Antibiotics14dayspriortofirstdose*
14(3.5) 6(1.5)
Urinarycatheteratbaseline#
11(2.8) 10(2.5)
Bacteremia 29(7.3) 33(8.2)Diabetes 42(10.6) 40(10.0)Hypertension 125(31.4) 119(29.6)
1,083patientsavec
cUTI
Randomisation(1:1)
C/T1.5gIVq8h
Lévofloxacine750mgIV/j
Wagenlehner FMetal.Lancet2015;385:1949–1956.
Zerbaxa®:ASPECT-cUTI.EfficacitéCritèrePrincipal
37
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Primaryendpoint(mMITT)
Secondaryendpoint(ME)
Secondaryendpoint
(mMITT)
Secondaryendpoint(ME)
Patie
nts(%)
ZERBAXA Levofloxacin
Compositemicrobiologicandclinicalcurerates
Microbiologiceradicationrates
8.5(95%CI:2.3to14.6)
8.0(95%CI:2.0to14.0)
8.3(95%CI:2.4to14.1)
76.983.3 80.4
86.2
68.475.4
72.177.6
8.6(95%CI:2.9to14.3)
Ceftolozane/tazobactam :
• Non-infériorité démontrée vslévofloxacine
surlecritère principalclinique
• Statistiquement noninférieur autraitement
parlévofloxacine (dosé élevée etdurée
prolongée)surlecritère principaletles
critères
• Chezlespatientsprésentant descUTI,
incluant lespyélonephrites
Wagenlehner FMetal.Lancet2015;385:1949–1956.
Zerbaxa®:ASPECT-cIAI
38
• ASPECT-cIAI:• Étude randomisée,multicetrique,doubleinsu,denon-
infériorité (margedenoninfériroté 10%)
• Critère principal:• Guérison clinique 24–32jours aprèsinitiationdutraitement
n (%) Patient BaselineCharacteristics
C/T+ Metronidazole(n =389)
Meropenem(n =417)
Sex,male 218(56.0) 248(59.5)Age inyears,mean[SD]
50.8[18.3] 50.4[16.9]
Age≥75years 46(11.8) 37(8.9)APACHEIIscore*,mean[SD]
6.2[4.2] 6.0[4.1]
Peritonitis 337(86.6) 340(81.5)Localizedcomplicatedappendicitis
115(29.6) 142(34.1)
Originofcurrentinfection# in>10%Appendix 179(46.0) 205(49.2)Biliary-cholecystitis 73(18.8) 69(16.5)Colon 56(14.4) 62(14.9)Stomach/duodenum 40(10.3) 39(9.4)
* Data missing in one patient; # Investigator could choose > 1 site, totals are not mutually exclusive.
993patientsaveccIAI
Randomisation(1:1)
C/T1.5gIVq8h+métronidazole500mgIVq8h
Méropénème1gIVq8h
Solomkin Jetal.Clin InfectDis2015;60:1462–1471
Zerbaxa®:ASPECT-cIAI
39
C/T plusmétronidazolevsméropénème :
• NoninférioritédémontréesurlecritèreprincipalàlavisiteTOC(populationMITT):différence:−4.2%,IC95%−8.91%à0.54%
• Noninférioritédémontrée:• Populationmicrobiologiquementévaluable(ME)
différence:−1.0;95%CI:−4.52à2.59• Populationcliniquementévaluable(CE):0.1%;95%
CI:– 3.30%à3.55%• Enintentiondetraiter(ITT):–2.6%;95%CI:–7.08%à
1.87%)àlavisiteTOC
0102030405060708090100
Primaryendpoint(MITT)
Secondaryendpoint(ME)
Secondaryendpoint(CE)
Secondaryendpoint(ITT)
Patie
nts(n%
)
ZERBAXA+metronidazole Meropenem
n=323/389
n=364/417
n=259/275
n=304/321 NRNR NRNR
–4.2(95%CI:–8.91to0.54) –2.6(95%CI:
–7.08to1.87)
83.0
94.2 94.1
83.687.3
94.7 94.0
86.2
–1.0(95%CI:–4.52to2.59)
0.1(95%CI:–3.30to3.55)
Solomkin Jetal.Clin InfectDis2015;60:1462–1471
Zerbaxa®:HAS&AvisdelaCommissiondelaTransparence
Infectionsurinairescompliquéesetpyélonéphrites• Pertinencecliniquedesrésultatsdiscutable
• Transposabilité estlimitéedanslesinfectionsurinairessévèreset/ouduesàdesbactériesmultirésistantes carseules12,8% desbactériesétaientdesentérobactériesàBLSE(dont10,4%d’E.coli).
