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Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique
Université D’Oran 1 Ahmed BENBELLA
Faculté des Sciences Exactes et Appliquées
Département de Chimie
THESE de DOCTORAT
Présentée
En vue de l'obtention du diplôme de
DOCTORAT EN SCIENCES
Spécialité: Chimie Moléculaire, Analyse, Modélisation et Synthèse
Par
BENMAATI AOUICHA
Nouvelles applications de l’addition de Michael catalysée par une base
supportée : vers la synthèse éco-compatible d’hétérocycles fonctionnalisés à
partir des dérivés 1,3-dicarbonylés
Soutenue le : 29/06 / 2017, devant le Jury composé de :
Président : HACINI Salih Pr. Université d’Oran1
Examinateur : EL ABED Douniazed Pr. Université d’Oran1
Examinateur : LAHRECH Mokhtar Boualem Pr. Université de Djelfa
Examinateur : MOSTEFA-KARA Bachir Pr. Université de Tlemecen
Encadreur : HABIB ZAHMANI Hadjira MCA. Université d’Oran1
Co-encadreur : CONSTANTIEUX Thierry Pr. Université Aix- Marseille
Invité : MAZARI Miloud Pr. Université d’Oran1
Remerciements
A l'issue de la rédaction de cette recherche, je suis convaincue que la thèse est loin d'être
un travail solitaire. En effet, c’est grâce à l’aide de nombreuses personnes que j’ai pu mener
cette thèse à son terme.
Ce travail de recherche a été effectué au Laboratoire de Chimie Fine (LCF) de
l’Université d’Oran 1 Ahmed Ben Bella en collaboration avec l’équipe STéRéO de l’Institut
des Sciences Moléculaires de Marseille (iSm2).
Je voudrais tout d’abord remercier grandement ma directrice de thèse, Dr. HABIB
ZAHMANI Hadjira, pour la confiance qu'elle m'a témoignée en acceptant d'encadrer ce
travail doctoral, pour son intérêt, pour sa grande disponibilité et ses nombreux conseils durant
la rédaction de ma thèse. Je suis ravie d’avoir travaillé en sa compagnie et j'aimerais
également lui dire à quel point j’ai apprécié ses qualités humaines d'écoute et de
compréhension tout au long de ce travail.
Toute ma gratitude revient ensuite au Professeur Thierry CONSTANTIEUX,
responsable de l’équipe STéRéO à l’Université de Aix-Marseille III pour accepter de
codiriger cette thèse et pour m’avoir reçue dans son laboratoire, où ce travail a pu être enrichi
et complété. Je vous remercie aussi pour votre gentillesse, votre générosité et votre support
durant mes stages au sein de l’équipe STéRéO. J’ai pris beaucoup de plaisir en travaillant les
quelques mois avec vous.
J’adresse mes sincères remerciements au Professeur HACINI Salih, directeur de
Laboratoire de Chimie Fine (LCF) à l’Université d’Oran 1 Ahmed Ben Belle, pour m’avoir
permis de réaliser ce travail au sein de son laboratoire. Merci infiniment pour vos précieux
conseils avisés, pour m’avoir aidée à l’élaboration de ce travail, pour votre gentillesse et pour
avoir accepté de présider le jury de cette thèse. Veuillez trouver dans ce travail, l’expression
de mon respect et de ma gratitude.
Je tiens également à remercier :
- Madame EL ABED Douniazed et Monsieur MAZARI Miloud, Professeurs à
l’université d’Oran 1 Ahmed Ben Belle Es-Sénia.
- Monsieur LAHRECH Mokhtar Boualem, Professeur à l’université de Djelfa.
- Monsieur MOSTEFA-KARA Bachir, Professeur à l’université de Tlemcen.
Pour m'avoir fait l'honneur de juger ce travail.
Je souhaite ensuite adresser de sincères remerciements au Professeur Jean Rodriguez,
Directeur de l’Institut des Sciences Moléculaires (ism2) à l’Université de Aix-Marseille III
qui a accepté de m’accueillir dans son équipe et pour sa gentillesse. Qu’il trouve ici le
témoignage de ma profonde gratitude.
Je ne saurai oublier Dr. HAMADOUCHE Mohamed Chef de Département de Chimie à
l’Université d’Oran 1 Ahmed Ben Belle Es-Sénia, qui m’a octroyé les stages indispensables à
la finalisation de mes travaux de thèse.
Un grand merci au Pr. Miloudi Abdellah Chef de Département de Chimie-Physique à
l’Ecole Nationale Polytechniques d’Oran, pour ces conseils, son aide et son soutien moral
dans les moments difficiles.
J’en profite pour remercier toute l’équipe du Laboratoire de Chimie Fine à l’Université
d’Oran 1 Ahmed Ben Belle Es-Sénia : Dr. TALEB Assya et Dr. LAIDAOUI Faiza pour leur
disponibilité et leur aide inconditionnelle. Je tiens à mentionner le grand plaisir que j’ai eu à
travailler avec mes collègues du laboratoire : Halima HADJ MOKHTAR, Fatima Zahra
OUASTI, Chaia ADICHE, Khadidja DECHIRA, Rachida EL HADI, Mohamed CHENNI,
Mohamed EL HADI BENHALOUCHE et enfin notre gentille et adorable ingénieur du
laboratoire BELKACEM Imen. Merci pour vos amitiés, je n’oublierai jamais les bons
moments qu’on a passés ensemble.
Je remercie aussi tous les membres permanents de l’équipe STéRéO plus
particulièrement : Dr. Xavier BUGAUT, Dr. Yoann COQUEREL et Dr. Damien BONNE qui
ont été toujours disponibles pour m’apporter de l’aide.
Je remercie également les anciens thésards et post-doc de l’équipe STéRéO: Ophélie
QUINONERO, Fabien PEREZ, Yohan DUDOGNON, David PIERROT, Yajun REN, Vivek
RAUT et Prashant BORKAR. Merci pour le bon esprit de collaboration, j’ai pu travailler dans
un environnement particulièrement agréable grâce à vous.
Je n’oublie pas de remercier Mme Sylvie Bernard, la secrétaire de de l’Institut des
Sciences Moléculaires (ism2), pour son aide, son humeur, sa gentillesse et pour ces qualités
humaines appréciables.
Finalement, je remercie les deux personnes qui comptent les plus à mes yeux, ma
maman et mon papa. Merci :
- pour votre soutien, votre présence durant toutes ces années et pour m’avoir encouragé
sans cesse.
- Pour avoir toujours cru en moi.
Un immense merci pour votre amour inlassable.
Je remercie également ma sœur, mes neveux Ines et Mohamed, et mes frères Houari et
Amine.
Liste de publications :
Les dérivés 1,3-dicarbonylés en réaction domino-multicomposés:
Réactivité de l’ester de Dieckmann vis-à-vis d’aldéhydes et
d’halogénures .
Aouicha BENMAATI, Hadjira HABIB ZAHMAN, Salih HACINI,
PhytoChem & BioSub Journal 2012, 6(3), 92. ISSN 2170-1768.
From Simple Cyclic 1,3-Ketoamides to Complex Spirolactams by
Supported Heterogeneous Organocatalysis with PS -BEMP.
Aouicha BENMAATI, Hadjira HABIB ZAHMANI, Salih HACINI, José
Carlos MENENDEZ, Xavier BUGAUT, Jean RODRIGUEZ, Thierry
CONSTANTIEUX, Synthesis 2016, 48(19), 3217-3231. DOI: 10.1055/s-0035-1561485
SOMMAIRE
Abréviations............................................................................................................................. 1
Introduction générale............................................................................................................... 5
Chapitre I : Nouvelle méthode de transamidation
I. Introduction ………………………………………………………………………… 9
II. Rappel Bibliographique……………………………………………………………… 11
II. 1. Réactivité des β-cétoamides …………………………………………………… 11
II. 2. Synthèse des β-cétoamides………………………………………………………. 21
A. Par réaction de transamidation…………………………………………….. 21
B. Par réarrangement de Wolff de 2-diazo-1,3-dicétones …………………….. 26
C. Par d’autres méthodes ……………………………………………………. 28
III. Transamidation sans catalyseur : nouvelles conditions réactionnelles pour accéder
aux β-cétoamides………………………………………………………………………
29
III. 1. Etude de la réaction de transamidation………………………………………….. 29
III. 2. Recherche des conditions optimales ……………………………………………. 29
IV. Généralisation de la méthode ………………………………………………………… 31
IV. 1. Utilisation des amines primaires ……………………………………………….. 31
IV. 2. Utilisation des amines secondaires …………………………………………...... 34
V. Conclusion……………………………………………………………………………. 35
Chapitre II: Les phosphazènes : synthèse et réactivité
I. Introduction………………………………………………………………………….. . 38
II. Les superbases en synthèse organique …………………………………………….. 38
II. 1. Superbases basiques ou nucléophiles ………………………………………… 38
A. Les amidines……………………………………………………………..... 38
B. Les guanidines ……………………………………………………………. 40
C. Bases de Verkade …………………………………………………….......... 41
II. 2. Superbases basiques ………………………………………………………...... 42
A. Eponges à proton………………………………………………………..... 42
B. Les phosphazènes ………………………………………………………… 44
III. Rappel bibliographique……………………………………………………………... 44
III. 1. Définition……………………………………………………………………. 44
III. 2. Structure et propriétés……………………………………………………... .. 46
III. 3. Synthèse des phosphazènes…………………………………………………. 47
A. Méthode de staudinger ……………………………………………………. 48
B. Méthode de kirsanov……………………………………………………….. 51
C. Réaction d’aza-Mitsunobu……………………………………………….. 52
III. 4. Les phosphazènes immobilisées sur polymères………………….................... 52
A. Les phosphazènes greffées sur polymères insolubles………………………. 53
B. Les autres superbases en catalyse supportée ……………………………… 54
III. 5. Réactivité des phosphazènes…………………………………...................... 55
IV. PS-BEMP en organocatalyse………………………………………………………. 55
A. Réaction d’alkylation ……………………………………………………… 55
B. Addition de Michael………………………………………… …………….. 60
C. Cascade réactionnelle ……………………………………………………… 62
D. Autres réactivités de la PS-BEMP ……………………………………….. 64
V. Conclusion………………………………………………………………………… 67
Chapitre III : synthèse des bicyclo [3.2.1] octanes
I. Introduction…………………………………………………………………………… 70
II. Rappel bibliographique………………………………………………………………. 71
II. 1. Synthèse des bicylo [3.2.1] octanes à partir de précurseurs acycliques……….... 71
II. 2. Synthèse des bicylo [3.2.1] octanes à partir de précurseurs cycliques à cinq
chaînons ………………………. …………………………………………………
74
II. 3. Synthèse des bicylo [3.2.1] octanes à partir de précurseurs cycliques à six
chaînons ………………………………………………………………………...
80
II. 4. Synthèse des bicylo [3.2.1] octanes à partir de précurseurs cycliques à sept
chaînons …………………………………………………………………………..
84
III. Synthèse des composés bicycliques sur support solide selon une séquence addition de
Michael/Aldolisation intramoléculaire……………………………………………........
85
III. 1. Optimisation des conditions réactionnelles………………………………………. 85
III. 2. Synthèse des dérivés bicyclo [3.2.1] octanes…………………………………...
IV. Détermination spectrale des bicycles synthétisés………………………………………
88
90
V. Conclusion………………………………………………………………………………. 92
Chapitre IV : Synthèse des spirolactames fonctionnalisés
I. Introduction…………………………………………………………………............ 95
II. Rappel bibliographique……………………………………………….................... 96
III. synthèse des spirocycliques sur support solide selon une séquence addition de
Michael/ hémiacétalisation …………………………………………...…………………….
III. 1. Mise au point de la réaction…………………………………………………..
105
106
IV. Généralisation de la séquence domino addition de Michael /hémiacétalisation aux
1,3-cétoamides à cinq chaînons …………………………………………………….
109
IV. 1. Détermination de la configuration relative des spirocycles
synthétisés…………………… …………………………………………………..
112
V. Généralisation de la séquence domino addition de Michael /hémiacétalisation aux 1,3-
cétoamides à six chaînons …………………………………………………………..
117
V. 1. Détermination de la configuration relative des spirocycles
synthétisés …………………………………………………………………………
VI. Recyclage de la PS-BEMP……………………………………………………….
119
122
VII. Post-fonctionnalisation ………………………………………………………….. 124
A. Réaction de déshydratation des spirocycles (6a-m) …………………………….. 124
B. Réaction de substitution nucléophile des spirocycles (6a-m) en présence d’acide
de Lewis…………………………………………………………………………..
126
C. Réaction de métathèse cyclisante……………..……………………………… 128
VIII. Conclusion …………………………………………………………………………. 131
Conclusion générale………………………………………………………………… 134
Références bibliographique………………………………………………………… 139
Partie expérimentale
I. General experimental informations……………………………………………………... 149
II. Synthesis of β-ketoamides……………………………………………………………….
A. General Procedure for the Synthesis of β-ketoamides by a transamidation
reaction……………………………………………………………………
B. General Procedure for the Synthesis of β-ketoamides by Wolff rearrangement.
150
150
158
III. General procedure for the bicyclo compounds………………………………………….
IV. Synthesis of spirohemiaminals compounds…………………………………………
A. General procedure for the spiroheterocyclisation………………………………….
160
165
165
V. Reactivity of spirohemiaminals compounds…………………………………………. 183
1. Dehydration ……………………………………………………………………….. 183
2. Substitution …………………………………..………………………………….. 185
3. Metathesis cyclisation …………………………………………………………. 190
1
Abréviations
Ac Groupement acétyle
aq
AgSbF6
Aqueux
Hexafluoroantimonate d’argent
Ar Groupement aromatique
nBu Butyl
BzOH L'alcool benzylique
CAL
Cy
Cu(OTf)2
Candida Antartica Lipase
Cyclohexyle
Trifluorométhanesulfonate de cuivre (II)
n-CPBA L’acide métachloroperbenzoïque
DABCO 1,4-Diazabicyclo [2.2.2] octane
DBN 1,5-Diazabicyclo [4.3.0] non-5-éne
DBU 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène
DCC Dicyclohexylcarbodiimide
DCE 1,2-Dichloroéthane
DCM Dichlorométhane
DMF N,N-Diméthylformamide
DMAP 4-(N,N-diméthylamino)pyridine
DMAN 1,8-bis(diméthylamino) naphtalène
DMSO Diméthylsulfoxyde
dppe 1,2-bis(diphénylphosphino)éthane
E Eléctrophile
DCM Dichlorométhane
DMF N,N-Diméthylformamide
ee Excès énantiomérique
eq. Equivalent
HMPA Hexaméthylphosphoramide
LDA Diisopropylamide de lithium
Chauffage
KHDMS Bis(triméthylsilyl)amidure de potasium
K10 Montmorillonite
2
K3PO4 Le phosphate de potassium
LiHMDS Bis(triméthylsilyl)amidure de lithium
MeCN Acétonitrile
MeOH Méthanol
μo Micro-onde
Mp Point de fusion
MTBD 7-méthyl-1,5,7-triazabicyclo [4.4.0] déc-5-ène
NaHDMS Bis(triméthylsilyl)amidure de sodium
Nu Nucléophile
Ph
PPh3
Pd2(dba3)
Groupement phényle
Triphényle phosphine
Tris (dibenzylidèneacétone) dipalladium (0)
Quant Quantitatif
R.d Rapport diastéréoisomérique
Rdt Rendement
R.L Réactif de Lawesson
t.a Rempérature ambiante
TBAF Fluorure de tétrabutylammonium
TBD 1,5,7-triazabicyclo [4.4.0] déc-5-ène
t-Bu tert-butyl
t-BuOH tert-Butanol
TFA Acide trifluoroacétique
THF Tétrahydrofurane
TMEDA Tétraméthyléthylène diamine
TMG 1,1,3,3-tétraméthylguanidine
TMGN 1,8-bis(tétraméthylguanidine) naphtalène
TMSOTf Trifluorométhylsulfonate de triméthylsilyle
Ts Tosyl (CH3-C6H4-SO2)
TsOH
Si-TsOH
Acide paratoluènesulfonique
Acide silica éthylbenzène sulfonique
MS 4A° Tamis moléculaire 4A°
Introduction Générale
Introduction générale
5
Introduction générale :
De nos jours, la mise en place de nouvelles stratégies pour la recherche de molécules
possédant des centres stéréogènes tout en créant une complexité moléculaire et une diversité
fonctionnelle a provoqué un besoin croissant en chimie organique. De plus, le défi de
répondre aux questions primordiales écologiques et économiques notamment les critères
essentiels d’économie d’étapes et d’atome a fait partie des préoccupations actuelles de notre
société. Dans ce contexte, Il est indispensable de se diriger vers le nouveau concept appelé "la
chimie verte", qui a pour but de minimiser l'effet néfaste de la chimie sur l'environnement.
Les réactions domino se sont alors imposées comme un outil idéal pour répondre à ces
critères puisqu’elles sont capables de former plusieurs liaisons en une seule étape à partir des
substrats simples, pour atteindre des structures dont la complexité moléculaire est très
importante.
Dans le même contexte d’éco-compatibilité, l’utilisation de catalyseur supporté qui vise
à réduire les déchets en minimisant le nombre d’étapes de purification s’avère une méthode de
choix pour la chimie organique. Donc la combinaison du concept de la catalyse supportée
avec la réaction domino apparait comme une méthode intéressante qui permet d’atteindre un
grand degré d’efficacité et de sélectivité tout en répondant aux attentes de la chimie verte.
Depuis une dizaine d'années, notre laboratoire a développé des thématiques de
recherche basées sur des réactions domino en milieu hétérogène faisant intervenir des dérivés
1,3-dicarbonylés. L’objectif principal de cette thèse était la mise au point de nouvelles
réactions domino initiées par addition de Michael en présence d’une superbase supportée. La
réaction met en jeu un β-cétoamide ou un β-cétoester et un accepteur de Michael qui vont
réagir de façon regio- et chimiosélective pour conduire aux hétérocycles hautement
fonctionnalisés, notamment des spirolactames et des bicyclo [3. 2.1] octanes.
Pour entamer nos travaux de synthèse, nous commencerons d’abord par une brève
introduction sur la réactivité des β-cétoamides ainsi que les différentes méthodes d’obtention
décrites dans la littérature. Afin d'évaluer la possibilité de développer une nouvelle version de
Introduction générale
6
la réaction de transamidation plus commode de point de vue économique, nous avons mis en
place de nouvelles conditions réactionnelles pour la transamidation des β-cétoesters.
Ensuite, il nous semblera utile d’exposer succinctement quelques définitions et
généralités sur les superbases. Une brève étude bibliographique traitant les phosphazènes dont
nous nous sommes inspirées sera présentée.
Dans la troisième partie de cette thèse, et après un petit historique sur l’obtention du
motif bicyclo [3.2.1] octane, nous révélerons nos résultats quant à la synthèse de ces
échafaudages selon une séquence addition de Michael/Aldolisation intramoléculaire promue
par la PS-BEMP.
Finalement, une transformation domino de composés α-spiro-δ-lactames à partir de 1, 3-
cétoamides et d’accepteurs de Michael sera traitée. Nous verrons donc tout d’abord comment
on eu accès à des dérivés aza-spiraniques polycycliques puis nous nous intéresserons à la
valorisation synthétique de notre méthodologie.
Chapitre I
Nouvelle méthode de transamidation
Chapitre I Nouvelle méthode de transamidation
9
I. Introduction :
Les dérivés 1,3-dicarbonylés constituent une famille de composés regroupant les 1,3-
cétoesters, les 1,3-dicétones, les 1,3-diesters, 1,3-cétoamides et les 1,3-amidoesters. Ils font
d’exceptionnels intermédiaires de synthèse.1 Les β-dicarbonylés représentent une classe de
composés organiques stables à posséder un caractère divalent. Ce dernier leurs permet
de réagir avec des électrophiles et avec des nucléophiles.
Schéma 1
Les propriétés structurales de ces composés les rendent particulièrement attrayants en
synthèse organique puisqu’ils sont précurseurs d’énolates obtenus après facile déprotonation
en conditions douces. C’est donc sans surprise, qu’ils ont rapidement suscité l’intérêt des
chimistes dans leurs quêtes de nucléophiles originaux et qu’ils sont à l’heure actuelle des
substances de choix.
Schéma 2
1 a) Liéby- Muller, F.; Simon, C.; Constantieux, T.; Rodriguez, J. QSAR Comb. Sci. 2006, 25, 432-438 b) Bonne,
D.; coquerel, Y.; Constantieux, T.; Rodriguez, J. Tetrahedron Asymetry. 2010, 21, 1085-1109.
Chapitre I Nouvelle méthode de transamidation
10
Du à leur fonction amide, les 1,3-cétoamides sont des nucléophiles intéressants car ils
possèdent un site supplémentaire pouvant être impliqué dans la formation de liaisons C-N.
Schéma 3
Par ailleurs, si l’on compare ces réactifs aux cétoesters et aux dicétones
correspondants, les cétoamides présentent des différences structurales fondamentales :2
Les hydrogènes en position α des dérivés 1,3-dicarbonylés ont différentes
acidités dans le DMSO et leurs valeurs de pKa sont accessibles dans le tableau de
Bordwell.3 En comparant les valeurs du pKa des β-cétoesters avec celles des β-
cétoamides, la déprotonation en position α des β-ketoesters est 10000 fois plus
faciles que pour les β-cétoamides, ayant pour résultat une activation bien plus
difficile de ces derniers. Toutefois ce phénomène pourrait également empêcher
l'épimérisation probablement responsable de la faible diastéréosélectivité observée
avec les β-cétoesters.
2 Du, H.; Rodriguez, J.; Bugaut, X.; Constantieux, T. Chem. Eur. 2014, 20, 8458- 8466.
3 a) Bordwell, F. G.; Harrelson, J. A. Jr. Can. J. Chem. 1990, 68, 1714-1720. b) Bordwell, F. G.; Fried, H. E. J.
Org. Chem. 1991, 56, 4218-4223.
Chapitre I Nouvelle méthode de transamidation
11
Schéma 4
Les amides sont également de meilleures bases de Lewis que les esters et les
cétones et cela peut conduire aux meilleures interactions avec le catalyseur et
donner une meilleure sélectivité.
L’atome d’azote lié au carbonyle peut accueillir deux substituants
supplémentaires par rapport à l’atome d’oxygène qui ne peut accommoder qu’un
seul. Donc divers amides peuvent être synthétisés et permettant ainsi une facile
variation des propriétés électroniques et stériques des 1,3-cétoamides.
Schéma 5
II. Rappel Bibliographique :
II. 1. Réactivité des β-cétoamides :
Les dérivés 1, 3-cétoamides ont attiré un intérêt considérable en raison de leur motif
structural récurant dans de nombreux produits naturels et molécules biologiquement actives,
Chapitre I Nouvelle méthode de transamidation
12
sans oublier leur utilité synthétique dans diverses transformations.4
Schéma 6
La partie bibliographique suivante vise à donner un aperçu non-exhaustif du potentiel
des dérivés 1,3-cétoamides autant que des briques moléculaires particulièrement attractives en
raison de nombre important de sites réactifs adjacents pouvant être exploités dans des
réactions successives domino ou multicomposés.
La première réaction utilisant des β-cétoamides a été rapportée par Cossy et al en 1989.
Ils ont incorporé des β-cétoamides cycliques et acycliques dans une transformation régio et
stéréosélective pour préparer des lactames et des spirolactames en présence d’acétate de
manganèse (III) autant que catalyseur de la réaction.5
Schéma 7
4 Scott, J. D.; Williams, R. M. Chem. Rev. 2002, 102, 1669-1730.
5 Cossy, J.; Leblanc, C. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 4531-4534.
Chapitre I Nouvelle méthode de transamidation
13
En 2011, l’équipe de Rodriguez développa la première addition de Michael
énantiosélective des β-cétoamides secondaires à des carbonyles insaturés en présence d’un
organocatalyseur.6 Ils se sont appuyés non seulement sur le caractère ambident des
cétoamides, mais aussi sur la présence de la forme acide imidique qui permet une meilleure
réactivité de ces derniers. Ils ont montré après une étude mécanistique, que la présence de
groupements attracteurs sur l’amide déplace l’équilibre vers sa forme acide imidique en
rendant la réactivité du méthylène en α accrue.
Schéma 8
Un peu plus tard, la même équipe fut la première à développer une addition de Michael
stéréoséléctive des β-cyclobutanones amides à des nitroalcènes substitués catalysée par le
catalyseur de Takemoto pour la préparation d'une nouvelle classe de cyclobutanones
fonctionnalisées contenant des centres stéréogéniques.7
6 Del Mar Sanchez Duque, M.; Basle, O.; Isambert, N.; Siri, A.G.; Genisson,Y.; Plaquevent, J. C.; Rodriguez ,
J.; Constantieux, T. Org. Lett. 2011, 13, 3296-3299. 7 Mailhol, D.; Del Mar Sanchez Duque, M.; Raimondi, W.; Bonne, D.; Constantieux, T.; Coquerel, Y.;
Rodriguez, J.; Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 3523-3532.
Chapitre I Nouvelle méthode de transamidation
14
Schéma 9
En 2014, la même équipe marseillaise, a remplacé le dérivé 1,3-cétoamide cyclique par
un autre acyclique.2 La réaction procède avec un excellent contrôle d’énantioséléctivité et
avec des rendements allants jusqu’à 98%.
Schéma 10
Un autre exemple d’addition de Michael énantiosélective est représenté sur le Schéma
11. Il s'agit d'une réaction des ß-cétoamides cycliques et des nitroolefines ou des alkynones en
présence d'un complexe chiral le N,N'-dioxyde de Co (II). Les produits d'addition désirés ont
été obtenus avec des rendements élevés et d’excellents excès énantiomériques.8
2
Du, H.; Rodriguez, J.; Bugaut, X.; Constantieux, T. Chem. Eur. 2014, 20, 8458-8466. 8 Zhang, Z.; Liu, X.; Wang, Z.; Zhao, X.; Lin, L.; Feng, X. Tetrahedron Lett. 2014, 55, 3797-3801.
Chapitre I Nouvelle méthode de transamidation
15
Schéma 11
Comme représenté sur le schéma suivant, le couplage oxydatif intramoléculaire d’un ß-
cétoamide dérivé d’indole en présence de l’iode est considéré comme étape clé pour accéder
aux composés spiroindolines tétracycliques avec de bons rendements.9
Schéma 12
Etant donné que les 1,3-cétoamides possèdent plusieurs sites réactifs, ils sont souvent
utilisés dans les réactions domino et les réactions multicomposés dans le but de synthétiser
des structures complexes potentiellement bioactives.
En 2004, Dodd et Martinez publièrent une réaction « one pot » pour préparer des 5-
aminopyrazoles à partir des β-cétoamides et une hydrazine dans un mélange de THF/
Pyridine.10 La séquence est catalysée par le réactif de Lawesson et les produits issus de cette
réaction ont été obtenus avec des rendements faibles à excellents.
9 Fan, F.; Xie, W.; Ma, D. Org. Lett. 2012, 14, 1405-1407.
10 Dodd, D. S.; Martinez, R. L. Lett. 2004, 45, 4265-4267.
Chapitre I Nouvelle méthode de transamidation
16
Schéma 13
Dai et al ont obtenu des dérivés de quinolizidine hautement fonctionnalisés par une
cascade domino de type addition de Michael/cyclisation intramoléculaire de Pictet-Spengler à
partir des β-cétoamides et des aldéhydes α,β-insaturés.11
Schéma 14
En 2013, une nouvelle approche simple et flexible de synthèse des γ-lactames α,α-
disubstituées a été décrite. Elle implique des ß-cétoamides, malonylamides ou ß-
cyanoamides et le (vinylsélénonyl) benzène selon un processus d’addition de Michael/
cyclisation. Les produits correspondants ont été synthétisés avec de moyens à excellents
rendements, et dans des conditions de réaction douces.12
11
Dai, X.; Wu, X.; Fang, H.; Nie, L.; Chen, J.; Deng, H.; Cao, W.; Zhao, G. Tetrahedron 2011, 67, 3034–3040. 12
Sternativo, S.; Battistelli, B.; Bagnoli, L; Santi, C.; Testaferri, L. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 6755-6757.
Chapitre I Nouvelle méthode de transamidation
17
Schéma 15
Depuis de nombreuses années, le laboratoire de Rodriguez a acquis une expérience
certaine dans l’utilisation des β-cétoamides en réaction domino et domino multicomposés.
Ainsi, en combinant des composés 1,3-cétoamides cycliques, des aldéhydes aromatiques et
des bromures d’alkyle en présence d’une base selon un processus « one pot », Rodriguez et
collaborateurs ont pu accéder en une seule opération aux cyclanones α,γ-fonctionnalisés
possédant un centre quaternaire.13
Schéma 16
En 2005, une synthèse des dérivés de type 2,6-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) a
été décrite. Elle met en jeu des dérivés 1,3-cétoamides, un accepteur de Michael et une amine
fonctionnalisée. La réaction est conduite en présence de tamis moléculaire au reflux du
toluène. Ce dernier joue le rôle à la fois du catalyseur hétérogène de l’addition de Michael et
agent desséchant piégeant l’eau formée lors de la réaction.14
13
Habib Zahmani, H.; Hacini, S.; Charonnet, E.; Rodriguez, J. Synlett. 2002, 11, 1827-1830. 14
Liéby -Muller, F.; Constantieux, T.; Rodriguez, J. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 17176-17177.
Chapitre I Nouvelle méthode de transamidation
18
Schéma 17
On a aussi montré que cette réaction pouvait conduire en présence d’un
organocatalyseur chirale bifonctionnel aux dérivés 2,6-DABCO avec de bons excès
énantiomériques. 15
Schéma 18
Par la suite, et dans un respect le plus élevé possible des différents critères de la chimie
pour le développement durable, ils ont remplacé dans la synthèse des DABCO, le solvant
organique par des liquides ioniques et ils ont réduit la quantité de tamis moléculaire utilisé.16
De meilleurs résultats ont été obtenus en termes de rendement et de temps de réaction et avec
15
Del Mar Sanchez Duque, M.; Baslé, O.; Génisson, Y.; Plaquevent, J. C.; Bugaut, X.; Constantieux, T.;
Rodriguez, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 14143-14146. 16
El Asri, Z.; Génisson, Y.; Guillen, F.; Baslé, O.; Isambert, N.; Del Mar Sanchez Duque, M.; Ladeira, S .;
Rodriguez, J.; Constantieux, T.; Plaquevent, J. C. Green Chem. 2011, 13, 2549-2552.
Chapitre I Nouvelle méthode de transamidation
19
une diastéréosélectivité totale. Ce système permet en outre le recyclage successif du liquide
ionique sans perte de rendement et de diastéréosélectivité
Schéma 19
Le groupe de Rodriguez s’est également intéressé à la synthèse des pyridines
polyfonctionnalisées par une séquence multicomposés.17 De part la nature des réactifs mis en
jeu, une bibliothèque de pyridines symétriques et dissymétriques a pu être élaborée. Cette
stratégie est certainement la méthode la plus efficace et la plus régiosélective qui offre un
accès direct et convergent aux dérivés de pyridines sans utiliser un catalyseur métallique.
Schéma 20
Des 1,2,3,4-tétrahydropyridines peuvent être obtenus lorsque des β-cétoamides
acycliques sont engagés dans cette voie de synthèse en présence du catalyseur de Hayashi–
Jørgensen.18 Contrairement aux rendements de cette réaction qui sont modérés, cette
synthèse procède avec une bonne énantiosélectivité et diastéréosélectivité et une
régiosélectivité totale.
17
Liéby –Muller, F.; Allais, C.; Constantieux, T.; Rodriguez, J. Chem. Commun. 2008, 4207-4209. 18
Dudognon, Y.; Du, H.; Rodriguez, J.; Bugaut, X.; Constantieux, T. Chem. Commun. 2015, 51, 1980-1982.
Chapitre I Nouvelle méthode de transamidation
20
Schéma 21
Une autre réaction multicomposés a également été rapportée pour l’accès au squelette
diazapine. Cette approche met en jeu divers 1,3-cétoamides cycliques, des aldéhydes
aromatiques et des 1,2-diamines. La séquence est conduite sans catalyseur et permet
l’obtention d’un seul diastéréoisomère avec des rendements moyens à bons.19
Schéma 22
La simplicité et la stéréoselectivité de cette réaction, font que cette cascade est très
attractive pour la synthèse des composés 1,4-Diazapines potentiellement actifs.
Tej Narayan et al ont réalisé une nouvelle synthèse des biaryles hautement
fonctionnalisés via une réaction de benzannulation des dérivés 1,3-dicarbonylés avec des
aldéhydes arylés en présence de carbonate de césium Cs2CO3.20
Les biaryles correspondants
ont été isolés avec de bons rendements.
19
Sotoca, E.; Constantieux, T.; Rodriguez, J. Synlett. 2008, 9, 1313-1316. 20
Tej Narayan, P.; Yong Rok, L. Org. Lett. 2015, 17, 2050-2053.
Chapitre I Nouvelle méthode de transamidation
21
Schéma 23
Il ressort de cet aperçu bibliographique que les β-cétoamides sont des intermédiaires
réactionnels très utiles en tant que répartiteurs de fonction en synthèse organique. Ils sont
susceptibles d’être impliqués dans des transformations successives chimio-régio et
stéréoselectives de manière à créer une grande complexité moléculaire et une large diversité
fonctionnelle. Cependant peu de méthodes de préparation de ces dérivés sont décrites dans la
littérature.
II. 2. Synthèse des β-cétoamides
Il existe une dizaine d’approches synthétiques envisageables pour accéder aux -
cétoamides cycliques et acycliques dans la littérature. Ils sont généralement préparés suivant
deux principales méthodes, qui se caractérisent par des réactions de transamidation ou de
réarrangement.
A. Par réaction de Transamidation :
La première synthèse de β-cétoamide remonte à 1987 par le groupe de Ley et
Woodward,21 qui ont préparé pour la première fois des β-cétoamides acycliques par réaction
entre des dérivés t-butylacétothioacétate et des amines primaires ou secondaires en présence
trifluroacétate d'argent. Les β-cétoamides acycliques correspondants ont été obtenus avec des
rendements moyens à bons.
21
Ley, S. V.; Woodward, P. R. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3019-3020.
Chapitre I Nouvelle méthode de transamidation
22
Schéma 24
Deux ans plus tard, Cossy et Thellend22 ont préparé des β-cétoamides cycliques et
acycliques par transamidation de β-cétoesters, en présence d'une quantité catalytique de 4-
diméthylaminopyridine (DMAP), dans le toluène au reflux. La réaction présente des
rendements remarquables mais un temps de réaction long qui remonte à 48 heures dans
quelques essais.
Schéma 25
Un mécanisme en deux étapes a été proposé par Cossy et collaborateurs: dans la
première étape, le DMAP réagit avec le β-cétoester (ou sa forme énolique) pour former un sel
de pyridinium A ou A', stabilisé par résonance. Ce dernier se réarrange, dans une deuxième
étape, en cétène B par attaque de l’alcoolate et libération de la base. Par la suite, le cétène est
piégé par l'amine, et conduit à la formation de β-cétoamide.
22
Cossy, J.; Thellend, A. synthesis 1989, 753-755.
Chapitre I Nouvelle méthode de transamidation
23
R1
O
R2
O
OR2H
N
N
R1
OH
R2
O
OR2
N N
R1
OH
R2
O
N
N
HNR4R5
R1
O O
R2H
N
N
+
A'A
HNR4R5
R3O
R1
O
R2
O
NR4R5
HNR4R5
R1
O
R2
O*
B
R3O
Schéma 26
Quelques années plus tard, l’équipe de Gotor23 a employé une enzyme « Candida
Antartica Lipase » (CAL), pour catalyser la réaction d’aminolyse. À partir de β-cétoesters
méthyliques ou éthyliques, différents β-cétoamides cycliques et acycliques ont été préparés
avec des rendements satisfaisants.
R1
O
R2
R
O
+ R3NH2 R1
O
R2
NHR3
O
59-92%
CAL
16-68h
R = OMe, OEt Schéma 27
En 1998, Le groupe de Deshpande24 ont effectué la réaction de transamidation sur support
solide. L’utilisation de la montmorillonite K10 permet l’obtention d’une variété de β-
cétoamides secondaires avec des rendements moyens.
toluèneR OMe
O O
+ R NH
O OK10,
NH2
60% Schéma 28
23
García, M. J.; Rebolledo, F.; Gotor, V. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 6141-6142. 24
Ponde, D. E.; Deshpande, V. H.; Bulbule, V. J.; Sudalai, A.; Gajare, A. S. J. Org. Chem. 1998, 63, 1058-1063.
Chapitre I Nouvelle méthode de transamidation
24
En 2000, le groupe de Piva proposa une synthèse des β-cétoamides par aminolyse des
β-cétoacides correspondants en présence de DMAP et DCC dans le dichlorométhane.25
H N
R2
R1
OO
OH DCC, DMAP
CH2Cl2, 0°C
OO
44-92%
N
R2
R1
Schéma 29
Le β-cétoacide se prépare en trois étapes, dont la première étape est une substitution
électrophile de l’hydrogène en α de β-cétoester saturé correspondant (1) par le bromure de
phénylsélényle, suivie par une réaction d’élimination en présence de l’acide
métachloroperbenzoïque dans le dichlorométhane. La dernière étape est l’hydrolyse en milieu
basique de l’ester α,β-insaturé (3) pour donner l’acide (4) qui subira par la suite une
tansamidation afin de préparer les β-cétoamides souhaités.
Schéma 30
Une série de carboxamides a été obtenue avec de bons rendements et un temps de
réaction très court, par addition de 2,2-diméthyldioxin-4-one à une variété d’amines
25
Piva, O.; Pete, J. P.; Meyer, C. Tetrahedron 2000, 56, 4479-4489.
Chapitre I Nouvelle méthode de transamidation
25
primaires et secondaires sous irradiation micro-onde.26 Le substrat de départ le 2,2-
dimethyldioxin-4-one utilisé dans la synthèse des β-cétoamides est obtenu par protection des
deux fonctions carbonyles du 1,3-cétoester avec la 2-propanone en milieu basique.
