Folfirinox versus gemcitabine 2003

FOLFIRINOX versus Gemcitabine for Metastatic Pancreatic Cancer

PRODIGE 4/ACCORD 11Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al.

N Engl J Med 2011 May 12;364:1817-25.

Journées DES Hépato-gastroentérologie

12 et 13 octobre 2012Dijon

Fredérick MORYOUSSEF

Plan

1. Contexte

2. Matériels et méthodes

3. Caractéristiques des patients

4. Résultats

5. Discussion

6. Conclusion

7. Perspectives

Contexte (1)

Problème de santé publique

Incidence annuelle : 7800 nouveaux cas par an en France

Survie globale à 5 ans = 6%

Cancer résécable chez 20 % des patients

Gemcitabine = CT de référence si localement avancé ou

M+

Gemcitabine > 5FU (126 patients)

- sur BC= douleur, PS, poids : 24% vs 5% (p<0,0022)

- sur médiane de survie globale: 5,7 vs 4,4 mois (p=0,0025)

Burris HA III, et al. J Clin Oncol 1997

Contexte (2)

Gemcitabine-sels de platine > gemcitabine seul ? > en survie globale seulement dans méta-analyse de 5

essais Heinemann V et al. J Clin Oncol

2006

Gemcitabine-erlotinib > gemcitabine seul ? > en médiane de survie globale avec HR=0,82;p=0,04 mais 6,24 vs 5,91 mois (= gain 0,33 mois)

AMM mais non remboursé en France Moore MJ, et al. J Clin

Oncol 2007

Contexte (3)

FOLFIRINOX (oxaliplatine + irinotecan + LV5FU2)

Essai de phase II - 46 patients-2000/2002- localement avancés et M+

Taux de réponse = 26% ; IC 95% [13%-39%]

Survie globale médiane = 8,2 mois ;IC 95% [8,1%-14,4%]

Toxicités acceptables = 52% de neutropénies de grade 3 ou

4

Amélioration globale de l’indice de qualité de vie

Conroy T et al. J Clin Oncol 2005

Matériels et méthodes (1)

Type d’étude

Phase II-III Randomisée contrôlée multicentrique (15 puis 48

centres) Entre décembre 2005 et octobre 2009 Analyse en intention de traiter Stratifiée

centre score OMS localisation de la tumeur

Matériels et méthodes (2)

Critères d’inclusion Age < 75 ans Adénocarcinome pancréatique confirmé

histologiquement Métastases mesurables Pas de chimiothérapie préalable Indice de performance (ECOG) = 0 ou 1 Fonction hépatique correcte (Bilirubine < 1,5

N) Fonction rénale correcte Fonction hématologique correcte Consentement éclairé écrit

Matériels et méthodes (3)

Critères de jugement Principal Survie globaleSecondaires

Survie sans progression Réponse tumorale (critères RECIST) Tolérance Qualité de vie (EORTC QLQ-C30)

Hypothèse statistique pour amélioration de la SG médiane de 7 à 10 mois (HR = 0,70) 360 patients pour 250 évènements puissance de 80% - test log rank α = 0,05 arrêt précoce car objectif atteint (192)

Matériels et méthodes (4)

N=342

R

N=171 FOLFIRINOX

oxaliplatine 85 mg/m²+ leucovorin 400 mg/m² + irinotecan 180 mg/m² +5-FU bolus 400 mg/m²+ 5-FU en perfusioncontinu 2 400 mg/m²pendant 46 heures

Toutes les 2 semaines

N=171Gemcitabine1000 mg/m²/ sem pendant 7 sem/8puis 3 sem/ 4

Schéma de Burris

Traitement de 6 moisTDM tous les 2 mois

Caractéristiques des patients

Moins de métas pulmonaires dans groupe FOLFIRINOX 19,4% vs 28,7 % (p=0,05)

Résultats en survie globale

Médiane de survie 11,1 mois vs 6,8 moisSurvie à 1 an48,4% vs 20,6%

Résultats en survie sans progression

Médiane de SSP6,4 mois vs 3,3 mois

Analyse de sous groupes (1)

Analyse de sous groupes (2)

Résultats des taux de réponse

Résultats des toxicités (grade 3-4)

Recours G-CSF : 42,5 % Folfirinox vs 5,3% Gemcitabine

Résultats en Qualité de vie (QLQ-C30)

Pas de différence entre les groupes au début de l’étude

Chute de qualité de vie retardée par FOLFIRINOX

A 6 Mois:

31 % FOLFIRINOX vs 66 % Gemcitabine

HR=0,47; p<0,001

Conroy et al. Sous presse J Clin

Oncol

Résultats des secondes lignes

Impact des chimiothérapies de 2ème ligne ?

46,8% dans FOLFIRINOX et 49,7% dans Gemcitabine

FOLFIRINOX : Gemcitabine : 82,5%

Gemcitabine : FOLFOX : 49,7% GEMOX : 18% 5 FU-Cisplatine :16,5%

Survie à partir de seconde ligne: 4,4 mois dans

chaque bras

Discussion (1)

Validité interne

•Essai randomisé, contrôlé,

multicentrique, sur nombreux patients

• Définition claire de la population

•NSN calculé

•CJP pertinent

•Analyse en fin d’essai sur tout les

patients

•Significatif : P<0,0001

• ITT avec seulement 4

perdus de vue dans groupe FOLFIRINOX

positif

• Biais de mesure : pas de traitement en aveugle

limites

Discussion (2)

• Résultat significatif• Pertinence clinique/médiane de survie

•Facteur de croissance en prévention primaire•Qualité de vie favorable

positif Biais de sélection : échantillon représentatif?• Bon état général et métastases ?• 38% avec atteinte de la tête/pratique• 14% avec stent biliaire/angioch mat / fort taux de neutropénies et neutrop fébrile• Centres spécialisés/gestion des accidents

Bénéfices-risques : 4,3 mois de survie • 52% neutropénies grade 3/4• 5,4% fébriles •Toxicités + importantes/taux d’hospitalisation ?

limites

Pertinence clinique

Conclusion

FOLFIRINOX « is an option » en 1ère

ligne chez les patients ayant un adénocarcinome du pancréas

métastatique - si état général OMS 0 ou 1 - si taux de bilirubine < 1,5 N - si moins de 75 ans

FOLFIRINOX « est le standard » du TNCD 2011

niveau de preuve A

Perspectives

FOLFIRINOX en néoadjuvant pour localement avancés ?• Phase II =48% R0 Vasile et al. ESMO

2012 FOLFIRINOX en adjuvant : PRODIGE 24 – ACCORD 24 Traitement séquentiel ? pause thérapeutique ? Les challengers ?

• Phase II:FOLFOX Ghosn M Am J Clin

Oncol. 2007 • Phase II FIRGEM: FOLFIRI/gemcitabine vs gemcitabine Trouilloud et al. ESMO

2012 Biomarqueurs prédictifs pharmaco-génétiques/génomiques

. hENT-1 / dCK/ CDA

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