• Absenced’appréciationdelagravitédel’infection
• Faibleproportiond’hémoculturespositives(7%).
• Lévofloxacine :comparateursuboptimal• Prévalencedelarésistanceauxquinolonesparmilesespèces
bactériennesresponsablesdel’infection
• LimitationimportantedeladémonstrationdubénéficedeZERBAXA.
Infectionsintra-abdominalescompliquées• Pertinencecliniquelimitée
• Transposabilité desrésultatslimitéedanslesinfectionsintra-abdominalessévèreset/ouduesàdesbactériesmultirésistantesrelevantd’untraitementparunantibiotiquedelaclassedescarbapénèmes.
• Lesinfectionstraitéesétaientessentiellementdesinfectionspeugraves:
• appendicitesperforéesoudesabcèspéri-appendiculaire,• dont70,1%n’étaientpascompliqués);
• Réponseplusfaibleavecceftolozane/tazobactam vsméropénème chezlespatientsayantunscoreAPACHE≥10etchezlespatientsâgésdeplusde65ans.
• NoninférioritédeZERBAXAvsméropénème nondémontréeencasd’infectionsduesàdesbactériesàGrampositif.Dansuncontexted’infectionsnosocomiales,lesinfectionsintra-abdominalescompliquéesàentérocoquessontfréquentesetnaturellementrésistantesauxC3G.
40http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/evamed/CT-14850_ZERBAXA_PIC_INS_Avis3_CT14850.pdf
Zerbaxa®:HAS&AvisdelaCommissiondelaTransparence
• ServiceMédicalrendu• LaCommissionconsidèrequeleservicemédicalrenduparZERBAXAestimportantdanslesindicationsdel’AMM.
• LaCommissiondonneunavisfavorableàl'inscriptionsurlalistedesspécialitésagrééesàl’usagedescollectivitésdanslesindicationsetauxposologiesdel’AMM.
• AméliorationduServiceMédicalRendu• LaCommissionconsidèrequeZERBAXAn’apportepas d’améliorationduservicemédicalrendu(ASMRV)danslapriseencharge.
• LaCommissionsouhaitelamiseenplaced’uneétudedesuivipermettantdedécrirelesconditionsd’utilisationdeZERBAXAenvieréelle.
41http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/evamed/CT-14850_ZERBAXA_PIC_INS_Avis3_CT14850.pdf
Zavicefta®:Mécanisme d’Action
• Ceftazidime:
• Inhibiteurdelasynthèsedelaparoicellulaire(peptidoglycanes)delabactérie
• FixationauxPLP
• Lyseetlamortdelabactérie.
• Avibactam :inhibiteurdeβ-lactamasesnon-β-lactamine
• Formeuncomplexecovalentavecl’enzyme,stableàl’hydrolyse.
• Inhibelesβ-lactamasesdesclassesAmblerAetCetcertainesenzymesdeclasseD,dontlesβ-lactamasesàspectreétendu(BLSE),lescarbapénémasesKPCetOXA-48etlesenzymesAmpC.
• N’inhibepaslesenzymesdeclasseB(métallo-β-lactamases)
• N’estpascapabled’inhiberdenombreusesenzymesdeclasseD.
D’aprèsRCP:http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004027/WC500210234.pdf
Zavicefta®:Ceftazidime/Avibactam
Présentation
• Ampoule:
• 2gceftazidime+500mgavibactam
• AMM:24juin2014
• Avisdetransparence?
• ATUnominative
Indications• Infectionsintra-abdominalescompliquées• Infectionsdesvoiesurinairescompliquées,dontlespyélonéphrites
• Pneumoniesnosocomiales,dontlespneumoniesacquisessousventilationmécanique
• Zavicefta estégalementindiquédansletraitementdesinfectionsduesàdesbactériesaérobiesàGramnégatifchezdespatientsadultespourquilesoptionsthérapeutiquessontlimitées
• Ilconvientdetenircomptedesrecommandationsofficiellesconcernantl’utilisationappropriéedesantibactériens.