Schéma 31
En 2004, Štefane et Polane27 ont mis au point un processus long pour la synthèse de β-
cétoamides cycliques et acycliques, en trois étapes. Tout d’abord, les 5,6-disubstitués 2,2-
difluoro-4-alkoxy-1,3, 2-dioxaborinanes sont obtenus à partir de β-cétoesters en présence de
borotrifluoroéthérate. Ils réagissent ensuite de manière régio- et chimiosélective avec des
amines primaires ou secondaires pour former les 2,2-difluoro-4-alkylamino-1,3,2-
dioxaborinanes. Ces derniers composés peuvent être facilement déprotégés en milieu basique,
pour donner quantitativement des β-cétoamides.
R
O
R1
O
O
R2BF3.OEt2
toluène, t.a R
O
R1
O
O
R2
BFF
88-99%
R
O
R1
N
OB
FF
R4
R3
45-99%
R3R4NH
MeCN, t.a
MeCO2Na
EtOH/H2O,
R
O
R1
O
N
R4
R3
88-98%
Schéma 32
26
Miriyala, B.; Williamson, J. S. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7957-7959. 27
a) Štefane, B.; Polanc, S. Synlett. 2004, 4, 698-702. b) Štefane, B.; Polanc, S. Tetrahedron 2007, 63, 10902-
10913.
Chapitre I Nouvelle méthode de transamidation
26
B. Par réarrangement de Wolff de 2-diazo-1,3-dicétones
Les réarrangements de Wolff sont des réarrangements de -diazocétones en dérivés
carboxyliques via des cétènes intermédiaires. Ils sont réalisés par une catalyse métallique ou
photochimique. Cette réaction a été décrite la première fois par Ludwig Wolff en 1912.28
Les -diazocétones se transforment d’abord en cétène avec une perte d’une molécule
de N2. Sur ces derniers, s’additionnent des nucléophiles hétéroatomiques qui doivent être déjà
présents dans le milieu réactionnel. Les produits d’addition sont des dérivés d’acides
carboxyliques. Avec l’eau dans le mélange réactionnel, il se forme donc des acides
carboxyliques, avec des alcools des esters carboxyliques et avec des amines des amides
carboxyliques.
C C O
R1
HH
NH2 R2
R1
HN
R2
OH
R1
HN
R2
O
Schéma 33
Toutefois, c’est le réarrangement du 2-diazo-1,3-dicétone mis au point par Cossy qui
est le plus souvent cité et qui sert de référence pour la synthèse de dérivés 1,3-dicarbonylés.
Ainsi par effet photochimique, des amines primaires ou secondaires réagissent avec des -
diazocétones acycliques dans l’acétonitrile ou le tétrahydrofurane.29 Des β-cétoamides
acycliques ont été préparés avec des rendements allant de 62 jusqu’à 94 %.
28
a) Wolff, L.; Krüche, R. Justuis Liebigs Ann. Chem. 1912, 394, 23-59. b) Zeller, K. P.; Blocher, A.; Haiss, P.
Mini Rev. Org. Chem. 2004, 1, 291-308. 29
Cossy, J.; Belotti, D.; Thellend, A. Synthesis 1988, 9, 720-721.
Chapitre I Nouvelle méthode de transamidation
27
Schéma 34
Quelques années plus tard, la même équipe a amélioré cette technique de réarrangement
par l’utilisation du diazo cyclique à six chaînons plus réactif. Une variété de cétoamides
cycliques tertiaires a été synthétisée par voie photochimique et avec des rendements élevés.30
h254 nm
HNR3R4
N2
OO
O O
N
R4
R3
62-95%
Schéma 35
En 2009, l’équipe de Rodriquez31 s’est inspirée de la méthode de Cossy pour
synthétiser une bibliothèque de -cétoesters et de -cétoamides cyliques de différentes tailles.
Ainsi, une variété de nucléophiles réagisse avec des diazo-1,3-dicétones à sept chaînons, ou à
six chaînons ou à cinq chaînons selon le réarrangement de Wolff activé par les micro-ondes.
La méthode permet la formation de dérivés 1,3-dicarbonylés correspondant avec une bonne
pureté, de très bons rendements et avec un temps de réaction très court.
Schéma 36
30
a) Cossy, J.; Leblanc, C. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 3051-3052. b) Cossy, J.; Belotti, D.; Bouzide, A.;
Thellend, A. Bull. Soc. Chim. Fr. 1994, 131, 723-729. 31
Presset, M.; Coquerl, Y.; Rodriguez, J. J. Org. Chem. 2009, 74, 415-418.
Chapitre I Nouvelle méthode de transamidation
28
C. Par d’autres méthodes :
Gotor et collaborateurs ont préparé une série de β-cétoamides, difficile à obtenir avec
des rendements bons à excellents.32 La préparation de ces dérivés se fait selon un processus
d'hydrolyse de β-cétonitriles correspondants catalysée par la bactérie Rhodococcus
rhodochrous (IFO 15564).
Schéma 37
En 2004, Neo et al,33 ont décrit une synthèse lente de β-cétoamides par réaction
multicomposés. La séquence est une condensation de Passerini à trois composants. Elle fait
intervenir un dérivé de glyoxale en présence d’un isocyanide et d’acide acétique pour donner
le produit de Passerini (4), la réduction de celui-ci en présence du zinc conduit aux β-
cétoamides correspondants avec des rendements allant jusqu’à 95%.
Schéma 38
Bien que de nombreuses méthodes de synthèse de β-cétoamides sont décrites dans la
littérature, seule la méthode décrite par l’équipe de Rodriguez semble généralisable à un
grand nombre de substrats. Les autres réactions décrites n’ayant été appliquées qu’à un
32
Gotor, V.; Liz, R.; Testera, A. M. Tetrahedron 2004, 60, 607-618. 33
Neo, A. G.; Delgado, J.; Polo, C.; Marcaccini, S.; Marcos, C. F. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 23-26.
Chapitre I Nouvelle méthode de transamidation
29
nombre limité de composés à cause des conditions réactionnelles difficiles et le temps long
requis pour ces réactions.
Dans ce travail, nous nous sommes tournés vers le développement d’une nouvelle
méthode de transamidation. Notre objectif est d’élaborer des conditions réactionnelles
simples et rapides.
III. Transamidation sans catalyseur : nouvelles conditions réactionnelles
pour accéder aux β-cétoamides
III. 1. Etude de la réaction de transamidation :
Les amines présentent via le doublet non liant porté par l’atome d’azote un caractère
nucléophilique et basique en même temps, elles sont donc utilisées en chimie organique en
tant que catalyseur basique et en tant que réactif dans différentes transformations chimiques.
C’est pour ces raisons que nous avons pensé de profiter de ces deux caractères en adoptant
une réaction de transamidation dont l’amine est le catalyseur et le réactif en même temps.
NH
caractère nucléophile
caractère basique
Schéma 39
III. 2. Recherche des conditions optimales :
Nos études sur l’optimisation des conditions opératoires ont donc débuté par la
réalisation de la réaction de transamidation de 2-oxo-cyclopentanecarboxylate d’éthyle avec
un excès de la tert-butylamine (1.5 eq) au reflux du toluène pendant 24h.
Chapitre I Nouvelle méthode de transamidation
30
Schéma 40
Lors de cette réaction test, nous avons constaté de manière surprenante que la présence
de catalyseur n’est pas indispensable à la formation du produit de la réaction étudiée. Le
β-cétoamide attendu a été obtenu avec un bon rendement de 70%.
Stimulé par ce résultat qui ouvre une perspective intéressante dans le cadre de la chimie
éco-compatible, nous avons tenté de vérifier la faisabilité de la réaction dans un tube scellé
dans le but de réduire le temps de la réaction et d’améliorer le rendement.
C’est dans cette optique qu’une série de transformation a été menée sans catalyseur dans
un tube scellé avec 1.5 ou 1.1 eq d’amine à 160°C. Le tableau ci-dessous regroupe les
résultats obtenus.
Tableau I :
Essai Amine Conditions opératoires Produit Rdt%
1
toluène, 4h.
87%
2
toluène, 6h.a, b
68%a 74%b
3
toluène, 6h a, b
66%a
70%b a : toluène,1.5 eq d’amine, b : toluène, 1.1 eq d’amine
Quant à l’utilisation de la tert-butylamine, quel que soit la quantité de l’amine utilisée,
à la fin de la réaction juste le cétoamide correspondant est isolé avec de bon rendement.
D’un autre côté, l’utilisation de l’allylamine et la furfurylamine à 1.5 eq a permis une
moyenne conversion des substrats de départ due à la formation de l’énamine. Ces résultats
Chapitre I Nouvelle méthode de transamidation
31
nous ont mené à réduire encore la concentration de l’amine à 1.1 eq, dans ce cas on a pu
augmenter la quantité de l’amide à la fin de procédure.
Il convient de signaler que les rendements des produits synthétisés ne varient pas, même
après 24h de réaction, presque les mêmes quantités des produits désirés sont obtenues.
IV. Généralisation de la méthode :
Afin de généraliser notre nouvelle méthode de transamidation, nous avons étudié la
réaction entre divers dérivés 1,3-dicarbonylés et diverses amines primaires et secondaires.
Toutes les réactions ont été réalisées en présence de 1.1 eq d’amine dans un tube scellé à
160°C. Les rendements des produits sont calculés après purification par chromatographie sur
gel de silice.
Schéma 41
IV. 1) Utilisation des amines primaires :
La mise en jeu d’amines primaires et de β-cétoesters nous a permis de synthétiser de
nombreux β-cétoamides variés. Les résultats de cette étude sont regroupés dans le tableau
suivant :
Tableau II :
Essai Amine Produit Rdt %
1
2a
3a
87
2
2b
3b
47
Chapitre I Nouvelle méthode de transamidation
32
3
2c
3c
41
4
2d
3d
74
5
2e
3e
70
6
2f
3f
55
7
2g
3g
72
8
2h
3h
70
9
2d
3i
48
10
2e
3j
54
11
2i
3k
40
12
2a
3l
74
1eq de 1,3-cétoester, 1.1eq d’amine, toluène, tube scellé, 6h
Chapitre I Nouvelle méthode de transamidation
33
Tous les β-cétoamides secondaires cycliques et acyclique préparés sont obtenus avec
des rendements moyens à bons dans un temps de réaction relativement court.
Une variété de 1, 3-cétoamides à cinq chaînons était préparée par condensation de 2-
oxo-cyclopentanecarboxylate d’éthyle avec des amines primaires disponibles dans notre
laboratoire.
L’utilisation de la n-butylamine et la méthyle propanamine conduit à la formation des
β-cétoamides correspondants avec des rendements moyens (essai 2 et 3, tableau II).
Dans les mêmes conditions réactionnelles l’allylamine, réagit avec le β-cétoester (essai
4, tableau II) pour donner le produit souhaité avec un bon rendement de 74%.
La même réaction effectuée avec la furfurylamine donne le composé attendu (3e), avec
un rendement de 70% (essai 5, tableau III).
Nous avons aussi pensé à tester des amines benzéniques. La mise en jeu de l'aniline
dans la réaction de transamidation permet d'accéder au composé désiré (essai 6, tableau II)
avec 55% de rendement. Cela est expliqué par la faible basicité des amines aromatiques par
rapport aux amines aliphatiques, due à la délocalisation du doublet de l’azote qui peut donc
être moins disponible.
L'utilisation de m-Iodo aniline a conduit à la formation du composé correspondant (3g)
avec un rendement de 72% après purification (essai 7, tableau II). Du même, la transformation
de o-bromo aniline semble très efficace avec un rendement de 70% (essai 8, tableau II).
Par la suite, nous avons extrapolé la méthode aux β-cétoesters à six chaînons.
Dans un premier temps nous avons condensé 2-oxo-cyclohexanecarboxylate d’éthyle
avec l’allylamine. Après six heures de réaction, nous avons isolé le produit attendu (3i) avec
un rendement de 48% (essai 9, tableau II).
Dans le cas de la benzylamine et la furfurylamine, et après six heures de réaction, la
conversion du β-cétoester en cétoamides correspondants est moyenne (essais 10 et 11, tableau
II).
Les β-cétoesters cycliques ayant donné de résultats réellement satisfaisants, nous nous
sommes également intéressés aux dérivés acycliques. La mise en jeu de l’acétoacétate
d’éthyle avec la tert-butylamine conduit à la formation du cétoamide avec un rendement de
74% (essais 12, tableau II) .
Chapitre I Nouvelle méthode de transamidation
34
IV. 2) Utilisation des amines secondaires :
La synthèse de β-cétoamides tertiaires a été réalisée en faisant réagir des 1,3-cétoesters
avec des amines secondaires dans le toluène à 160°C dans un tube scellé. Les produits
synthétisés ainsi que leurs rendements sont regroupés dans le tableau suivant :
Tableau III:
Essai Amine Produit Rdt %
1
2j
3m
86
2
2k
3n
91
3
2l
3o
85
4
2j
3p
75
5
2k
3q
82
1eq de 1,3-cétoester, 1.1 eq d’amine, toluène, tube scellé, 6h
La réaction de transamidation sans catalyseur s’avère très générale avec les amines
secondaires et donne accès très facilement aux β-cétoamides tertiaires correspondants avec
des rendements corrects allants de 75% à 86% et avec un temps de réaction court en
comparaison avec les anciennes méthodes de transamidation.
Chapitre I Nouvelle méthode de transamidation
35
La réaction de 2-oxo-cyclopentanecarboxylate d’éthyle avec la diallylamine (2j),
procède avec une grande efficacité pour donner le produit souhaité (3m) d’un rendement de
86%.
Dans le toluène à 160°C dans le tube scellé, la morpholine (2k) donne accès au β-
cétoamide attendu avec un excellent rendement de 91% (essai 2, tableau III).
La pipéridine s’est montrée très réactive, et permet d’accéder au 1,3-cétoamide (3o)
avec un rendement satisfaisant de 85% (essai 3, tableau III).
Dans le cas de la diallylamine avec le 2-oxo-cyclohexanecarboxylate d’éthyle, et après
six heures de réaction nous avons isolé le produit correspondant avec un rendement
satisfaisant après purification par chromatographie sur gel de silice (essai 4, tableau III).
La réaction de 2-oxo-cyclohexanecarboxylat d’éthyl avec la morpholine dans les mêmes
conditions opératoires conduit à une transformation particulièrement efficace, avec la
formation du β-cétoamide souhaité (3q) avec un rendement de 82% (essai 5, tableau III).
V. Conclusion
Au cours de cette étude, nous avons montré que la réaction de transamidation sans
catalyseur s’est avérée une méthode efficace pour la synthèse de différents β-cétoamides
cycliques et acycliques secondaires et tertiaires. Cette méthode très facile à mettre en œuvre
permet une préparation hautement efficace des β-cétoamides avec des rendements qui varient
en fonction de la structure de l’amine utilisée (de 41 à 91%) avec un temps de réaction court
en comparaison avec d’autres méthodes de transamidation citées dans la littérature.
Nous allons maintenant pouvoir nous pencher sur la mise en jeu de ces dérivés 1,3-
dicarbonylés dans des réactions domino qui seront présentées dans les chapitres suivants, afin
de former des hétérocycles hautement fonctionnalisés.
Chapitre II
Les phosphazènes : synthèse et réactivité
Chapitre II les phosphazènes : synthèse et réactivité
38
I. Introduction :
La basicité est, dans la définition de l’union internationale de chimie pure et appliquée, la
capacité d’une espèce chimique à partager un doublet électronique, que ce soit pour capter un
cation hydrogène (ce sera la basicité au sens de Brϕnsted) ou pour former un adduit (ce sera la
basicité au sens de Lewis). Un grand nombre de bases organiques possèdent un ou plusieurs
atomes d’azote qui peuvent être facilement protonés (pyridine, triéthylamine, imidazole…..). Afin
de pouvoir moduler la réactivité des bases, de modifier leur rapport Basicité/Nucléophilie, de faire
varier leur sélectivité, un nouvel outil a été développé : la superbase. Contrairement à ce l’on
pourrait penser intuitivement, une superbase n’est pas une base plus forte que les autres. Caubère
34 énonça, en effet, que le terme superbase ne devrait pas s’appliquer plus qu’aux bases résultant
de la fusion de deux (ou plusieurs) systèmes basiques, et menant à une nouvelle entité basique
possédant de nouvelles propriétés. Le terme de superbase ne signifie pas qu’une base soit
thermodynamiquement ou cinétiquement plus forte qu’une autre, mais que sa basicité est issue de
la combinaison des caractéristiques basiques de plusieurs autres bases.
II. Les superbases en synthèse organique :
Les superbases organiques sont souvent des bases neutres et contiennent un ou plusieurs
atomes d’azote. Certaines classes de ces composés se montrent comme des bases de Brϕnsted
c’est-à-dire, capable de capter un ou plusieurs protons, mais d’autres peuvent utiliser leur doublet
non-liant pour réagir avec des électrophiles, donc procéder via un mécanisme nucléophile.
II. 1. Superbases basiques ou nucléophiles :
A. Les amidines :
Une amidine est l’équivalent azoté d’un amide. Un groupement C=NH remplace le
carbonyle. Cette structure stabilise l’acide conjugué et confère aux amidines une basicité élevée.
34
Caubère, P. Chem. Rev. 1993, 93, 2317-2334.
Chapitre II les phosphazènes : synthèse et réactivité
39
En effet l’amidine protonée est stabilisée par délocalisation de la charge positive entre les deux
azotes générant ainsi des formes de résonnance isoélectronique.35
Schéma 1
Cette mésomérie, ayant pour conséquence d’enrichir significativement la densité
électronique de l’atome d’azote du fragment imine, octroie à l’amidine une propriété basique
supérieure aux deux systèmes dont elle est l’union.
Schéma 2
Les amidines bicycliques telles que le 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-éne (DBU) et le 1,5-
diazabicyclo [4.3.0] non-5-éne (DBN) possèdent ainsi un pKa respectivement de 24.3 et
23.8 dans l’acétonitrile.36
35
Ishikawa, T.; Superbases for organic synthesis: Guanidines, Amidines, Phosphazenes and Related Organocatalysts;
John Wiley &sons, Ltd: 2009, 49. 36
Kalijurand, I.; Rodima, T.; Leito, I.; Koppel, I. A.; Schrwsinger, R. J. Org. Chem. 2000, 65, 6202-6208.
Chapitre II les phosphazènes : synthèse et réactivité
40
Schéma 3
Les propriétés basiques des amidines bicycliques sont déjà exploitées dans un grand nombre
de processus. Mais Taylor et collaborateurs, étaient les premiers à rapporter une preuve directe de
la forte nucléophilie de DBU et DBN.37
Ces propriétés nucléophiles ont par la suite été mises à
profit dans diverses réactions organiques.38
Schéma 4
B. Les guanidines :
Les guanidines possèdent trois azotes conjugués autour d’un carbone quaternaire. L’ion
guandinium obtenu par protonation d’une guanidine est stabilisé par délocalisation de la charge
positive entre les trois azotes.39
Cette structure confère aux guanidines un pKa élevé, supérieur à
celui des amidines.
37
a) Taylor, J. E.; Bull, S. D.; Williams, J. M. J. Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 2109-2121. b) Martinez, A. G.; Alvarez,
R. M.; Gonzalez, S. M.; Subramanian, L. R.; Conard, M. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2043-2044. 38
a) Price, K. E.; Larrivée-Aboussafy, C.; Lillie, B. M.; Mclaughlim, R.W.; Mustakis, J.; Hettenback, K. W.;
Hawkins, J.M.; Vaidyanathan, R. Org. Lett. 2009, 11, 2003-2006. b) Ghosh, N. Synlett. 2004, 574-575. c) K.
Aggarwal, A.; Mereu, V. Chem. Commun. 1999, 2311-2312. d) Shieh, W.C.; Dell, S.; Repic, O. J. Org. Chem. 2002,
67, 2188-2191. 39
a) Ishikawa, T.; Superbases for organic synthesis: Guanidines, Amidines, Phosphazenes and Related
Organocatalysts; John Wiley &sons, Ltd: 2009, p 93. b) Ishikawa, T.; Kumamoto, T. Synthesis 2006, 737-752.
Chapitre II les phosphazènes : synthèse et réactivité
41
Schéma 5
Les guanidines bicycliques sont beaucoup plus fortes que les guanidines acycliques.40
Le
1,5,7-triazabicyclo [4.4.0] déc-5-ène (TBD) et le 7-méthyl-1,5,7-triazabicyclo [4.4.0] déc-5-ène
(MTBD) atteignent des pKa respectivement de 26.0 et 25.4 dans l’acétonitrile tandis que le
1,1,3,3-tétraméthylguanidine (TMG) ne dépasse pas 23.3.41
Schéma 6
Les propriétés catalytiques des guanidines ont été étudiées dans la continuité de celles des
amidines. Suivant les cas, des mécanismes basiques ou nucléophiles peuvent être envisagés.42
C. Bases de Verkade :
Les proazaphosphatranes ont été développés dans les années 1980 par Verkade et
collaborateurs, qui leur a donné son nom.43
Ce sont des dérivés bicycliques des aminophosphines
40
Coles, M.P. Chem. Commun. 2009, 3659-3676. 41
Kaljurand, I.; Kütt, A.; Sooväli, L.; Rodima, T.; Mäemets, V.; Leito, I.; Koppel, I. A. J. Org. Chem. 2005, 70, 1019-
1028. 42
a) Grainger, R. S.; Leadbeater, N. E.; Pàmis, A. M. Catal. Commun. 2002, 3, 449-452. b) Pratt, R. C.; Lohmeyer, B.
G. G.; Long, D. A.; Waymonth, R. M.; Hedrick, J. L. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 4556-4557. c) Fu, Y.; Tan, C. H.
Chem. Commun. 2011, 47, 8210-8222. d) Villiers, C.; Dognon, J. P.; Pollet, R.; Thuéry, P.; Ephritikhine, M. Angew.
Chem. Int. Ed. 2010, 122, 3543-3546. 43
Verkade, J. G.; Kisanga, P. B. Tetrahedron 2003, 59, 7819-7857.
Chapitre II les phosphazènes : synthèse et réactivité
42
issus de l’insertion d’un atome de phosphore dans un ligand de type tren, portant sur la position
tête de pont opposée à leur atome de phosphore un atome d’azote.
Schéma 7
Les bases de Verkade comptent parmi les bases organiques aux pKa les plus élevés et sont
utilisées en synthèse organique pour cette propriété.44
Les proazaphosphatranes ont fait l’objet, depuis le milieu des années 1990, de nombreux
développements, aussi bien dans le cadre de la recherche académique qu’en vue d’applications
industrielles. La plupart de ces superbases font intervenir la déprotonation d’un substrat de la base.
Cependant certains processus font intervenir l’attaque nucléophile d’une base de Verkade sur un
réactif, par exemple, la cyclotrimérisation d’isocyanate catalysée par des bases de Verkade a fait
l’objet d’une étude détaillée.45
Schéma 8
II. 2. Superbases basiques :
A. Eponges à proton :
Les éponges à proton sont des diamines organiques possédant une basicité particulièrement
élevée.46
Le 1,8-bis(diméthylamino) naphtalène (DMAN), découvert en 1968 par Alder,47
est le
44
Verkade, J. G. Topp. Curr. Chem. 2003, 223, 1-44. 45
Raders, S. M.; Verkade, J. G. J. Org. Chem. 2010, 75, 5308–5311. 46
Nagasawa, K. Related Organocatalysts (1): A Proton Sponge. Superbases for Organic Synthesis: Guanidines,
Amidines, Phosphazenes and Related Organocatalysts, John Wiley & Sons, Ltd: 2009, p 251. 47
Alder, R. W.; Bowman, P. S.; Steele, W. R. S.; Winterman, D. R. Chem. Commun. 1968, 723-724.
Chapitre II les phosphazènes : synthèse et réactivité
43
premier exemple d’éponge à proton. Son pKa de 12.3 dont lui confère une basicité nettement
supérieure à celle de N,N-diméthylaniline. Cette basicité est liée à la capacité des éponges à proton
entre ses deux sites basiques.48
De plus l’importante répulsion entre les doublets non-liants des azotes lorsqu’ils se font face
dans l’éponge libre favorise la captation d’un proton.
Schéma 9
Des dérivés plus basiques ont par la suite été développés. Par exemple, un analogue portant
deux guanidines, le 1,8-bis(tétraméthylguanidine) naphtalène (TMGN) est apparu en 2002.49
Il
combine les aspects structuraux de DMAN et le squelette délocalisé des guanidines ce qui lui
confère un pKa de 25.1 dans l’acétonitrile.
Schéma 10
Ces propriétés font les éponges à protons des bases organiques neutres, fortes et non
nucléophiles étant donné l’encombrement stérique qu’elles présentent. Elles ont trouvé de
nombreuses applications en synthèse organique notamment dans des réactions d’alkylation.50
48
Staab, H. A.; Saupe, T. Angew. Chem. Int. Ed. 1988, 27, 865-875. 49
Raab, V.; Kipke, J.; Gschwind, R. M.; Sundermeyer, J. Chem. Eur. J. 2002, 8, 1682-1693. 50
Diem, M. J.; Burow, D. F.; Fry, J. L. J. Org. Chem. 1977, 42, 1801-1802.
Chapitre II les phosphazènes : synthèse et réactivité
44
B. Les phosphazènes :
A la fin des années 1980 et dans le courant des années 1990, une avancée significative fut
également réalisée sur la chimie des organosuperbases impliquant des systèmes électroniques
conjugués. L’insertion d’un atome de phosphore au sein d’une structure apparentée à la guinidine
permet en effet de réaliser un bon prodigieux dans la recherche d’une molécule neutre aux
propriétés basiques rivalisant avec les capacités des bases fortes organométalliques déjà connues
depuis longtemps.
Schéma 11
Ces nouvelles bases nommées phosphazènes, reposent donc sur la présence d’un atome de
phosphore central chargé de canaliser tous les flux électroniques issus des différents azotes
mésomères donneurs.
Etant donné que nos travaux de thèse reposent sur l’application d’une méthodologie domino
anionique générale pour préparer des composés spirocycliques et bicycliques en présence de d’une
base de phosphazène PS-BEMP comme catalyseur, nous allons exposer un petit rappel
bibliographique sur ces superbases ainsi que les différentes modes de leurs préparations et de leurs
réactivités.
III. Rappel bibliographique :
III. 1. Définition:
Les phosphazènes constituent une famille de bases azotées non ioniques extrêmement fortes
qui contiennent au moins un motif phosphazène dans lequel un atome de phosphore est lié par une
double liaison à un atome d’azote et par liaisons simples à trois autres atomes ou radicaux (schéma
12). Ces bases peuvent être cycliques ou acycliques. Il existe différentes appellations pour
désigner ces bases notamment: iminophosphorane, phosphinimine, λ-phosphazène,
phosphinimide.
Chapitre II les phosphazènes : synthèse et réactivité
45
Schéma 12
Selon le nombre de motifs phosphazènes contenus dans une molécule, on parle de bases
monomères (P1), dimères (P2), tétramères (P4) ou pentamères (P5).51
Le schéma ci-dessous
regroupe quelques exemples de ces familles de phosphazène :
Schéma 13
51
Link, R.; Schwesinger, R. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1992, 31, 850.
Chapitre II les phosphazènes : synthèse et réactivité
46
III. 2. Structure et Propriétés :
Les iminophosphoranes sont des composés de structure R3P=NR’ dans lesquels le phosphore
est dans un environnement pentavalent. La réactivité des iminophosphoranes peut être
appréhendée en étudiant leur forme limite (schéma 14). Suivant la nature des substituants portés
par le phosphore et l’azote, le caractère cationique du phosphore ainsi que le caractère anionoque
de l’azote sont plus ou moins marqués.
Schéma 14
Les données RX52,53
montrent que la structure est mieux représentée par la forme (I) sans
séparation de charge, ce qui permet de dire que les iminophosphoranes sont analogues phosphorés
des imines.
La principale caractéristique des bases phosphazènes est leur très forte basicité. Cette
basicité augmente très significativement avec l’oligomérisation d’une unité de
triaminoiminophosphorane (Schéma 15).54
Cette augmentation de basicité est due à une meilleure
délocalisation de charge sur le cation phosphazénium conjugué (le nombre de sites de
délocalisation augmentent avec l’oligomérisation). Les bases monomères (P1) ont une basicité
supérieure de 2 à 3 unités à celle de la DBU (diazo [1,3] bicyclo [5,4,0] undécane, MeCN
pKBH+=
24 .3) tandis que les bases tétramères ont des MeCN
pKBH+ supérieures à 40 de l’ordre de ceux que
l’on trouve pour des composés organométalliques.55, 56
Les phosphazènes ont donc une grande capacité de générer par déprotonation, des anions
« nus » hautement réactifs à partir de composés possédant des protons labiles même si ceux-ci
sont faiblement acides.
52
Johnson, A. W.; Kaska, W. C.; Starzewski, K. A. O. Ylides and imines of phosphorus, John Wiley & Sons, INC ed.,
Wiley-Interscience. New York, USA, 1993. 53
Dehnicke, K.; Weller, F. Coord. Chem. Rev. 1997, 158, 103-169. 54
Schwesinger, R.; Willaredt, J.; Schlemper, H.; Keller, M.; Schmitt, D.; Fritz, H. Chem. Ber. 1994, 127, 2435-2454. 55
Schwesinger, R.; schlemper, H.; Hasenfratz, C.; Fletsschinger, M.; Boele, J.; Fritz, H.; Putzas, D.; Rotter,H. W.;
Bordwell, F.G.; Satish, A. V.; Ji, G. Z.; Peters, E. M.; Peters, K.; Vonschnereng, H. G.; Walz. L.; Liebigs Ann. 1996,
1996, 1055-1081. 56
Esswein, B.; Möller, M. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 623-625.
Chapitre II les phosphazènes : synthèse et réactivité
47
Schéma 15
De nombreux phosphazènes sont commerciaux, mais leur cout de production est
généralement élevé.57
Leur développement est lié aux propriétés suivantes :
- Bases fortes non chargées qui génère par déprotonation des anions « nus » hautement
réactifs.
- Solubilité importante dans des solvants organiques apolaires et modérée dans des
solvants polaires.
- Bases pouvant être très encombrées, et donc faible nucléophilie.
- Manipulation aisée (souvent solides à température ambiante).
III. 3. Synthèse des phosphazènes :
Les phosphazènes ont été décrites pour la première fois dès 1919 par Staudinger. 58
Ce sont
des intermédiaires prisés en chimie organique, leur hydrolyse permet d’obtenir l’amine terminale
57
Kolomeitsev, A. A.; Koppel, I. A.; Rodima, T.; Barten, J.; Lork, E.; Röschenthaler, G. V.; Kaljurand, I.; Kütt, A.;
Koppel, I.; Mäemets, V.; Leito, I. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 17656- 17666. 58
Staudinger, H.; Meyer, J. Helv. Chim. Acta. 1919, 2, 635-646.
Chapitre II les phosphazènes : synthèse et réactivité
48
correspondante. La réaction de Staudinger est donc une excellente méthode pour réduire un
azoture en amine dans des conditions douces.
Schéma 16
Bien avant, en 1834,59
Liebg et Wöhler ont obtenu une petite quantité de
hexachlorocyclotriphosphazène à partir de la réaction de chlorure d'ammonium avec du
pentachlorure de phosphore.
Schéma 17
Depuis, plusieurs voies de synthèse d’iminophosphoranes ont été développées parmi
lesquelles nous retiendrons les méthodes de Staudinger, de Kirsanov ainsi que la réaction d’aza-
Mitsunobu.
A. Méthode de Staudinger 1919 :
La méthode de Staudinger est une méthode puissante pour accéder aux iminophosphoranes.
Elle a l’avantage d’être simple puisqu’elle consiste en réaction d’un azoture (ou azide) de structure
R’N3 et d’une phosphine PR3. Cette réaction est propre, puisque, seul le diazote est formé comme
sous-produit. Bien qu’elle soit limitée aux azotures dont la manipulation n’est pas forcément aisée,
cette méthode est la plus utilisée pour former des iminophosphoranes.60, 61
59
a) Liebig, J. Wöhler, J. Ann. Chem. 1834, 11, 139. b) Allcock, H. R. Chem. Rev. 1972, 72, 315-356. 60
Gololobov, Y. G.; Zhmurova, I. N.; Kasukhin, L. F. Tetrahedron 1981, 37, 437-472. 61
Gololobov, Y. G.; Kasukhin, L. F. Tetrahedron 1992, 48, 1353-1406.
Chapitre II les phosphazènes : synthèse et réactivité
49
Schéma 18
Cette réaction fait intervenir un intermédiaire phosphazide à quatre centres. Cet
intermédiaire possède deux conformations possible « cis » et « trans ». Des études ont permis de
montrer que l’intermédiaire « cis » était le plus réactif des deux, alors que l’intermédiaire « trans »
est le plus stable.62, 63
En 1995, Egushi et Collaborateurs ont décrit une synthèse d’iminophosphoranes via la
méthode de Staudinger.64
Cette synthèse consiste à traiter des aminoesters par le chlorure
d’azidobenzoyle, en présence des phosphines. Ce processus conduit aux iminophosphoranes
désirés avec de bons rendements.
Schéma 19
Une année plus tard, Brunel proposa une synthèse d’iminophosphorane basée sur la réaction
de Staudinger.65
Cette approche permet pour la première fois la préparation des phosphazènes
portants un centre chiral sur l’atome du phosphore. La synthèse inclus une condensation entre la
62
Tian, W. Q.; Wang, Y. A. J. Org. Chem. 2004, 69, 4299-4308. 63
Bock, H.; Schnȍller, M. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1968, 7, 636. 64
a) Eguchi, S.; Yamashita, K.; Matsushita, Y. Synlett. 1992, 4, 295-296. b) Eguchi, S.; Yamashita, K.; Matsushita,
Y.; Kakehi, A. J. Org. Chem. 1995, 60, 4006- 4012. 65
Brunel, J. M.; Legrand, O.; Reymond, S.; Buono, G. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 5807-5808.
Chapitre II les phosphazènes : synthèse et réactivité
50
phosphine correspondante et le phényle azide dans le toluène à -78°C pour conduire aux
iminophosphoranes avec de bons rendements.
Schéma 20
En 2014, Dixon et collaborateurs rapportèrent une synthèse des phosphazènes
asymétriques.66
Ces bases sont synthétisées par une réaction de Staudinger entre une
triarylphosphine supportée et un azide chiral.
Schéma 21
Très récemment, l’équipe de Priede a réalisé une synthèse stéréosélective « one pot »
d’iminophosphorane chirale à partir d’ Hexamethyltriaminophosphine, la 1,2-diamine chirale et
l’azide correspondant en présence de l’acide tétrafluoroborique.67
Les sels récupérés ont été
convertis en phosphazènes par traitement avec le tert-Butylate de potassium (t-BuOK) dans le tert-
butanol (t-BuOH).
66
Goldys, A. M.; Nunez, M. G.; Dixon, D. J. Org. Lett. 2014, 16, 6294-6297. 67 Priede, M.; Priede, E.; Saame, J.; Leito, I.; Suna, E. Chem. Heterocycl. Comp. 2016, 52, 541-545.
Chapitre II les phosphazènes : synthèse et réactivité
51
Schéma 22
B. Méthode de Kirsanov
En 1950, A. V. Kirsanov a décrit la réaction entre le pentachlorure de phosphore et le
phénylsulfanamide. L’iminophosphorane chlorée obtenu réagit ensuite avec le bromure de
phénylmagnésium pour obtenir une iminophosphorane dérivée de la triphénylphosphine. 68,69
Schéma 23
Ainsi, le dibrome réagit avec une phosphine tertiaire pour obtenir l’adduit pentavalent qui
réagit avec une amine aromatique pour former un aminophosphonium. Ce dernier est ensuite
converti en iminophosphorane par déprotonation et piégeage de l’acide bromohydrique par la
triéthylamine.
Schéma 24
Il faudra attendre les travaux de H. Zimmer pour étendre cette réaction aux alkylamines. 70,71,
72 Dans ce cas, la réaction s’arrête à la formation de l’iminophosphonium probablement du fait de
68
Kirsanov, A. V. Isv. Akad. Nauk. SSSR. 1950, 426-437. 69
Zhmurova, I. N.; Kirsanov, A. V. J. Gen. Chem. USSR. 1961, 31, 3440.
Chapitre II les phosphazènes : synthèse et réactivité
52
la basicité insuffisante de la triéthylamine pour déprotoner l’aminophosphonium. Cette méthode
permet toutefois d’accéder à une gamme beaucoup plus variée d’iminophosphoranes que la
réaction de Staudinger.
C. Réaction d’aza-Mitsunobu :
La réaction de Mitsunobu appliquée aux amines permet également de synthétiser des
iminophosphoranes.73
En 1978, S. Bittner décrit la réaction entre la triphénylphosphine et le
diéthylazodicarboxylate (DEAD) qui conduit à la formation d’une bétaine. Cette dernière réagit
avec une amine pour conduire, après réarrangement, à l’iminophosphorane correspondant ainsi
qu’à l’hydrazide dérivé du DEAD.74
Schéma 25
Les iminophosphoranes sont alors obtenus avec de bons rendements mais cette réaction
présente un inconvénient majeur puisque, comme dans la réaction de Mitsunobu classique, le
nucléophile doit avoir un pKa suffisamment faible pour que le proton soit capté par le DEAD.
Cette réaction s’applique donc surtout aux amines appauvries de type aniline.
III. 4. Les phosphazènes immobilisées sur polymères :
L’utilisation de catalyseur supporté prend plus en plus de place dans la production de
composés pour la chimie fine et pharmaceutique, répondant ainsi à une conscience
environnementale croissante. Plus particulièrement, la catalyse supportée s’inscrit dans une
logique de développement durable de certains avantages:
70
Zimmer, H.; Singh, G. J. Org. Chem. 1964, 29, 1579-1581. 71
Walker, C. C.; Shechter, H. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5626-5627. 72
Singh, G.; Zimmer, H. J. Org. Chem. 1965, 30, 417-420. 73
Niolas, H. J.; Martin, D. Tetrahedron Lett. 1978, 4031-4032. 74
a) Bittner, S.; Assaf, Y.; Pomerantz, M. J. Org. Chem. 1982, 47, 99-101. b) Bittner, S.; Assaf, Y.; Krief, P.;
Pomerantz, M.; Ziemnicka, B. T.; Smith, C. G. J. Org. Chem. 1985, 50, 1712-1718, c) Bittner, S.; Pomerantz, M.;
Assaf, Y.; Krief, P.; Xi, S.; Witezak, M. K. J. Org. Chem. 1988, 53, 1-5.
