Marcellin Tt Vhb

TRAITEMENT

DE L’HÉPATITE B

Patrick Marcellin

L’HÉPATITE B EN FRANCE

- 0,7% (300.000) porteurs chroniques*- 3ème cause de cirrhose et CHC- Mortalité: 1500/an**- < 150 000 dépistés- 15 000 traités- 1500 nouveaux traités par an

* InVS 2005 ** INSERM CépiDC , FPRH, AFEF, InVSMarcellin et al. J Hepatol 2008

POURQUOI TRAITER?

- Arrêter la multiplication virale- Diminuer l’activité de l ’hépatite chronique- Arrêter l’é volution de la fibrose

(régression?)- Prévenir l’é volution vers la cirrhose- Prévenir les complications- Prévenir le CHC- Prévenir la mortalité

OBJECTIFS DU TRAITEMENT DE L’HÉPATITE CHRONIQUE B?

TEMPS

AgHBeAgHBennéégatifgatifADN VHBADN VHB

nnéégatifgatif

AntiAnti --HbeHbepositifpositif AgHBsAgHBs

nnéégatifgatif

AntiAnti --HBsHBspositifpositif

OBJECTIFS DU TRAITEMENT

ADN VHBnégatif

SeroconversionHBe

SeroconversionHBs

13 2

HBsAg SEROCONVERSION HBs :LE CHAMPION DES CRITÈRES

QUI TRAITER

COMMENT OPTIMISER LE TRAITEMENT DE L’HÉPATITE CHRONIQUE B?

-Traiter les malades qui en ont besoin (risque de complications)

- Traiter les malades qui ont de bonnes chances de répondre

HEPATITE CHRONIQUE B =MULTIPLICATION VIRALE/R ÉPONSE

IMMUNITAIRE

MULTIPLICATIONVIRALE

RÉPONSEIMMUNITAIRE

PHASE DE TOLÉRANCE IMMUNITAIRE= MAUVAISE RÉPONSE

ADN VHB > 9 log ALAT < NAgHBe + PBH = A1F1

MULTIPLICATIONVIRALE

RÉPONSEIMMUNITAIRE

PHASE DE RÉACTION IMMUNITAIRE= BONNE RÉPONSE

ADN VHB < 9 log ALAT > NAgHBe +/- PBH > A1F1

MULTIPLICATIONVIRALE

RÉPONSEIMMUNITAIRE

10102

103

104

105

106

107

108

1091010

HépatitechroniqueAgHBe -

Porteurinactif

Martinot et al. J Hepatol 2002

CHARGE VIRALE ET STADE DE L ’HC B

10102

103

104

105

106

107

108

1091010

1 2 3 4Années

Hépatite chronique AgHBe -

Porteur inactif

5

COMMENT DISTINGUER LE PORTAGE INACTIF DE L’HCA AgHBe -

LE SUIVI +++

Asselah et al. GCB 2005

QUI TRAITERGuidelines EASL

1. Indications semblables pour

HC AgHBe + ou AgHBe -

2. Indication dépend de:

- ADN VHB

- ALAT

- PBH

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chro nic hepatitis B. J Hepatol 2009

AgHBe + et AgHBe -

QUI TRAITERGuidelines EASL

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chro nic hepatitis B. J Hepatol 2009

AgHBe + et AgHBe -

QUI TRAITERGuidelines EASL

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chro nic hepatitis B. J Hepatol 2009

ADN VHB < 4 logALAT = N

AgHBe + et AgHBe -

QUI TRAITERGuidelines EASL

Surveiller

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chro nic hepatitis B. J Hepatol 2009

ADN VHB < 4 logALAT = N

AgHBe + et AgHBe -

QUI TRAITERGuidelines EASL

Surveiller

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chro nic hepatitis B. J Hepatol 2009

ADN VHB < 4 logALAT = N

ADN VHB > 4 loget/ou ALAT > N

PBH > A1/F1

AgHBe + et AgHBe -

QUI TRAITERGuidelines EASL

Surveiller

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chro nic hepatitis B. J Hepatol 2009

ADN VHB < 4 logALAT = N

ADN VHB > 4 logEt/ou ALAT > N

PBH > A1F1

Traiter

COMMENT TRAITER

TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B

- Interferon alpha- Lamivudine- Adéfovir- Entécavir- Telbivudine- Tenofovir- Interferon pegylé

TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B

- Interferon alpha- Lamivudine- Adefovir- Entecavir- Telbivudine- Tenofovir- Interferon pegylé

INCIDENCE DE LA NÉGATIVATION DE L’AgHBs EN FONCTION DE LA SÉROCONVERSION HBe

Moucari et al. J Hepatol 2009

0 5 1 0 1 5T i m e ( Y e a r s )

0 , 0

0 , 2

0 , 4

0 , 6

0 , 8

1 ,0

Cumu

lative

Incid

ence

of H

BsAg

Sero

conv

ersio

n

64%

17%

p<0,001

EVOLUTION (10 ans )APRÈS TRAITEMENT IFN

AgHBs + AgHBs -

• CHC : 6 0• Ascite : 5 0• Hemorhagie : 0 0• Transplantation: 0 0• Mortalité (CHC): 4 0

Moucari et al. J Hepatol 2009

CINÉTIQUE DE L’AgHBs

Moucari et al. AASLD 2007

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

4 yr 3 yr 2 yr 1 yr Day 0Time before HBsAg Seroclearance (Years)

HBsA

g (L

og10

IU/m

l)

TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B

- Interferon alpha- Lamivudine- Adefovir- Entecavir- Telbivudine- Tenofovir- Interferon pegylé

Resistance à la Lamivudine(mutations YMDD)

1 an 2 ans 3 ans 4 ans

Inci

denc

e R

esis

tanc

e (%

)

24

42

53

70

0

20

40

60

80

TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B

- Interferon alpha- Lamivudine- Adefovir- Entecavir- Telbivudine- Tenofovir- Interferon pegylé

ADEFOVIR DANS L ’HC AgHBe +Efficacité à 3 ans

0

20

40

60

80

ADN VHB - AgHBe - SéroconversionHBe

1 an2 ans3 ans56

45

28

21

42

51

1229

43

Marcellin et al. NEJM 2003 Marcellin et al. Hepatology 2008

%

ADEFOVIR DANS L ’HC AgHBe -Résultats à 5 ans

68% 71%77% 77%

67%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

ADN VHB négatif

.

1 2 3 4 5

Hadziyannis et al. Gastroenterology 2006

Pat

ient

s (%

)

RESISTANCE : ADV vs LAM

1 2 3 4

Inci

denc

e R

esis

tanc

e(%

)

0

24

3

42

11

53

66

0

20

40

60

80

LAM (YMDD)ADV (N236T, A181V)

18

Hadziyannis et al. Gastroenterology 2006

5

29

Ans

69

PREDICTION DE

LA RESISTANCE A L ’ADV

- ADN VHB < 3 log à S48 3%

- ADN VHB > 3 log à S48 > 50%

Marcellin et al. J Hepatol 2006

TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B

- Interferon alpha- Lamivudine- Adéfovir- Entecavir- Telbivudine- Tenofovir- Interferon pegylé

ENTECAVIR VS LAMIVUDINE

ADN VHB négatif à 1 an

Chang et al. NEJM 2006 Lai et al. NEJM 2006

AgHBe -

72%

90%

LamivudineEntecavir

P<0,001

AgHBe +

36%

67%

P<0,001

0

20

40

60

100

80

ENTECAVIR DANS L ’HC AgHBe +ADN VHB négatif

(sous -groupe de 146/354 patients)

1 an 2 ans 3 ans

58%

85% 90%

Han et al. AASLD 2007

4 ans

91%

N=146 N=140 N=134 N=112

5 ans

94%

N=94

ENTECAVIRResistance à 5 ans

LAM naifs * 1,2%**

LAM resistants * 51%

* Sous-groupes de patients Tenney et al. APASL 2008** Stable entre 3 et 5 ans

TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B

- Interferon alpha- Lamivudine- Adefovir- Entecavir- Telbivudine- Tenofovir- Interferon pegylé

TELBIVUDINEADN VHB NÉGATIF A 1 et 2 ANS

.

N=1370

88%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

AgHBe + AgHBe -

Lai et al. NEJM 2007

60%

TELBIVUDINEADN VHB NÉGATIF A 1 et 2 ANS

.