44
Zavicefta®:DonnéesComplémentaires
• Efficacitéclinique• Nonétablievis-à-visdesbactériespathogènes
suivantesquisontpertinentesauregarddesindicationsapprouvées,
• mêmesicesbactériesdevraientêtresensiblesinvitroenl’absencedemécanismederésistanceacquis.
• Bactéries à Gramnégatif• Citrobacter koseri• Enterobacteraerogenes• Morganella morganii• Proteusvulgaris• Providenciarettgeri• Serratia marcescens
• Espècesnonsensiblesinvitroàceftazidime/avibactam :
• Staphylococcus aureus• MSSA• MRSA
• Anaerobies• Enterococcusspp• Stenotrophomonas maltophilia• Acinetobacterspp
45D’aprèsRCP:http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004027/WC500210234.pdf
Zavicefta®:InfectionsIntra-AbdominalesCompliqués(cIAI)
• Objectif delaphaseIII:• Démontrer lanon-inferiority(margede12.5%)deCAZ-AVI+métronidazole vsméropénème• Guérison clinique à lavisite de“TestofCure”(TOC),aumoins 14japrèsladernièreadministration
• Démontrer l’efficacité deCAZ-AVIchezlesPtsporteurs desouches CAZ-R
46
EOT (end-of-treatment)24 h après la dernière perfusion IV
Méropénème1000 mg, 30 min IV infusion, q8h
Ceftazidime-avibactam(2000–500 mg, perfusion IV 2 h)
+ métronidazole(500 mg, perfusion IV 60 min)
q8hPatients hospitalisés âgés
≥18 ans avec cIAI nécessitant unehospitalisation (5–14 jours)
Randomisation 1:1
LFU(late follow-up)
42–49 joursaprès randomisation
28–35 joursaprès randomisation
MargeNI12,5%(puissancepourmargedeNIselon FDA)
TOC(test-of-cure)
Zavicefta®:InfectionsIntra-AbdominalesCompliqués(cIAI)
47
Parameter CAZ-AVI+MTZ(n=520) MER(n=523)
Age,years,mean(SD) 49.8(17.5) 50.3(18.3)Gender,male,n(%) 326(62.7) 332(63.5)Renalstatus– moderateimpairment(CrCL>30–≤50 mL/min) 41(7.9) 43(8.2)
APACHEIIscore,n(%)≤10 437(84.0) 434(83.0)>10–≤30 78(15.0) 80(15.3)>30 1(0.2) 0
Primarydiagnosis,n(%)Cholecystitis 87(16.7) 77(14.7)Diverticulardisease 35(6.7) 52(9.9)Appendicealperforationorperiappendiceal abscess 218(41.9) 213(40.7)Acutegastricandduodenalperforations 96(18.5) 99(18.9)Traumaticperforations 9(1.7) 8(1.5)Secondaryperitonitis 36(6.9) 33(6.3)Intra-abdominalabscess 39(7.5) 41(7.8)
Singleabscess 32(6.2) 35(6.7)Multipleabscess 7(1.3) 6(1.1)
cIAInotconfirmedatsurgery 0 0Bacteraemia,n(%) 22(4.2) 14(2.7)
Diseasecharacteristics(mMITTpopulation) n=413 n=410Ceftazidime-resistant,n(%) 47(11.4) 64(15.6)
Mazuski JE,etal.Clin InfectDis.2016;doi:10.1093/cid/ciw133
• Noninfériorité deCeftazidime-avibactamversusméropénème dans toutes lespopulationsanalysées à lavisite TOC• Lalimite inférieure desICs95%pourlescritères secondaires à lavisite EOTsont numériquelment supérieures à –10%
Population n
Guérison cliniquen/N (%)Difference,%(IC95%)CAZ-AVI
+MTZ MER
MITT(EMAco-primaryanalysispopulation)