Chapitre II les phosphazènes : synthèse et réactivité
53
- Le procédé catalytique est simplifié : le problème de solubilité du catalyseur dans le
milieu réactionnel est évité, et la purification des produits est facilitée.
- La régénération du catalyseur afin de le recycler est facilitée.
- Dans certains cas, l’immobilisation du catalyseur sur un support permettait
d’augmenter sa stabilité et sa sélectivité.
A. Les phosphazènes greffées sur polymères insolubles :
L’immobilisation des phosphazènes sur polymère insoluble pour leur conférer en plus de la
forte basicité une nature hétérogène et leur adjoindre un aspect « chimie verte » constitue une
méthode extrêmement attractive. La synthèse et l’application de ces bases supportées dans
différentes transformations chimiques a connu un essor considérable depuis les travaux de
Schwesinger qui a tenté une ouverture vers la chimie des phosphazènes supportées en
immobilisant ces dernières sur un support solide insoluble.
Une résine polystyrène de type Merrifield75
fut le seul et le même support utilisé pour tous
les travaux réalisés par Schwesinger et al.
.
Schéma 26
Dans la première publication, Schwesinger et collaborateurs ont préparé une gamme de
phosphazènes supportées par greffage direct de la base correspondante sur la résine de
Merrifield.55
La réaction est effectuée au reflux d’un mélange de tétrahydrofurane/acétonitrile
(1 :1). Le polymère résultant a été versé dans une colonne puis lavé avec une solution
d’iminophosphorane (7). Après un dernier rinçage avec le mélange tétrahydrofurane/acétonitrile,
la base supportée a été séché sous vide à 100-150°C. L’immobilisation des phosphazènes sur la
résine de Merrifield procède avec de bons rendements allant jusqu’à 92%.
75 Merrifield, R. B. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 2149–2154 55
Schwesinger, R.; Willaredt, J.; Schlemper, H.; Keller, M.; Schmitt, D.; Fritz, H. Chem. Ber. 1994, 127, 2435–2454.
Chapitre II les phosphazènes : synthèse et réactivité
54
Schéma 27
Dans le second travail publié en 1996, l’iminophosphorane protonée (9) a été ajouté à la
suspension de polymère de Merrifield dans le tétrahydrofurane en présence d’une deuxième
iminophosphorane (10). Le mélange a été chauffé pendant deux jours dans un bain d’huile
maintenu à 65 °C pour donner la base supportée (11). 56
Schéma 28
B. Les autres superbases en catalyse supportée :
La plupart des systèmes superbasiques présentés dans ce chapitre furent transposés sur
polymère dans le but de les appliquer à la catalyse hétérogène.
Des exemples de guanidines,76
d’amidines, de bases de Verkade77
et notamment les
phosphazènes supportées sur polystyrène apparentés aux résine de Merrifield parurent dans la
littérature à partir des années 1980 et plus particulièrement depuis le travail de Tomoi dans lequel
une famille de DBU supportée sur polymère est préparée.78
56
Schwesinger, R.; Schlemper, H.; Hasenfratz, C.; Willaredt, J.; Dambacher, T.; Breuer, T.; Ottaway, C., Fletschinger,
M.; Boele, J.; Fritz, H.; Putzas, D.; Rotter, H. W.; Bordwell, F. G.; Satish, A. V.; Ji, G.Z.; Peters, E. M.; Peters, K.;
von Schnering, H. G.; Walz, L. Liebigs Ann. 1996, 1996, 1055–1081 76
Tamura, Y.; Fukuda, W.; Tomoi, M.; Tokuyama, S. Synth. Commun. 1994, 24, 2907-2914. 77
Ilankumaran, P.; Verkade, J. G. J. Org. Chem. 1999, 64, 9063-9066. 78
a) Tomoi, M., Kato,Y. and Kakiuchi, H. Makromol. Chem. 1984, 185, 2117-2124. b) Fijima, K.; Fukuda, W.;
Tomoi, M. J. Macromol. Sci. Pure Appl. Chem. 1992, A29, 249-261.
Chapitre II les phosphazènes : synthèse et réactivité
55
III. 5. Réactivité des phosphazènes:
Depuis leur découverte en 1919, l’utilisation des iminophosphoranes est très largement
explorée. Elles sont très utilisées en synthèse organique pour leur capacité à déprotoner de
nombreuses molécules, ce qui explique qu’elles aient été employées notamment dans des réactions
d’alkylation. Elles ont pris une place importante en biochimie (synthèse peptidique, dans la chimie
des acides aminés…), en chimie organique (réactions d’alkylation, élimination E2, additions de
Michael, …) ou en chimie en phase solide.79
Dans le domaine de la chimie des polymères, les
bases phosphazène ont également pris une grande importance pour les polymérisations anioniques.
Nous allons maintenant nous restreindre aux propriétés organocatalytiques de tert-Butylimino-2-
diethylamino-1,3-dimethylperhydro- 1, 3,2, 2- diazaphosphorine supportée sur polystyrène (PS-
BEMP) et étudier son activité.
Schéma 29
IV. PS-BEMP en organocatalyse :
A. Réaction d’alkylation :
Les premières propriétés organocatalytiques de PS-BEMP ont été découvertes pour la
réaction d’alkylation des amines. En effet, le groupe de Xu a montré qu’il était possible de
promouvoir la réaction de N-alkylation des composés hétérocycliques aromatiques contenant N-H
faiblement acide par utilisation de la BEMP supportée.80
Le procédé permet l’obtention des
adduits désirés après une simple filtration et évaporation du solvant avec une pureté allant de 93
jusqu’à 95%.
79
Ishikawa, T., Kondo, Y. Superbases for Organic Synthesis: Guanidines, Amidines, Phosphazenes and Related
Organocatalysts; Ed.; Wiley: New York, 2009. 80
Xu, W.; Mohan, R.; Morrissey, M. M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1089-1092.
Chapitre II les phosphazènes : synthèse et réactivité
56
Schéma 30
En 1999, Ley et ces collaborateurs proposèrent une méthode en cinq étapes pour préparer
une série de pyroles 1,2,3,4-tetrasubstitués sans le besoin de purification.81
Cette approche inclus
une étape d’alkylation du pyrole formé en faisant réagir ce dernier avec un excès de l’halogénure
d’alkyle en présence de la PS-BEMP.
Schéma 31
La même année, ils ont adopté une synthèse multi-étapes pour l’obtention d’ hydroxamate
inhibiteur des métalloprotéinases matricielles. La deuxième étape de leur stratégie est une réaction
81
Caldarelli, M.; Habermann, J.; Ley, S.V. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1999, 107-110.
Chapitre II les phosphazènes : synthèse et réactivité
57
d’alkylation du sulfonyle amide formé in-situ. La N-alkylation est catalysée par la PS-BEMP et
une amine supportée pour enlever l’excès d’halogénure d’alkyle utilisé.82
Schéma 32
En 2000, Ley et Baxendale ont réalisé une stratégie efficace et propre pour la synthèse de
Sildenafil (Viagra TM).83
La première étape de la séquence est la synthèse d’hydrazone (13) par
traitement de l’aldéhyde (12) avec la méthyle hydrazine en présence de sulfate de magnésium. La
N-alkylation de ce dernier avec un excès de bromoacétate d'éthyle en présence de PS-BEMP a
donné le produit (14), qui va subir ensuite une réaction de Strecker pour accéder au composé (15).
L’hydrazone (16) est obtenue par l’oxydation de (15) suivie d’un traitement avec l’isocyanate
supportée pour faciliter l'élimination du produit de départ (15) n'ayant pas réagi. La base
phosphazène PS-BEMP était révélée appropriée pour la déprotonation rapide et la cyclisation
concomitante de (16) en pyrazole tétra-substitué (17). La simple dissolution de (17) dans une
solution saturée d'ammoniac dans le méthanol conduit à l’amide requis (18).
82
Caldarelli, M.; Habermann, J.; Ley, S. V. Bio. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2049-2052. 83
Baxendale, I. R.; Ley, S. V. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 1983-1986.
Chapitre II les phosphazènes : synthèse et réactivité
58
Schéma 33
Le travail montré dans le (schéma 34) fait intervenir la base supportée BEMP comme
catalyseur pour la synthèse de guanine, une molécule à intérêt biologique considérable en raison
de sa puissante activité thérapeutique et antivirale84
.
Schéma 34
Une synthèse multi-étapes de 3-thioalkyl-1,2,4-triazoles catalysée par la PS-BEMP est
décrite par le groupe de Graybill.85
La première étape de cette séquence est la N-alkylation
l’isothiocyanate (20) en présence d’un excès d’hydrazine (19) dans le diméthyle formamide. Le
diacylhydrazide formé va être rapidement clivé par la PS-BEMP en formant une paire ionique
(21). Enfin, La cyclisation de (21) conduit au produit (22) après chauffage à 85°C pendant 16h.
Le traitement de (22) avec une solution d’agent alkylant dans l’acétonitrile libère le 3-
thioalkyl-1, 2, 4-triazole (23) avec des rendements modérés à excellent.
84
McComas, W.; Chen, L.; Kyungiin, K. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 3575-3576. 85
Graybill, T. L.; Thomas, S.; Wang, M. A. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 5305-5309.
Chapitre II les phosphazènes : synthèse et réactivité
59
Schéma 35
En utilisant le même processus réactionnel et la même famille d’isothiocyanate, Adams et
collaborateurs ont proposé une synthèse de 2-alkylthio-pyrimidinonnes.86
Schéma 36
En 2003, l’équipe de Ladlow a mis en évidence la première synthèse sur support solide
d'histone déacétylase inhibitrice (HDAC), une enzyme qui joue un rôle clé dans la régulation de
l'expression génétique. La préparation de cette enzyme passe par cinq étapes comportant une étape
d’alkylation par la PS-BEMP.87
Schéma 37
86
Adams, G. L.; Graybill, T. L.; Sanchez, R. M.; Magaard, V. W.; Burton, G.; Rivero, R. A. Tetrahedron Lett. 2003,
44, 5041–5045 87
Vickerstaffe, E.; Warrington, B. H.; Ladlow, M. Org Biomol Chem. 2003, 1, 2419-2422.
Chapitre II les phosphazènes : synthèse et réactivité
60
En 2004, la même équipe décrivit le développement d'un processus réactionnel catalysé par
la PS-BEMP et menant à la synthèse d'une variété de thioéthers hétérocycliques.88
Tous les
composés ont été obtenus avec des rendements élevés (>75%) et excellente pureté (>95%).
Schéma 38
La BEMP supportée sur polystyrène s’est montrée très efficace pour catalyser la synthèse de
glycosyle trichloroacétimidates. Les produits de la réaction sont obtenus avec une grande pureté
après simple filtration et évaporation du solvant sans aucune étape supplémentaire de
purification.89
,
Schéma 39
B. Addition de Michael :
L’addition de Michael des 1,3-dicarbonylés avec divers accepteurs sur support solide PS-
BEMP a fait l’objet du travail réalisé par l’équipe de Rodriguez en 2004.90
Cette approche se fait
dans des conditions expérimentales très simples en conduisant aux produits correspondants, qui
peuvent être commodément isolés avec un rendement et une pureté élevée après une simple
filtration de la base.
88
Jönsson, D.; Warrington, B. H.; Ladlow, M. Comb. Chem. 2004, 6, 584-595. 89
Chiara, J. L.; Encinas, L.; Díaz, B. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2445-2448. 90
Bensa, D.; Constantieux, T.; Rodriguez, J. Synthesis 2004, 6, 923-927.
Chapitre II les phosphazènes : synthèse et réactivité
61
Schéma 40
La PS-BEMP est un catalyseur efficace pour l'addition des nitroalcanes sur des composés
carbonylés α,β-insaturés dans un processus sans solvant. Les composés γ-nitro carbonylés
correspondants ont été isolés avec de bons rendements (76–98%).91
Schéma 41
En 2011, L’équipe de Vaccaro a décrit un protocole efficace à partir des nucléophiles
carbonés, soufrés et azotés et des carbonyles α,β- insaturés. La séquence est catalysée par la PS-
BEMP. L'adoption de conditions sans solvant (SolFC) s’est montrée très efficace pour cette
addition et les produits ont été obtenus avec de bons rendements.92
Schéma 42
91
Ballini, R.; Barboni, L.; Castrica, L.; Fringuelli, F.; Lanari, D.; Pizzo, F.; Vaccaro, L. Adv. Synth. Catal. 2008, 350,
1218 – 1224. 92
Bonollo, S.; Lanari, D.; Longo, J. M.; Vaccaro, L. Green Chem. 2012, 14, 164-169.
Chapitre II les phosphazènes : synthèse et réactivité
62
C. Cascade réactionnelle :
Le désir d’élaborer des transformations organiques simples et synthétiquement efficaces a
mené au développement de beaucoup de stratégies, de concepts et de méthodologies innovateurs.
L’une de ces approches est les réactions en cascade. Ce type de stratégie est très puissant et
efficace permettant des synthèses « one pot » des molécules complexes à partir des réactifs
simples. Ainsi, la forte basicité des iminophosphoranes a motivé les chercheurs à exploiter la
capacité de ces bases pour promouvoir des cascades réactionnelles.
Le couplage des iminophospharanes (PS- BEMP) avec l’Amberlyst A15 a été exploité par
l’équipe de Dixon dans une addition de Michael d’un amide pro-nucléophile avec des composés
carbonylés α,β-insaturés. L’ion N’acétyle iminium résultant va subir in-situ une cyclisation
intramoléculaire pour former des hétérocycles fortement fonctionnalisés avec une bonne
diastéréoéléctivité.93
Schéma 43
L’utilisation de 10 mol% de Si-TsOH à la place Amberlyst A15 a permis d’augmenter
l’efficacité de la réaction en termes de rendements et de temps de réactions.94
93
Pilling, A. W.; Bȍhmer, J.; Dixon, J. D. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2007, 46, 5428–5430. 94
Pilling, A. W.; Bȍhmer, J.; Dixon, J. D. Chem. Commun. 2008, 0, 832-834.
Chapitre II les phosphazènes : synthèse et réactivité
63
Schéma 44
En 2008, le même groupe a rapporté une cascade « one pot » pour accéder aux
cyclopentènes substitués à partir des cétones α,β-insaturés. Ce groupe a utilisé un mélange
d’organocatalyseurs (pyrolidine, PS-BEMP, PPh3) et des métaux de transition dans le méthanol
comme solvant. La cétone α,β-insaturée se convertit en cyclopentène correspondant en présence
d’adduit propargylique par une addition de Michael suivie d’une cyclisation intramoléculaire.95
Schéma 45
En 2012, il employa un mélange de la PS-BEMP et un ligand chiral dérivé de l’acide
BINOL phosphorique (BPA) afin de promouvoir la synthèse des β-carbolines selon une séquence
de réaction de Michael/cyclisation énantiosélective de N-acyliminium. Les β-carbolines furent
obtenues avec d’excellents rendements, et de bonne énantiosélectivité.96
95
Yang, T.; Ferrali, A.; Campbell, L.; Dixon, D. J. Chem. Commun. 2008, 2923-2925. 96
Muratore, M. E.; Shi, L.; Pilling, A. W.; Storer, R. I.; Dixon, D. J. Chem. Commun. 2012, 48, 6351-6353.
Chapitre II les phosphazènes : synthèse et réactivité
64
Schéma 46
D. Autres réactivités de la PS-BEMP:
Vue ça grande réactivité, la PS-BEMP a été également utilisée dans d’autres types de
réactions tels que la synthèse des dérivés de cétènes hautement fonctionnalisés (l’éthyle cétène, le
phényle cétène, acétyle cétène ….etc) selon un processus d’élimination. Cette réaction se fait en
passant une solution de chlorure d'acide dans le THF sur la PS-BEMP (1,1 équivalent de base).
Différents cétènes correspondants sont obtenus instantanément avec des rendements élevés.97
Schéma 47
Un autre travail de l’équipe de Ley sur la synthèse de l’épatidine –un poison isolé d’un
grenouille- est publié en 1999. Ce produit se prépare en dix étapes dont l’avant dernière est une
réaction de cyclisation catalysée par la base PS-BEMP en présence d’une amine supportée.98
97
Hafez, M. A.; Taggi, A. E.; Wack, H.; Drury, W. J.; Leckta, T. Org. Lett. 2000, 2, 3963-3965. 98
Habermann, J.; Ley, S. V.; Scott, J. S. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1999, 1253-1256.
Chapitre II les phosphazènes : synthèse et réactivité
65
Schéma 48
Le Développement d'une séquence réactionnelle d’immobilisation ionique /réaction de
Suzuki/release pour la génération d'inhibiteurs de méthionine aminopeptidase a fait l’objet de
travail réalisé par Vedantham et al.99
Ce procédé implique l'immobilisation de l'acide 5-
bromofurane-2-oique et de l'acide 5-bromothiophène-2-oique sur PS-BEMP. Cette étape est
suivie par un couplage de Suzuki et libération du proton sous irradiation micro-onde pour fournir
les produits avec des rendements modérés et une excellente pureté.
Schéma 49
En 2010, le groupe de Fringuelli et le groupe de Zvagulis ont montré que la PS-BEMP en
quantité stoechiométrique, pouvait également promouvoir les réactions d’ouverture d’époxyde.
99
Vedantham, P.; Guerra. J. M.; Schoenen, F.; Huang, M.; Gor, P. J.; Georg, G. I.; Wang, J. L.; Neuenswander,
B.; Lushington, G. H.; Mitscher, L. A.; Ye, Q. Z.; Hanson. P. R. J. Comb. Chem. 2008, 10, 185–194.
Chapitre II les phosphazènes : synthèse et réactivité
66
Ainsi, en utilisant que 5 mol% de PS-BEMP comme catalyseur, l’ouverture d’époxyde par
des méthylènes actifs, s’est déroulée avec de bons rendements. Cette réaction est réalisée sans
solvant à 80 °C.100
Schéma 50
La BEMP supportée s’est révélée très efficace pour catalyser l’ouverture d'époxydes avec
des phénols.101
D'excellents rendements sont obtenus et dans la plupart des cas, les produits finaux
ont été isolés sous forme pure sans aucune étape de purification supplémentaire.
Schéma 51
Angelini a montré l’efficacité de la PS-BEMP pour catalyser l’hydrophosphonylation
d'aldéhydes aromatiques et aliphatiques dans un milieu sec.102
En utilisant ce protocole, une série
de produits désirés a été préparée avec d’excellents rendements.
Schéma 52
100
Angelini, T.; Fringuelli, F.; Lanari, D.; Pizzo, F.; Vaccaro, L. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 1566-1569. 101
Zvagulis, A.; Bonollo, S.; Lanari, D.; Pizzo, F.; Vaccaro, L. Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 2489-2496. 102
Angelini, T.; Bonollo, S.; Lanari, D.; Pizzo, F.; Vaccaro, L. Org. Biomol. Chem. 2013, 11, 5042-5046.
Chapitre II les phosphazènes : synthèse et réactivité
67
V. Conclusion :
Cette analyse bibliographique nous a permis de montrer que :
- La chimie des phosphazènes occupe une place appréciable dans la synthèse organique et
notamment dans le domaine de la catalyse hétérogène et cette importance est en effet due à leur
forte basicité.
- Cette présentation bibliographique, qui n'a pas l'ambition d'être exhaustive, démontre une
activité substantielle des laboratoires de recherche dans le développement de nouvelles
méthodologies exploitants la réactivité de ces superbases greffées sur polymère. Parmi les
différentes transformations chimiques utilisant les phosphazènes, on a cité: les réactions
d’alkylation, l’addition de Michael, des cascades réactionnelles,……..etc.
- La catalyse asymétrique représente un des points centraux d’une chimie moderne et elle est
devenue ainsi un outil de choix pour l’accès à un unique énantiomère. Dans ce contexte, un intérêt
remarquable est porté à la synthèse des phosphazènes asymétriques avec quelques travaux publiés
dans ce domaine.
- Dans le même axe de recherche, Le principal objectif de notre travail consiste à développer
une réaction domino anionique permettant d’accéder aux structures spiraniques et bicycliques.
Pour atteindre ce but, nous avons choisi la PS-BEMP autant que catalyseur de la réaction, toujours
en se souciant de rester dans un contexte d’éco-compatibilité. La séquence se déroule selon un
processus d’addition de Michael entre un β-dicarbonyles et un carbonyle α,β-insaturé.
Chapitre III
Synthèse des bicyclo [3.2.1] octanes
Chapitre III Synthèse des bicyclo [3.2.1] octanes
70
I. Introduction :
Les bicyclo [3.2.1] octanes constituent un motif structural important du point de vue théorique
et synthétique par leurs présences dans de nombreux produits naturels ou de métabolites
bioactifs tels que : le Platensimycine, le Sculponeatine A, la Helisorin, Kopsifoline A (schéma
1).103
Schéma 1
103
a) Liebman, J. F.; Greenberg, A. Chem. Rev. 1976, 61, 8456. b) Presset, M.; Coquerel, Y.; Rodriguez, J. Eur.
J. Org. Chem. 2010, 2010, 2247-2260. c) Rinner, U.; Lentsch, C.; Aichinger, C. Synthesis 2010, 3763-3784. d)
Tiefenbacher, K.; Mulzer, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 2548–2555. e) Palanichamy, K.; Kaliappan, K. P.
Chem. Asian. J. 2010, 5, 668–703. f) Lu, X.; You, Q. Curr. Med. Chem. 2010, 17, 1139-1155. g) Lin, H.;
Danishefsky, S. J. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 36-51. h) Liang, H.; Ciufolini, M. Org. Prep. Proced. Int.
2010, 42, 111-132.
Chapitre III Synthèse des bicyclo [3.2.1] octanes
71
Kompa et Hirn104 ont décrit la première construction d'un squelette bicyclo [3.2.1]
octanique en 1903 par cyclisation intramoléculaire de l’acide 3-méthylcarboxy
cyclohexanoique suivie d’une décarboxylation (schéma 2).
Schéma 2
Mais ces échafaudages n’ont connu un progrès important qu’aux années 1990 avec
l’apparition de nombreux travaux décrivant de nouvelles voies de synthèse de ces systèmes.105
II. Rappel Bibliographique :
Compte tenu de l’importance de ces composés, l’équipe de Jean Rodriguez a publié une
mise au point récente qui regroupe les différents travaux réalisés dans le domaine de synthèse
des bicyclo octanes.106 Ainsi, nous présenterons quelques exemples de synthèse de ces adduits
décrits dans la mise au point.
II. 1. Synthèse des Bicylo [3.2.1] octanes à partir de précurseurs acycliques :
En présence de Chlorure de stannyle, le cyclopropylcarbinol se réarrange d’une manière
stéréosélective en bicyclo [3.2.1] octadiène (schéma 3). Trois produits ont pu être préparés
dont les rendements varient entre 68% et 78%.107
104
a) Kompa, G.; Hirn, T. Chem. Ber. 1903, 36, 3610-3612. b) Kompa, G.; Hirn, T.; Rohrmann, W.; Beckmann,
S. Justus Liebigs Ann. Chem. 1936, 521, 242-261. 105
Filippini, M. H.; Rodriguez, J. Chem. Rev. 1999, 99, 27-76. 106
Presset, M.; Coquerel, Y.; Rodriguez, J. Chem. Rev. 2013, 113, 525-595. 107
Kumar, U. K. S.; Patra, P. K.; Ila, H.; Junjappa, H.; Bharadwaj, P. K. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2000,
1547-1550.
Chapitre III Synthèse des bicyclo [3.2.1] octanes
72
Schéma 3
Au reflux d’acétonitrile, le 2-siloxy-2-alcényl-1,1-dichlorocyclopropane subit un
réarrangement par traitement avec le tétrafluoroborate d'argent et permet de former les
composés bicycliques désirés avec de bons rendements (Schéma 4).108
Schéma 4
Le groupe de Kilburn109 a décrit une synthèse diastéréosélective des bicyclo [3.2.1]
octanes impliquant une cascade de cyclisation radicalaire de méthylène cyclopropyl
hydroxycétone catalysée par le diiodure de samarium.
108
Grant, T. N.; West, F. G. Org. Lett. 2007, 9, 3789-3792. 109
Saint-Dizier, A. C.; Kilburn, J. D. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6201-6203.
Chapitre III Synthèse des bicyclo [3.2.1] octanes
73
Schéma 5
En 2006, McDougal et Schaus identifièrent une réaction de dimérisation de 1,4 dien-3-
one pour accéder aux bicyclo [3.2.1] octénones en présence de diéthylphényle phosphine.110
Schéma 6
Bhunia et Liu ont utilisé l’or (I) pour catalyser une Cycloisomérisation intramoléculaire
assez facile de 3-alcényle allène pour donner les bicyclo [3.2.1] oct-6-èn-2-one avec de très
bons rendements.111
Schéma 7
110
McDougal, N. T.; Schaus, S. E. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3117-3119. 111
Bhunia, S.; Liu, R. S. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 16488-16489.
Chapitre III Synthèse des bicyclo [3.2.1] octanes
74
La synthèse de bicyclo [3.2.1] octanes optiquement actifs à partir de précurseurs
achiraux constitue un domaine de recherche fascinant et ouvert dans la chimie organique.
Dans ce contexte Jacobsen et ses collègues ont rapporté une cyclisation carbonyle-ène
énantiosélective catalysée par un complexe du chrome (III). La réaction donne accès au
bicyclo [3.2.1] octane avec une excellente énantiosélectivité.112
Schéma 8
II. 2. Synthèse des Bicylo [3.2.1] octanes à partir de précurseurs cycliques à cinq
chaînons :
Depuis le travail pionnier du groupe de Julia en 1959,113 l’utilisation des cycles à cinq
chaînons fonctionnalisés dans de nouvelles méthodologies plus novatrices a reçu une attention
particulière. Ainsi, plusieurs synthèses des composés bicycliques impliquants ces substrats
sont publiées, et nous allons représenter quelques exemples.
L’addition de dérivé de (1R, 2S)-cis pentacine tétrazole en tant qu'organocatalyseur
pour promouvoir l’aldolisation régiosélective d’une tricétone cyclique a provoqué la
112
Grachan, M. L.; Tudge, M. T.; Jacobsen, E. N. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 1469-1472. 113
Julia, S.; Varech, D. Bull. Soc. Chim. Fr. 1959, 1127-1133.
Chapitre III Synthèse des bicyclo [3.2.1] octanes
75
formation du bicyclo attendu sous forme d’un mélange racémique et avec un rendement de
67%.114
Schéma 9
Suite à un Traitement d’une solution éthanolique de l'ester de Dieckmann et des adduits
de Baylis-Hillman avec du bicarbonate de potassium K2CO3 à température ambiante, Kim et
al ont pu synthétiser des composés bicycliques avec des rendements modérés.115
Schéma 10
Le β-cétoester est converti en adduit de Michael correspondant par addition d’un ester
α,β,γ,δ-insaturé à l’aide du cinchona- un alcaloïde végétal- en tant que catalyseur.116 Au reflux
de tétrahydrofurane, l’adduit résultant subit ensuite une cyclisation intramoléculaire catalysée
par le DBU pour donner le produit bicyclique attendu avec un très bon excès énantiomérique.
114
a) Davies, S. G.; Sheppard, R. L.; Smith, A. D.; Thomson, J. E. Chem. Commun. 2005, 3802-3804. b) Davies,
S. G.; Russell, A. J.; Sheppard, R. L.; Smith, A. D.;Thomson, J. E. Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 3190-3200. 115
Kim, J. N.; Kim, J. M.; Lee, K. Y. Synthesis 2003. 821. 116
Bernardi, L.; Lopez-Cantarero, J.; Niess, B.; Jørgensen, K. A. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 5772-5778.
Chapitre III Synthèse des bicyclo [3.2.1] octanes
76
Schéma 11
En 2005, Nicolaou et al ont décrit une séquence domino d’addition de Michael/
Aldolisation d’une dicétone en présence de méthacroléine.117 La cascade est catalysée par le
trifluorométhylsulfonate de triméthylsilyle (TMSOTf) et conduit au bicyclo correspondant
avec un rendement modéré de 46%.
Schéma 12
Dans le même contexte, Rodriguez et collaborateurs ont montré que le 1,3-bis (2,6-
diisopropylphényl) imidazol-2-ylidène pourrait efficacement catalyser une cascade domino
d’addition de Michael/ Aldolisation des cyclopentanones correspondants et l'acroléine pour la
préparation de 2-hydroxybicyclo [3.2.1] Octan-8-ones avec de très bons rendements.118
117
Nicolaou, K. C.; Carenzi, G. E. A.; Jeso, V. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 3895-3967. 118
Boddaert, T.; Coquerel, Y.; Rodriguez, J. Chem. Eur. J. 2011, 17, 2266-2271.
Chapitre III Synthèse des bicyclo [3.2.1] octanes
77
Schéma 13
Snider et Duvall publièrent en 2002, une voie d’accès aux bicyclo [3.2.1] octanes
contenants une fonction azide.119 La synthèse fait intervenir un 1,3- cétoester γ- substitué, le
sodium d’azide et l'acétate de manganèse (III) dans l’acide acétique. Malheureusement les
produits de la réaction ont été récupérés avec des rendements faibles après 36 heures de
réaction à 25°C.
Schéma 14
La réaction de la cyclopentanone et le 1,1,1-trifluoro-4-phénylbut-3-èn-2-one dans le
dichlorométhane en présence d’une quantité catalytique de pyrrolidine, a mené à l’adduit
bicyclique correspondant avec un bon rendement et une excellente diastéréosélectivité.120
Schéma 15
119
Snider, B. B.; Duvall, J. R. Org. Lett. 2004, 6, 1265-1268 120
Wang, X. J.; Zhao, Y.; Liu, J. T. Synthesis 2008, 24, 3967-3973.
Chapitre III Synthèse des bicyclo [3.2.1] octanes
78
En 2010, He a rapporté la première synthèse multicomposante organocatalytique de
bicyclo [3.2.1] octanols fonctionnalisés.121 Cette méthode met en œuvre une cascade de type
Michael/ Michael/ Henry entre la cyclopenténone, le nitrométhane, et des dérivés de
méthylènemalonitrile en présence d'une quantité catalytique de 1,4-Diazabicyclo [2.2.2]
octane (DABCO). Les produits de la réaction sont isolés sous forme d’un seul
diaséréoisomère et avec des rendements moyens à bons.
Schéma 16
Les cyclopentadiène ont été aussi utilisés dans la synthèse des composés bicycliques.
En 2005, Niess et Hoffmann ont proposé une préparation des bicycliques à partir de 2-
triisopropylsilyloxy acroléine et le cyclopentadiène.122 La réaction est catalysée par
le trifluorométhanesulfonate de Scandium Sc(OTf)3 et permet la formation du produit désiré
avec une diastéréosélectivité moyenne.
Schéma 17
Une cascade énantiosélective de Michael/Aldolisation est décrite par Tang et ses
collègues. La réaction a été essentiellement étudiée pour la préparation de bicyclo [3.3.1]
nonan-9-ones optiquement actifs, mais ils ont également rapporté un exemple de bicyclo
[3.2.1] octan-8-one. Dans des conditions optimisées, la réaction de cyclopentanone avec
121
Zhang, B.; Cai, L.; Song, H.; Wang, Z.; He, Z. Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 97-102. 122
Niess, B.; Hoffmann, H. M. R. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 26-29.
Chapitre III Synthèse des bicyclo [3.2.1] octanes
79
l'énone en présence du catalyseur de Wang bifonctionnel, donne le produit bicyclique avec
un rendement élevé et une énantiosélectivité modérée.123
Schéma 18
Le même groupe a mis au point une autre cascade énantiosélective pour la synthèse des
composés bicycliques à partir de cyclopentanone et une nitro oléfine, en employant une
pyrrolidine thiourée pour catalyser la séquence. Le bicyclo [3.2.1] octan-8-one a été isolé avec
un excellent rendement et une excellente énantiosélectivité.124
Schéma 19
123
Cao, C. L.; Sun, X. L.; Kang, Y. B.; Tang, Y. Org. Lett. 2007, 9, 4151-4154. 124
Cao, C. L.; Zhou, Y. Y.; Zhou, J.; Sun, X. L.; Tang, Y.; Li, Y. X.; Li, G. Y.; Sun, J. Chem. Eur. J. 2009, 15,
11384 -11389.
Chapitre III Synthèse des bicyclo [3.2.1] octanes
80
II. 3. Synthèse des Bicylo [3.2.1] octanes à partir de précurseurs cycliques à six
chaînons :
En 2007, Weinreb et ses collègues ont reporté la synthèse des systèmes bicycliques à
l’aide d’une réaction de Michael intramoléculaire.125 La déprotonation des dérivés de de
malonate 1 et 1’ par le bis (triméthylsilyl)amidure de sodium (NaHDMS) ou par le bis
(triméthylsilyl)amidure de potasium (KHDMS) suivie de l'addition de Fluorure de tétra-n-
butylammonium (TBAF), permet de régénérer in-situ l’anion nitrosovinyle 2. Ce dernier subit
ensuite une addition de Michael intramoléculaire pour donner le bicyclo [3.2.1] Octane 3 et 3’
sous forme d’un seul diastéréisomère.
Schéma 20
Grecian et Aubé ont impliqué la double addition de Michael de 3-nitropropanoate
d’éthyl sur le 4,4-diméthoxycyclohex-2,5-dièn-1-one pour donner un mélange de deux
diastéréoisomères du bicyclo [3.2.1] octanones d’un rapport de 1.4 :1. Ce mélange a été
converti efficacement en ester insaturé sous action de DBU.126
125
a) Korboukh, I.; Kumar, P.; Weinreb, S. M. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 10342-10343. b) Kumar, P.; Li, P.;
Korboukh, I.; Wang, T. L.; Yennawar, H.; Weinreb, S. M. J. Org. Chem. 2011, 76, 2094-2101. 126
Grecian, S.; Aubé, J. Org. Lett. 2007, 9, 3153-3156.
Chapitre III Synthèse des bicyclo [3.2.1] octanes
81
Schéma 21
Rodriguez et ses collaboraturs ont décrit un réarrangement stéréosélectif de 2-
alkylidène-5-vinyl-tétrahydrofuranne bicycliques 4 et 4’, catalysé par le palladium pour la
préparation de bicyclo [3.2.1] octan-8-ones 5 et 5’. La réaction est bien régiosélective et
procède avec de bons rendements et de bonnes diastéréosélectivités.127
Schéma 22
127
Coquerel, Y.; Rodriguez, J. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 8503-8506.
Chapitre III Synthèse des bicyclo [3.2.1] octanes
82
Les 8-chloro-bicyclo [3.2.1] oct-6-ènes préparés à partir de 6-chlorocyclohexènes
substitués et d'alcynes selon une cycloaddition [3 + 2] catalysée par le chlorure de zinc, a fait
l’objet des travaux réalisés par Miller et al.128 Les produits souhaités ont été isolés avec des
rendements moyens à très bons.
Schéma 23
De même, Orac et Bergmeier ont utilisé la cycloaddition [3 + 2] des silylcyclohexènes
avec une variété de carbonyles α, β-insaturés pour préparer une classe de 8-silylbicyclo [3. 2.
1] octanes.129
Schéma 24
En 2009, Rueping a développé une version asymétrique d’une séquence d’addition de
Michael/ Aldolisation pour la synthèse des bicyclo [3.2.1] octanes à partir de la 1,2-
128
a) Miller, J. A.; Ullah, G. M.; Welsh, G. M.; Mallon, P. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 2729-2731. b) Miller, J.
A.; Ullah, G. M.; Welsh, G. M.; Hall, A. C. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7503-7507. c) Miller, J. A.; Pope, S. A.;
Riddall, D. R.; Ullah, G. M.; Welsh, G. M. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8411-8415. d) Miller, J. A.; Harris, J.;
Miller, A. A.; Ullah, G. M.; Welsh, G. M. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4323-4327. 129
Orac, C. M.; Bergmeier, S. C. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 1261-1263.
Chapitre III Synthèse des bicyclo [3.2.1] octanes
83
cyclohexanedione et d’aldéhydes α,β-insaturés.130 Les produits sont obtenus avec de bons
excès énantiomériques et de bons rendements.
Schéma 25
Après avoir développé une séquence d’addition de Michael/ Aldolisation avec la 1,2-
cyclohexanedione, Rueping,131 ainsi que le groupe de Zhao,132 ont envisagé la synthèse de
mêmes types de structure par une réaction domino de type Michael/ Henry. Ainsi, la réaction
entre la 1,2-cyclohexanedione et un nitroalcène catalysée par une thiourée dérivée de la
cinchonidine, conduit à la cétone bicyclique attendue avec de très bons excès
énantiomériques.
Schéma 26
130
Rueping, M.; Kuenkel, A.; Tato, F.; Bats, J. W. Angew. Chem. Inter. Ed. 2009, 48, 3699-3702. 131
Rueping, M.; Kuenkel, A.; Froehlich, R. Chem. Eur. J. 2010, 16, 4173-4176. 132
Ding, D.; Zhao, C. G.; Guo, Q.; Arman, H. Tetrahedron 2010, 66, 4423-4427.
Chapitre III Synthèse des bicyclo [3.2.1] octanes
84
Un autre exemple de préparation de bicyclo [3.2.1] octane via une séquence domino
Michael/ Henry est décrite par Tan et al en 2010. La réaction est réalisée entre un β-cétoester
et un nitroalcène en présence d’une thiourée dérivé de la quinidine en tant que catalyseur.133
Pendant le processus, quatre centres stéréogènes dont deux centres quaternaires sont formés
avec de très bonnes diastéréo- et énantiosélectivités.