N=1370

56%

88%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

AgHBe + AgHBe -

Lai et al. NEJM 2007

82%

60%

TELBIVUDINEResistance à 2 ans

AgHBe + 22%

AgHBe - 8,6%

Lai et al. NEJM 2007

TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B

- Interferon alpha- Lamivudine- Adéfovir- Entécavir- Telbivudine- Tenofovir- Interferon pegylé

TENOFOVIRADN VHB NÉGATIF A 1 et 3 ANS

.

73%

93%

AgHBe + AgHBe -

Marcellin et al. NEJM 2008 Marcellin et al. AASLD 2009

87%

72%

% PATIENTS AgHBe - AVEC ADN VHB N ÉGATIF

88%88%

94% LAM-Ep

Per

cent

age

(%)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Weeks on Study

0 24 48 72 96 120 144

Marcellin et al. AASLD 2009

88% ADV-TDF87% TDF-TDF

% PATIENTS AgHBe + AVEC ADN VHB N ÉGATIF

Per

cent

age

(%)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Weeks on Study

0 24 48 72 96 120 144

Heathcote et al. AASLD 2009

72% TDF-TDF71% ADV-TDF

TENOFOVIRResistance à 3 ans

AgHBe + 0%

AgHBe - 0%

Marcellin et al. AASLD 2009 Heathcote et al. AASLD 200 9

PAS DE CORRELATION ENTRE LA PUISSANCE ANTIVIRALE ET LA

SEROCONVERSIONADN VHB Séroconv Séroconv

(log) HBe HBs

- Lamivudine 5.0 18% 0%- Adefovir 4.0 12% 0%- Entecavir 7.0 21% 1,6% - Telbivudine 6.5 26% 0%- Tenofovir 5.5 22% 3%

TRAITEMENT ACTUEL DEL’HEPATITE CHRONIQUE B

- Interferon alpha- Lamivudine- Adéfovir- Entécavir- Telbivudine- Tenofovir- Interferon pegylé

IFN PEG

DANS L’HEPATITE CHRONIQUE

AgHBe +

0

5

10

15

20

25

30

Séroconversion HBe 24s après Tx

IFN PEG a2a IFN PEG a2a+ LAM

LAM

32%27%

19%

Lau et al. NEJM 2005

AgHBs -

NÉGATIVATION ET SÉROCONVERSION HBs

3% 4% <1%

SéroconversionHBs

3% 3%<1%

Lau et al. NEJM 2005

IFN PEG

DANS L’HEPATITE CHRONIQUE

AgHBe -

HBV DNA < 400 copies/mL87%

0

20

40

60

63%

73%

IFN PEG a2a+ placebo

IFN PEG a2a+ LAM

LAM

7%

IFN PEG a2a+ placebo

IFN PEG a2a+ LAM

LAM

20%19%30

10

50

Fin Tx S24 post-Tx

70

80

Marcellin et al. NEJM 2004

HBs - SéroconversionHBs

NÉGATIVATION ET SÉROCONVERSION HBs

3%4% 3% 2%0% 0%

Marcellin et al. NEJM 2004

AgHBs NÉGATIF

1 an 2 ans 3 ans 4 ans

%

5 6

911

0

Marcellin et al. Gastroenterology 2009 Marcellin et al. APASL 2009

12

5 ans

AgHBs NÉGATIF

1 an 2 ans 3 ans 4 ans

%

5 6

911

0

Marcellin et al. Gastroenterology 2009 Marcellin et al. APASL 2009

12

5 ans

64% des patients ADN VHB -

AgHBs : “Stopping Rule ”Réponse S érologique Précoce=0 ,5 log à S12

48 Patientstraités par IFN PEG a2a

RSP -

PPV = 89 %

NPV = 90 %

Week 12↓ HBsAg < 0.5 log IU/mL Moucari et al. Hepatology 2009

RSP +

HBsAg EN FONCTION DU TRAITEMENT

Traitement

Semaines

LAM

PEG-IFNαααα-2a

PEG-IFNαααα-2a + LAM

Med

iane

log

10IU

/mL

Marcellin et al. AASLD 2009

HBsAg EN FONCTION DE LA RÉPONSE À 5 ANS

AgHBs -

AgHBs +ADN VHB ≤10 000

ADN VHB>10 000

Méd

iane

log

10IU

/mL

Semaines

Traitement

Marcellin et al. AASLD 2009

AgHBe + et AgHBe -

COMMENT TRAITERGuidelines EASL

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chro nic hepatitis B. J Hepatol 2009