1043 429/520(82.5) 444/523(84.9) –2.4(–6.90,2.10)
CEatTOC(EMAco-primaryanalysispopulation)
826 376/410(91.7) 385/416(92.5) –0.8(–4.61,2.89)
mMITT(FDAprimaryanalysispopulation)
823 337/413(81.6) 349/410(85.1) –3.5(–8.64,1.58)
-30 -20 -10 0 10%differencetaux guérison clinique (95%CI)
Zavicefta®:InfectionsIntra-AbdominalesCompliqués(cIAI)
Mazuski JE,etal.Clin InfectDis.2016;doi:10.1093/cid/ciw133
Zavicefta®:InfectionsIntra-AbdominalesCompliqués(cIAI)
49Mazuski JE,etal.Clin InfectDis.2016;doi:10.1093/cid/ciw133
CAZ-AVI+MTZ(n=413)
MER(n=410) Comparisonbetweengroups
Pathogen nClinicalcure
n(%) nClinicalcure
n (%)Difference,%
(95%CI)
Allceftazidime-resistant 47 39(83.0) 64 55(85.9) –3.0(–17.89,10.60)
Allceftazidime-susceptible 289 237(82.0) 292 256(87.7) –5.7(–11.57,0.17)
RéponsecliniquepathogènesCAZ-R(populationmITT)
CAZ-AVI+métronidazole =guérison clinique similaire auméropénème dans lesinfectionsà BGNCAZSetR
Zavicefta®:InfectionsUrinairesCompliqués(cUTI)
• Deux études identiques,doubleinsu,doubleaveugle,randomisées,multicentriques,en groupeparallèles,comparant efficacité etsafetydeceftazidime-avibactamversus doripenem
• Analysepoolée detoutes lesdonnées desdeux études (RECAPTURE1&2)
Wagenlehner Fetal.Clin InfectDis. 2016;doi:10.1093/cid/ciw378
EOT(Endoftreatment)within24
hrs lastIVinfusion
Doripénème(500mgq8h)
Ceftazidime-avibactam(2000mgCAZ+500mgAVI)q8h
Patientshospitalisés âgés≥18 ans,aveccUTIou pyélonéphrite
aigue(5–10jours dett IV†)
Randomisation 1:1
TOC(Testofcure)
LFU(Latefollow-up)
45–52 jours aprèsrandomisation
21-25jours aprèsrandomisation
†Traitement possiblement prolongé jusqu’à 14jours si bactériémie
Zavicefta®:InfectionsUrinairesCompliqués(cUTI)
Critèreprincipal• FDAco-primaryendpoints
• Proportiondepatientsavecrésolution dessymptômes†(ou retourà l’état basal)à lavisite deJ5(basé surquestionnairepatient)
• Proportiondepatientsavecréponse microbiologiquefavorable ETrésolution dessymptômes (ou retouràl’état basal)à lavisite TOCdans lapopulationmMITT
• EMAprimaryendpoint• Proportiondepatientsavecréponse microbiologique
favorable par-patient(éradication)à lavisite TOCdanslapopulationmMITT
• Margedenoninfériorité spécifiée parlesponsorde–12.5%.Margedenon-infériorité requise parlaFDA:–10%
†Résolution dessymptômes spécifiques d’UTI,à l’exception deladouleur duflanc,avecrésolution ou amélioration deladouleur duflancdel’état initialà lavisite deJ5
Critèressecondaires• Réponse microbiologique parpatientauxvisites
EOT(IV)etLFU• Réponse microbiologique parpatientetpar
pathogèn auxvisites TOCetLFUchezlespatientsavec≥1pathogène nonsensibleà laceftazidimeouseulement sensibleà laceftazidimeà l’état initial.