Schéma 27
II. 4. Synthèse des Bicylo [3.2.1] octanes à partir de précurseurs cycliques à sept
chaînons :
Portée au reflux du xylène, la synthèse des bicyclo [3.2.1] octènediones à partir d'énone
cyclique en présence d'acide paratoluènesulfonique procède avec des rendements modérés à
bons.134
Schéma 28
133
Tan, B.; Lu, Y. ; Zeng, X. ; Chua, P. J.; Zhong, G. Org. Lett. 2010, 12, 2682-2685. 134
Michaelides, I. N.; Darses, B.; Dixon, D. J. Org. Lett. 2011, 13, 664-667.
Chapitre III Synthèse des bicyclo [3.2.1] octanes
85
Procter et al ont réalisé une réduction de diester cyclique (schéma 29) par L'iodure de
samarium(II) SmI2. Cette réduction a donné stéréosélectivement le bicyclo [3.2.1] octanol
avec un rendement moyen.135
Schéma 29
Après ce bref rappel bibliographique, et vue l’importance de ces substrats dans la
synthèse des produits à intérêts pharmaceutique et biologique, nous avons focalisé notre
recherche pour trouver une voie d’accès simple aux bicyclo [3.2.1] octanes.
III. Synthèse des composés bicycliques sur support solide selon une
séquence Addition de Michael/Aldolisation intramoléculaire:
III.1. Optimisation des conditions réactionnelles
Notre laboratoire entretien des relations scientifiques avec le laboratoire stéréo du
professeur Jean RODRIGUEZ depuis de nombreuses années. Dans ce cadre, j’ai eu l’occasion
d’effectuer des stages au sein de l’équipe marseillaise sous la direction du professeur Thierry
CONSTANTIEUX. Ainsi, la suite des résultats obtenus dans ma thèse est une continuité des
travaux développés au laboratoire stéréo.
Les thématiques développées par le professeur Jean RODRIGUEZ et ces collaborateurs
s’inscrivent pleinement dans le contexte d’éco-compatibilité. En effet, ils ont développé de
nombreuses méthodologies basées sur la réactivité des composés 1, 3-dicarbonylés et plus
particulièrement de nouvelles réactions domino et multicomposés initiées par addition de
Michael.136
135
Collins, K. D.; Oliveira, J. M.; Guazzelli, G.; Sautier, B.; De Grazia, S.; Matsubara, H.; Helliwell, M.;
Procter, D. J. Chem. Eur. J. 2010, 16, 10240–10249. 136
a) Simon, C.; Constantieux, T.; Rodriguez, J. Eur. J. Org. Chem. 2004, 4957-4980. b) Liéby‐Muller, F.;
Simon, C.; Constantieux, T.; Rodriguez, J. QSAR Com Sci. 2006, 25, 432-438. c) Rodriguez, J. Synlett. 1999,
5,505-518.
Chapitre III Synthèse des bicyclo [3.2.1] octanes
86
La première création d'une liaison carbone carbone a été décrite par Kolbe en 1845 lors
de la synthèse de l'acide acétique.137 Depuis, les réactions de formation de liaison carbone
carbone se sont multipliées et ont eu une importance décisive en chimie organique. Parmi les
plus célèbres la réaction d’addition de Michael qui a considérablement augmenté la capacité à
élaborer des motifs de plus en plus complexes.
Cette réaction peut être aujourd’hui réalisée de façon catalytique et énantiosélective, et
reste une réaction simple et très fiable permettant la formation de liaison carbone carbone. Au
laboratoire, la recherche de nouveaux promoteurs de cette réaction répondant aux critères de
la chimie moderne demeure une thématique importante. Ainsi, il a été récemment montré
qu’il était possible de promouvoir la réaction d’addition de Michael par la résine de Dowex
550A ou simplement par les tamis moléculaires (catalyseurs hétérogènes recyclables).138 De
plus l’utilisation d’organocatalyseurs chiraux a permis de promouvoir cette même réaction en
version asymétrique (catalyseur organique homogène).139
En 2004, le laboratoire140 a montré pour la première fois que la PS-BEMP est très
efficace comme catalyseur hétérogène pour catalyser l’addition de Michael des 1,3-cétoesters
sur différents accepteurs. Ces réactions sont conduites dans le tétrahydrofurane à température
ambiante.
Schéma 28
En se basant sur ces travaux préliminaires, nous nous sommes proposés de valoriser les
adduits de Michael obtenus. Pour réaliser notre but, nous avons commencé d’abord par la
137
Kolbe, H. Ann. chem. pharm. 1845, 54, 145-188. 138
Bonne, D.; Salat, L.; Dulcere, J. P.; Rodriguez, J. Org. Lett. 2008, 10, 5409-5412. 139
a) Simon, C.; Peyronel, J. F.; Clerc, F.; Rodriguez, J. Eur. J. Org. Chem. 2002. 3359-3364. b) Liéby-Muller,
F.; Constantieux, T.; Rodriguez, J. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 17176-17177. c) Sotoca, E.; Alliais, C.;
Constantieux, T.; Rodriguez, J. Chem. Commun. 2008, 4207-4209. 140
Bensa, D. ; Constantieux, T. ; Rodriguez, J. Synthesis 2004, 6, 923-927.
Chapitre III Synthèse des bicyclo [3.2.1] octanes
87
synthèse des adduits en reprenant les mêmes conditions réactionnelles. La réaction a été
réalisé entre le 2-oxocyclopentane carcboxylate de méthyle et l’acroléine dans le THF
(0.25M) en présence de 5 mol% de la PS-BEMP à température ambiante.
Schéma 29
Après 24 heures, on a constaté la formation de l’adduit (5’) issu de la l’addition de
Michael de l’ester de Dickmann (1) sur l’acroléine (4) avec le produit bicyclique (5) en
quantité mineur. Avec ces résultats encourageants, on a envisagé d’effectuer une étude
détaillée sur la réactivité de la PS-BEMP pour la synthèse du composé (5). Afin de se faire, on
a réalisé divers essais en augmentant à chaque fois la quantité de la base et/ ou la
concentration de 1,3-cétoester à température ambiante ou au reflux. L’ensemble des résultats
de cette étude est illustré dans le tableau suivant :
Tableau I:
essai β-cétoester Accepteur
de Michael
Conditions Résultats
1
0.25M, 10%
24h, ta
Adduit+ bicycle
Adduit majoritaire
2
0.25M, 10%
8h, reflux
Adduit+ bicycle
Adduit majoritaire
3
0.5M, 10% 24h, ta
Adduit+ bicycle Adduit majoritaire
4
0.5M, 10% 8h, reflux
Adduit+ bicycle
Adduit majoritaire
5
1M, 10%
Reflux ou ta
Adduit+ bicycle
bicycle majoritaire
Chapitre III Synthèse des bicyclo [3.2.1] octanes
88
Dans les essais (1 et 2), nous avons augmenté la quantité de la PS-BEMP en utilisant 10
mol%. Quel que soit la température de la réaction, les analyses spectroscopique RMN 1H et
RMN 13C montrent clairement la formation de l’adduit et le composé bicyclique.
La condensation de l’ester de Dieckmann avec l’acroléine à une concentration de 0.5M
et en présence de 10 mol% de la base au reflux ou à température ambiante (essais 3 et 4)
conduit à l’adduit en proportion majoritaire par rapport au bicycle.
Quant à l’essai 5, 10 mol % de la PS-BEMP à 0.5M a permis une formation de
composé bicyclique en grande proportion par rapport à l’adduit. A ce stade on a augmenté
encore une fois la quantité de la base en utilisant 20 mol% à 1M de concentration. Ces
dernières conditions ont mené à la formation du produit bicyclique attendu après 24 heures de
réaction avec un rendement de 92% après une simple filtration de la base.
III. 2. Synthèse des dérivés bicyclo [3.2.1] octanes :
Les conditions maintenant optimisées, ont ensuite été généralisées.
Schéma 31
6
1M, 20% ta ou Reflux
bicycle
Chapitre III Synthèse des bicyclo [3.2.1] octanes
89
Tableau II :
Essai Β-cétoester Accepteur de
Michael
Produit Rdt %
Rapport
diastéréomérique
1
5a
98%,2 dia rd : 1/0.5
2
5b
98%, 3 dia
rd: 1/0.6/0.3
3
5c
94, 4dia
rd: 1/1/0.5/0.5
4
5d
96%, 3 dia
rd: 1/0.6/0.5
5
L’adduit+ le bicyclique
5e
98%
6
5f
70%, 2 dia rd : 1/0.6
7
5g
82%, 2 dia rd: 1/0.6
8
5h
76%, 2 dia rd : 1/0.5
9
5i
76%, 2dia
rd : 1/1
Chapitre III Synthèse des bicyclo [3.2.1] octanes
90
Comme nous l’avons montré dans le tableau ci-dessus, divers composés bicycliques ont
pu être générés efficacement en présence de divers accepteurs de Michael. Ces derniers ont
été récupérés sous forme d’un mélange de diastréoisomères avec de très bons rendements.
L’addition d’un 2-oxocyclopentane-1-carboxylate de méthyle sur nos accepteurs (essais
1, 2, 3, 4) permettait d’obtenir des bicyclo [3.2.1] octanes (5a-d) avec d’excellents
rendements 94-98% et un bonne diastéréoselectivité. Dans le cas de l’acroléine le produit
final a été récupéré avec une grande pureté après une simple filtration de la base et
évaporation du solvant sans aucune étape supplémentaire de purification.
Malheureusement, la réaction de 1,3-cétoester avec la but-3-èn-2-one (essai 5) au reflux
de tétrahydrofurane ou à température ambiante a conduit au bicyclo [3.2.1] octane
accompagné de l’adduit de Michael non cyclisé correspondant. Les deux produits sont
inséparables par chromatographie sur gel de silice.
Soumis aux mêmes conditions réactionnelles, le 2-acétylcyclopentan-1-one a réagi avec
l’acroléine pour donner accès au bicycle attendu (5f) avec un rendement de 70%.
L’utilisation de 4-oxotetrahydrothiophène-3-carboxylate de méthyle a permis d’obtenir,
après addition sur l’acroléine, le bicyclo [3.2.1] octane fonctionnalisé (5g) sous forme de deux
diastéréoisomères de rapport 1/0.6.
20 mol% de la Ps-BEMP est nécessaire pour déprotoner le 2-(phénylsulfonyl)
cyclopentan-1-one et catalyser l’addition de l’acroléine sur ce dernier. Le produit (5h) est
obtenu avec un rendement de 70% après 24 heures de réaction à température ambiante.
Le bicyclo [3.2.1] octane désiré (5i) est obtenue avec 76% de rendement sous forme de
deux diastéréoisomères de proportion équimolaire.
IV. Détermination spectrale des bicycles synthétisés :
Notre réaction domino addition de Michael/Aldolisation intramoléculaire a donné accès
aux alcools bicycliques contenants jusqu’à trois centres stéréogéniques avec des taux de
conversion moyens à excellents. Ces produits finaux ont été identifiés par les analyses
spéctroscopiques usuelles RMN 1H et RMN 13C et dans chaque cas, nous avons pu aisément
déduire les rapports diastéréomériques à partir de RMN 1H du brut de la réaction.
Malheureusement, il était difficile d’attribuer pour chaque diastéréoisomère sa
stéréochimie quand le nombre de ces derniers dépasse les deux. Mais en général, en RMN 1H
on détecte la présence d’un signal caractéristique dû à l’atome d’hydrogène du carbone
Chapitre III Synthèse des bicyclo [3.2.1] octanes
91
porteur de la fonction alcool (C3), qui se situe dans une zone de déplacement chimique de 4 à
4.2 ppm quand l’hydroxyle (OH) est en position équatoriale. Quand le même groupement est
en position axiale, l’hydrogène en (C3) est plus déblindé et se situe entre 4.2 et 4.3 ppm.
Le composé 5a, issu de la réaction de 2-oxocyclopentane-1-carboxylate de méthyle avec
l’acroléine, a été isolé sous forme de deux diastéréoisomères de rapport 1/0.5 qu’on a su
facilement distinguer sur RMN 1H. Dans l’isomère 5a-OH équatorial, l’atome d’hydrogène
porté par le carbone de la fonction alcool (C3) est blindé et apparaît sous forme d’un multiplet
entre 4.01 et 4.06 ppm.
Par contre, le même proton est plus déblindé (4.30 ppm) quand le groupement
hydroxyle est en position axiale (5a-OH axial) et il apparaît sous forme d’un doublet
présentant une constante de couplage 2J = 1.6 Hz.
Figure 1: Pics caractéristiques de RMN 1H de produit 5a
Chapitre III Synthèse des bicyclo [3.2.1] octanes
92
V. Conclusion :
Nous avons développé une nouvelle méthodologie permettant d’accéder à des composés
bicycliques fonctionnalisés à partir de dérivés 1, 3-dicarbonylés et des accepteurs de Michael.
Durant cette étude, nous avons découvert une nouvelle activité organocatalytique de la PS-
BEMP. En effet, nous avons montré qu’il était possible de promouvoir une séquence domino
addition de Michael/ Aldolisation intramoléculaire pour l’obtention facile et rapide d’une
série de bicyclo [3.2.1] octanes.
Chapitre IV
Synthèse des spirolactames fonctionnalisés
Chapitre IV synthèse des spirolactames fonctionnalisés
95
I. Introduction :
Les composés spirocycliques sont des hydrocarbures qui résultent de l’association de
deux ou plusieurs cycles par un seul atome de carbone. En effet ils présentent un grand intérêt
synthétique et ils commencent à être utilisés comme corps central pour la recherche dans
différents domaines; que ce soit en industrie pharmacologie ou biologique
141 vue leurs caractéristiques structurelles uniques et leurs présences dans différents
produits naturels biologiquement actifs tels que la Fredericamycin, l’histrionicotoxine et
l’horsfiline (Schéma 1).142
Schéma 1
En plus de leurs applications dans le domaine biologique, ils ont trouvé place autant que
ligands dans plusieurs transformations organométaliques tels que le ligand de palladium
utilisé dans le couplage de Suzuki par Glorius en 2008.143
141
Kang, F. A.; Sui, Z. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 4204-4206. 142
Kelleher, F.; Kelly, S.; Watts . J.; McKee, V. Tetrahedron 2010, 66, 3525-3536. 143
Wurtz, S.; Glorius,F. Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1523-1533.
Chapitre IV synthèse des spirolactames fonctionnalisés
96
Schéma 2
La synthèse de spirocycles est généralement considérée comme un vrai challenge pour
les chimistes en raison de la création d'un centre quaternaire, dont la formation est en général
plus difficile que d'autres formations de liaison chimique.
Pour les raisons évoquées précédemment, des approches diversifiées, utilisant différents
catalyseurs et substrats pour la synthèse de motif spiranique sont citées dans la littérature.
II. Rappel bibliographique :
Nous présentons dans ce bref aperçu bibliographique quelques exemples de synthèse
des spirocycles à partir des dérivés 1,3-dicarbonylés.
Parmi les nombreux exemples présents dans la littérature, on citera les travaux de
l’équipe de Dixon qui a pu intégrer des 1,3-dicarbonylés dans la synthèse des systèmes
spirocycliques en présence d’une quantité catalytique d’organocatalyseur.
L’emploi des nitrooléfines avec des β-cétoesters aminés a permis la synthèse
diastéréoséléctive de spirolactames via une séquence addition de Michaeal/nitro-Mannich/
lactamisation.144
La réaction est catalysée par une thiourée bifonctionnelle et conduit aux
spiros correspondants avec de très bons rendements et d’excellents excès énantiomériques.
144
Jakubec, P.; Helliwell, M.; Dixon, D. J. Org. Lett. 2008, 10, 4267-4270.
Chapitre IV synthèse des spirolactames fonctionnalisés
97
Schéma 3
Deux ans plus tard, la même équipe s’est intéressée à la réactivité des allènes liés aux
β-cétoamides pour synthétiser des spirolactames fonctionnalisés.145
Cette réaction promue par
Pd (0) en présence de K2CO3 fait réagir un allène pro-nucléophile avec un halogénure d’aryle
ou d’hétéroaryle pour fournir des spirolactames avec des rendements modérés à élevés et de
bonnes diastéréosélectivités.
Schéma 4
145
Li, M.; Dixon, D. J.; Org. Lett. 2010, 12, 3784-3787.
Chapitre IV synthèse des spirolactames fonctionnalisés
98
En 2013, Dixon a élaboré une réaction similaire.146
La différence principale entre les
deux stratégies réside dans l’utilisation de nitrate d’argent à la place de potassium carbonate.
La réaction procède avec de très bonne énantio- et diastéréoséléctivité.
Schéma 5
Une synthèse des spirolactones et des spirolactames est décrite en 2009. La
transformation globale implique une réaction de métathèse croisée des oléfines suivie d'une
spirocyclisation intramoléculaire sous irradiation micro-ondes.147
Schéma 6
Un autre exemple de synthèse des spirolactames est représenté dans le schéma 7.148
Il
s'agit d'une cascade « one pot » de type réarrangement de Wolff /imination/cycloaddition [2 +
4] de 2-diazo-1,3-dicétones cycliques, en présence d'amines primaires et d’aldéhydes α,β-
insaturés. Cette cascade assistée par micro-onde permet un accès stéréoséléctif aux
spirolactames avec de bons rendements.
146
Li, M.; Hawkins, A.; Barber, D. M.; Bultinck, P.; Herrebout, W.; Dixon, D. J. Chem. Commun. 2013, 49,
5265-5267. 147
Boddaert. T.; Coquerel, Y.; Rodriguez, J. Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 1744-1748. 148
Presset, M.; Coquerel, Y.; Rodriguez, J. Org. Lett. 2010, 12, 4212-4215.
Chapitre IV synthèse des spirolactames fonctionnalisés
99
Schéma 7
En faisant réagir des dérivés d’oxindole avec deux aldéhydes α,β-insaturés , il a été
possible de préparer des spirooxindoles avec de très bons rendements et séléctivités.149
Schéma 8
L’équipe de Gong s’est, quant à lui, intéressée à l’utilisation d’un catalyseur
bifonctionnel urée-amine tertiaire pour promouvoir une réaction domino afin de synthétiser
des spirooxindoles.150
149
Jiang, K.; Jia, Z. J.; Yin, X.; Wu, L.; Chen, C. Y. Org. Lett. 2010, 12, 2766-2769. 150
Wei, Q.; Gong, L. Z. Org. Lett .2010, 12, 1008-1011.
Chapitre IV synthèse des spirolactames fonctionnalisés
100
Schéma 9
Wang et al ont réalisé la condensation organocatalytique, en présence d’acide
trifluoroacétique comme co-catalyseur, de 1,3-dicarbonylés avec des cétones α,β-insaturées,
permettant d’accéder aux spirooxindoles avec une bonne sélectivité (Schéma 10).151
Schéma 10
L'emploi d'isatine- une cétone possédant une fonction amide adjacente- dans une
réaction multicomposés a fait l'objet du travail développé par le groupe de Yuan en 2010.152
Ils ont montré que la première étape de cette réaction est la condensation de Knoevenagel
entre l’isatine et le malonitrile pour former l’oxindole. Le β-dicarbonylé s’additionne ensuite
151
Wang, L. L.; Peng, L.; Bai, J. F.; Huang, Q. C.; Xu, X. Y.; Wang, L. X. Chem. Commun., 2010, 46, 8064-
8066. 152
Chen, W. B.; Wu, Z. J.; Pei. Q. L.; Cun, L. F.; Zhang, X. M.; Yuan, W. C. Org. Lett. 2010, 12, 3132-3135.
Chapitre IV synthèse des spirolactames fonctionnalisés
101
sur l’intermédiaire formé selon une réaction d’addition de Michael catalysée par la cupréine.
L’énol formé in-situ va subir une attaque intramoléculaire par l’une des fonctions nitrile pour
finalement induire le pyrane correspondant.
Schéma 11
En 2011, le groupe de Shi développa une synthèse multicomposés des spiros via une
séquence domino condensation Knoevenagel/ Diels Alder. Cette stratégie fait intervenir un
acide de Meldrum, un aldéhyde et une cétone α,β-insaturée. Les spiros résultants ont été isolés
avec une excellente diastéréoséléctivité (> 99 : 1) et énantioséléctivité (jusqu’au 99% ee).153
153
Shi, J.; Liu, Y.; Wang, M.; Lin, L.; Liu, X.; Feng. X. Tetrahedron 2011, 67, 1781-1787.
Chapitre IV synthèse des spirolactames fonctionnalisés
102
Schéma12
Ramchary et collaborateurs ont utilisé une réaction similaire afin d’accéder aux dérivés
de cyclohexène par activation d’ynones.154
Schéma 13
Les lactones spirocycliques optiquement actives et leurs dérivés substitués en position 3,
ont été obtenus par une Addition de Michael suivie d’une cyclisation d’un β-cétoester avec le
phénylvinylsélénone (Schéma 14).155
154
Ramachary, D. B.; Venkaiah, C.; Krishna, P. M. Chem. Commun. 2012, 48, 2252-2254. 155
Sternativo, S.; Calandriello, A.; Costantino, F.; Testaferri, L.; Tiecco, M.; Marini, F. Angew. Chem. Int. Ed.
2011, 50, 9382-9385.
Chapitre IV synthèse des spirolactames fonctionnalisés
103
Schéma 14
Malkov et al, ont adopté le premier protocole qui consiste à utiliser les α-
chloromalonates comme dérivés β-dicarbonylés en présence de bicarbonate de sodium dans
le trichlorométhane à température ambiante.156
Des analogues de spiro [cyclopropane-1,3-
indolin]-2-one ont été préparés avec une bonne énantiosélectivité.
Schéma 15
156
Noole, A.; Sucman, N. S.; Kabeshov, M. A.; Kanger, T.; Macaev, F. Z.; Malkov, A.V. Chem. Eur. J. 2012,
18, 14929-14933.
Chapitre IV synthèse des spirolactames fonctionnalisés
104
Jean Rodriguez et son équipe ont adopté une réaction domino d’addition de Michael
organocatalytique suivie d’une cyclisation intramoléculaire pour accéder au spirohémiaminal
avec excellent rendement. Pour se faire ils ont réagi un β-cétoamide avec l'acroléine, dans le
toluène à -40°C en présence d’une thiourée bifonctionnelle.6
Schéma 16
En 2014, la même équipe a montré que les acyles cyanides pouvaient s’additionner
sur les β-cétoamides en présence d’une quantité stoechiométrique de catalyseur de Takimoto
pour donner des aza-spiros [4,5] decanones de haute valeur synthétique. Durant cette
transformation « one pot » il y a formation d’une liaison C-C et une liaison C-N pour
produire un système cyclique portant deux carbones asymétriques.157
Schéma 17
Cette étude bibliographique a pour but de donner une vision d’ensembles de travaux
réalisés sur la synthèse des composés spiraniques à partir de dérivés dicarbonylés. Dans la
6
Del Mar Sanchez Duque, M.; Basle, O.; Isambert, N.; Siri, A.G.; Genisson,Y.; Plaquevent, J.C.; Rodriguez ,
J.; Constantieux,T. Org. Lett. 2011, 13, 3296-3299. 157
Goudedranche, S. ; Bugaut, X. ; Constantieux, T. ; Bonne, D. ; Rodriguez, J. Chem. Eur. J. 2014, 20, 410-
415.
Chapitre IV synthèse des spirolactames fonctionnalisés
105
partie suivante nous représenterons une nouvelle cascade domino d'addition de Michael /
hémiacétalisation développée récemment dans notre laboratoire.
III. Synthèse des spirocycliques sur support solide selon une séquence
Addition de Michael/hémiacétalisation:
Ayant réussi à développer une séquence Addition de Michael/Aldolisation
intramoléculaire organocatalysée pour la synthèse de bicyclo [3. 2. 1] octanes à partir des 1,
3-cétoesters, nous avons voulu évaluer la possibilité d'utiliser d'autres dérivés 1,3-
dicarbonylés et plus particulièrement les 1,3-cétoamides dans cette réaction.
Ainsi, en comparaison avec d’autres dérivés β-dicarbonylés, les β-cétoamides ne furent
que rarement exploités en tant que pro-nucléophile en organocatalyse. Cela est probablement
en raison de la plus haute valeur de pKa et donc de leur plus faible réactivité.
Schéma 18
Dans des conditions réactionnelles identiques à celles utilisées pour l’addition de
cétoesters sur des accepteurs de Michael (chapitre III), nous avons tenté une réaction entre le
2-oxo-N-phénylcyclopentane-1-carboxamide (3) et l’acroléine (4). La réaction est conduite
dans le tétrahydrofurane à température ambiante avec 20 mol% de la PS-BEMP.
Schéma 19
Chapitre IV synthèse des spirolactames fonctionnalisés
106
Le 1,3-cétoamide a montré une réactivité différente de celle de 1,3-cétoesters. Après 24
heures de réaction, un mélange inséparable de produit bicyclique avec un composé spiranique
inattendu en quantité majoritaire est obtenu.
A ce stade, nous avons pensé à diminuer la quantité de la BEMP supportée en utilisant
uniquement 10 mol% à (0.5M). Après 24 heures à température ambiante, le même mélange
est isolé à la fin de la réaction mais on a constaté d’après la RMN 1H et RMN
13C une
diminution dans la proportion du bicycle formé avec un rapport spiro/bicyclo de 1/0.14.
Suite à ces observations particulières, il était très commode de tester d’autres
cétoamides. Ainsi, Les produits de départ étaient le N-tosyl-1,3-cétoamide (3r), et l’acroléine
(4a) en présence de 10 mol% de PS-BEMP. La réaction a été réalisée dans le tétrahydrofurane
(THF) à température ambiante.
Schéma 20
Après trois heures de réaction, les analyses RMN 1H et RMN
13C du brut ont montré
l’absence de toute trace de produit de départ et de bicyclo [3. 2.1] octane correspondant.
L’analyse nous a bien confirmé la formation du spirocyclique sous forme de deux
diastéréoisomères de rapport 1.5/1 et avec un excellent rendement de 94% et une excellente
pureté.
Compte tenu de ces résultats particulièrement intéressants, nous nous sommes proposés
à voir la faisabilité de cette méthode avec d’autres β-cétoamides pour permettre d’accéder en
une seule opération aux intermédiaires hautement fonctionnalisés de type spirolactames.
III. 1. Mise au point de la réaction :
Notre réaction de spirocyclisation est une séquence de type domino anionique initiée par
une base : elle commence par une addition de Michael du β-cétoamide sur l’accepteur de
Michael, suivie d’une réaction d’hémiacétalisation.
Chapitre IV synthèse des spirolactames fonctionnalisés
107
Schéma 21
L’optimisation des conditions réactionnelles a été menée à partir de la réaction entre les
β-cétoamides (3d) et (3r) et l’acroléine. Nous avons réalisé une série d’expériences de
spirocyclisation avec plusieurs bases couvrant une large gamme de basicité, certains sont des
catalyseurs homogènes, d’autres sont des catalyseurs hétérogènes. Tous les essais ont été
effectués dans le THF à température ambiante.
Schéma 22
Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau suivant:
Tableau I :
Entrée Base pKa
(MeCN)
substrat temps Produit Rdt%
1 BEMP[a] 27,6 3r 3 h Mélange complexe
2 DBU[a] 24.34 3r 16 h Mélange complexe
Chapitre IV synthèse des spirolactames fonctionnalisés
108
3 guanidine[a] 12.5 3r 3 h Mélange complexe
4 PPh3[a] 7.61 3r 3 h 6a 90%
5 PS-PPh3[a] 7.61 3r 3 h 6a 92%
6 PPh3[a] 7.61 3d 24 h 6b+ 5j 85%
7 PS-PPh3[a]
7.61 3d 24 h 6b+ 5j 91%
8 K2CO3[b]
10.25 3r 16 h Mélange complexe
9 PS-BEMP[a] 27,6 3d 24 h 6b 87%
[a] conditions standards: 1,3-cétoamide (1.0 mmol), acrolein (1.1 mmol) et (10 mol%) de base a été utilisée dans
le THF anhydre (0.5 M) à ta; [b] 20 mol% de base a été utilisée.
Au contraire de la PS-BEMP, les catalyseurs homogène BEMP, DBU, et guanidine et
hétérogène K2CO3 ont donné un mélange complexe de spirocyclique avec une cétone
bicyclique issue de l’addition de Michael suivie d’une aldolisation intramoléculaire. Les
produits obtenus sont inséparables par chromatographie sur gel de silice.
L’utilisation de la triphénylphosphine ou sa version supportée a permis un accès facile
au spirocycle souhaité (6a) après trois heures de réaction. Cependant, la phosphine supportée
ou non supportée s’est montrée moins efficace lorsque le N-allyl-1,3-cétoamide (3d) a été
utilisé comme substrat, conduisant à un mélange 1 : 1 de (6b) et (5j) (entrées 6 et 7). Par
contre l’utilisation de la PS-BEMP a donné uniquement le spirocycle désiré avec un très bon
rendement après une simple filtration de la base (entrée 9).
Les résultats de notre étude ont montré clairement que la PS-BEMP est le catalyseur le
plus performant pour préparer ce type de spirohémihaminales selon une séquence domino
addition de Michael /hémiacétalisation. L’objectif suivant était la généralisation de cette
réaction aux d’autres β-cétoamides cycliques en présence d’une variété d’accepteurs de
Michael.
Chapitre IV synthèse des spirolactames fonctionnalisés
109
IV. Généralisation de la séquence domino addition de Michael
/hémiacétalisation aux 1,3-cétoamides à cinq chaînons:
Toutes les réactions ont été réalisées en mélangeant 1eq de substrat (3), 1.1 eq de
l’accepteur (4) en présence de 10 mol% de la PS-BEMP dans le THF à température ambiante.
Les réactions ont été suivies par CCM et les rendements ont été calculés après une simple
filtration de la base et évaporation du solvant.
Schéma 23
Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau suivant:
Tableau II:
Essai Substrats Accepteur de
Michael
Produits Temps
(h)
Rdts (%)
(rd)
1
3d
4a
6b
24 h
87%, rd: 1/1
2
3s
4a
6c
24 h
88%,
rd: 1/1
Chapitre IV synthèse des spirolactames fonctionnalisés
110
3
3t
4a
6d
24 h
98%,
rd: 1/1
4
3e
4b
6e
24 h
98%,
rd:
3/2/0.5/0.5
5
3e
4c
6f
24 h
98%,
rd:
3/2/0.5/0.5
6
3e
4d
6g
5h
98%,
rd :
1/0.3/0.2/0.2
7
3f
4d
6h
32 h
98%,
rd : 3/1/1/0.5
8
3u
4d
6i
24 h
42%
rd :
1/1/0.50/0.5
Chapitre IV synthèse des spirolactames fonctionnalisés
111
Comme l’illustre ce tableau, la réaction est généralisable à de nombreux 1, 3-cetoamides
cycliques et à divers accepteurs de Michael. Dans tous les cas étudiés, les spirocycles
hémiaminals sont obtenus avec des rendements quantitatifs et de très bonnes puretés mais
sous forme d’un mélange de diastéréoisomères qu’on a pu séparer dans quelques cas par
chromatographie sur gel de silice.
En effet, l’addition de l’acroléine sur les 1,3-cétoamides (3d), (3s) et (3t) dans les
conditions optimales fournit les produits issus de notre cascade addition de
Michael/cyclisation avec des rendements allant de 87% jusqu’à 98% (essais 1, 2, 3). Dans
chaque cas, nous avons obtenu un mélange de deux diastéréoisomères non séparables en
proton 1:1.
N-(furan-2-ylméthyl)-2-oxocyclopentane-1-carboxamide (3e)s’est révélé très réactif
vis-à-vis notre séquence domino en donnant accès aux spirocycliques (6e), (6f) et (6g) en
9
3v
4d
6j
9h
88%
rd :
3/1.5/1.5/1
10
3w
4a
6k
24 h
89%
rd : 1/1
11
3x
4a
6l
5h
99%
rd : 1/0.50
12
3y
4a
6m
24 h
92%
rd : 1/0.5
Chapitre IV synthèse des spirolactames fonctionnalisés
112
présence respectivement de : crotonaldéhyde, la furylacroléine et le 2-oxo-4-phénylbut-3-
ènoate de méthyle. Dans les trois cas, la réaction procède avec un excellent rendement de
98% et donne accès aux quatre diastéréoisomères dont deux sont majoritaires. Dans le cas de
spirocycle (6e), deux diastéréoisomères sont séparés avec des rendements de 12% et 10%.
La réaction de 2-oxo-4-phénylbut-3-ènoate de méthyle avec le 2-oxo-N-
phénylcyclopentane-1-carboxamide (3f) a mené au produit (6h) désiré après 32h à
température ambiante. La synthèse donne accès aux quatre diastéréoisomères de rapport
3/1/1/0.5
En revanche, la réaction menée avec le 4,4-diméthyl-2-oxocyclopentane-1-carboxamide
(3u) conduit au spirohémiaminal possédant trois centres stéréogènes avec un rendement de
42%. Ce résultat peut être expliqué par la faible réactivité des β-cétoamides primaires.
Le 1,3-cétoamides à sept chaînons (essai 9), se trouve être un substrat adéquat pour cette
réaction consécutive addition de Michael/spirocyclisation puisqu’il donne accès au
spirohétérocycle (6j) avec un rendement de 88% sous forme d’un mélange de quatre
diastéréoisomères de proportion 3/1.5/1.5/1.
Afin d’apporter de la diversité structurale à nos produits spéaraniques, nous voulions
utiliser d’autres β-cétoamides comme partenaires de notre réaction domino. Dans cette
optique, nous avons testé des β-cétoamides dérivés de l’indanone et de tétralone. Ces dérivés
(3w), (3x), et (3y) se montrent également extrêmement réactifs avec l’acroléine amenant aux
produits polycycliques (6k), (6l), et (6m) avec des excellents rendements. Dans les trois cas
nous obtenons un mélange de deux diastéréoisomères de proportion respectivement de 1/1,
1/0.5 et 1/0.5.
IV. 1. Détermination de la configuration relative des spirocycles synthétisés :
Notre réaction domino donne de bons résultats, puisque les produits spiraniques sont
obtenus avec de très bons rendements (42-99%) après une simple filtration et évaporation du
solvant. En effet, l’analyse RMN des bruts réactionnels montre qu’à la fin de la réaction, les
substrats de départ ne sont pas présents et que l’addition de Michael/ spirocyclisation est
quantitative.
Chapitre IV synthèse des spirolactames fonctionnalisés
113
Schéma 24
Figure 1: Spectre de RMN 13
C du brut de produit 6g
La construction des molécules spiraniques fonctionnalisées lors de nos travaux constitua
un défi intéressant dans la mesure où jusqu’à trois centres stéréogènes purent être crées. En
effet, tous les produits synthétisés ont été obtenus sous forme d’un mélange de
diastéréoisomères. Dans certains cas, on a pu isoler le diastéréoisomère majoritaire, comme
dans le cas de la spirolactone (6g) obtenue par condensation de N-(furan-2-ylmethyl)-2-
oxocyclopentane-1-carboxamide avec le 2-oxo-4-phénylbut-3-ènoate de méthyle.
Chapitre IV synthèse des spirolactames fonctionnalisés
114
Schéma 25
La détermination spectrale du diastéréoisomère majoritaire par RMN 1H et
13C donne :
Figure 2 : Spectre RMN 1H du diastéréoisomère majoritaire de produit 6g
Chapitre IV synthèse des spirolactames fonctionnalisés
115
Figure 3 : Pics caractéristiques de RMN 1H du diastéréoisomère majoritaire de produit 6g
Figure 4 : Spectre RMN 13
C du diastéréoisomère majoritaire de produit 6g
Chapitre IV synthèse des spirolactames fonctionnalisés
116
Figure 5 : Pics caractéristiques de RMN 13
C du diastéréoisomère majoritaire de produit 6g
Le diastéréoisomère majoritaire a pu être recristallisé dans l’acétone et l’analyse de la
diffraction des rayons X a permis la détermination de la configuration relative des centre
stéréogènes.
Figure 6 : Analyse par diffraction des rayons X du diastéréoisomère majoritaire du composé
6g
Chapitre IV synthèse des spirolactames fonctionnalisés
117
Ces résultats montrent clairement la faisabilité de cette séquence domino addition de
Michael /hémiacétalisation pour les 1,3-cétoamides à cinq chaînons et même à sept chaînons.
Afin d’approfondir notre étude, nous avons appliqué les mêmes conditions précédentes à des
β-cétoamides à six chaînons.
V. Généralisation de la séquence domino addition de Michael
/hémiacétalisation aux 1,3-cétoamides à six chaînons :
Etant donné les résultats encourageants obtenu avec les 1,3-cétoamides à cinq chaînons,
nous avons voulu extrapoler la méthode au cas de l’homologue cyclohexaniques dont la
réaction s’est révélée différente.
Notre méthodologie appliquée à des dérivés 1,3-cétoamides secondaires
cyclohexaniques et accepteurs de Michael via l’utilisation des conditions précédemment
optimisées, conduit à la formation des composés tricycliques complexes mais stables
incorporant le motif 2,6-oxaazabicyclo [2.2.1] heptane.
Schéma 26
La réaction mise en jeu est une séquence domino qui consiste tout d’abord en une
addition de Michael catalysée par la PS-BEP, suivie d’une hémiacétalisation intramoléculaire.
Les composés tricycliques obtenus sont regroupés dans le tableau suivant :
Chapitre IV synthèse des spirolactames fonctionnalisés
118
Tableau III :
La généralité ainsi que l’efficacité de la réaction sont clairement visibles à travers les
résultats présentés. L’emploi de 10 mol% de la PS-BEMP, permet systématiquement
l’obtention des composés spiraniques tricycliques avec des rendements corrects.
L’addition du 2-oxo-N-phénylcyclohexane-1-carboxamide (3z) avec l’acroléine a mené
au produit tricyclique (7a) correspondant (essai 1) après 24 h de reflux dans le
tétrahydrofurane. Le produit est récupéré avec un rendement de 70% sous forme de deux
diastéréoisomères de rapport 1/0.6.