AgHBe + et AgHBe -

COMMENT TRAITERGuidelines EASL

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chro nic hepatitis B. J Hepatol 2009

IFN PEG ADN VHB < 7 logALAT > 3N

AgHBe + et AgHBe -

COMMENT TRAITERGuidelines EASL

ADN VHB à S12

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chro nic hepatitis B. J Hepatol 2009

IFN PEG ADN VHB < 7 logALAT > 3N

AgHBe + et AgHBe -

ANALOGUEEntecavir ou Tenofovir

Telbivudine si ADN<7log

COMMENT TRAITERGuidelines EASL

< 1 log à S12

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chro nic hepatitis B. J Hepatol 2009

IFN PEG ADN VHB < 7 logALAT > 3N

AgHBe + et AgHBe -

ANALOGUEEntecavir ou Tenofovir

Telbivudine si ADN<7log

COMMENT TRAITERGuidelines EASL

IFN PEG ADN VHB > 7 logALAT > 3N

AgHBe + et AgHBe -

ANALOGUEEntecavir ou Tenofovir

Telbivudine si ADN<7log

Si ADN + à S24-48Changer analogue

COMMENT TRAITERGuidelines EASL

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chro nic hepatitis B. J Hepatol 2009

IFN PEG ADN VHB > 7 logALAT > 3N

COMMENT AMÉLIORER L’ÉFFICACITÉ?

- Nouvelles molécules

- Associations

Clevudine : ADN VHB

Marcellin et al. Hepatology 2004

-4

-3.5

-3

-2.5

-2

-1.0

-1

-0.5

0

0 2 4 6 12 18 24 28

AD

N V

HB

10 mg50 mg

100 mg

200 mg

Semaines

CLV

(log

10co

pies

/mL)

COMMENT AMÉLIORER L’ÉFFICACITÉ?

- Nouvelles molécules

- Associations

ASSOCIATIONS1 +1 > 1 ?

- Adefovir + lamivudine NON

- Emtricitabine + adefovir NON?

- Telbivudine + lamivudine NON

- IFN PEG + lamivudine OUIMarcellin et al. J Viral Hepatitis 2005

PEG IFN + LAM > PEG IFN ou LAM

Study week

On-treatment

Mea

n H

BV

DN

A (

log

10cp

/mL)

2

3

4

5

6

7

0 6 12 18 24 30 36 42 48

PEG IFN a2a+ placebo

lamivudine

+ lamivudinePEG IFN a2a

– 4.1

– 5.0

– 4.2

Marcellin et al. NEJM 2004

0.9 log

Moy

enne

AD

N V

HB

(lo

g10

copi

es/m

l)

2

3

4

5

6

7

8

0 6 12 18 24 30 36 42 48

-5.0

-4.2*

Traitement

lamivudine

PEG IFN a2a + lamivudine

18%

<1%P<0.001

PEG IFN + LAM vs LAMLAMIVUDINE RESISTANCE

CONCLUSION

- L’IFN PEG alpha 2a permet d ’obtenir une réponse prolong ée chez 20-30% des malades, avec une probabilité de négativation HBs élev ée (13% par an). - Les analogues actuels (entecavir, telbivudine , tenofovir) permettent de contrôler l’hépatite chronique B chez 70%-90% des malades.

CONCLUSION

Avec les analogues actuels:- L’incidence de la résistance est très faible (exiger ADN VHB ind étectable)- Elle peut être prédite (ADN VHB + à 24-48 semaines). - Elle peut être prévenue: « switch » avec un autre analogue ou l’IFN PEG - La bith érapie d’emblée n ’est pas utile

CONCLUSION

- Les bith érapies d ’analogues ne sont pas plus efficaces

- La bith érapie IFN PEG + LAM est la seule ayant montré sa sup ériorité.

- Les bith érapies IFN PEG + nouveaux analogues sont en cours d ’évaluation.

CONCLUSION

Intérêt de la quantification de l’AgHBs

pour le monitoring

- AgHBs pendant traitement à 12S ou 24S:

HBV “stopping rule ”

- Diminution de l’AgHBs prédictif de la

négativation de l’AgHBs

COMMENT AMÉLIORER L’EFFICACIT É?

- Bien s électionner les patients+++- Nouveaux antiviraux?- Diminuer la r ésistance?- Augmenter la s éroconversion HBs

(quantification de l’AgHBs )