• Guérison clinique selon l’investigateur auxvisitesEOT(IV),TOCetLFU
• Guérison clinique maintenue à lavisite LFU• Sécurité utilisationparsurveillancedesEIs
52Wagenlehner Fetal.Clin InfectDis. 2016;doi:10.1093/cid/ciw378
Patientsrandomisésn=1033
CAZ-AVIn=516
Doripénème n=517
Population“safety”n=511(5n’ont pasreçu dett)
PopulationmMITT n=393
Population“safety”n=509(8n’ont pasreçu dett)
PopulationmMITT n=417
Visite TOCvisitn=490Étude finalisée n=473
Sortied’étude n=43(décisionpatientn=12,nonéligibilité
n=1,perdudevue n=20,autreraison=10)
Visite TOCn=492Étude finalisée n=476
Sortied’étude n=41(decisionpatientn=12),nonéligibilitén=6,perdudevue n=20,autre
raison3)
Zavicefta®:InfectionsUrinairesCompliqués(cUTI)DesignRECAPTURE
Wagenlehner Fetal.Clin InfectDis. 2016;doi:10.1093/cid/ciw378
Zavicefta®:InfectionsUrinairesCompliqués(cUTI)CaractéristiquesdesPatients(mMITT)
54Wagenlehner Fetal.Clin InfectDis. 2016;doi:10.1093/cid/ciw378
CAZ-AVI(n=393)
Doripenem(n=417)
Age,years,mean(SD) 51.4(20.2) 53.3(18.6)Gender,male,n(%) 121(30.8) 124(29.7)Bodymassindexkg/m2,mean(SD) 26.2(5.9) 26.3(5.6)Renalstatus,n(%)
Normalrenalfunction/mildimpairment(CrCL >50 mL/min) 350(89.1) 379(90.9)Moderateimpairment(CrCL >31to≤50 mL/min) 42(10.7) 35(8.4)Severeimpairment(CrCL <31 mL/min) 1(0.3) 3(0.7)
Whitebloodcellcount,109/mL,median(range) 8.5(3.3,27.8) 7.9(3.1,35.4)Bacteraemia,n(%) 38(9.7) 33(7.9)Diagnosis,n(%)
cUTIwithoutpyelonephritis 106(27.0) 121(29.0)Pyelonephritis 287(73.0) 296(71.0)
With≥1complicatingfactor 41(10.4) 39(9.4)MeetingsymptomcriteriaforcUTI 33(8.4) 31(7.4)
Baselinepathogeninurine,n(%)†Enterobacteriaceae 376(95.7) 396(95.0)
Escherichiacoli 292(74.3) 306(73.4)Klebsiellapneumoniae 44(11.2) 56(13.4)Proteusmirabilis 17(4.3) 13(3.1)
OtherGram-negativebacteria 18(4.6) 21(5.0)Pseudomonasaeruginosa 18(4.6) 20(4.8)
Priorsystemicantibioticuse,n(%) 28(7.1) 27(6.5)
19,6%despathogènes nonsensibles à laceftazidime
Zavicefta®:InfectionsUrinairesCompliqués(cUTI)EfficacitéCritèrePrincipalmMITT
55Wagenlehner Fetal.Clin InfectDis. 2016;doi:10.1093/cid/ciw378
Patients, N (%)CAZ-AVI(n=393)
Doripenem(n=417)
Difference, %(95% CI)
FDA co-primary endpointsPatient-assessed symptomatic resolution at Day 5 276 (70.2) 276 (66.2) 4.0 (– 2.39, 10.42)Combined patient-assessed symptomatic resolution and favourable per-patient microbiological response at TOC 280 (71.2) 269 (64.5) 6.7 (0.30, 13.12)
Per-patient favourable microbiological response at TOC 304 (77.4) 296 (71.0) 6.4 (0.33, 12.36)
Patient-reported symptomatic resolution at TOC 332 (84.5) 360 (86.3) – 1.9 (– 6.78, 3.02)EMA primary endpointPer-patient favourable microbiological response at TOC 304 (77.4) 296 (71.0) 6.4 (0.33, 12.36)
Non-infériorité démontrée selon lecritère principalcompositeFDA,etsuperiorité démontrée selon lecritère principalEMA
Non-inferiority si la limite inférieure de l’IC 95% à la visite TOC est supérieuire à –12.5%. La marge d’infériorité de la FDA : limite inférieire de l’IC95%% supérieure à –10.0%.
Conclusion:Ya-t-il del’Espoir?
• Potentiel:microbiologiquementintéressant• Développementclinique:souventpénalisant• Tzenir comptede:• L’AMM• L’AvisdelaHAS• Populationcibletrèsdifférentedespopulationsdesétudes• Quelleutilisation?
• Documentationmicrobiologique+++• SurindicationhorsAMM• Placeenprobabilistelimitée• Épargnedescarpapénèmes
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