Essai Substrats Accepteur de
Michael
Produits conditions Rdts (%)
(rd)
1
3z
4a
7a
55-60°C
24h
70%, rd:
1/0.6
2
3z
4d
7b
ta, 30h
58%,
rd : 3/1
3
3j
4d
7c
ta, 5h
64%,
rd: 1/0.5/0.5
4
3k
4c
7d
55-60°C
24 h
87%,
rd: 1/0.1
Chapitre IV synthèse des spirolactames fonctionnalisés
119
Le même β-cétoamide a réagi avec le 2-oxo-4-phénylbut-3-ènoate de méthyle à
température ambiante pour donner un tricycle possédant quatre centres stéréogènes avec un
rendement modéré mais avec une bonne distéréoséléctivité (essai 2).
Dans le cas du N-(furan-2-ylméthyl)-2-oxocyclohexane-1-carboxamide (3j) avec le 2-
oxo-4-phénylbut-3-ènoate de méthyle, nous avons pu mettre en évidence la formation du
dérivé tricyclique (7c) (essai 3) après cinq heures de réaction dans le THF à température
ambiante. Les trois diastéréoisomères correspondants de rapport 1/0.5/0.5 ont été isolés avec
un rendement de 64%.
Le meilleur résultat est obtenu lors de la condensation de N-benzyl-2-oxocyclohexane-
1-carboxamide (3k) avec la furfuraldéhyde (essai 4) pendant une journée au reflux de THF
avec un rendement de 87%. On a constaté la formation d’un mélange de deux
diastéréoisomèrese du spirocycle (7d) de rapport 1 /0.1.
V. 1. Détermination de la configuration relative des spirocycles synthétisés :
Notre réaction domino a donné accès aux produits tricycliques incorporant un motif 2,6-
oxaazabicyclo [2.2.1] heptane avec un taux de conversion moyens à bons. Les produits finaux
ont été identifiés par les analyses spéctroscopiques usuelles RMN 1H et RMN
13C et dans
certains cas, on a pu isoler le diastéréoisomère majoritaire, comme dans le cas de produit (7b)
obtenu par condensation de 2-oxo-N-phénylcyclohexane-1-carboxamide avec le 2-oxo-4-
phénylbut-3-ènoate de méthyle.
Schéma 27
Chapitre IV synthèse des spirolactames fonctionnalisés
120
Figure 8 : Spectre RMN 1H de produit 7b
Figure 9 : Pics caractéristiques de RMN 1H de produit 7b
Chapitre IV synthèse des spirolactames fonctionnalisés
121
Figure 10 : Spectre RMN 13
Cde produit 7b
Figure 11 : Pics caractéristiques de RMN 13
C de produit 7b
Chapitre IV synthèse des spirolactames fonctionnalisés
122
L’analyse de la diffraction des rayons X sur un monocristal du diastéréoisomère
majoritaire du produit (7b) nous a confirmé sa structure et nous avons pu déterminer la
configuration relative des quatre carbones asymétriques (Figure 2).
Figure 12 : Analyse par diffraction des rayons X du diastéréoisomère majoritaire du composé
7b
VI. Recyclage de la PS-BEMP :
Pour la suite de notre travail, un test de recyclage du catalyseur a donc été réalisé sur
une réaction type mettant en jeu le N-tosyl-1,3-cétoamide et l’acroléine. La PS-BEMP a été
isolé à partir de chaque expérience par simple filtration et rinçage au THF.
Schéma 28
Il sera pris en compte, le rendement et le taux de conversion de N-tosyl-1,3-cétoamide
en spirocycle (6a) à l’issue de la réaction.
Chapitre IV synthèse des spirolactames fonctionnalisés
123
Tableau IV :
Essai Conversion en 6a (%) Temps Rendement (%)
initial 100 3 h 94%
1er
recyclage 100 3 h 94%
2èm
recyclage 100 9 h 94%
3èm
recyclage 100 16 h 94%
4èm
recyclage 100 24 h 90%
5èm
recyclage 100 24 h 85%
Figure 13 : Recyclage de la PS-BEMP
Il résulte de cette étude que la PS-BEMP peut être réutilisée six fois sans perte
d’efficacité, la pureté du produit final étant supérieure à 80% au cours de ces six recyclages.
Juste à noter qu’il est indispensable d'augmenter le temps de réaction à partir de la deuxième
réutilisation du catalyseur pour obtenir une conversion complète du 1,3-cétoamide. Au-delà
de la cinquième utilisation, le rendement commence à diminuer, ce qui reflète une
détérioration progressive du catalyseur par l’agitation, mais les rendements isolés restent
toujours élevés.
3H 3H
9H 16H
24H 24H
94% 94% 94% 94% 90%
85%
Temps
Rendement
Chapitre IV synthèse des spirolactames fonctionnalisés
124
Les résultats de ce chapitre ont donc démontré non seulement l’efficacité du la PS-
BEMP comme catalyseur hétérogène pour la séquence développée, mais également sa grande
stabilité au cours des recyclages.
VII. Post-fonctionnalisation :
La présence du fragment spirocyclique-1,3-cétolactame confère probablement certaines
propriétés biologiques intéressantes à nos produits synthétisés (6a-m), mais la fonction
hémiaminale potentiellement réactive, mérite également d'être considérée pour des post-
fonctionnalisations. Nous avons souhaité exploiter le groupement hémiaminale afin de
transformer nos composés spiraniques en molécules plus complexes. Nous avons effectué des
réactions de déshydratation, substitution et des réactions de cyclisation.
A. Réaction de déshydratation des spirocycles 6a-m :
Le N- (triéthylammoniumsulphonyl) carbamate, également connu sous le nom de
réactif de Burgess, est un agent déshydratant assez doux, qui est largement utilisé pour la
préparation d'alcènes à partir d’alcools. Après sa découverte par E. M. Burgess en 1968, il a
été utilisé dans de nombreuses transformations importantes telles que la préparation
d'isonitriles, nitriles, et des oxydes de nitrile ………….à cause de sa grande sélectivité et de
sa solubilité dans la plupart des solvants organiques usuels y compris ceux non polaires.
Dans le cadre de la mise au point de la déshydratation des composés (6a-m), nous avons
choisis le protocole utilisé par le groupe de Burgess.158
La déshydratation de substrats (6b),
(6h), et ( 6i) été effectué en présence de Le N- (triéthylammoniumsulphonyl) carbamate dans
le THF au reflux pendant 2 heures (schéma 29). Comme montré sur le tableau suivant
158
Burgess, E. M.; Penton, J. H. R.; Taylor, E. A. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 5224-5226. b) ) Burgess, E. M.;
Penton, J. H. R.; Taylor, E. A. J. Org. Chem. 1973, 38, 26-31.
Chapitre IV synthèse des spirolactames fonctionnalisés
125
Schéma 29
Tableau V :
Essai Substrats Produits Rdts (%)
(rd)
1
6b
8a
64%, rd: 1/1
2
6h
8b
72%,
rd: 1/1
3
6i
8c
96%,
rd: 1/1
Ces conditions réactionnelles se sont révélées très efficaces puisque les produits de la
déshydratation ont pu être isolés avec de très bons rendements et de façon rapide sous forme
de deux diastéréoisomères de rapport 1/1. Le meilleur rendement est obtenu à partir du
spirocycle (6i).
Chapitre IV synthèse des spirolactames fonctionnalisés
126
B. Réaction de substitution nucléophile des spirocycles (6a-m) en présence
d’acide de Lewis :
Une autre caractéristique intéressante de la fonction hémiaminale dans les substrats (6a-
m) est la possibilité de produire des intermédiaires N-acyliminium en substituant le
groupement hydroxyle (OH) par un nucléophile externe en présence d'acide de Lewis. Afin de
réaliser cette idée, on a condensé les spirocycliques (6a-m) avec divers nucléophiles silylés
(9a-c) en présence de trifluoroborane éthérate d’éthyle (BF3.OEt2) à une température de
-78°C. Les spirocycliques fonctionnalisés (10) ont été obtenus avec des rendements moyens à
excellents.
Schéma 30
Tableau VI :
essai Substrats Produits Rdts (%)
(rd)
1
6b
9a
10a
72%, rd: 1/1
2
6c
9a
10b
78%,
rd: 1/1
Chapitre IV synthèse des spirolactames fonctionnalisés
127
3
6d
9a
10C
92%,
rd: 1/1
4
6k
9a 10d
78%,
rd : 1/1
5
6m
9a
10e
60%,
rd : 1/1
6
6b
9b
10f
35%
7
6n
9c
10g
44%
Les allyltriméthylsilanes comptent parmi les composés organosillylés les plus utilisés en
synthèse organique. Dans notre cas, la réaction de celui-ci avec les spirocycles hémiaminals
(6b), (6c), (6d), (6k) et (6m) nous a permis d’introduire un groupement allyle à la place de la
fonction alcool sans difficulté (essais 1, 2, 3, 4, 5). Ainsi, les spirocycles 1,3-cétolactames
diallyles (10a), (10c), (10d) et (10e) ou allyl-homoallyle (10b) ont été obtenus avec de bons
rendements.
Chapitre IV synthèse des spirolactames fonctionnalisés
128
Dans ces mêmes conditions, le propargyltriméthylsilane se montre moins réactif (essai
6). Mais son addition sur le composé spiranique (6b) permet l’introduction du groupement
allène. Cette fois-ci le dérivé cyclique allène-allyle est obtenu sous forme de d’un seul
diastéréoisomère avec un rendement de 35%.
Le cyanure de triméthylsilyle (9c) a également réagit avec l’iminium intermédiaire
dérivé du substrat (6n), pour donner le produit correspondant (10g) avec un rendement
modéré. Il est à noter qu’un seul diastéréoisomère a pu être isolé et sa structure a été
déterminée par les rayons X d'un cristal unique de ce composé (figure 4).
Figure 14 : Analyse par diffraction des rayons X du diastéréoisomère majoritaire du composé
10g
C. Réaction de métathèse cyclisante:
La métathèse d’oléfines a connu un développement considérable au cours de la dernière
décennie comme un outil incontournable de la synthèse organique moderne. Cela a
notamment été rendu possible grâce au développement de nouveaux catalyseurs par les
groupes de Schrock et de Grubbs, capables de réaliser différents types de métathèse d’oléfines
et d’acétyléniques.159
Parmi les plus utilisés, figurent les catalyseurs de Grubbs de 1ère
génération (GI) et 2ème
génération (GII) et de Grubbs-Hoveyda (GH) (Figure 15).
159
a) Furstner, A. Angew Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3012-3043. b) Coquerel, Y.; Rodriguez, J. Eur. J. org. Chem.
2008, 1125-1132.
Chapitre IV synthèse des spirolactames fonctionnalisés
129
Figure 15 : Catalyseurs de Grubbs (GI), (GII) et de Grubbs-Hoveyda (GH)
Il y a cinq types de réactions de métathèse à partir des oléfines ou des alcynes :
- Métathèse croisée (cross metathesis ou CM)
-Métathèse cyclisante (ring closing metathesis ou RCM)
-Métathèse de polymérisation de diènes acycliques (ADMEP, ROMP)
-Métathèses d’ouverture de cycles (ROM)
-Métathèse des énynes (EYM)
Figure 16 : Les différents types de métathèse
Chapitre IV synthèse des spirolactames fonctionnalisés
130
Dans la continuité de notre étude sur la post-fonctionnalisation de nos composés
spiraniques, il nous a semblé intéressant de réaliser des réactions de cyclisation
intramoléculaire sur les substrats possédants deux chaînes allyliques. La stratégie permettait
d’obtenir des spirolactames polycycliques originaux.
Schéma 31
A l’aide de nos substrats correctement fonctionnalisés, nous avons procédé aux
réactions de fermeture de cycle par métathèse en utilisant le catalyseur de Grubbs 2ème
génération dans le dichlorométhane. Les produits obtenus sont consignés dans le tableau
suivant :
Tableau VII :
Essai Substrats Produits Rdts (%)
1
10a
11a
69%
Dia 1 :32%,
Dia 2 : 37%
2
10d
11b
72%
Dia 1 :39%,
Dia 2 :33%
3
10e
11c
71%
Dia 1 :32%,
Dia 2 :38%
Chapitre IV synthèse des spirolactames fonctionnalisés
131
Le traitement des spirocycles (10a), (10d), et (10e) avec 5 mol% du catalyseur de
Grubbs 2ème
génération nous a permis sans difficulté la fermeture de cycle par métathèse.
Ainsi, les produits (11a), (11b) et (11c) ont été isolés avec de bons rendements sous forme de
deux diastéréoisomères de rapport 1:1 qu’on a pu séparer et identifier par RMN 13
C et RMN
1H.
VIII. Conclusion :
Nous avons mis au point une réaction consécutive impliquant une addition de Michael
/hémiacétalisation entre des 1,3-cétoamides cycliques et différents accepteurs de Michael pour
l'accès direct aux spirocycles 1,3-cétolactames fonctionnalisés dans des conditions douces. La
réaction est réalisée en milieu hétérogène en utilisant la PS-BEMP.
Cette séquence permettant la formation de deux liaisons covalentes et d’un cycle,
s’inscrit parfaitement dans le cadre du concept d’éco-compatibilité. En effet, la réaction
n’implique qu’une addition de Michael suivie d’une cyclisation, aucun réactif ou substrat
n’est introduit en excès, les temps de réactions ne sont pas longs, il n’y a pas de sous-produits
et enfin aucun traitement aqueux n’est nécessaire.
Ainsi, nous avons montré que la PS-BEMP peut être réutilisé jusqu’à six fois dans la
réaction après un simple lavage avec le THF sans activation spécifique et sans chute
significatif de rendement des spirolactames synthétisés. Il a également été démontré que ces
spirolactames constituent des plates-formes synthétiques intéressantes, en particulier en raison
de la présence d'un groupement hémiaminal très réactif qu’on a pu introduit dans des
réactions de déshydratation, de substitution et de métathèse cyclisante. Ces résultats très
intéressants nous ouvrent de nouvelles opportunités pour le développement et l’utilisation des
phosphazènes chirales pour ces réactions domino toute en visant à la synthèse
énantiosélective d'hétérocycles à intérêt biologique.
Conclusion Générale
Conclusion générale
134
Conclusion générale :
La recherche en synthèse organique s’oriente vers l’éco-compatibilité. Notre objectif
était de répondre à ces critères actuels tant dans le développement de nouvelles méthodologies
que leurs applications.
Ainsi, nous avons mis au point une nouvelle voie de transamidation efficace des β-
cétoesters cycliques et acycliques. Des β-cétoesters et des amines primaires ou secondaires
réagissent ainsi de manière efficace sans utiliser un catalyseur. Cette réaction de
transamidation présente un avantage majeur face aux autres réactions classiques: elle permet
d’accéder aux 1,3 cétoamides avec un temps de réaction relativement court.
Par ailleurs, le développement simultané de nouvelles réactions et de l’organocatalyse
est probablement l’une des plus importantes avancées de la chimie organique moderne et un
pilier majeur de l’économie en synthèse.
Dans ce contexte, nous avons élaboré de nouvelles réactions domino-anioniques basées
sur la réactivité d’anions stabilisés issus des dérivés 1,3-dicarbonylés. Durant cette étude,
nous avons découvert une nouvelle activité organocatalytique de la PS-BEMP (2-tert-
Butylimino-2-diéthylamino-1,3-diméthylperhydro-1,3,2-diazaphosphorine).
En présence de cette superbase supportée, nous avons développé une nouvelle
méthodologie domino permettant d’accéder au motif bicyclo [3.2.1] octane à partir de 1,3-
cétoesters et d’accepteurs de Michael. Les substrats utilisés au cours des différentes réactions
sont commerciaux ou aisément accessibles. La réaction domino ainsi développée fait
intervenir la séquence d’étapes élémentaires suivante : addition de Michael catalysée par la
PS-BEMP/Aldolisation intramoléculaire. Les produits finaux sont isolés avec une bonne
pureté et de bons rendements après simple filtration.
Conclusion générale
135
Nous avons également montré que la PS-BEMP peut être sélective. De manière
intéressante, l’introduction de 1,3-cétoamides secondaires dans la séquence réactionnelle en
fait une voie d’accès à des composés aza-spiraniques contenants une fonction hémiaminale
très stable.
Ces dérivés sont accessibles via une réaction domino : addition de Michael/
Hémiacétalisation intramoléculaire. Cette séquence catalysée par 10 mol% de PS-BEMP ne
nécessite aucun traitement aqueux et une seule purification finale, a pu être généralisée à des
nombreux composés α-spiro--lactames fonctionnalisés. Ces derniers portent jusqu’à trois
centres stéréogènes et constituent des plateformes synthétiques très importantes, notamment
en raison de la présence du fragment hémiaminal qui sert comme précurseur pour la
préparation des dérivés de N-acyliminium. Ainsi nous avons réalisé des réactions de
fonctionnalisations de ces échafaudages telles que : la réaction de déshydratation, la réaction
de substitution nucléophile et la réaction de métathèse cyclisante.
Conclusion générale
136
Nos résultats ont jeté les bases pour le l’utilisation des phosphazènes chirales dans notre
réaction domino en visant à la synthèse énantiosélective des hétérocycles substitués.
Références Bibliographiques
139
Références Bibliographiques
1. a) Liéby- Muller, F.; Simon, C.; Constantieux, T.; Rodriguez, J. QSAR Comb. Sci. 2006,
25,432-438 b) Bonne, D.; coquerel, Y.; Constantieux, T.; Rodriguez, J. Tetrahedron
Asymetry. 2010, 21, 1085-1109.
2. Du, H.; Rodriguez,J .; Bugaut, X .; Constantieux, T. Chem Eur. 2014, 20, 8458- 8466.
3. a) Bordwell, F. G.; Harrelson, J.A. Jr. Can. J. Chem. 1990, 68, 1714-1720. b) Bordwell,
F.G.; Fried, H.E. J. Org. Chem.1991, 56, 4218-4223.
4. Scott, J. D.; Williams, R.M. Chem. Rev. 2002, 102, 1669-1730.
5. Cossy, J.; Leblanc, C. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 4531-4534.
6. Del Mar Sanchez Duque, M.; Basle, O.; Isambert, N.; Siri, A.G.; Genisson,Y.;
Plaquevent, J.C.; Rodriguez , J.; Constantieux,T. Org. Lett. 2011, 13, 3296-3299.
7. Mailhol, D.; Del Mar Sanchez Duque, M.; Raimondi, W.; Bonne, D.; Constantieux, T.;
Coquerel, Y.; Rodriguez, J.; Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 3523-3532.
2. Du, H.; Rodriguez,J .; Bugaut, X .; Constantieux, T. Chem Eur. 2014, 20, 8458- 8466.
8. Zhang, Z.; Liu, X.; Wang, Z.; Zhao, X.; Lin, L.; Feng, X. Tetrahedron Lett. 2014, 55,
3797-3801.
9. Fan, F.; Xie, W.; Ma, D. Org. Lett. 2012, 14, 1405-1407.
10. Dodd, D. S.; Martinez, R. L .Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4265-4267.
11. Dai, X.; Wu, X.; Fang, Nie, H. L.; Chen, J.; Deng, H.; Cao, W.; Zhao, G. Tetrahedron
2011, 67, 3034-3040.
12. Sternativo, S.; Battistelli, B.; Bagnoli, L.; Santi, C.; Testaferri, L. Tetrahedron Lett. 2013,
54, 6755–6757.
13. Habib Zahmani , H.; Hacini, S. ; Charonnet, E.; Rodriguez, J. Synlett. 2002, 11, 1827-
1830.
14. Liéby -Muller, F.; Constantieux, T.; Rodriguez, J. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127,17176-
17177
15. Del Mar Sanchez Duque, M.; Olivier Baslé, Genisson, Y.; Plaquevent, J.C.; Bugaut,X .;
Constantieux, T.; Rodriguez, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 14143-14146.
16. El Asri, Z.; Génisson, Y. Guillen, F.; Baslé, O.; Isambert, N. Del Mar Sanchez Duque, M.;
Ladeira, S .; Rodriguez, J.; Constantieux, T.; Plaquevent, J.C. Green Chem. 2011, 13,
2549-2552
140
17. Liéby –Muller, F.; Allais, C.; Constantieux, T.; Rodriguez, J. Chem. Commun. 2008,
4207-4209.
18. Dudognon, Y.; Du, H.; Rodriguez, J.; Bugaut, X.; Constantieux, T. Chem. Commun, 2015,
51, 1980-1982.
19. Sotoca, E.; Constantieux,T.; Rodriguez, J. Synlett . 2008, 9, 1313-1316.
20. Tej Narayan, P.; Yong Rok, L. Org. Lett. 2015, 17, 2050-2053.
21. Ley, S. V.; Woodward, P. R. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3019-3020.
22. Cossy, J.; Thellend, A. synthesis 1989, 753.
23. García, M. J.; Rebolledo, F.; Gotor, V. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 6141-6142.
24. Ponde, D. E.; Deshpande, V. H.; Bulbule, V. J.; Sudalai, A.; Gajare, A. S. J. Org. Chem.
1998, 63, 1058-1063.
25. Piva, O.; Pete, J-P.; Meyer, C. Tetrahedron 2000, 56, 4479-4489.
26. Miriyala, B.; Williamson, J. S. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7957-7959.
27. a) Štefane, B.; Polanc, S. Synlett. 2004, 4, 698-702 ; b) Štefane, B.; Polanc, S. Tetrahedron
2007, 63, 10902-10913.
28. a) Wolff, L.; Krüche, R. Justuis Liebigs Ann. Chem. 1912, 394, 23-59. b) Zeller, K.-P.;
Blocher, A.; Haiss, P. Mini Rev. Org. Chem. 2004, 1, 291-308.
29. Cossy, J.; Belotti, D.; Thellend, A. Synthesis 1988, 9, 720-721.
30. a) Cossy, J.; Leblanc, C. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 3051-3052; b) Cossy, J.; Belotti, D.;
Bouzide, A.; Thellend, A. Bull. Soc. Chim. Fr. 1994, 131, 723-729.
31. Presset, M.; Coquerl, Y.; Rodriguez, J. J. Org. Chem. 2009, 74, 415-418.
32. Gotor, V.; Liz, R.; Testera, AM. Tetrahedron 2004, 60, 607-618.
33. Neo, A.G.; Delgado, J.; Polo, C.; Marcaccini, S.; Marcos, C.F, Tetrahedron Lett. 2005, 46,
23-26.
34. Caubère, P. Chem. Rev. 1993, 93, 2317-2334.
35. Ishikawa, T.; Superbases for organic synthesis: Guanidines, Amidines, Phosphazenes and
Related Organocatalysts; John Wiley &sons, Ltd: 2009, 49.
36. Kalijurand, I.; Rodima, T.; Leito, I.; Koppel, I.A.; Schrwsinger, R. J. Org. Chem. 2000, 65,
6202-6208.
37. a) Taylor, J. E.; Bull, S. D.; Williams, J. M. J. Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 2109-2121.
b) Martinez, A. G.; Alvarez, R. M.; Gonzalez, S. M.; Subramanian, L. R.; Conard, M.
Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2043-2044. Taylor, J. E.; Bull, S. D.; Williams, J. M. J. Chem.
Soc. Rev. 2012, 41, 2109-2121.
141
38. Price, K. E.; Larrivée-Aboussafy, C.; Lillie, B. M.; Mclaughlim, R.W.; Mustakis, J.;
Hettenback, K. W.; Hawkins, J.M.; Vaidyanathan, R. Org. Lett. 2009, 11, 2003-2006. b)
Ghosh, N. Synlett. 2004, 574-575. c) K. Aggarwal, A.; Mereu, V. Chem. Commun. 1999,
2311-2312. d) Shieh, W.C.; Dell, S.; Repic, O. J. Org. Chem. 2002, 67, 2188-2191.
39. a) Ishikawa, T.; Superbases for organic synthesis: Guanidines, Amidines, Phosphazenes
and Related Organocatalysts; John Wiley &sons, Ltd: 2009, p 93. b) Ishikawa, T.;
Kumamoto, T. Synthesis 2006, 737-752. b) Ishikawa, T.; Kumamoto, T. Synthesis 2006,
737-752.
40. Coles, M.P. Chem. Commun. 2009, 3659-3676.
41. Kaljurand, I.; Kütt, A.; Sooväli, L.; Rodima, T.; Mäemets, V.; Leito, I.; Koppel, I. A. J.
Org. Chem. 2005, 70, 1019-1028.
42. a) Grainger, R. S.; Leadbeater, N. E.; Masdéu Pamis, A. Catal. Commun. 2002, 3, 449-
452. b) Pratt, R. C.; Lohmeyer, B. G. G.; Long, D. A.; Waymonth, R. M.; Hedrick, J. L. J.
AM. Chem. Soc. 2006, 128, 4556-4557. c) Fu,Y.; Tan, C. H. Chem. Commun. 2011, 47,
8210-8222. d) Villiers, C.; Dognon, J. P.; Pollet, R.; Thuéry, P.; Ephriti Bhine, M. Angew.
Chem. Int. Ed. 2010, 49, 3465-3468.
43. Verkade, J. G.; Kisanga, P. B. Tetrahedron 2003, 59, 7819-7857.
44. Verkade, J. Topp. Curr. Chem. 2003, 223, 1-44.
45. Raders, S. M.; Verkade, J. G. J. Org. Chem. 2010, 75, 5308-5311
46. Nagasawa, K. Related Organocatalysts (1): A Proton Sponge. Superbases for Organic
Synthesis: Guanidines, Amidines, Phosphazenes and Related Organocatalysts, John Wiley
& Sons, Ltd: 2009, p 251.
47. Alder, R. W.; Bowman, P. S.; Steele, W. R. S.; Winterman, D. R. Chem. Commun. 1968,
723-724.
48. Staab, H.A.; Saupe, T. Angew. Chem. Int. Ed. 1988, 27, 865-875.
49. Raab, V.; Kiplse, J.; Gschwind, R. M.; Sundermeyer, J. Chem. Eur. J. 2002, 8, 1682-1693.
50. Diem, M. J.; Burow, D. F.; Fry, J. L. J. Org. Chem. 1977, 42, 1801-1802.
51. Link, R.; Schwesinger, R. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1992, 31, 850.
52. Johnson, A. W.; Kaska, W. C.; Ostoja Starzewski, K. A. Ylides and imines of phosphorus,
John Wiley & Sons, INC ed., Wiley-Interscience. New York, USA, 1993.
53. Dehnicke, K..; Weller, F. Coord. Chem. Rev. 1997, 158, 103-169.
54. Schwesinger, R.; Willaredt, J.; Schlemper, H.; Keller, M.; Schmitt, D.; Fritz, H. Chem.
Ber. 1994, 127, 2435-2454.
142
55. Schwesinger, R.; schlemper, H.; Hasenfratz, C.; Fletsschinger, M.; Boele, J.; Fritz, H.;
Putzas,D.; Rotter,H.W.; Bordwell, F.G.; Satish,A. V.; Ji, G.Z.; Peters, E.M.; Peters,K.;
Vonschnereng,H.G.; Walz. L.; Liebigs Ann. 1996, 1996, 1055-1081.
56. Esswein, B.; Möller, M. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 623-625.
57. Kolomeitsev, A. A.; Koppel, I. A.; Rodima, T.; Barten, J.; Lork, E.; Roschenthalee, G. V.;
Kaljurand, I.; Kutt, A.; Koppel, I.; Maemets, V.; Leito, I. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127,
17656- 17666.
58. Staudinger, H.; Meyer, J. Helv. Chim. Acta. 1919, 2, 635-646.
59. a) Liebig, J. Wöhler, J. Ann. Chem. 1834, 11, 139. b) Allcock, H. R. Chem. Rev. 1972, 72,
315–356.
60. Gololobov, Y. G.; Zhmurova, J. N.; Kasukhin, L. F. Tetrahedron 1981, 37, 437-472.
61. Gololobov, Y. G.; Kasukhin, L. F. Tetrahedron 1992, 48, 1353-1406.
62. Tian, W. Q.; Wang, J. Org. Chem. 2004, 69, 4299-4308.
63. Bock, H.; Schnȍller, M. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1968, 7, 636-636.
64. Eguchi, S.; Yamashita, K.; Matsushita, Y. Synlett. 1992, 4, 295-296. b) Eguchi, S.;
Yamashita, K.; Matsushita, Y.; Kakehi, A. J. Org. Chem. 1995, 60, 4006- 4012.
65. Brunel, J. M.; Legrand, O.; Reymond, S.; Buono, G. J. Am. Chem. Soc. 1999,121, 5807-
5808.
66. Goldys, A. M.; Nunez, M. G.; Dixon, D. J. Org. Lett. 2014, 16, 6294-6297.
67. Priede, M.; Priede, E.; Saame, J.; Leito, I.; Suna, E. Chem. Heterocycl. Comp. 2016, 52,
541-545
68. Kirsanov, A. V. Isv. Akad. Nauk. SSSR. 1950, 426-437.
69. Zhmurova, I. N.; Kirsanov, A. V. J. Gen. Chem. USSR. 1961, 31, 3440.
70. Zimmer, H.; Singh, G. J. Org. Chem. 1964, 29, 1579-1581.
71. Walker, C. C.; Shechter, H. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5626-5627.
72. Singh, G.; Zimmer, H. J. Org. Chem. 1965, 30, 417-420.
73. Niolas, H. J.; Martin, D. Tetrahedron Lett. 1978, 4031-4032.
74. a) Bittner, S.; Assaf, y.; Pomerantz, M. J. Org. Chem. 1982, 47, 99-101, b) Bittner, S.;
Assaf, y.; Krief, P.; Pomerantz, M.; Ziemnicka, B. T.; Smith, C. G. J. Org. Chem. 1985,
50, 1712-1718, c) Bittner, S.; Pomerantz, M.; Assaf, y.; Krief, P.; Xi, S.; Witezak, M. K.
J. Org. Chem. 1988, 53, 1-5.
75. Merrifield, R. B. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 2149-2154
55. Schwesinger, R.; Willaredt, J.; Schlemper, H.; Keller, M.; Schmitt, D.; Fritz, H. Chem. Ber.
1994, 127, 2435-2454.
143
56.
Schwesinger, R.; Schlemper, H.; Hasenfratz, C.; Willaredt, J.; Dambacher, T.; Breuer, T.;
Ottaway, C., Fletschinger, M.; Boele, J.; Fritz, H.; Putzas, D.; Rotter, H. W.; Bordwell, F.
G.; Satish, A. V.; Ji, G.Z.; Peters, E. M.; Peters, K.; von Schnering, H. G.; Walz, L. Liebigs
Ann. 1996, 1996, 1055-1081.
76. Tamura, Y.; Fukuda, W.; Tomoi, M.; Tokuyama, S. Synth. Commun. 1994, 24, 2907-2914.
77. Ilankumaran, P.; Verkade, J. G. J. Org. Chem. 1999, 64, 9063-9066.
78. Tomoi, M., Kato,Y. and Kakiuchi, H. Makromol. Chem. 1984, 185, 2117-2124. b) Fijima,
K.; Fukuda, W.; Tomoi, M. J. Macromol. Sci. Pure Appl. Chem. 1992, A29, 249-261.
79. Ishikawa, T., Kondo, Y. Superbases for Organic Synthesis: Guanidines, Amidines,
Phosphazenes and Related Organocatalysts; Ed.; Wiley: New York, 2009.
80. Xu, W.; Mohan, R.; Morrissey, M. M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1089-1092.
81. Caldarelli, M.; Habermann, J.; Ley, S.V. J. Chem. soc. 1999, 1, 107-110.
82. Caldarelli, M.; Habermann, J.; Ley, S.V. Bio. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2049-2052.
83. Baxendale, I. R.; Ley, S. V. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 1983-1986.
84. McComas, W.; Chen, L.; Kyungiin, K. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 3575-3576.
85. Graybill,T. L.; Thomas,S.;. Wang, M. A. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 5305-5309
86. Adams, G. L.; Graybill, T. L.; Sanchez, R. M.; Magaard, V. W.; Burton, G.; Rivero, R. A.
Tetrahedron Lett. 2003, 44, 5041-5045.
87. Vickerstaffe, E.; Warrington, B.H.; Ladlow, M. Org Biomol Chem. 2003, 1, 2419-2422.
88. Jönsson, D.; Warrington, B. H.; Ladlow, M. Comb. Chem., 2004, 6, 584-595
89. Chiara, J. L.; Encinas, L.; Díaz, B. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2445-2448
90. Bensa, D. ; Constantieux, T. ; Rodriguez, J. Synthesis 2004, 6, 923-927.
91. Ballini, R.; Barboni, L.; Castrica, L.; Fringuelli, F.; Lanari, D.; Pizzo, F.; Vaccaro, L.;
Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 1218-1224.
92. Bonollo , S.; Lanari, D.; Longo, J. M.; Vaccaro, L. Green Chem. 2012, 14, 164-169.
93. Pilling, A.W.; Boehmer, J.; Dixon, J.D. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2007, 46, 5428-5430.
94. Pilling, A.W.; Boehmer, J.; Dixon, J. D. Chem. Commun. 2008, 832-834.
95. Yang, T.; Ferrali, A.; Campbell, L.; Dixon, D; J. Chem. Commun. 2008, 2923-2925.
96. Muratore, M. E.; Shi, L.; Pilling, A.W.; Storer, R.I.; Dixon, D.J. Chem Commun. 2012, 48,
6351-6353.
97. Hafez, M.A.; Taggi,A. E.; Wack, H.; Drury,W.J.; Leckta, T. Org. Lett. 2000, 2, 3963-
3965.
98. Habermann, J.; Ley, S.V.; Scott, J. S. J. Chem. Soc., Perkin Trans.1999, 1, 1253-1256.
144
99. Vedantham, P.; Guerra J. M.; Schoenen, F.; Huang, M.; Gor , P.J.; Georg , G. I.; Wang,
J. L.; Neuenswander, B.; Lushington, G. H.; Mitscher, L. A.; Ye, Q. Z.; . Hanson P. R. J.
Comb. Chem. 2008, 10, 185-194.
100. Angelini, T.; Fringuelli, F.;Lanari, D.; Pizzo, F.; Vaccaro, L. Tetrahedron Lett. 2010, 51,
1566-1569.
101. Zvagulis, A.; Bonollo, S.; Lanari , D.; Pizzo, F.; Vaccaro, L. Adv. Synth. Catal. 2010, 352,
2489-2496.
102. Angelini, T.; Bonollo, S.; Lanari, D.; Pizzo, F.; Vaccaro, L. Org. Biomol. Chem. 2013,
11, 5042-5046.
103. a) Liebman, J. F.; Greenberg, A. Chem. Rev. 1976, 61, 8456. b) Presset, M.; Coquerel, Y.;
Rodriguez, J. Eur. J. Org. Chem. 2010, 2010, 2247-2260. c) Rinner, U.; Lentsch, C.;
Aichinger, C. Synthesis 2010, 3763-3784. d) Tiefenbacher, K.; Mulzer, J. Angew. Chem.,
Int. Ed. 2008, 47, 2548-2555. e) Palanichamy, K.; Kaliappan, K. P. Chem. Asian. J. 2010,
5, 668–703. f) Lu, X.; You, Q. Curr. Med. Chem. 2010, 17, 1139-1155. g) Lin, H.;
Danishefsky, S. J. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 36-51. h) Liang, H.; Ciufolini, M. Org.
Prep. Proced. Int. 2010, 42, 111-132.
104. a) Kompa, G.; Hirn, T. Chem. Ber. 1903, 36, 3610-3612. b) Kompa, G.; Hirn, T.;
Rohrmann, W.; Beckmann, S. Justus Liebigs Ann. Chem. 1936, 521, 242-261.
105. Filippini, M. H.; Rodriguez, J. Chem. Rev. 1999, 99, 27-76.
106. Presset, M.; Coquerel, Y.; Rodriguez, J. Chem. Rev., 2013, 113, 525-595.
107. Kumar, U. K. S.; Patra, P. K.; Ila, H.; Junjappa, H.; Bharadwaj, P. K. J. Chem. Soc.,
Perkin Trans. 1. 2000, 1547-1550.
108. Grant, T. N.; West, F. G. Org. Lett. 2007, 9, 3789- 3792.
109. Saint-Dizier, A. C.; Kilburn, J. D. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6201-6203.
110. McDougal, N. T.; Schaus, S. E. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3117-3119.
111. Bhunia, S.; Liu, R.-S. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 16488-16489.
112. Grachan, M. L.; Tudge, M. T.; Jacobsen, E. N. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 1469-
1472.
113. Julia, S.; Varech, D. Bull. Soc. Chim. Fr. 1959, 1127.
114. a) Davies, S. G.; Sheppard, R. L.; Smith, A. D.; Thomson, J. E. Chem. Commun. 2005,
3802-3804. b) Davies, S. G.; Russell, A. J.; Sheppard, R. L.; Smith, A. D.;Thomson, J. E.
Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 3190-3200.
115. Kim, J. N.; Kim, J. M.; Lee, K. Y. Synthesis 2003, 821.
145
116. Bernardi, L.; Lopez-Cantarero, J.; Niess, B.; Jørgensen, K. A. J. Am. Chem. Soc. 2007,
129, 5772- 5778.
117. Nicolaou, K. C.; Carenzi, G. E. A.; Jeso, V. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 3895- 3967.
118. Boddaert, T.; Coquerel, Y.; Rodriguez, J. Chem. Eur. J. 2011, 17, 2266. -2271
119. Snider, B. B.; Duvall, J. R. Org. Lett. 2004, 6, 1265- 1268
120. Wang, X.-J.; Zhao, Y.; Liu, J. T. Synthesis 2008, 24, 3967- 3973.
121. Zhang, B.; Cai, L.; Song, H.; Wang, Z.; He, Z. Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 97-102.
122. Niess, B.; Hoffmann, H. M. R. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 26-29.
123. Cao, C. L.; Sun, X. L.; Kang, Y. B.; Tang, Y. Org. Lett. 2007, 9, 4151-4154.
124. Cao, C. L.; Zhou, Y. Y.; Zhou, J.; Sun, X. L.; Tang, Y.; Li, Y. X.; Li, G. Y.; Sun, J. Chem.
Eur. J. 2009, 15, 11384-11389.
125. a) Korboukh, I; Kumar, P.; Weinreb, S. M. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 10342- 10343. b)
Kumar, P.; Li, P.; Korboukh, I.; Wang, T. L.; Yennawar, H.; Weinreb, S. M. J. Org. Chem.
2011, 76, 2094-2101.
126. Grecian, S.; Aube, J. Org. Lett. 2007, 9, 3153-3156.
127. Coquerel, Y.; Rodriguez, J. Tetrahedron. Lett. 2006, 47, 8503.
128. a) Miller, J. A.; Ullah, G. M.; Welsh, G. M.; Mallon, P. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 2729-
2731. b) Miller, J. A.; Ullah, G. M.; Welsh, G. M.; Hall, A. C. Tetrahedron Lett. 2001, 42,
7503-7507. c) Miller, J. A.; Pope, S. A.; Riddall, D. R.; Ullah, G. M.; Welsh, G. M.
Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8411-8415. d) Miller, J. A.; Harris, J.; Miller, A. A.; Ullah, G.
M.; Welsh, G. M. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4323-4327.
129. Orac, C. M.; Bergmeier, S. C. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 1261-1263.
130. Rueping, M.; Kuenkel, A.; Tato, F.; Bats, J. W. Angew. Chem. Inter. Ed. 2009, 48, 3699-
3702.
131. Rueping, M.; Kuenkel, A.; Froehlich, R. Chem. Eur. J. 2010, 16, 4173-4176.
132. Ding, D.; Zhao, C. G.; Guo, Q.; Arman, H. Tetrahedron 2010, 66, 4423-4427.
133. Tan, B.; Lu, Y. ; Zeng, X. ; Chua, P. J.; Zhong, G. Org. Lett. 2010, 12, 2682-2685.
134. Michaelides, I. N.; Darses, B.; Dixon, D. J. Org. Lett. 2011, 13, 664-667.
135. Collins, K. D.; Oliveira, J. M.; Guazzelli, G.; Sautier, B.; DeGrazia, S.; Matsubara, H.;
Helliwell, M.; Procter, D. J. Chem Eur. J. 2010, 16, 10240-10249.
136. a) Simon, C.; Constantieux, T.; Rodriguez, J. Eur. J. Org. Chem. 2004, 4957-4980. b)
Liéby‐Muller, F.; Simon, C.; Constantieux, T.; Rodriguez, J. QSAR Com Sci. 2006, 25,
432-438. c) Rodriguez, J. Synlett. 1999, 5,505-518.
137. Kolbe, H. Ann. chem. pharm. 1845, 54, 145-188.
146
138. Bonne, D.; Salat, L.; Dulcere, J. P.; Rodriguez, J. Org. Lett. 2008. 10, 5409-5412.
139. a) Simon, C.; Peyronel, J. F.; Clerc, F.; Rodriguez, J. Eur. J. Org. Chem. 2002. 3359-3364.
b) Liéby-Muller, F.; Constantieux, T.; Rodriguez, J. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 17176-
17177. c) Sotoca, E.; Alliais, C.; Constantieux, T.; Rodriguez, J. Chem. Commun. 2008,
4207-4209.
140. Bensa, D. ; Constantieux, T. ; Rodriguez, J. Synthesis 2004, 6, 923-927.
141. Kang, F .A . ; Sui, Z. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 4204-4206
142. Kelleher, F.; Kelly, S.; Watts. J.; McKee, V. Tetrahedron 2010, 66, 3525.
143. Wurtz, S.; Glorius,F. Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1523-1533.
144. Jakubec, P.; Helliwell, M.; Dixon, D. J. Org. Lett. 2008, 10 ,4267.
145. Li, M. ; Dixon, D. J. ; Org. Lett. 2010, 12, 3784-3787.
146. Li, M.; Hawkins, A.; Barber, D. M.; Bultinck, P.; Herrebout, W.; Dixon, D. J. Chem.
Commun. 2013, 49, 5265-5267.
147. Boddaert, T.; Coquerel, Y.; Rodriguez, J. Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 1744-1748.
148. Presset, M.; Coquerel, Y.; Rodriguez, J. Org. Lett. 2010, 12, 4212-4215.
149. Jiang, K.; Jia , Z. J.; Yin, X.; Wu, L.; Chen, C. Y. Org. Lett. 2010, 12, 2766-2769.
150. Wei, Q.; Gong, L. Z. Org. Lett. 2010, 12, 1008
151. Wang, L. L.; Peng, L.; Bai, J. F.; Huang, Q. C.; Xu, X. Y.; Wang, L. X. Chem. Commun.
2010, 46, 8064-8066.
152. Chen, W. B.; Wu, Z. J.; Q. L.; Pei.; Cun, L. F.; Zhang, X. M.; Yuan, W. C. Org. Lett.
2010, 12, 3132-3135.
153. Shi, J.; Liu, Y.; Wang, M.; Lin, L.; Liu, X.; Feng. X. Tetrahedron 2011, 67, 1781
154. Ramachary, D. B.; Venkaiah, C.; Krishna, P. M. Chem. Commun. 2012, 48, 2252-2254.
155. Sternativo, S.; Calandriello, A.; Costantino, F.; Testaferri, L.; Tiecco, M.; Marini, F.
Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 9382-9385
156. Noole, A.; Sucman, N .S.; Kabeshov, M. A.; Kanger, T. Macaev, F. Z.; Malkov, A. V.
Chem. Eur. J. 2012, 18, 14929-14933.
6. Del Mar Sanchez Duque, M.; Basle, O.; Isambert, N.; Siri, A.G.; Genisson,Y.; Plaquevent,
J.C.; Rodriguez , J.; Constantieux,T. Org. Lett. 2011, 13, 3296-3299.
157. Goudedranche, S.; Bugaut, X.; Constantieux, T.; Bonne, D.; Rodriguez, J. Chem. Eur. J.
2014, 20, 410-415.
158. Burgess, E. M.; Penton, J. H. R.; Taylor, E. A. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 5224-5226.
b) Burgess, E. M.; Penton, J. H. R.; Taylor, E. A. J. Org. Chem. 1973, 38, 26-31.
159. Furstner, A. Angew Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3012-3043.
Partie expérimentale
149
I. General experimental informations:
Unless otherwise specified, all commercially available reagents were used as received.
Reactions were carried out under an argon atmosphere and all reagents were weighted
and handled in air at room temperature.
Anhydrous THF, toluene and dichloromethane were obtained from a solvent
purification system (MBRAUN).
The reactions were monitored by TLC visualized by UV (254 nm) and/or with p-
anisaldehyde and H2SO4 in EtOH.
Flash chromatography was performed on 40-63 m silica gel eluted with
EtOAc/petroleum ether or Et2O/petroleum ether (bp 40-60°, herein abbreviated PE).
NMR data were recorded at 300 or 400 MHz (BRUKER Avance spectrometers) in
CDCl3 using as internal standards the residual CHCl3 signal for 1H NMR ( = 7.26
ppm) and the deuterated solvent signal for 13C NMR ( = 77.16). Coupling constants
(J) are in hertz (Hz) and the classical abbreviations are used to describe the signal
multiplicities.
150
Procedures:
II. Synthesis of β-ketoamides
A. General Procedure for the Synthesis of β-ketoamides by a transamidation
reaction:
To a sealed tube, equipped with magnetic stirring bar, were added β-ketoesters (1.0
mmol) and primary or secondary amines (1.1 mmol) in toluene (3 mL). The sealed tube
was placed in an oil bath with an adjusted temperature at 160°C while stirring for a
specific time (4-6 hours). After evaporation of the solvent, the resulting β-ketoamide was
purified by chromatography over silica gel (40–63 mesh).
Compound 3a:
Following the general procedure, the reaction of ethyl 2-
oxocyclopentanecarboxylate (100 mg, 0.64 mmol) with N-ter-butylamine
(74 L, 0.7 mmol) afforded the product 3a as a white solid; Rf= 0.54
(Et2O/PE: 8/2); m.p (96-98°C).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 6.57 (s, 1H), 2.91 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.46 – 2.17 (m, 4H),
2.14 – 1.97 (m, 1H), 1.90 – 1.72 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 217.05(C), 165.66(C), 54.82(CH), 51.24(C), 38.95(CH2),
28.73(CH3), 25.75(CH2), 20.28(CH2)
IR (cm-1): 3312, 1741, 1663, 1548, 745.
Compound 3b:
Following the general procedure, the reaction of ethyl 2-
oxocyclopentanecarboxylate (100 mg, 0.64 mmol) with N-ter-
butylamine (74 L, 0.7 mmol) afforded the product 3b as a white
solid; Rf = 0.54 (Et2O/PE: 8/2); m.p (96-98°C).
151
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.72 (s, 1H), 3.30 – 3.17 (m, 2H), 2.93 (t, J = 9.2 Hz, 1H),
2.32-2.37 (m, 4H), 2.10 – 1.98 (m, 1H), 1.88 – 1.75 (m, 1H), 1.45-1.48 (m, 2H), 1.30-1.36 (m,
2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 1H).
RMN13C (300 MHZ, CDCl3) : δ ppm : 216.81 , 166.71 , 54.20 , 39.36 , 38.91 , 31.53 ,
25.99 , 20.47 , 20.04, 13.72 .
Compound 3c:
Following the general procedure, the reaction of ethyl 2-
oxocyclopentanecarboxylate (100 mg, 0.64 mmol) with N-ter-
butylamine (55 L, 0.76 mmol) afforded the product 3c as a white solid;
Rf = 0.51 (Et2O/PE: 8/2)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.78 (s, 1H), 3.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 9.2 Hz, 1H),
2.42 – 2.20 (m, 4H), 2.13 – 1.97 (m, 1H), 1.88 – 1.70 (m, 2H), 0.91 (dd, J = 6.7, 0.7 Hz, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 216.96, 166.68, 54.24, 47.03, 39.00, 29.74, 28.51, 26.01,
20.53, 20.14, 20.13.
Compound 3d:
Following the general procedure, the reaction of ethyl 2-
oxocyclopentanecarboxylate (100 mg, 0.64mmol) with allyalmine (52
L, 0.7 mmol) afforded the product 3d as a solid; Rf= 0.46 (Et2O/PE:
7/3).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 6.95 (s, (NH)1H), 5.75 (ddt, J = 17.1, 10.5, 5.4 Hz, 1H),
5.11 (ddd, J = 17.2, 3.1, 1.6 Hz, 1H), 5.03 (ddd, J = 10.3, 2.9, 1.4 Hz, 1H), 3.80 (tt, J = 5.6,
1.6 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.36 – 2.13 (m, 4H), 2.06 – 1.94 (m, 1H), 1.83 – 1.67
(m, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 216.0 (C), 166.9 (C), 133.7 (CH), 115.7 (CH2), 54.2 (CH),
41.4 (CH2), 38.6 (CH2), 25.9 (CH2), 20.1 (CH2).
152
Compound 3e:
Following the general procedure, the reaction of ethyl 2-
oxocyclopentanecarboxylate (100 mg, 0.64 mmol) with furfurylamine
(62 L, 0.7 mmol) afforded the product 3e as a brown solid; Rf= 0.38
(AcOEt/PE: 1/1).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 7.38 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.34 (dd, J =
3.1, 1.9 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 3.2, 1.7 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 15.5, 5.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J =
15.5, 5.4 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.43 – 2.29 (m, 4H), 2.12 – 2.07 (m, 1H), 1.93 –
1.80 (m, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 215.9 (C), 166.7 (C), 151.0 (C), 142.1 (CH), 110.1(CH),
106.9 (CH), 54.1 (CH2), 38.6 (CH2), 36.4 (CH2), 25.8 (CH2), 20.3 (CH2).
IR (cm-1): 3050, 1951, 1739, 1664, 1533, 1442, 1311, 1146.
Compound 3f:
Following the general procedure, the reaction of ethyl 2-
oxocyclopentanecarboxylate (100 mg, 0.64 mmol) with aniline (64 L,
0.7 mmol) afforded the product 3f as a white solid; Rf=0.4 (Et2O/PE:
5/5); m.p (88-90°C).
RMN1H (300 MHZ, CDCl3) : δ ppm :1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 7.55 (d, J
= 7.7 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.50
– 2.27 (m, 4H), 2.18 – 2.00 (m, 1H), 1.95 – 1.78 (m, 1H).
RMN13C (300 MHZ, CDCl3) : δ ppm : 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 217.06 (C) , 164.59 (C)
, 137.83 (C) , 129.10 (CH), 124.43 (CH), 119.97 (CH), 54.81(CH) , 39.22 (CH2 25.82 (CH2),
20.35 (CH2).
153
Compound 3h:
Following the general procedure, the reaction of of ethyl 2-
oxocyclopentanecarboxylate (100 mg, 0.64 mmol) with 2-
bromoanilineine (130.9 mg, 0.7 mmol) in toluene (3 mL) afforded
the product 3h as a brown solid. Rf = 0.24 (Et2O/PE: 7/3).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.13 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0,
1.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 11.6, 4.3 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 9.3 Hz,
1H), 2.47 – 2.20 (m, 4H), 2.03 (tt, J = 13.0, 4.9 Hz, 1H), 1.90 – 1.71 (m, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 216.16 (C), 164.98 (C), 135.98 (C), 132.62 (CH), 128.26
(CH), 125.33 (CH), 122.11 (CH), 113.71 (C), 55.10 (CH), 39.09 (CH2), 25.83 (CH2), 20.39
(CH2).
Compound 3i:
Following the general procedure, the reaction of ethyl 2-
oxocyclohexanecarboxylate (100 mg, 0.58 mmol) with allyalmine (47
L, 0.63 mmol) in toluene (3 mL) afforded the product 3i as a yellow
oil; Rf= 0.46 (Et2O/PE: 7/3).
RMN1H (300 MHZ, CDCl3) : δ ppm : 1,58-1,68 ( m, 1H), 1,74-1,84 (m, 1H), 1,94-2,06 (m,
3H), 2,14-2,33 ( m, 2H), 2,542 (dt, J = 13.3, 4.6, 1H), 3,48 (dd, J = 10.03, 5.27, 1H), 3,66 (dd,
J = 10.29,5.52, 2H), 3,8 (dd, J = 13.8, 3.75 , 1H), 4,26 (dd, J = 10.54, 4.26, 1H), 5,08-5,24 (m,
4H), 5,69-5,79 ( m, 2H).
RMN13C (300 MHZ, CDCl3) : δ ppm : 23,5, 26,9, 30,3, 41,9, 48,0, 49,2, 54,4, 116,4, 116,9,
132,7, 133,3, 169,7, 207,5.
Compound 3k:
Following the general procedure, the
reaction of ethyl 2-
154
oxocyclohexanecarboxylate (100 mg, 0.58 mmol) with benzylamine (70L, 0.64 mmol)
afforded the product 3k as a white oil. Rf = 0.7 (Et2O/PE: 7/3).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 14.16 (s, 1H),7.46 (s, 1H), 7.31 – 7.19 (m, 5H), 6.15 (s,
1H), 4.45 – 4.29 (m, 2H), 3.19 – 3.12 (m, 1H), 2.42 – 2.34 (m, 1H), 2.31 – 2.17 (m, 2H), 2.10
– 2.05 (m, 1H), 1.96 – 1.82 (m, 2H), 1.69 – 1.52 (m, 2H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 208.63(C),171.43(C), 169.14(C), 168.36(C), 137.47(C),
137.30(C), 127.57(CH), 127.49(CH), 126.50(CH), 126.42(CH),126.29(CH), 126.16(CH),
96.05(C), 55.28(C), 42.17(CH2), 41.88(CH2), 40.97(CH2), 30.11(CH2), 28.21(CH2), 26.12
(CH2),22.99(CH2), 21.50(CH2), 21.46 (CH2), 20.83(CH2).
Compound 3l:
Following the general procedure, the reaction of 3-oxobutanoate
d’éthyle (100 mg, 0.76 mmol) with N-ter-butylamine (88L,
0.83mmol) afforded the product 3l as a white oil; Rf= 0.75 (EtO2/PE:
7/3).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.66 (s, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 204.87(C), 164.49(C), 51.33(CH2), 50.92(C), 30.99(CH3),
28.35(CH3);
IR (cm-1): 3316, 1714, 1646, 1544, 791.
Compound 3m:
Following the general procedure, the reaction of ethyl 2-
oxocyclopentanecarboxylate (100 mg, 0.64 mmol) with diallylamine
86L, 0.7 mmol) afforded the product 3m as a yellow oil. Rf= 0.26
(Et2O/PE: 4/6).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.85 – 5.63 (m, 2H), 5.21 – 5.06 (m, 4H), 4.30 (d, J = 3.2 Hz,
1H), 4.24 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 18.1, 4.5 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 15.5, 5.9 Hz, 1H),
155
3.35 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.53 – 2.39 (m, 1H), 2.23-2.28 (m, 2H), 2.20 – 2.06 (m, 2H), 1.89 –
1.71 (m, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ: 214.60(C), 168.95(C), 133.23(CH), 132.68(CH2),
116.85(CH), 116.37(CH2), 51.97(CH2), 49.22(CH2), 48.18(CH2), 38.52(CH2), 27.50(CH2),
20.97 (CH2).
IR (cm-1): 3461, 1738, 1632, 1413, 921.
Compound 3n:
Following the general procedure, the reaction of ethyl 2-
oxocyclopentanecarboxylate (100 mg, 0.64 mmol) with morpholine
(55 L, 0.7 mmol) afforded the product 3n as a white oil. Rf= 0.32
(Et2O/PE: 6/4).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ =3.86 (dd, J = 13.4, 1.8 Hz, 1H), 3.78 – 3.67 (m, 3H), 3.54
(ddd, J = 11.3, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 3.44 – 3.28 (m, 3H), 2.56 – 2.44 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 8.4,
6.6 Hz, 2H), 2.18 – 2.07 (m, 2H), 1.90 – 1.76 (m, 1H), 1.28–1.14 (m, 1H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 214.28(C), 166.79(C), 67.13(CH2), 66.88(CH2),
51.62(CH), 46.68(CH2), 42.75(CH2), 38.72(CH2), 27.14(CH2), 21.08(CH2) ppm.
Compound 3o:
Following the general procedure, the reaction of ethyl 2-
oxocyclopentanecarboxylate (100 mg, 0.64 mmol) with piperidine
(69 L, 0.7 mmol) afforded the product 3o as a yellow oil. Rf= 0.36
(Et2O/PE: 6/4).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 3.58 (dddd, J = 16.7, 14.4, 10.8, 5.5 Hz, 4H), 2.86 (t, J =
7.2 Hz, 1H), 2.54 – 2.41 (m, 1H), 2.34 – 2.28 (m, 1H), 2.23 – 2.10 (m, 2H), 2.0 – 1.80 (m,
2H), 1.72 – 1.55(m, 6H) ppm.
156
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 214.07(C), 166.66(C), 66.86(CH2), 66.60(CH2), 51.37
(CH), 46.42(CH2), 42.46(CH2), 38.23 (CH2), 26.91(CH2), 20.82(CH2) ppm.
IR (cm-1): 2851, 1739, 1626, 1433, 1217, 751.
Compound 3p:
Following the general procedure, the reaction of ethyl 2-
oxocyclohexanecarboxylate (100 mg, 0.58mmol) with diallylamine
(79 L, 0.64 mmol) afforded the product 3p as a brown oil; Rf=
0.33 (Et2O/PE: 6/4).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.83 – 5.67 (m, 2H), 5.28 – 5.05 (m, 4H), 4.27 (dd, J = 15.5,
4.3 Hz, 1H), 3.87 – 3.76 (m, 1H), 3.74 – 3.65 (m, 2H), 3.48 (dd, J = 10.0, 5.3 Hz, 1H), 2.53
(dt, J = 13.3, 4.5 Hz, 1H), 2.34 – 2.23 (m, 1H), 2.22 – 2.11 (m, 1H), 2.00 (m, 3H), 1.84 –
1.72 (m, 1H), 1.69 – 1.57 (m, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 207.60(C), 169.95(C), 133.71(CH), 133.08(CH),
117.07(CH2), 116.67(CH2), 54.65(CH), 49.50(CH2), 48.17(CH2), 42.17(CH2), 30.69(CH2),
27.24(CH2), 23.85(CH2).
IR (cm-1): 3082, 2983, 1720, 1631, 1190, 924.
Compound 3q:
Following the general procedure, the reaction of ethyl 2-
oxocyclohexanecarboxylate (100 mg, 0.58 mmol) with morpholine (51
mg, 0.64 mmol) afforded the product 3q as a brown solid; Rf= 0.25
(Et2O/PE: 4/6); m.p (77.7°C).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.90 – 3.78 (m, 1H), 3.75 – 3.63 (m,
4H), 3.53 (ddd, J = 13.5, 6.6, 5.6 Hz, 2H), 3.39 – 3.32 (m, 1H), 2.61 – 2.52 (m, 1H), 2.42 –
2.28 (m, 1H), 2.28 – 2.16 (m, 1H), 2.16 – 1.96 (m, 4H), 1.92 – 1.78 (m, 1H), 1.76 – 1.63 (m,
1H).
157
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 207.35(C), 168.06(C), 66.82(CH2), 66.59(CH2), 54.12(C),
46.26(CH2), 42.29(CH2), 41.98(CH2), 30.17(CH2), 27.09(CH2), 23.64(CH2).
IR (cm-1): 2941, 2859, 1705, 1626, 1186, 1109.
Compound 3y:
β-ketoamide 3y was prepared using the method developed by
Bogdan and slovenko. To a solution of methyl 1-oxo-1, 2, 3, 4-
tetrahydronaphtalene-2-carboxylate (750 mg, 4,9 mmol) in
toluene (22 mL) boron trifluoride etherate (1.20 mL, 9,8 mmol)
was added at room temperature. After being stirred at room
temperature for 24h, the reaction mixture was concentrated. To the residue, a solution of
allylamine (245.3 L, 2,86 mmol) in MeCN (20mL) was added at room temperature. The
reaction mixture was stirred at room temperature for 4h. The mixture was then evaporated and
to the residue was added sodium acetate (2.63 g, 32.11 mmol), ethanol (32 mL) and water (32
mL). The mixture was heated at reflux for 16h. The solvent was then removed under reduced
pressure and the residue dissolved in ethyl acetate (30 mL) and washed with water (2x10 mL),
dried over magnesium sulfate and evaporated under reduces pressure to afford crude product
which was purified by chromatography on silica gel. Yield is 40% (330mg). Rf= 0.65
(Et2O/PE: 7/3).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 7.95 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H),
7.25-7.22 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.87 – 5.71 (m, 1H), 5.15 (ddd, J = 17.2, 3.1, 1.6
Hz, 1H), 5.05 (ddd, J = 10.3, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 3.94 – 3.83 (m, 2H), 3.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H),
3.05 (dt, J = 16.7, 5.3 Hz, 1H), 2.83 (ddd, J = 23.2, 14.7, 7.4 Hz, 1H), 2.38 (td, J = 7.4, 5.3
Hz, 2H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 196.2 (C), 167.7 (C), 144.6 (C), 134.1 (CH), 133.9 (CH), 131,
7 (C), 128.7 (CH), 127.5 (CH), 126.6 (CH), 115.7 (CH2), 52.8 (CH), 42.0 (CH2), 27.8 (CH2),
25.4 (CH2).
158
B. General Procedure for the Synthesis of β-ketoamides by Wolff
rearrangement:
β-ketoamides were prepared from the corresponding 2-diazo-1,3-diketones and primary or
secondary amines using the microwave-assisted Wolff rearrangement. A solution of 2-diazo-
1,3-diketones (1.0 mmol) and amine (1.0 mmol) in dry toluene (2 mL) in a 10 mL tube
equipped with Teflon-coated stirring bar microwave irradiated ( = 2.45 GHz) at 300 W until
the temperature reached 180°C, or the pressure reached 17 bar for a maximum time of 3 min,
whereupon the reaction mixture was cooled to 40°C with an air flow. Concentration of the
reaction mixture followed by high vacuum removal of volatiles afforded the clean crude
product.
Compound 3r:
Following the general procedure, the reaction of 2-diazo-1,3-
cyclohexanedione (400 mg, 2.89 mmol) with p-
toluenesulfonylamine (494.58 mg, 2.89 mmol) in toluene (2 mL)
afforded the product 3r as a pink oil (748 mg, 92%). Rf= 0.38
(AcOEt/PE: 1/1).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.45 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H),
3.05 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.32 – 2.17 (m, 4H), 2.06 – 1.95 (m, 1H), 1.88 – 1.68
(m, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ : 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 214.66 (C), 164.62 (C), 145.18
(C), 135.72 (C), 129.67 (CH), 128.60 (CH), 54.97 (CH), 38.68(CH2), 24.85 (CH2), 21.78
(CH3), 19.98 (CH2).
Compound 3s:
Following the general procedure, the reaction of 2-diazo-1, 3-
cyclohexanedione (300 mg, 2.17 mmol) with homoallyalmine (199
L, 2.17 mmol) in toluene (2 mL) afforded the product 3s as a white
solid (350 mg, 89%). Rf= 0.21 (Et2O/PE: 7/3). HRMS (ESI+):
[M+H]+ calc for C10H16NO2+
: 182.1176, found : 182.1172.
159
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 6.76 (s, 1H), 5.70 (dq, J = 10.2, 6.9 Hz, 1H), 5.04 (dd, J =
11.2, 1.2 Hz, 1H), 5.01 – 4.97 (m, 1H), 3.28 (dd, J = 6.7, 1.9 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 4.7 Hz, 1H),
2.89 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.35 – 2.22 (m, 3H), 2.21-2.16 (m, 3H), 2.04-2.94 (m, 1H), 1.84 –
1.66 (m, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 216.5 (C), 166.9 (C), 135.1 (CH), 117.0 (CH2), 54.2 (CH),
38.8 (CH2), 38.6 (CH2), 33.6 (CH2), 25.9 (CH2), 20.4 (CH2).
Compound 3t:
Following the general procedure, the reaction of 2-diazo-1, 3-
cyclohexanedione (300 mg, 2.17 mmol) with 2-bromobenzylamine
(404.4 mg, 2.17 mmol) in toluene (2 mL) afforded the product 3t as
a brown solid (525 mg, 81%). Rf= 0.24 (Et2O/PE: 7/3). HRMS
(ESI+): [M+H]+ calc for C13H15BrNO2+
: 296.0281, found :
296.0281.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 7.50 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H),
7.26 – 7.21 (m, 1H), 7.09 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 4.50 – 4.47 (m, 2H), 2.98 (t, J = 9.4 Hz,
1H), 2.332.23 (m, 4H), 2.08 – 1.96 (m, 1H), 1.86 – 1.70 (m, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 216.3 (C), 166.7 (C), 137.1 (C), 132.9 (CH), 129.9 (CH),
129.0 (CH), 127.6 (CH), 123.7 (C), 54.2 (CH), 43.7 (CH2), 38.8 (CH2), 25.8 (CH2), 20.4
(CH2).
Compound 3v:
Following the general procedure, the reaction of 2-diazo-1, 3-;
cyclooctanedione (150 mg, 0.98 mmol) with furylamine (88 L,
0.98 mmol) in Toluene (2 mL) afforded the product 3v as a white
solid (210 mg, 91%). Rf= 0.15 (Et2O/PE: 1/1). HRMS (ESI+):
[M+H]+ calc for C13H18NO3+
: 236.1281, found : 236.1287.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.21 (dt, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 6.11
(dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 14.8, 5.8 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 15.8, 5.1 Hz, 1H), 3.32
160
(dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 2.64 – 2.39 (m, 2H), 2.04 (dd, J = 18.9, 4.6 Hz, 1H), 1.82 (dd, J =
19.2, 7.0 Hz, 5H), 1.53 – 1.22 (m, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 212.1 (C), 169.1 (C), 151.1 (C), 141.8 (CH), 110.2 (CH),
107.0 (CH), 59.1 (CH), 43.2 (CH2), 36.4 (CH2), 29.2 (CH2), 28.5 (CH2), 27.9 (CH2), 24.3
(CH2).
III. General procedure for the Bicyclo compounds
To a 10 mL one-necked round bottomed flask, equipped with a magnetic stirring bar were
added β-ketoester 1 (100 mg, 1eq, 1M), freshly distilled THF (0.7 mL), Michael acceptor 4
(1.1 eq) and P-BEMP (20 mol%). The mixture was stirred at room temperature for 24 hours.
After completion of the reaction (monitored by TLC), the mixture was filtered then
concentrated. The resulting crude product was purified by flash chromatography on silica gel.
Compound 5a:
To a one-necked round bottomed flask, equipped with magnetic stirring
bar under argon atmosphere, were introduced β-ketoester (100 mg, 0,703
mmol, 1M) in 0,7 mL of Tetrahydrofuran, then we added acrolein
(0,773 mmol, 50µ l) in the presence of PS-BEMP (66 mg, 20 mol%). The
mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The mixture was
then filtered and purified by flash chromatography on silica gel, to give the product 5a as a
colorless oil 98%. The crude product was obtained with OHeq/OHax 1:0.5 dr. Rf = 0.3 (Et2O).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) characteristic peaks of the crude product δ: 4.27 (d, J = 1.6 Hz,
1H (OH axial)), 4.02 – 3.94 (m, 1H (OH equatorial)), 3.66 (s, 6H).
After purification by flash chromatography on silica gel: Characteristic peaks of 1H NMR
(300 MHz, CDCl3) δ : 4.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.07 – 3.99 (m, 1H), 3.70 (s, 6H).
CO2MeO
OH
C10H14O4
MW = 198.22
161
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ : 212.15(C), 211.05(C), 171.76(C), 171.69(C), 73.54(CH),
67.92(CH2), 57.45(C), 56.87(C), 54.21(CH), 52.38(CH3), 52.36(CH3), 52.27(CH),
33.98(CH2), 31.22(CH2), 27.16(CH), 26.49(CH2), 25.86(CH2), 25.46(CH2), 19.36(CH2),
16.31(CH2)
Compound 5b:
To a one-necked round bottomed flask, equipped with magnetic stirring bar
under argon atmosphere, were introduced β-ketoester (100 mg, 0,73 mmol,
1M) in 0,7 mL of Tetrahydrofuran, then we added crotonadehyde (0,773
mmol, 66 µl) in the presence of P-BEMP( 66 mg, 20mol%). The mixture
was stirred at room temperature for 24 hours (the reaction was monitored by TLC). The
mixture was then filtered and purified by flash chromatography on silica gel, to give white
solid (98%). The crude product was obtained with 1:0.6:0.3 dr. Rf= 0.36 (Et2O).
Crude: characteristic peaks of 1H NMR (300 MHz, CDCl3) (Three diastereomers 1:0.6:0.3)
δ: 4.20 – 4.11 (m, 2H), 4.00 – 3.92 (m, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 0.86 (t, J
= 6.4 Hz 9H).
After purification by flash chromatography on silica gel: characteristic peaks of 1H NMR
(300 MHz, CDCl3) (Two diastereomers 1:0.6) δ: 4.17 – 4.09 (m, 1H), 3.98 – 3.90 (m, 1H),
3.66 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 0.85 (t, J = 6.4 Hz, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) (Two diastereomers) δ : 211.0 (C), 209.7 (C), 171.9 (C), 170.6
(C), 71.2 (CHOH), 71.1 (CHOH), 61.6 (C), 59.3 (C), 54.8 (CH3), 52.9 (CH3), 52.2 (CH), 52.1
(CH), 36.6 (CH), 35.4 (CH), 35.3 (CH2), 33.5 (CH2), 30.9 (CH2), 20.5 (CH2), 16.8 (CH3),
16.1 (CH3), 16.0 (CH2), 15.6 (CH2).
Compound 5c:
To a one-necked round bottomed flask, equipped with magnetic stirring
bar under argon atmosphere, were introduced β-ketoester ( 100 mg, 0,73
mmol, 1M) in 0,7 mL of Tetrahydrofuran, then we added
C11H16O4
MW = 212,24
OH
CO2MeO
162
methacryaldehyde (0,773 mmol, 64µl) in the presence of P-BEMP( 66 mg, 20mol%). The
mixture was then filtered and purified by flash chromatography on silica gel, to give a
colorless oil (94%). The crude product was obtained with 1:1:0.5:0.5 dr. Rf= 0.52 (Et2O).
Crude : characteristic peaks of 1H NMR (300 MHz, CDCl3) (Four diastereomers
1:1:0.5:0.5) δ : 3.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.67 (s, 3H),
3.61 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.5
Hz, 4H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) (Four diastereomers) δ : 212.5 5(C), 212.2 (C), 212.2 (C),
211.0 (C), 172.0 (C), 171.9 (C), 171.7 (C), 171.6 (C), 85.3 (CHOH), 79.7 (CHOH), 78.8
(CHOH), 74.3 (CHOH), 57.6 (C), 56.9 (C), 56.7 (C), 56.1 (C), 53.5 (CH3), 52.4 (CH3), 52.3
(CH3), 52.3 (CH3), 52.2 (CH), 52.0 (CH), 51.7 (CH), 51.6 (CH), 40.9 (CH2), 40.6 (CH2), 40.0
(CH2), 34.2 (CH), 32.0 (CH), 31.2 (CH), 29.5 (CH2), 29.0 (CH), 28.4 (CH2), 27.4 (CH2), 26.4
(CH2), 21.2 (CH2), 19.4 (CH), 18.9 (CH2), 16.9 (CH), 16.7 (CH2), 16.0 (2CH2), 15.8 (CH3),
15.4 (CH3).
Compound 5d:
To a one-necked round bottomed flask, equipped with magnetic
stirring bar under argon atmosphere, were introduced β-ketoester (
100 mg, 0,73 mmol, 1M) in 0,7 mL of Tetrahydrofuran, then we
added hex-2-enal (0,773 mmol, 89 µl) in the presence of P-BEMP(
66 mg, 20mol%). The mixture was stirred at room temperature for 24
hours. The mixture was then filtered and purified by flash chromatography on silica gel, to
give a white solid (96%). The crude product was obtained with 1:0.6:0.5 dr. Rf= 0.44 (Et2O).
Crude: characteristic peaks of 1H NMR (300 MHz, CDCl3) (Three diastereomers 1:0.6:05)
δ: 4.43 – 4.35 (m, 1H), 4.28 – 4.19 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.10 (td, J
= 6.9, 3.9 Hz, 9H).
OH
CO2MeO
C13H20O4
MW = 240,30
163
After purification by flash chromatography on silica gel: characteristic peaks 1H NMR (300
MHz, CDCl3) (two diastereomers 1:0.6) δ: 4.23 – 4.12 (m, 1H), 4.05 – 3.97 (m, 1H), 3.73 (s,
3H), 3.71 (s, 2H), 0.85 (td, J = 6.9, 3.4 Hz, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) (Three diastereomers) δ : 211.7 (C), 210.9 (C), 209.6 (C),
172.1 (C), 170.6 (C), 170.4 (C), 75.1 (CHOH), 71.4 (CHOH), 71.2 (CHOH), 62.4 (C), 61.9
(C), 59.2 (C), 54.8 (CH3), 53.2 (CH3), 52.1 (CH), 52.0 (CH), 51.9 (CH3), 51.3 (CH), 42.5
(CH), 41.7 (CH), 40.1 (CH), 33.8 (CH2), 33.5 (CH2), 32.5 (CH2), 32.2 (CH2), 31.5 (CH2),
30.8 (CH2), 29.0 (CH2), 21.3 (CH2), 21.0 (CH2), 20.1 (CH2), 20.0 (CH2), 19.7 (CH2), 19.2
(CH2), 15.9 (CH2), 15.5 (CH2), 13.9 (CH3), 13.8 (CH3), 13.7 (CH3).
Compound 5f:
To a one-necked round bottomed flask, equipped with magnetic stirring
bar under argon atmosphere, were introduced β-diketone ( 100 mg, 0,79
mmol, 1M) in 0,7 mL of Tetrahydrofuran, then we added acroleine
(0,896 mmol, 59.9µl) in the presence of P-BEMP( 71 mg, 20mol%). The
mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The mixture was then filtered and
purified by flash chromatography on silica gel, to give a colorless oil (70%). The crude
product was obtained with 1:0.6 dr. Rf= 0.26 (Et2O).
After purification by flash chromatography on silica gel: characteristic peaks of 1H NMR
(300 MHz, CDCl3) (two diastereomers 1:0.6 ) δ : 4.10 – 4.00 (m, 2H), 2.57 (dd, J = 6.4, 3.2
Hz, 2H), 2.19 (s, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) (Two diastereomers) δ : 214.4 (C), 213.4 (C), 207.4 (C), 207.3
(C), 78.1 (CHOH), 74.3 (CHOH), 62.9 (C), 62.4 (C), 55.1 (CH), 53.2 (CH), 34.5 (CH2), 31.5
(CH2), 28.0 (2CH3), 26.9 (CH2), 26.6 (CH2), 26.0 (CH2), 24.9 (CH2), 19.6 (CH2), 16.7 (CH2).
Compound 5g:
To a one-necked round bottomed flask, equipped with magnetic stirring
bar under argon atmosphere, were introduced β-ketoester ( 100 mg,
O
C10H14O3
MW = 182,22
O
OH
C9H12O4S
MW = 216,25
S
CO2MeO
OH
164
0,62 mmol, 1M) in 0,7 mL of Tetrahydrofuran, then we added acroleine (0,68 mmol, 47 µl)
in the presence of P-BEMP ( 56 mg, 20mol%). The mixture was stirred at room temperature
for 24 hours. The mixture was then filtered and purified by flash chromatography on silica gel
to give a clorless oil (82%). The crude product was obtained with OHeq/OHax 1:0.6 dr. Rf=
0.3 (Et2O).
Crude : characteristic peaks of 1H NMR (300 MHz, CDCl3) (Two diastereomers 1:0.6) δ :
4.37 (s, 1H (OH axial)), 4.19 – 4.11 (m, 1H (OH equatorial)), 3.80 (s, 3H), 3.80 (s, 2H).
After purification by flash chromatography on silica gel: characteristic peaks of 1H NMR
(300 MHz, CDCl3) (Two diastereomers 1:0.6) δ : 4.25 (s, 1H (OH axial)), 4.07 (s, 1H(OH
equatorial)), 3.71 (s, 1H), 3.70 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) (Two diastereomers) δ : 201.6 (C), 200.1 (C), 170.1 (C), 169.9
(C), 76.9 (CHOH), 71.9 (CHOH), 56.5 (2CH3), 55.9 (C), 55.3 (C), 52.9 (CH), 52.8 (CH), 51.2
(CH2), 31.9 (CH2), 30.0 (CH2), 27.1 (CH2), 26.9 (CH2), 26.2 (CH2), 24.7 (CH2).
Compound 5h:
To a one-necked round bottomed flask, equipped with
magnetic stirring bar under argon atmosphere, were
introduced β-ketoester ( 100 mg, 0,29 mmol, 1M) in 0,7 mL
of Tetrahydrofuran, then we added acroleine( 21 µl, 0,32
mmol) in the presence of P-BEMP( 27 mg, 20mol%). The.
The mixture was then filtered and purified by flash
chromatography on silica gel to give a white solid (76%). The
crude product was obtained with OHeq/OHax 1:0.5 dr. Rf = 0.37 (AcOEt/PE: 1/1).
Crude : characteristic peaks of 1H NMR (300 MHz, CDCl3) (Two diastereomers 1:0.5)
δ: 8.04 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.69 – 7.62 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz,
4H), 4.29-4.24 (m, 1H (OH axial)), 4.08 – 4.00 (m, 1H (OH equatorial)).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ : 206.57(C), 205.87(C), 136.49(C), 136.45(C),
134.22(CH),134.16(CH), 130.82(2CH), 130.76(2CH), 128.90(2CH), 128.86(2CH),
O SO
O
OH C14H16O4S
MW = 280,34
165
73.28(2C), 71.65(CHOH), 71.41(CHHOH), 54.78(CH), 52.93(CH), 33.03(CH2), 30.18(CH2),
26.66(CH2), 25.97(CH2), 24.85(CH2), 23.36(CH2), 18.89(CH2), 15.84(CH2).
Compound 5i:
To a one-necked round bottomed flask, equipped with magnetic
stirring bar under argon atmosphere, were introduced β-ketoester (
100 mg, 0,47 mmol, 1M) in 0,7 mL of Tetrahydrofuran, then we
added acroleine (0,51 mmol 36 µl,) in the presence of P-BEMP(
43 mg, 20mol%). The mixture was then filtered and was purified
by flash chromatography on silica gel, to give a colorless oil
(67%). The crude product was obtained with 1:1 dr. Rf= 0.26 (AcOEt/PE: 7/3).
Crude: characteristic peaks of 1H NMR (300 MHz, CDCl3) (Two diastereomers 1:1) δ : 4.14
(qd, J = 7.1, 1.1 Hz, 4H), 3.41 (dd, J = 10.4, 6.2 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) (Two diastereomers) δ : 212.5 (C), 211.6 (C), 171.9 (C), 171.7
(C), 83.7 (CHOH), 77.8 (CHOH), 61.2 (2CH2), 58.5 (CH), 57.7 (CH), 56.9 (C), 56.2 (C), 35.4
(2CH2), 34.8 (CH2), 34.3 (CH2), 33.9 (CH2), 33.4 (2CH), 31.3 (CH2), 30.1 (2CH), 27.7 (CH2),
26.8 (CH2), 24.4 (CH2), 24.3 (CH2), 24.1 (CH2), 22.5 (CH2), 14.2 (2CH3).
IV. Synthesis of spirohemiaminals compounds:
A. General procedure for the spiroheterocyclisation:
To a 10 mL one-necked round bottomed flask, equipped with a magnetic stirring bar and were
added β-ketoamide 3 (1eq), freshly distilled THF (0.5M), Michael acceptor 4 (1.1eq) and PS-
BEMP (10 mol%). The mixture was stirred at room temperature or heated between 55°C and
60°C for the indicated time. After completion of the reaction (monitored by TLC), filtration
and concentration gave the resulting crude product which was purified by chromatography on
silica gel.
CO2EtO
OH
C15H22O4
MW = 252,31
166
Compound 6a:
Following the general procedure, the reaction of 4-methyl-N-(2-
oxocyclopentanecarbonyl)benzenesulfonamide (300 mg, 1.06
mmol) with acrolein (4a; 77.90 μL, 1.16 mmol) in the presence of
PS-BEMP (48.18 mg, 10 mol%) in THF (2 mL) at r.t. for 3 h
afforded the product 3a as a white solid (336.5 mg, 94%). The crude
product was obtained with 1.5:1 dr; Rf = 0.48 (Et2O/PE, 8/2). Data given are for the mixture
of two diastereomers.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.91–7.85 (m, 4 H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 6.08–6.02 (m,
2 H), 4.18 (dd, J = 6.0, 0.9 Hz, 1 H), 3.83 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 2.53–2.46
(m, 1 H), 2.42 (s, 6 H), 2.38–2.27 (m, 5 H), 2.24–2.03 (m, 5 H), 2.02–1.80 (m, 8 H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 216.10 (C), 214.73 (C), 171.12 (C), 170.34 (C), 144.83 (C),
144.79 (C), 135.80 (C), 135.74 (C), 129.40 (4CH), 128.53 (2 CH), 128.39 (2 CH), 79.19
(CHOH), 78.56 (CHOH), 58.71 (C), 57.84 (C), 37.40 (CH2), 36.49 (CH2), 35.92 (CH2),
27.80 (CH2), 27.45 (CH2), 26.39 (CH2), 24.42 (CH2), 24.24 (CH2), 21.65 (CH3), 21.05,
(CH3), 19.49 (CH2), 19.3 (CH2).
Compound 6b:
Following the general procedure, the reaction of N-allyl-2-
oxocyclopentanecarboxamide (122 mg, 0.73 mmol) with acrolein
(4a; 53.64 μL, 0.803 mmol) in the presence of PS-BEMP (33 mg, 10
mol%) in THF (1.5 mL) at r.t. for 24 h afforded the product 6b as a
colorless oil (142 mg, 87%). The crude product was obtained with 1:1
dr; Rf = 0.30 (Et2O). Data given are for the mixture of two diastereomers. HRMS (ESI+):
m/z [M + H]+ calcd for C12H18NO3: 224.1281; found: 224.1277.
1H NMR (300 MHz, ppm/CDCl3) : 5.79–5.65 (m, 2 H), 5.21–5.06 (m, 4 H), 4.93 (dd, J =
5.5, 3.1 Hz, 1 H), 4.86 (dd, J = 7.5, 3.4 Hz, 1 H), 4.64 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.50 (d, J = 8.1
Hz, 1 H), 4.37–4.27 (m, 2 H), 3.67 (dt, J = 15.4, 6.1 Hz, 2 H), 2.73–2.63 (m, 1 H), 2.51–2.39
(m, 3 H), 2.34–2.21 (m, 5 H), 2.18–2.04 (m, 3 H), 1.91–1.79 (m, 7 H), 1.47 (dt, J = 13.6, 4.1
Hz, 1 H).
167
13C NMR (75 MHz, ppm/CDCl3) : 219.2 (C), 216.2 (C), 170.6 (C), 170.2 (C), 132.6
(CH), 132.5 (CH), 116.9 (CH2), 116.3 (CH2), 78.6 (CH), 78.3 (CH), 56.6 (C), 55.8 (C), 46.7
(CH2), 46.6 (CH2), 38.9 (CH2), 37.5 (CH2), 36.1 (CH2), 35.9 (CH2), 27.5 (CH2), 26.4 (CH2),
24.6 (CH2), 24.4 (CH2), 19.6 (CH2), 19.3 (CH2).
Compound 6c:
Following the general procedure, the reaction of N-(but-3-enyl)-2-
oxo-cyclopentanecarboxamide (84 mg, 0.46 mmol) with acroleine
(4a, 33,80 L, 0.506 mmol) in the presence of PS-BEMP (21 mg, 10
mol%) in THF (1mL) at room temperature for 24 h afforded the
product 6c as a yellow oil (96 mg, 88%). The crude product was
obtained with 1:1 dr. Rf = 0.31 (Et2O). Data given are for the mixture of two diastereomers.
HRMS (ESI+): [M+H]+ calcd for C13H20NO3+: 238.1438, found: 238.1441.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 5.87 – 5.70 (m, 2H), 5.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.09-5.01 (m,
4H), 4.90 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 3.63 (dt, J = 14, 7.2 Hz, 2H), 3.33 (td, J = 14.1, 7.1 Hz, 2H),
2.79-2.71 (m, 1H), 2.57-2.45 (m, 2H), 2.39 – 2.16 (m, 10H), 1.96 – 1.75 (m, 12H), 1.60-1.54
(m, 1H).
13C NMR (75 MHz, ppm/CDCl3) : 219.5 (C), 216.7 (C), 170.6 (C), 170.3 (C), 135.4
(2CH), 116.9 (2CH2), 80.1 (CH), 79.6 (CH), 56.7 (C), 55.8 (C), 45.3 (CH2), 44.6 (CH2), 39.1
(2CH2), 37.8 (CH2), 36.4 (CH2), 36.2 (CH2), 32.4 (2CH2), 27.7 (CH2), 26.8 (CH2), 24.9
(CH2), 19.8 (CH2), 19.5 (CH2).
Compound 6d:
Following the general procedure, the reaction of N-(2-
bromobenzyl)-2-oxo-cyclopentanecarboxamide (264 mg, 0.89
mmol) with acroleine (65,40 L, 0,979 mmol) in the presence of
PS-BEMP (40,6 mg, 10 mol%) in THF (1.8 mL) at room
temperature for 24 h afforded the product 6d as a white solid (310
mg, 98%). The crude product was obtained with 1:1 dr. Rf = 0.18.
(Et2O/PE: 7/3) Data given are for the mixture of two diastereomers. HRMS (ESI+): [M+H]+
calcd for C16H19BrNO3+: 352.0543, found: 352.0545.
168
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 7.53 (ddd, J = 8.1, 4.8, 1.0 Hz, 2H), 7.36 – 7.28 (m, 3H), 7.21
(dd, J = 8, 1.6 Hz, 1H), 7.14 – 7.09 (m, 2H), 5.12 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15.7 Hz,
1H), 4.95 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.52 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.88 –
2.82 (m, 2H), 2.64 – 2.62 (m, 1H), 2.57-2.48(m, 1H), 2.42-2.29 (m, 5H), 2.23-1.87 (m, 10H),
1.81 – 1.75 (m, 1H), 1.67 – 1.58 (m, 2H).
13C NMR (75 MHz, ppm/CDCl3) : 217.8 (C), 217.1 (C), 171.1 (C), 170.6 (C), 135.8 (C),
135.6 (CH),132.5 (CH),132.3 (CH), 128.54 (CH), 128.51 (CH), 128.2 (CH), 127.67 (CH),
127.44 (2CH), 123.03 (C), 122.7 (C), 79.1 (CH),79.0 (CH), 56.6 (C), 55.9 (C), 48.2 (CH2),
48.0 (CH2), 38.7 (CH2), 37.3 (CH2), 36.0 (CH2), 35.7 (CH2), 27.5 (CH2), 26.3 (CH2), 25.4
(CH2), 24.5 (CH2), 24.3 (CH2), 19.4 (CH2).
Compound 6e:
Following the general procedure, the reaction of N-(furan-2-
ylmethyl)-2-oxo-cyclopentanecarboxamide (264 mg, 0.89 mmol)
with crotonaldehyde (4b, 83,68 L, 0,979 mmol) in the presence of
PS-BEMP (40,6 mg, 10 mol%) in THF (1.8 mL) at room
temperature for 24 h afforded the product 6e as a white solid (310
mg, 98%). The crude product was obtained with 3:2:0.5:0.5 dr. Two diastereomers were
separated (silica gel chromatography).
First fraction: one diastereomer was isolated as a yellow solid (43 mg, 12%); Rf = 0.7
(Et2O/PE, 9/1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.33 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 3.2, 1.9 Hz, 1H),
6.24 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.02 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 12.7 Hz, 1H),
4.39 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.47-2.42 (m,
1H), 2.24-2.20 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 3H), 0.98 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 219.15 (C), 169.61 (C), 151.17 (C), 142.22 (CH), 110.44
(CH), 108.57 (CH), 78.77 (CHOH), 60.23 (C), 40.97 (CH2), 39.64 (CH2), 36.62 (CH2), 34.35
(CH), 33.29 (CH2), 20.76 (CH2), 17.19 (CH3).
169
Second fraction: incomplete separation; two diastereomers.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.35 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J
= 2.1 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.89 (d, J = 15.4 Hz, 1H),
4.67 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.28-3.22 (m,
1H), 2.69 – 1.62 (m, 19H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 4H).
13C NMR (75 MHz, ppm/CDCl3) δ : 218.9 (C), 217.5 (C), 171.9 (C), 170.8 (C), 150.4 (2C),
142.1 (2CH), 110.4 (CH), 110.3 (CH), 108.4 (CH), 107.3 (CH), 78.7 (CH), 77.8 (CH), 60.2
(C), 59.2 (C),41.8 (CH2), 40.4 (CH2), 39.87 (CH2), 39.81 (CH2), 35.3 (CH2), 34.5 (CH2), 34.2
(CH2), 30.9 (CH), 29.8 (CH2), 27.4 (CH), 20.7 (CH2), 19.9 (CH2),16.2 (CH3), 15.7 (CH3).
Third fraction: one diastereomer was isolated as a yellow solid (30 mg, 10%); Rf = 0.39
(Et2O/PE, 9/1).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.26 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 6.25 – 6.21 (m, 1H), 6.19 (d, J = 3.0
Hz, 1H), 4.90 – 4.81 (m, 1H), 4.77 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.38 (dd, J
= 14.9, 7.8 Hz, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.11 (m, 5H), 1.79 (ddd, J = 8.3, 6.9, 3.8 Hz, 1H), 1.51 (m
1H), 1.18 (s, 1H), 0.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 217.86 (C), 172.25 (C), 150.79 (C), 142.15 (CH), 110.72
(CH), 108.69 (CH), 79.42 (CHOH), 59.78 (C), 39.91 (CH2), 38.55 (CH2), 36.51 (CH2), 29.44
(CH2), 29.34 (CH), 19.95 (CH2), 16.03 (CH3).
Following the general procedure, the reaction of N-(furan-2-
ylmethyl)-2-oxo-cyclopentanecarboxamide (264 mg, 0.89
mmol) with furylacroleine (4c, 70 L, 0.979 mmol) in the
presence of PS-BEMP (40,6 mg, 10 mol%) in THF (1.8 mL) at
room temperature for 24 h afforded the product 6f as a white solid
(310 mg, 98%). The crude product was obtained with 3:2:0.5:0.5 dr. Rf = 0.18 (Et2O/PE:
7/3). Data given are for the mixture of four diastereomers.
Compound 6f:
170
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 7.28 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 3H), 7.24 (dd, J = 1.9,
0.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.22 – 7.20 (m, 2H), 6.26 – 6.22 (m, 8H), 6.22 – 6.19
(m, 4H), 6.02 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 5.16 –
5.10 (m, 1H), 5.09 – 5.02 (m, 2H), 4.95 (d, J = 15.5 Hz, 4H), 4.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.84 (d,
J = 6.1 Hz, 3H), 4.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.45 – 4.37 (m, 1H), 4.33 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.19
(d, J = 15.5 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.04 – 4.01 (m, 1H),
3.67 (dd, J = 13.7, 2.7 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 13.5, 2.4 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 13.9, 4.4 Hz,
1H), 2.94 (dd, J = 13.8, 3.4 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.79 – 2.70 (m, 1H), 2.49-2.38
(m, 3H), 2.23-2.03 (m, 14H), 1.98 – 1.81 (m, 10H).
13C NMR (75 MHz, ppm/CDCl3): (Major) δ: 218.4 (C), 171.3 (C), 153.2 (C), 150.2 (C),
142.2 (2CH), 110.3 (2CH), 108.6 (CH), 106.9 (CH), 77.3 (C), 59.8 (C), 40.1 (CH2), 39.4
(CH2), 39.3 (CH2), 32.9 (CH), 31.5 (CH2), 19.30 (CH2).( Major) δ: 216.8 (C), 170.1(C),
153.6 (C), 150.4 (C), 142.0 (2CH), 141.6 (CH), 141.3 (CH), 110.4 (CH), 107.8 (CH), 78.3
(C), 58.8 (C), 41.9 (CH2), 36.5 (CH), 34.1 (CH2), 31.7 (CH2), 30.9 (CH2), 19.7 (CH2). (Two
minorities) δ: 218.2 (C), 217.5 (C), 171.5 (C), 171.4 (C), 152.6 (C), 152.5 (C), 150.5 (C),
150.4 (C), 142.1 (CH), 141.8 (CH), 141.7 (CH), 110.6 (CH),110.5 (CH), 108.5 (CH), 108.1
(CH), 107.4 (CH), 107.3 (CH), 107.28 (CH),107.20 (CH), 110.2 (CH), 78.6 (C), 78.3 (C),
60.4 (C), 59.3 (C), 39.7 (CH2), 39.5 (CH2), 39.2 (CH2), 37.86 (CH2), 36.0 (CH2), 35.9 (CH2),
34.5 (CH), 33.1 (CH2), 33.1 (CH2), 31.0 (CH2), 20.9 (CH),19.36 (CH2).
Compound 6g:
Following the general procedure, the reaction of of N-(furan-2-
ylmethyl)-2-oxo-cyclopentanecarboxamide (200 mg, 0.96
mmol) with methyl-2-oxo-4-phenylbut-3-enoate (4d, 201 mg,
1.05 mmol) in the presence of PS-BEMP (44 mg, 10 mol%) in
THF (2 mL) at room temperature for 5 h afforded the product 6g
as a white solid (368 mg, 98%). The crude product was obtained
with 1:0.3:0.2:0.2 dr. One diastereiosomer was separated. One diastereomer was separated
(silica gel chromatography). HRMS (ESI+): [M+H]+ calcd for C22H24NO6+: 398.1598, found:
398.1597.
171
First fraction: one diastereomer was isolated as a yellow solid (44 mg, 12%); m.p 165 °C;
Rf = 0.56 (Et2O/PE, 7/3).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 7.14 – 7.06
(m, 2H), 6.22 (dd, J = 3.1, 1.9 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.69 (s, 3H),
3.64 – 3.53 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 13.8, 2.1 Hz, 1H), 2.79 – 2.69 (m, 1H), 2.20 – 1.98 (m,
2H), 1.92 – 1.81 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 12.9, 2.2 Hz, 1H), 1.68 – 1.55 (m, 1H), 1.10 (d, J =
14.8 Hz, 1H), 0.87 – 0.76 (m, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 217.34 (C), 172.76 (C), 171.01(C), 150.73 (C), 141.87 (CH),
139.16 (C), 128.93 (2CH), 128.89 (2CH), 127.92 (CH), 110.68 (CH), 108.76 (CH), 85.60
(C(OH) ), 60.63 (C), 54.39 (CH3), 43.47 (CH), 40.75 (CH2), 40.48 (CH2), 36.02 (CH2), 34.26
(CH2), 20.18 (CH2).
Second fraction: a mixture of two diastereomers was isolated (295 mg, 80%) as a yellow oil;
Rf = 0.44 (Et2O/PE, 7/3). The major diastereomer partially crystallized as white needles for
X-ray analysis.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.41 – 7.26 (m, 8H), 7.25 – 7.03 (m, 5H), 6.31 (d, J = 1.8 Hz,
1H), 6.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.80 (d, J =
15.5 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 15.9
Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 13.9, 2.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.47 – 3.24 (m, 1H), 2.91
(dd, J = 13.9, 6.7 Hz, 1H), 2.75(t, J = 13.6 Hz, 2H), 2.45– 2.07 (m, 8H), 2.04 – 1.67 (m, 4H),
1.11 – 0.95 (m, 2H).
13C NMR (75 MHz, ppm/CDCl3) (major) δ: 217.1 (C), 172.7 (C), 172.3 (C), 150.5 (C),
141.8 (CH), 138.1 (C), 128.8 (CH), 128.5 (2CH), 127.4 (2CH), 110.5 (CH), 108.8 (CH), 84.8
(C(OH)), 61.4 (C), 54.1 (CH3),40.23 (CH), 39.8 (CH2), 38.0 (CH2), 36.1 (CH2), 30.1 (CH2),
19.5 (CH2). ( minor) δ: 217.6 (C), 172.1 (C), 170.2 (C), 150.8 (C), 141.7 (CH), 138.6 (C),
128.6 (2CH), 128.2 (CH), 127.9 (2CH), 110.4 (CH), 109.0 (CH), 84.9 (C(OH)), 59.9 (C),
53.8 (CH3), 49.9 (CH), 40.2 (CH2), 38.1 (CH2), 37.0 (CH2), 33.6 (CH2), 20.0 (CH2).
172
Compound 6h:
Following the general procedure, the reaction of 2-oxo-N-
phenylcyclopentanecarboxamide (500 mg, 2.46 mmol) with methyl-
2-oxo-4-phenylbut-3-enoate (4d, 514 mg, 2.70 mmol) in the presence
of PS-BEMP (112,5 mg, 10 mol%) in THF (5 mL) at room
temperature for 32 h afforded the product 6h as a white solid (965,5
mg, 98%). The crude product was obtained with 3:3:1:0.5 dr. Two
diastereomers were separated. HRMS (ESI+): [M+H]+ calcd for C23H24NO5+
:394.1649,
found :394.1661.
First fraction: one diastereomer was isolated as a yellow oil (155 mg, 16%); Rf = 0.75
(Et2O/PE, 1/1).
1H NMR (300 MHz, ppm/CDCl3) δ : 7.37-7.28 (m, 6H), 7.23-7.18 (m, 4H), 5.27 (s,
1H(OH)), 4.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 13.7; 2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.96 (t, J =
13.6 Hz, 1H), 2.39-2.33 (m, 2H), 2.31-2.24 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 13; 2.2 Hz, 1H), 1.94-1.77
(m, 2H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 217.02 (C), 172.21 (C), 170.85 (C), 139.22 (C), 138.51 (C),
129.28 (2CH), 129.08 (2CH), 129.04 (2CH), 128.86 (2CH), 128.48 (CH), 127.89 (CH), 86.16
(C), 60.61 (C), 53.63 (CH3), 43.87 (CH), 39.98 (CH), 35.81 (CH2), 34.03 (CH2), 19.78 (CH2).
Second fraction: one diastereomer was isolated as a yellow oil (464 mg, 48%); Rf = 0.48
(Et2O/PE, 1/1).
1H NMR (300 MHz, ppm/ CDCl3) δ: 7.36-7.32 (m, 6H), 7.24-7.19 (m, 5H), 4.62 (s, 1H),
4.40 (dd, J = 13.8; 2.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.97 (t, J = 13.5, 1H), 2.40-2.33 (m, 2H), 2.30
(dd, J = 13.2; 6.7 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 13.1 ; 2.4 Hz, 1H), 1.94-1.77 (m, 2H).
13C NMR (75 MHz, ppm/CDCl3) δ: 216.7 (C), 172.7 (C), 171.0 (C), 138.2 (C), 137.1 (C),
129.3 (2CH), 128.8 (2CH), 128.6 (CH), 128.5 (CH), 128.3 (2CH), 127.2 (2CH), 86.1 (C),
61.4 (C), 53.5 (CH3), 39.6 (CH2), 38.0 (CH), 35.5 (CH2), 30.3 (CH2), 19.3 (CH2).
N
OO
OHCO2Me
C23H23NO5
MW = 393,43
173
Compound 6i:
Following the general procedure, the reaction of 4,4-dimethyl-2-
oxocyclopentatanecarboxamide (170 mg, 1.09 mmol) with methyl-2-
oxo-4-phenylbut-3-enoate (4d, 229.69 mg, 1.20 mmol) in the presence of
PS-BEMP (49 mg, 10 mol%) in THF (2.5 mL) at room temperature for
24 h afforded the product 6i as a white solid (160 mg, 42%). The crude
product was obtained with 1:1:0.5:0.5 dr. Rf = 0.35 (Et2O). Data given are for the mixture of
four diastereomers. HRMS (ESI+): [M+H]+ calcd for C19H24NO5+ : 346.1649, found
346.1646.
1H NMR Characteristic peaks: δ 3.87 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 1H), 3.81 (s, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) (major 1) δ: 216.9 (C), 182.6 (C), 174.87 (C), 138.8 (C), 129. 29
(2CH), 129.27 (2CH), 128.8 (CH), 81.2 (C), 68.0 (CH3), 63.4 (C), 45.4 (CH2) , 43.3 (CH),
39.0 (CH2), 33.1 (C), 30.6 (CH2), 25.7 (2CH3).
(major 2) δ: 215.7 (C), 171.1 (C), 171.1 (C), 139.2(C), 131.9 (2CH), 127.7 (CH), 120.6
(2CH), 81.2 (C), 62.8 (C), 53.8 (CH3), 53.1 (CH2), 43.7 (CH2), 43.2 (CH), 33.9 (2CH3), 30.6
(C), 29.7 (CH2).
(Two minorities) δ: 216.5 (C), 216.4 (C), 174.6 (C), 172.4 (C), 171.4 (C), 171.3 (C), 138.7
(C), 138.6 (C), 134.1 (2CH), 129.6 (2CH), 129.4 (2CH), 128.7 (2CH), 128.6 (CH), 128.1
(CH), 128.01 (CH), 82.6 (C), 82.3 (C), 62.9 (C), 62.3 (C), 55.2 (CH3), 54.8 (CH3), 53.6
(CH2), 53.5 (CH2), 45.6 (CH2), 45,29 (CH), 40.6 (CH2),32.6 (C), 34.6 (2CH3), 33.3 (2CH3),
32.5 (C), 30.0 (CH2), 29.9 (CH2).
Compound 6j:
Following the general procedure, the reaction of N-(furan-2-
ylmethyl)-2-oxo-cycloheptanecarboxamide (163 mg, 0.69
mmol) with methyl-2-oxo-4-phenylbut-3-enoate (4d, 144 mg,
0.76 mmol) in the presence of PS-BEMP (32 mg, 10 mol%) in
THF (1.5 mL) at room temperature for 9 h afforded the product 6j
as a white solid (262 mg, 88%). The crude product was obtained
with 3:1.5:1.5:1 dr. One diastereomer was separated. Second
174
fraction: a mixture of two diastereomers were isolated (40%), Rf = 0.57 (Et2O/PE: 7/3).
HRMS (ESI+): [M+H] + calc for C24H27NO6+: 426.1911, found: 426.1907.
First fraction: one diastereomer was isolated as a yellow oil (110 mg, 42%); Rf = 0.52
(Et2O/PE, 7/3).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32 – 7.31 (m, 1H), 7.30 – 7.29 (m, 1H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz,
2H), 7.16 – 7.11 (m, 2H), 6.30 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H),
4.29 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.41 (dd, J = 13.7, 2.1 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 13.4 Hz,
1H), 2.42 (dt, J = 9.5, 6.4 Hz, 1H), 2.09 – 2.03 (m, 3H), 1.84 (dd, J = 13.2, 2.2 Hz, 1H), 1.77
– 1.64 (m, 2H), 1.35 – 1.25 (m, 1H), 1.17 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 0.92 – 0.82 (m, 2H).
13C NMR (75 MHz, ppm/CDCl3) δ: 213.1 (C), 172.7 (C), 170.2 (C), 150.9 (C), 141.7 (CH),
138.0 (C), 129.3 (2CH), 128.5 (2CH), 127.9 (CH), 110.5 (CH), 108.4 (CH), 85.0 (C(OH)),
64.4 (C), 54.2 (CH3), 45.5 (CH2),44.2 (CH), 40.7 (CH2), 36.0 (CH2), 35.0 (CH2), 30.9 (CH2),
25.6 (CH2), 25.4 (CH2).
Second fraction: a mixture of two diastereomers was obtained (105 mg, 40%); Rf = 0.57
(Et2O/PE, 7/3).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 – 7.25 (m, 8H), 7.13 – 7.08 (m, 4H), 6.32 – 6.27 (m, 3H),
6.24 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 20.1, 3.0 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 4.28 – 4.12
(m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.96 (t, J = 13.9 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 14.5 Hz, 1H), 2.51
(dd, J = 18.8, 10.3 Hz, 2H), 2.26 – 2.12 (m, 3H), 2.02 (dd, J = 13.7, 2.8 Hz, 1H), 1.84 – 1.66
(m, 11H), 1.60 – 1.45 (m, 5H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ : 213.3 (C), 213.2 (C) , 173.0 (C), 172.4 (C), 171.7 (C), 171.5
(C), 150.9 (C), 150.8 (C), 141.6 (2CH), 137.8 (2C), 128.9 (2CH), 128.8 (2CH), 128.4 (2CH),
127.6 (2CH), 127.5 (CH), 121.0 (CH), 110.6 (CH), 110.5 (CH), 108.9 (CH), 108.5 (CH), 85.0
(C(OH)), 84.4 (C(OH)), 63.8 (C), 63.3 (C), 54.3 (CH3), 54.2 (CH3), 45.8 (CH2), 45.7 (CH2),
42.4 (CH), 42.0 (CH), 39.5 (CH2), 37.7 (CH2), 35.6 (CH2), 35.0 (CH2), 30.98 (CH2), 30.92
(CH2), 28.2 (CH2), 27.7 (CH2), 23.9 (CH2),24.0 (CH2), 23.9 (CH2), 23.8 (CH2).
175
Compound 6k:
Following the general procedure, the reaction of 1-Oxo-indan-2-
carboxylic acid allylamide (100 mg, 0.46 mmol) with acroleine
(4a, 33.80L, 0.55 mmol) in the presence of PS-BEMP (40 mg, 10
mol%) in THF (1 mL) at room temperature for 24 h afforded the
product 6k as a white solid (124 mg, 89%). The crude product was
obtained with 1:1 dr. Rf = 0.24 (Et2O/PE: 8/2). Data given are for the mixture of two
diastereomers. HRMS (ESI+): [M+H]+ calcd for C16H17NO3Na+: 294.1101, found: 294.1104
Two diastereomers
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J =
7.7 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 5.92 – 5.78 (m, 2H), 5.28 – 5.15 (m, 5H), 5.04 (s, 2H),
4.38 – 4.35 (m, 1H), 4.34 – 4.30 (m, 1H) , 3.98 – 3.84 (m, 4H), 3.75 – 3.65 (m, 2H), 2.97 (d, J
= 16.9 Hz, 2H), 2.49 (ddd, J = 14.2, 10.5, 5.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.87 (dt, J = 14.0, 5.9 Hz,
2H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) (major) δ: 204.96 (C), 169.97 (C), 153.72 (C), 135.10 (CH),
134.11 (C), 132.75 (CH), 127.56 (CH), 126.30 (CH), 124.73 (CH), 116.46 (CH2), 79.19
(CHOH), 60.42 (CH2), 56.20 (C), 40.60 (CH2), 26.52 (CH2), 26.44 (CH2).(minor) δ: 206.42
(C), 169.71 (C), 153.84 (C), 135.68 (CH), 135.20 (C), 132.73 (CH), 127.84 (CH), 126.50
(CH), 124.80 (CH), 117.25 (CH2), 78.81 (CHOH), 57.09 (C), 46.95 (CH2), 41.17 (CH2),
26.73 (CH2), 28.12 (CH2).
Compound 6l:
Following the general procedure, the reaction of Nallyl-1-oxo-1-
phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphtalene-2-carboxamide (33 mg,
0.12 mmol) with acroleine (4a, 9,15 L, 0.13 mmol) in the
presence of PS-BEMP (5 mg, 10 mol%) in THF (1 mL) at room
temperature for 5 h afforded the product 6l as a white solid (39
mg, 99%). The crude product was obtained with 1:0.5 dr. Rf = 0.15 (Et2O/PE: 7/3). HRMS
(ESI+): [M+H]+ calc for C20H20NO3+: 322.1438, found: 322.1437.
N
O
OH
O
C16H17NO3
MW = 271.31
176
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 8.07 – 8.03 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.48 (dd,
J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.43 – 7.41 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 3.0, 1.1 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 3.1 Hz,
2H), 7.34 – 7.30 (m, 6H), 7.29 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.24 (s, 1H),
3.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 7.6, 4.1 Hz, 1H), 3.11 – 3.01
(m, 3H), 2.99 – 2.89 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.40 (tt, J = 5.4, 3.6 Hz, 1H), 2.32 (m, 1H),
2.32 – 2.25 (m, 1H), 2.18 – 2.15 (m, 1H), 2.15 – 2.10 (m, 2H), 2.10 – 2.00 (m, 2H), 1.96 (dd,
J = 7.7, 5.1 Hz, 1H), 1.90 (ddd, J = 7.0, 6.0, 3.0 Hz, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ : 198.5 (C), 196.9 (C), 170.89 (C), 170.87 (C), 143.6 (C),
143.1 (C), 141.7 (C), 140.6 (C), 134.1 (CH), 133.7 (CH), 131.2 (C), 130.4 (C), 129.28 (2CH),
129.22 (2CH), 128.8 (CH), 128.7 (CH), 128.4 (CH), 128.2 (2CH), 128.0 (2CH), 127.9 (CH),
127.5 (2CH), 126.97 (CH), 126.91 (CH), 82.2 (CHOH), 81.8 (CHOH), 54.3 (C), 54.1 (C),
32.6 (CH2), 31.7 (CH2), 27.5 (CH2), 26.1 (CH2), 25.6 (CH2), 25.0 (CH2), 24.6 (CH2), 23.4
(CH2).
Compound 6m:
Following the general procedure, the reaction of of Nallyl-1-oxo-
1,2,3,4-tetrahydronaphtalene-2-carboxamide (160 mg, 0.69
mmol) with acroleine (4a, 50.70 L, 0.759 mmol) in the
presence of PS-BEMP (31 mg, 10 mol%) in THF (1.5 mL) at
room temperature for 24 h afforded the product 6m as a yellow
solid (219 mg, 92% ). The crude product was obtained with 1:0.5 dr. HRMS (ESI+): [M+H]+
calc for C17H20NO3+: 286.1438, found: 286.1437.
First fraction: one diastereomer was isolated as a yellow solid (53 mg, 28%); Rf = 0.29
(EtOAc/PE, 1/1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.95 (dd, J = 7.8, 2.8 Hz, 1H), 7.42 (dtd, J = 11.2, 7.5, 2.2
Hz, 1H), δ 7.24 (dd, J = 15.8, 7.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 16.8, 6.4 Hz, 1H), 5.87 – 5.66 (m,
1H), 5.33 – 5.08 (m, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.86 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.32 (ddd, J = 15.6, 10.7, 4.8
Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 15.7, 6.3 Hz, 1H), 3.03 – 2.75 (m, 3H), 2.39 – 2.13 (m, 1H), 2.08 –
1.70 (m, 4H).
C17H19NO3
MW = 285.34
N
O
O
OH
177
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 198.59 (C), 170.33 (C), 143.61 (C), 134.16 (CH), 133.63
(CH), 131.31 (C), 128.82 (CH), 128.49 (CH), 127.04 (CH), 117.27(CH2), 79.46(CHOH),
54.22 (C), 46.96 (CH2), 31.75 (CH2), 27.71 (CH2), 25.10 (CH2), 24.84 (CH2).
Second fraction: one diastereomer was isolated as a yellow solid (109 mg, 58%); m.p 51 °C;
Rf = 0.2 (EtOAc/PE, 1/1).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.31
(t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.92 – 5.78 (m, 1H), 5.27 – 5.14 (m, 2H), 4.98 –
4.90 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 15.3, 4.9 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 15.3, 6.8 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 9.8
Hz, 1H), 3.04 (dt, J = 9.9, 4.9 Hz, 1H), 2.97 – 2.83 (m, 1H), 2.48 – 2.37 (m, 1H), 2.16 (ddd, J
= 13.6, 8.7, 4.5 Hz, 1H), 2.07 – 1.97 (m, 1H), 1.96 – 1.74 (m, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 199.01 (C), 170.76 (C), 144.04 (C), 134.59 (CH), 134.05
(CH), 131.73 (C), 129.25 (CH), 128.91 (CH), 127.47 (CH), 117.69 (CH2), 79.89 (CHOH),
54.65 (C), 47.39 (CH2), 32.18 (CH2), 28.14 (CH2), 25.53 (CH2), 25.27 (CH2).
Compound 5n+6n:
Following the general procedure, the reaction of 2-oxo-N-
phenylcyclopentane-1-carboxamide (270 mg, 1.33 mmol) with
acroleine (98 L, 1,46 mmol) in the presence of PS-BEMP (60.4
mg, 10 mol% ) in THF (3 mL) heated at 55-60°C for 24 h,
afforded the desired spirohemiaminals compound product 6n
combined with the corresponding bicyclic 5n. The mixture was
inseparable and the crude products were obtained with a ratio of 1/0.14. Rf = 0.63(Et2O/PE:
7/3).
178
Spiro compound: Two diastereomers
1H NMR (300 MHz, CDCl3) Characteristic peaks δ: 5.27 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 3.1
Hz, 1H).
Bicycle compound: Two diastereomers
1H NMR (300 MHz, CDCl3) Characteristic peaks δ: 5.36 – 5.31 (m, 1H), 4.11 (t, J = 6.3 Hz,
1H).
Figure N° 1: RMN 1H spectrum of product 5n+6n
Spiro compound: Two diastereomers
13C NMR (75 MHz, CDCl3) Characteristic peaks δ: 218.80 (C), 216.81 (C), 170.98 (C),
170.59 (C), 81.99 (CH (OH)), 81.88 (CH (OH)), 72.30 (C).
Bicycle compound: Two diastereomers
179
13C NMR (75 MHz, CDCl3) Characteristic peaks δ: 216.91(C), 214.36(C), 171.32(C), 170.80
(C), 74.36 (CH (OH)), 73.17(CH (OH)), 56.96 (C), 55.97 (C).
Figure N° 2: RMN 13C spectrum of product 5n+6n
Compound 7a:
Following the general procedure, the reaction of of 2-oxo-N-
phenylcyclohexanecarboxamide (100 mg, 0.46 mmol) with
acroleine (4a, 34 L, 0.50 mmol) in the presence of PS-BEMP (21
mg, 10 mol%) in THF (1 mL) heated at 55-60°C for 24 h, afforded
the product 7a as a yellow oil (88 mg, 70%). The crude product was
obtained with 1:0.6 dr. Rf = 0.34 (Et2O/PE: 7/3). Data given are for the mixture of two
diastereomers.
180
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 7.33 – 7.30 (m, 4H), 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.0
Hz, 1H), 7.17 (ddd, J = 6.9, 5.6, 1.4 Hz, 2H), 5.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 2.2 Hz, 1H),
3.71 (ddd, J = 6.6, 4.2, 2.6 Hz, 2H), 2.38 – 2.26 (m, 1H), 2.09 – 2.22 (m, 4H), 2.01 – 1.89 (m,
3H), 1.76 – 1.83 (m, 5H), 1.61 – 1.32 (m, 13H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) (major) δ: 172.49(C), 139.40(C), 128.95(2CH), 126.16(2CH),
123.95(CH), 98.22(C (OH)), 84.24(CH), 48.07(C), 38.57(CH2), 28.30(CH2), 27.93(CH2),
22.67(CH2), 21.85(CH2), 20.10(CH2). (minor) δ: 172.12(C), 138.99(C), 128.93(2CH),
126.12(2CH), 124.23(CH), 99.54(C (OH), 84.30(CH), 47.00(C), 33.33(CH2), 28.07(CH2),
26.03(CH2), 22.95(CH2), 21.99(CH2), 20.29(CH2).
Compound 7b:
Following the general procedure, the reaction of of 2-oxo-N-
phenylcyclohexanecarboxamide (150 mg, 0.69 mmol) with
methyl-2-oxo-4-phenylbut-3-enoate (4d, 145 mg, 0.76 mmol) in
the presence of PS-BEMP (32 mg, 10 mol%) in THF (1,75 mL)
at room temperature for 30 h afforded the product 7b as a white
solid (160,5 mg, 58%). The crude product was obtained with 3:1
dr. Rf = 0.52 (Et2O/PE: 7/3). The major diastereomer partially crystallized as white needles
for X-rays analysis. m.p 163 °C. Data given are for the mixture of two diastereomers
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.46 – 7.27 (m, 20H), 5.26 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.87 (dd, J =
10.4, 3.6 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 10.3, 5.3 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.38
(s, 1H), 3.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 13.8, 10.5 Hz, 1H), 2.80 (dt, J = 13.9, 4.5 Hz,
2H), 2.68 (dd, J = 13.5, 5.5 Hz, 1H), 2.19 – 2.06 (m, 3H), 1.68-1.37 (m, 13H).
13C NMR (75 MHz, ppm/CDCl3) (minor) δ: 171.6 (C), 166.3 (C), 140.9 (C), 137.94 (C),
129.0 (2CH), 128.9 (2CH), 128.7 (CH), 128.6 (CH), 128.1 (2CH), 127.4 (2CH), 100.4 (C),
89.11 (C), 52.7 (CH), 51.8 (CH3), 42.3 (CH2), 36.8 (CH), 33.4 (CH2), 23.4 (CH2), 21.9 (CH2),
19.5(CH2). (major) δ: 171.5 (C), 166.7 (C), 140.7 (C), 137.96 (C), 129.1 (2CH), 128.8
(2CH), 128.5 (2CH), 128.3 (C), 127.9 (C), 127.2 (2CH), 99.2 (C), 89.11 (C), 52.9 (CH), 52.8
(CH3), 40.6 (CH2), 38.7(CH), 38.4 (CH2), 27.1 (CH2), 22.3 (CH2), 21.4 (CH2).
181
Compound 7c:
Following the general procedure, the reaction of of N-(furan-
20ylmethyl)-2-oxocyclohexanecarboxamide (210 mg, 0,95
mmol) with methyl-2-oxo-4-phenylbut-3-enoate (4d, 187 mg,
0.98 mmol) in the presence of PS-BEMP (41 mg, 10 mol%) in
THF (2 mL) at room temperature for 5 h afforded the product
7c as a yellow solid (250 mg, 64%). The crude product was
obtained with 1:0.5:0.5 dr. Rf= 0.47 (Et2O/PE: 7/3). Data given are for the mixture of three
diastereomers. HRMS (ESI+): [M+H]+ calc for C23H26NO6+: 412.1755, found: 412.1754.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: Characteristic peaks of the majority diastereomer : 7.37 (d, J
= 1.7 Hz, 1H), 7.28 (s large, 1H), 7.24 (s large, 2H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.4
Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 6.33 (dd, J = 3.2, 1.9 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 3.2 Hz, 1H),5.11 (d, J = 15.9
Hz, 1H), 4.72 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H), 2.89 (dd, J =
13.0, 4.6 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 13.8, 3.6 Hz, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) (major) δ: 171.6 (C), 167.1 (C), 150.0 (C), 142.2 (CH), 140.4
(C), 128.7 (2CH), 128.1 (2CH), 127.0 (CH), 110.3 (CH), 108.8 (CH), 98.5 (C), 86.4 (C), 53.1
(CH3), 52.2 (C), 40.8 (CH2), 38.8 (CH), 38.1 (CH2), 37.9 (CH2), 27.0 (CH2), 22.3 (CH2), 21.4
(CH2). (minor 1 + minor 2) δ: 172.9 (C), 171.8 (C), 166.7 (C), 163.3 (C), 151.2 (C), 150.1
(C), 142.3 (CH), 142.0 (CH), 140.7 (C), 139.9 (C), 129.5 (2CH), 128.7 (2CH), 128.3 (2CH),
127.8 (2CH), 127.2 (CH), 127.1 (CH), 114.0 (CH) , 110.4 (CH), 110.4 (CH), 107.8 (CH),
99.8 (C), 99.1 (C), 86.5 (C), 82.5 (C), 54.4 (CH3), 52.6 (CH3), 51.6 (C), 50.2 (C), 44.7 (CH),
42.2 (CH2), 41.8 (CH2), 41.3 (CH2), 38.4 (CH2), 36.8 (CH), 36.3 (CH2), 32.8 (CH2), 23.3
(CH2), 22.5 (CH2), 22.0 (CH2), 21.8 (CH2), 21.17 (CH2), 21.10 (CH2).
Compound 7d:
Following the general procedure, the reaction of N-benzyl-2-
oxocyclohexanecarboxamide (300 mg, 1,29 mmol) with
furylacroleine (4c, 101 mg, 1.94 mmol) in the presence of PS-
BEMP (59 mg, 10 mol%) in THF (3 mL) heated at 55-60°C for 24
h afforded the product 7d as a white solid (401 mg, 87%) with
1:0.1 dr. One diastereomer was separated. HRMS (ESI+): [M+H]+ calcd for
182
C21H24NO4+: 354.1700, found: 354.1694, 354.1700.
First fraction: one diastereomer was isolated as a colorless oil (13%); Rf = 0.43 (Et2O/PE,
7/3).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.36 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.31 – 7.25 (m, 6H), 6.33 (dd,
J = 3.2, 1.9 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 3.1, 1.5 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 14.9
Hz, 1H), 4.38 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 10.8, 8.6 Hz, 1H),
2.53 (ddd, J = 13.6, 8.6, 1.6 Hz, 1H), 2.05 – 1.97 (m, 2H), 1.79 (dd, J = 12.7, 8.6 Hz, 1H),
1.56 – 1.45 (m, 3H), 1.26 – 1.13 (m, 2H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ : 173.0 (C), 151.8 (C), 142.1 (CH), 136.8 (C), 128.9 (2CH),
128.0 (2CH), 127.8 (CH), 111.0 (CH), 110.2 (CH), 99.6 (C), 80.7 (C(O)), 51.8 (CH2), 47.4
(C), 38.9 (CH2), 36.2 (CH), 33.5 (CH2), 26.1 (CH2), 22.1 (CH2), 21.7 (CH2).
Second fraction: a mixture of two diastereomers was isolated (67%); Rf = 0.16 (Et2O/PE,
7/3).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 7.42 (dd, J = 11.8, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34
(t, J = 2.0 Hz, 3H), 7.31 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 3H), 7.25 (dd, J = 2.3,
1.6 Hz, 2H), 7.20 – 7.17 (m, 1H), 6.24 (dd, J = 3.2, 1.9 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 3.2, 1.9 Hz,
1H), 5.98 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.08 – 5.04 (m, 1H), 4.98 (t, J = 2.3
Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.84 – 4.77 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 14.9, 3.3 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 10.3,
3.6 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 10.6, 4.8 Hz, 1H), 3.44 (s, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.56 (ddd, J = 12.6,
10.3, 2.1 Hz, 1H), 2.30 (td, J = 10.5, 5.3 Hz, 1H), 2.10 – 1.70 (m, 8H), 1.63 – 1.13 (m, 10H).
13C NMR (75 MHz, ppm/CDCl3) (major) δ: 171.19 (C), 154.84 (C), 141.84 (CH), 136.86
(C), 128.66 (2CH), 128.58 (2CH), 127.69 (CH), 110.14 (CH), 107.02 (CH), 98.14 (C), 80.97
(CH), 51.82 (C), 47.50 (CH2), 38.52 (CH2), 34.90 (CH2), 33.30 (CH), 26.83 (CH2), 22.43
(CH2), 21.92 (CH2). (minor) δ: 170.8 (C), 154.1 (C), 142.0 (CH), 136.9 (C), 128.7 (2CH),
128.04 (CH), 127.7 (2CH), 110.2 (CH), 107.06 (CH), 93.3 (C), 80.9 (CH), 51.2 (C), 47.8
(CH), 35.6 (CH2), 33.4 (CH2), 30.7 (CH2), 23.5 (CH2), 22.0 (CH2), 19.6 (CH2).
183
V. Reactivity of spirohemiaminals compounds
1. Dehydration
Under argon atmosphere, to 0.1M solution of spirohemiaminal compound (1 equiv) in THF
was added Burgess reagent. The mixture is then stirred at reflux for two hours. Solvent was
removed under vacuum, the residue was washed with water and the organic layer was
extracted twice with EtOAc. The organic phases are then collected, dried over anhydrous
sodium sulfate, filtered, and concentrated under vacuum to give the crude product. Finally, a
flash chromatography on silica gel affords the desired product.
Compound 8a:
Following the procedure of dehydratation, the reaction of
spirohemiaminal compound 6b (210 mg, 0, 95 mmol) with burgess
reagent (187 mg, 0.98 mmol) in THF (2, 5 mL) afforded the product
8a as a yellow oil (250 mg, 64%). The crude product was obtained
with 1:1 dr. Rf = 0.47 (Et2O/PE : 7/3). Data given are for the
mixture of two diastereomers.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 6.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.75 (ddd, J
= 15.9, 10.7, 5.6 Hz, 2H), 5.21 – 5.14 (m, 4H), 5.10 (ddd, J = 10.8, 5.5, 3.4 Hz, 2H), 4.12
(ddt, J = 15.6, 5.5, 1.5 Hz, 2H), 4.04 (ddt, J = 15.6, 5.6, 1.5 Hz, 2H), 2.77 – 2.75 (m, 1H),
2.73 – 2.71 (m, 1H), 2.55 – 2.39 (m, 4H), 2.35 – 2.24 (m, 2H), 2.14 – 2.00 (m, 4H), 1.95 –
1.84 (m, 4H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 216.3 (2C), 169.1 (2C), 132.6 (2CH), 128.8 (2CH), 117.4
(2CH2), 103.7 (2C), 55.0 (2C), 48.1 (2CH2), 38.4 (2CH2), 35.1 (2CH2), 29.4 (2CH2), 19.1
(2CH2).
Compound 8b:
Following the procedure of dehydratation, the reaction of
spirohemiaminal compound 6h (168 mg, 0.42 mmol) with burgess
reagent (203,7 mg, 0.84 mmol) in THF (5 mL) afforded the product
184
8b as a yellow solid (114 mg, 72%). The crude product was obtained with 1:1 dr. Rf= 0.56
(Et2O/PE: 7/3). Data given are for the mixture of two diastereomers.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 7.36 – 7.27 (m, 10H), 7.22 – 7.18 (m, 10H), 6.51 (d, J = 4.4
Hz, 1H), 6.45 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.49 (s,
3H), 3.48 (s, 3H), 2.83 (dt, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 2.26 (ddd, J = 16.4, 13.6, 6.5 Hz, 3H), 1.99
– 1.79 (m, 6H), 1.53 (dd, J = 18.0, 6.7 Hz, 1H), 1.24 – 1.12 (m, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ : 213.5 (C), 213.18 (C), 169.13 (C), 167.7 (C), 162.5 (C),
162.5 (C), 139.4 (C), 138.7 (C), 138.1 (C), 136.76 (C), 134.3 (C), 134.0 (C), 129.1 (2CH),
129.08 (2CH), 128.8 (2CH), 128.7 (2CH), 128.6 (2CH), 128.5 (2CH), 128.0 (CH), 127.8
(CH), 127.2 (CH), 127.1 (CH), 126.4 (2CH), 126.2 (2CH), 122.5 (CH), 122.1(CH), 59.9 (C),
59.14(C), 52.2 (CH3), 52.1 (CH3), 47.8 (CH), 43.0 (CH) , 39.8 (CH2), 38.4 (CH2), 31.8 (CH2),
29.2 (CH2), 19.1 (CH2), 18.8 (CH2).
Compound 8c:
Following the procedure of dehydratation, the reaction of
spirohemiaminal compound 6i (105 mg, 0.30 mmol) with burgess
reagent (145 mg, 0.60 mmol) in THF (3.5 mL) afforded the product
8c as a white solid (95 mg, 96%). The crude product was obtained
with 1:1 dr. Rf= 0.51 (Et2O/PE: 7/3). Data given are for the mixture
of two diastereomers.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 7.89 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.33 – 7.28 (m, 5H), 7.20 (d, J =
2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.33
(dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 2.6, 1.6 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H),
3.80 (s, 3H), 2.66 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 14.3 Hz, 1H),
1.98 – 1.91 (m, 2H), 1.90 – 1.75 (m, 4H), 1.09 (s, 4H), 1.02 (s, 3H), 0.70 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ : 213.2 (C), 212.2 (C), 169.2 (C), 168.1 (C), 162.0 (C), 162.0
(C), 138.0 (2C), 129.9 (2CH), 129.1 (2CH), 128.9 (2CH), 128.7 (2CH), 128.3 (CH), 128.2
(CH), 127.9 (C), 127.1 (C), 117.1 (CH), 116.5 (CH), 60.2 (C), 60.0 (C), 54.8 (CH2), 53.5
185
(CH2), 52.7 (CH3), 52.7 (CH3), 49.7 (CH), 46.7 (CH), 43.9 (CH2), 42.3 (CH2), 32.8 (C), 32.5
(C), 29.9 (CH3), 29.7 (CH3), 29.6 (CH3), 29.4 (CH3).
2. Substitution
A solution of the corresponding spiro compound in dry dichloromethane (6 mL/mmol) was
cooled to -78°C, and then 4 equivalents of the corresponding silane and 1 equivalent of the
Lewis acid were added via syringe. After stirring for 3 hours at -78°C and 1 hour at to room
temperature, saturation aqueous sodium hydrocarbonate solution (10 mL/1 mmol) was added.
The mixture was extracted with dichloromethane and the organic layer was dried over
anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under vacuum to give the crude product.
Finlay, a flash chromatographie on silica gel affords the desired product.
Compound 10a:
Following the procedure of substitution, the reaction of
spirohemiaminal compound 6b (140 mg, 0,62 mmol) with
allyltrimethylsilane (405 L, 2.51 mmol) and boron trifluoride
diethyl etherate (77.5 L, 0.62 mmol) in dichloromethane (4 mL)
afforded the product 10a as a yellow oil (155 mg, 72%). The crude
product was obtained with 1:1 dr. Rf = 0.55 (Et2O/PE: 9/1). Data given are for the mixture of
two diastereomers. HRMS (ESI+): [M+H]+ calc for C15H22NO2+: 248.1645, found: 248.1640;
248.1642.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.76 – 5.56 (m, 4H), 5.10 – 5.03 (m, 8H), 4.50 – 4.41 (m,
1H), 4.36 (ddt, J = 15.5, 4.4, 1.6 Hz, 1H)3.52 – 3.41 (m, 2H), 3.39 – 3.31 (m, 1H), 2.50 – 2.03
(m, 8H), 2.19 – 2.03 (m, 6H), 1.91-1.63 (m, 10H), 1.46 – 1.39 (m, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ : 218.1 (C), 217.1 (C), 170.5 (C), 170.1 (C), 134.1 (CH), 133.7
(CH), 133.1 (CH), 132.7 (CH), 118.2 (CH2), 118.1 (CH2), 116.5 (CH2), 116.5 (CH2), 56.4
(CH), 55.5 (CH), 55.4 (C), 55.2 (C), 47.8 (CH2), 47.6 (CH2), 38.9 (CH2), 37.8 (CH2), 37.3
(CH2), 37.2 (CH2), 36.7 (CH2), 36.6 (CH2), 26.4 (CH2), 25.9 (CH2), 22.5 (CH2), 22.1 (CH2),
19.7 (CH2), 19.6 (CH2).
186
Compound 10b:
Following the procedure of substitution, the reaction of
spirohemiaminal compound 6c (170 mg, 0, 76 mmol) with
allyltrimethylsilane (495 L, 3.07 mmol) and boron trifluoride
diethyl etherate (95 L, 0.76 mmol) in dichloromethane (5 mL)
afforded the product 10b as a white solid (155 mg, 78%). The crude
product was obtained with 1:1 dr. Rf= 0.20 (Et2O/PE: 9/1). Data given are for the mixture of
two diastereomers.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 5.77 – 5.53 (m, 4H), 5.08 – 4.91 (m, 8H), 3.85 – 3.76 (m,
2H), 3.39 (dt, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 3.30 (dt, J = 9.3, 7.3 Hz, 1H), 2.83 – 2.72 (m, 2H), 2.41 –
2.27 (m, 8H), 2.20 – 2.07 (m, 8H), 1.85 – 1.73 (m, 10H), 1.41 – 1.34 (m, 2H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ : 218.3 (C), 217.0 (C), 170.6 (C), 170.0(C), 135.2 (CH), 135.0
(CH), 134.0 (CH), 133.7 (CH), 118.2 (CH2), 118.1 (CH2), 116.7 (CH2), 116.5 (CH2), 56.3
(2CH), 56.29 (C), 55.09 (C), 45.5 (CH2), 45.2 (CH2), 38.9 (CH2), 37.7 (CH2), 37.5 (CH2),
37.4 (CH2), 36.9 (CH2), 36.5 (CH2), 31.9 (CH2), 31.8 (CH2), 26.4 (CH2), 25.7 (CH2), 22.3
(CH2), 22.1 (CH2), 19.7 (CH2), 19.5 (CH2).
Compound 10c:
Following the procedure of substitution, the reaction of
spirohemiaminal compound 6d (208 mg, 0.59 mmol) with
allyltrimethylsilane (382 L, 2.37 mmol) and boron trifluoride
diethyl etherate (74 L, 0.59 mmol) in dichloromethane (5 mL)
afforded the product 10c as a yellow solid (205 mg, 92%). The
crude product was obtained with 1:1 dr. Rf= 0.40 (Et2O/PE: 7/3). Data given are for the
mixture of two diastereomers. HRMS (ESI+): [M+H]+ calcd for C19H23BrNO2+: 376.0907,
found: 376.0919. 376.0917.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 7.47 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 2H), 7.32 (ddd, J = 9.2, 7.4, 1.4 Hz,
2H), 7.18 (ddd, J = 9.4, 7.5, 1.4 Hz, 2H), 7.06 (td, J = 7.9, 1.4 Hz, 2H), 5.68 – 5.51 (m, 2H),
5.23 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.12 – 5.02 (m, 4H), 4.96 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 16.0 Hz,
187
1H), 4.19 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.36-3.27 (m, , 2H), 2.76 – 2.44 (m, 4H), 2.36 – 2.11 (m, 9H),
1.93 – 1.71 (m, 10H), 1.53 – 1.45 (m, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ : 217.97 (C), 217.09 (C), 171.01 (C), 170.54 (C), 136.19 (C),
135.61 (C), 133.88 (CH), 133.60 (CH), 132.64 (CH), 132.48 (CH), 128.62 (CH), 128.59
(CH), 128.51 (CH), 128.12 (CH), 127.89 (CH), 127.65 (CH), 123.12 (C), 123.11 (C), 118.46
(CH2), 118.30 (CH2), 56.54 (CH), 56.24 (CH), 55.55 (C), 55.32 (C), 48.72 (CH2), 48.04
(CH2), 38.80 (CH2), 37.66 (CH2), 37.16 (CH2), 37.11 (CH2), 36.89 (CH2), 36.56 (CH2), 26.35
(CH2), 25.97 (CH2), 22.57 (CH2), 21.91 (CH2), 19.77 (CH2), 19.62 (CH2).
Compound 10d:
Following the procedure of substitution, the reaction of
spirohemiaminal compound 6k (140 mg, 0,527 mmol) with
trimethylsilylallyl (330L, 2.1 mmol) and boron trifluoride diethyl
etherate (65 L, 0,527 mmol) in dichloromethane (6 mL) afforded
the product 10d as white oil (132.6 mg, 87%). The crude product
was obtained with 1:1 dr. Rf=0.28 (Et2O/PE : 7/3). Data given are for the mixture of two
diastereomers.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74 (dd, J = 11.4, 7.7 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.43
(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.36 (dt, J = 11.6, 5.8 Hz, 2H), 5.87 – 5.63 (m, 4H), 5.31 (d, J = 17.2 Hz,
1H), 5.21 – 5.09 (m, 6H), 4.65 – 4.56 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 15.5, 4.6 Hz, 1H), 3.86 (d, J =
16.8 Hz, 1H), 3.60 (ddd, J = 22.0, 20.2, 11.6 Hz, 5H), 3.02 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.91 (d, J =
16.8 Hz, 1H), 2.67 – 2.41 (m, 5H), 2.33 (dq, J = 13.0, 4.1 Hz, 2H), 2.01 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz,
3H), 1.83 – 1.69 (m, 2H), 1.66 – 1.56 (m, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) (major) δ: 205.30 (C), 169.72 (C), 153.62 (C), 135.77 (C),
134.69 (CH), 134.01 (CH), 133.01(CH), 127.63 (CH), 126.35 (CH), 124.80 (CH), 118.39
(CH2), 116.81 (CH2), 56.99 (C), 55.93 (CH), 47.92 (CH2), 41.12 (CH2), 37.50 (CH2), 28.00
(CH2), 22.16 (CH2). (minor) δ : 205.71 (C), 170.10 (C), 153.76 (C), 135.12 (C), 134.25 (CH),
133.18 (CH), 127.68 (CH), 126.48 (CH), 124.97 (CH), 118.49 (CH2), 116.97 (CH2), 57.03
N
O
O
C19H21NO2
MW=295.38
188
(C), 56.07 (CH), 48.12 (CH2), 42.52 (CH2), 37.04 (CH2), 30.40 (CH), 28.14 (CH2), 23.21
(CH2).
Compound 10e:
Following the procedure of substitution, the reaction of
spirohemiaminal compound 6m (100 mg, 0,35 mmol) with
trimethylsilylallyl (204,85 L, 1.4 mmol) and boron trifluoride
diethyl etherate(37 L, 0,35 mmol) in dichloromethane (4 mL)
afforded the product 10e as a white solid (65 mg, 60%). The crude
product was obtained with 1:1 dr. Rf = 0.34 (Et2O/PE: 7/3) for the first diastereomer; Rf=
0.27 (Et2O/PE: 7/3) for the second diastereomer. Data given are for the mixture of two
diastereomers.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J =
9.7 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.73 (dtdd, J = 24.1, 10.0, 7.3, 5.3 Hz, 4H), 5.32 (d, J =
17.2 Hz, 1H), 5.19 – 5.03 (m, 7H), 4.62 – 4.54 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 15.6, 4.5 Hz, 1H), 3.62
(dd, J = 15.7, 6.5 Hz, 1H), 3.54 – 3.43 (m, 2H), 3.38 (dt, J = 9.2, 4.6 Hz, 1H), 3.02 – 2.92 (m,
4H), 2.81 (ddd, J = 13.7, 9.1, 6.4 Hz, 1H), 2.56 – 2.16 (m, 5H), 2.06 – 1.88 (m, 6H), 1.83 –
1.66 (m, 4H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) (major) δ : 197.22(C), 170.20(C), 143.12(C), 134.27(CH),
133.61(CH), 133.07(CH), 130.61(C), 128.47(CH), 126.84(CH), 118.31(CH2), 116.74(CH2),
55.25(C), 53.40(CH), 48.38(CH2), 37.19(CH2), 33.41(CH2), 29.81(CH), 25.14(CH2),
24.87(CH2), 21.06(CH2). (minor) δ : 198.17(C), 170.59(C), 143.37(C), 134.19(CH),
133.55(CH), 131.68(C), 128.31(CH), 128.69(CH), 126.92(CH), 118.38(CH2), 116.83(CH2),
55.90(C), 54.15(CH), 47.83(CH2), 37.49(CH2), 32.32(CH2), 30.42(CH), 25.17(CH2),
25.00(CH2), 22.51(CH2).
N
O
O
C20H23NO2
MW=309.40
189
Compound 10f:
Following the procedure of substitution, the reaction of
spirohemiaminal compound 6b (200 mg, 0.89 mmol) with
propargyltrimethylsilane (401.55 L, 2.68 mmol) and boron
trifluoride diethyl etherate (110.60 L, 0.89 mmol) in
dichloromethane (8 mL) afforded the product 10f as a white oil (78
mg, 35%). Rf= 0.23 (Et2O/PE: 7/3). Only a single isomer was isolated.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.80 – 5.67 (m, 1H), 5.16 – 5.04 (m, 2H), 4.83 (d, J = 5.9 Hz,
1H), 4.53 (dd, J = 15.0, 3.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 11.5, 3.6 Hz, 1H),
2.99 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.27-2.11 (m, 4H), 2.01 – 1.66 (m, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 212.3 (C), 208.4 (C), 174.1 (C), 133.6(CH2), 117.1 (CH2),
92.3 (CH), 84.3 (CH2), 54.5 (C), 48.9 (CH2), 47.9 (CH2), 40.5 (CH2), 39.1 (CH2), 31.4 (CH),
27.3 (CH2), 26.9 (CH2).
Compound 10g:
Following the procedure of substitution, the reaction of
spirohemiaminal 8-hydroxy-7-phenyl-7-azaspiro[4.5]decane-1,6 dione
6n (260 mg, 1.28 mmol) with trimethylsilylcyanide (382.55 L, 5.12
mmol) and boron trifluoride diethyl etherate(158 L, 1.28 mmol) in
dichloromethane (9 mL) afforded the product 10g as a white solid (152 mg, 44%). Rf = 0.23
(Et2O/PE: 7/3) as a unique diastereomer that partially crystallized as white needles for X-ray
analysis; m.p 168 °C.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.44 – 7.37 (m, 2H), 7.31 – 7.27 (m, 3H), 5.53 (d, J = 2.1 Hz,
1H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.57 – 2.33 (m, 3H), 2.21 – 1.87 (m, 4H), 1.80 – 1.58 (m, 2H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 216.22 (C), 169.35(C), 141.15 (C), 129.85 (2CH), 128.55
(CH), 127.15 (2CH), 118.18 (C), 55.58 (C), 52.71 (CH), 37.77 (CH2), 36.30 (CH2), 28.01
(CH2), 23.71 (CH2), 19.68 (CH2).
190
3. Metathesis cyclisation
Compound 11a:
To a one-necked round bottomed flask, equipped with magnetic stirring
bar under argon atmosphere, were introduced spiro compound 10a (
370 mg, 1,49 mmol) in 46 mL of dichloromethane, then we added
Grubbs catalyst ( second generation, 64 mg, 5mol%). The mixture was
stirred at room temperature for 4 hours (the reaction was monitored by
TLC). The mixture was then filtered and purified by flash chromatography on silica gel. The
two diastereomers were separated.
First fraction: one diastereomer was isolated as a brown solid (72 mg, 32%); m.p 106 °C; Rf
= 0.23 (Et2O/PE, 7/3).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.75 (ddd, J = 11.7, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 5.67 (ddd, J = 4.2, 2.2,
1.0 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 19.2, 2.4 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 14.6, 7.8 Hz, 1H), 3.48 (dd, J =
17.9, 1.1 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 11.8, 7.0 Hz, 1H), 2.54 – 2.43 (m, 1H), 2.35 – 2.09 (m, 5H),
2.06 – 1.84 (m, 3H), 1.62-1.49 (dddd, J = 17.4, 10.9, 7.3, 3.2 Hz, 2H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 217.69 (C), 170.06 (C), 124.23 (CH), 123.75 (CH), 56.0 (C),
52.9 (CH), 42.5 (CH2), 38.9(CH2), 36.5(CH2), 32.9(CH2), 27.3 (CH2), 25.6 (CH2), 19.5 (CH2).
Second fraction: one diastereomer was isolated as a brown oil (84 mg, 37%); Rf = 0.18
(Et2O/PE, 7/3).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.78 (ddd, J = 10.0, 5.8, 2.1 Hz, 1H), 5.66 (ddd, J = 5.3, 3.9,
2.6 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 18.7, 3.0 Hz, 1H), 3.55 (dt, J = 10.4, 4.3 Hz, 1H), 3.43 (ddd, J =
18.8, 4.0, 2.2 Hz, 1H), 2.67 – 2.62 (m, 1H), 2.53 – 2.44 (m, 1H), 2.40 – 2.28 (m, 2H), 2.22 –
2.16 (m, 1H), 2.15 – 2.09 (m, 1H), 2.06 (dd, J = 7.3, 3.4 Hz, 1H), 2.04 – 1.82 (m, 4H), 1.53
(ddd, J = 13.3, 7.3, 3.1 Hz, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 217.3 (C), 169.6 (C), 124.6(CH) , 124.0 (CH), 56.2 (C), 52.4
(CH), 42.9 (CH2), 38.7 (CH2), 36.2 (CH2), 32.5(CH2) , 26.5 (CH2), 24.3 (CH2), 19.7 (CH2).
191
Compound 11b:
To a one-necked round bottomed flask, equipped with magnetic
stirring bar under argon atmosphere, were introduced spiro
compound 10d ( 53 mg, 0,16 mmol) in 5.6 mL of dichloromethane,
then we added Grubbs catalyst ( second generation, 7.13 mg,
5mol%). The mixture was stirred at room temperature for 4 hours
(the reaction was monitored by TLC). The mixture was then filtered and was purified by flash
chromatography on silica gel. The two diastereomers were separated.
First fraction: one diastereomer was isolated as a brown oil (12 mg, 39%); Rf = 0.3
(Et2O/PE, 8/2).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.30
(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.79 (ddd, J = 9.7, 5.5, 1.9 Hz, 1H), 5.71 (dd, J =
10.4, 1.4 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 3.69 (td, J = 10.5, 4.1 Hz, 1H), 3.59 (ddd, J =
18.8, 3.9, 2.0 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 11.6, 6.3 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 15.4, 7.7 Hz, 1H), 2.33 –
2.23 (m, 1H), 2.22 – 2.12 (m, 1H), 2.06 (dd, J = 18.6, 2.4 Hz, 1H), 2.02 – 1.95 (m, 1H), 1.89
(ddd, J = 13.8, 11.0, 3.1 Hz, 1H), 1.69 – 1.59 (m, 1H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 197.55 (C), 169.65 (C), 143.28 (C), 133.61 (CH), 131.34
(C), 128.73 (CH), 128.37 (CH), 126.89 (CH), 124.84 (CH), 124.37 (CH), 53.92 (C), 52.48
(CH), 43.29 (CH2), 32.74 (CH2), 25.59 (CH2), 25.20 (CH2), 23.56 (CH2).
Second fraction: one diastereomer was isolated as a brown oil (10 mg, 33%); Rf = 0.2
(Et2O/PE, 8/2).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J =
7.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.80 (ddd, J = 9.9, 5.0, 2.3 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.2,
2.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 3.80 – 3.69 (m, 2H), 3.59 (dd, J = 19.1, 2.3 Hz, 1H),
3.00 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.55 – 2.46 (m, 1H), 2.27 – 2.13 (m, 4H), 1.90 – 1.84 (m, 1H).
N
O
O
C17H17NO2
MW=267.32
192
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 205.41 (C), 169.51 (C), 153.49 (C), 135.52 (C), 135.19 (C),
127.79 (CH), 126.46 (CH), 124.96 (CH), 124.47 (CH), 123.89 (CH), 56.65 (CH), 53.03 (CH),
42.88 (CH2), 41.11 (CH2), 33.15 (CH2), 28.96 (CH2), 25.55 (CH2).
Compound 11c:
To a one-necked round bottomed flask, equipped with magnetic
stirring bar under argon atmosphere, were introduced spiro
compound 10e ( 105 mg, 0,33 mmol) in 10 mL of
dichloromethane, then we added Grubbs catalyst ( second
generation, 14.3 mg, 5mol%). The mixture was stirred at room
temperature for 4 hours (the reaction was monitored by TLC). The mixture was then filtered
and purified by flash chromatography on silica gel. The two diastereomers were separated.
First fraction: one diastereomer was isolated as a brown solid (21 mg, 32%); Rf = 0.41
(Et2O/PE, 9/1).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J =
7.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 12.1, 3.3 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 10.3 Hz,
1H), 4.74 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 10.3, 5.1 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 2.99
(dt, J = 16.0, 7.1 Hz, 3H), 2.7 – 1.91 (m, 6H), 1.63 (dd, J = 13.9, 6.8 Hz, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ : 197.3 (C), 169.4 (C), 143.1 (C), 133.4 (CH), 131.1 (C), 128.6
(CH), 128.1 (CH), 126.6 (CH), 124.5 (CH), 124.3 (CH), 53.7 (CH), 52.3 (C), 43.1 (CH2),
32.5 (CH2), 32.5 (CH2), 25.4 (CH2), 25.0 (CH2), 23.3 (CH2).
Second fraction: one diastereomer was isolated as a brown solid (2.5 mg, 38%); m.p 128
°C; Rf = 0.25 (Et2O/PE, 9/1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.30
(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.82 – 5.76 (m, 1H), 5.72 (dd, J = 10.5, 1.5 Hz,
1H), 4.76 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 3.69 (td, J = 10.4, 4.1 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 18.9, 1.7 Hz, 1H),
3.03 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 2H), 2.97 (dd, J = 15.4, 7.6 Hz, 1H), 2.33 – 2.12 (m, 4H), 2.06 (dd,
J = 15.3, 2.3 Hz, 1H), 2.03 – 1.94 (m, 1H), 1.89 (ddd, J = 13.8, 11.0, 3.1 Hz, 1H).
193
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ : 197.41(C), 169.51(C), 143.15(C), 133.47(CH), 131.22(C),
128.59(CH), 128.25(CH), 126.76(CH), 124.72(CH), 124.23(CH), 53.79(C), 52.34(CH),
43.15(CH2), 32.61(CH2), 29.70(CH2), 25.47(CH2), 25.07(CH2), 23.43(CH2).
Résumé : Au cours de ces travaux de thèse, nous nous sommes intéressés au développement
de nouvelles transformations domino anionique initiées par une addition de Michael induite
par la PS-BEMP et impliquant la réactivité des dérivés β-dicarbonylés vis-à-vis de différents
accepteurs de Michael. Nous avons dans un premier temps élaboré une nouvelle voie de
transamidation sans catalyseur des 1,3-cétoesters cycliques et acycliques. Avec ces nouvelles
conditions réactionnelles, on a pu synthétiser une série de β-cétoamides qui ont été utilisés par
la suite dans nos réactions domino. Nous avons également décrit une nouvelle séquence
consécutive d’addition de Michael/Aldolisation intramoléculaire de 1,3-cétoesters en présence
de la PS-BEMP. Au cours de ce processus, nous avons formé des bicyclo [3.2.1] octanes
portants jusqu'à trois centres stéréogènes. Nous avons ensuite exploité le potentiel synthétique
des 1,3-cétoamides dans notre réaction domino organocatalysée. La PS-BEMP s’est montrée
très sélective et permet l’accès via une séquence d’addition de Michael/Hémiacétalisation
intramoléculaire à des composés azaspiraniques contenants une fonction hémiaminale très
stable. Les α-spiro-δ-lactames fonctionnalisés obtenus constituent des plates-formes
synthétiques très importantes, notamment en raison de la présence du fragment hémiaminale.
Ainsi leur valorisation a été abordé par l’étude de leurs réactivités dans différentes réactions
de fonctionnalisations. Nos résultats ont jeté les bases pour une version asymétrique de cette
méthodologie en utilisant des phosphazènes chirales tout en visant la synthèse
énantiosélective des hétérocycliques hautement substitués.
Mots clés : dérivés β-dicarbonylés, 1,3-cétoamides, PS-BEMP, superbases, phosphazène,
transamidation, addition de Michael, réaction domino, spirolactames, bicyclo [3.2.1] octane.
Abstract: In the course of this thesis, we were interested in the development of new domino-
anionic transformations initiated by Michael addition, induced by PS-BEMP and involving
the reactivity of β-dicarbonyl derivatives in the presence of different Michael acceptors. We
have initially developed a novel transamidation without catalyst of cyclic and acyclic 1,3-
ketoesters. With these new reaction conditions, it was possible to synthesize a serie of β-
ketoamides which were used subsequently in our domino reactions. We have also described a
new consecutive sequence of Michael addition / intramolecular Aldolization of 1,3-ketoesters
in the presence of PS-BEMP. During this process, we formed bicyclo [3.2.1] octanes carrying
up to three stereogenic centers. We then exploited the synthetic potential of 1,3-ketoamides in
our organocatalyzed domino reaction. Interestingly, PS-BEMP has been very selective and
allowed access via a Michael addition/intramolecular Hemiacetalisation sequence to
azaspiranic compounds containing a very stable hemiaminal function. The functionalized α-
spiro-δ-lactams obtained constitute very important synthetic platforms, in particular because
of the presence of the hemiaminal fragment. Thus their valorization has been approached by
studying their reactivities in different reactions of functionalizations. Our results provided the
foundations for an asymmetric version of this methodology by using chiral phosphazenes
while aiming at the enantioselective synthesis of highly substituted heterocyclics.
Key words: β-dicarbonyl derivatives, 1,3-ketoamides, PS-BEMP, superbases, phosphazene,
transamidation, Michael addition, domino reaction, spirolactams, bicyclo [3.2.1] octane.
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