1

Tuberculose et VIH en Afrique sub-saharienne

connaissance et questions de recherche

C. Danel, X. Anglaret

INSERM U593, Université Bordeaux 2Programme PACCI (site ANRS Abidjan)

2

Les taux de TB les plus élevés sont en Afrique

25 to 49

50 to 99

100 to 299

< 10

10 to 24

300 or more

No Estimate

per 100 000 population

3

Plan

1. Connaissances actuelles

2. Questions de recherches

4

Plan

1. Connaissances actuelles

2. Questions de recherches

5Lucas, AIDS 1993; Rana JAIDS 2000

Etudes autopsiques, adultes VIH+ avant les ARV, Abidjan 1990-1992, et Nairobi 1996-1997

Cause du DC (%)

Abidjan Nairobi

Tuberculose 32 47

Infections Bactériennes

25 28

Toxoplasmose 10 0

Pneumocystose 2 0

Cryptococcose 2 4

Tuberculose, 1ère cause de décès

de l’adulte VIH+

6

Incidence de TB après la séroconversion, adultes sud-africains, 1991-1997

IncidencePour 100 Patient-

années

RR*

HIV-négatifs 0.80 RefHIV-positifsTemps depuis séroconversion

< 1 an 1.62 2.021-2 ans 2.00 2.502-3 ans 3.61 4.50

Sonnenberg, JID 2005

* Risques relatifs HIV+ versus HIV-, tous significativement supérieurs à 1

Le risque de tuberculose augmente très vite après la

primo-infection VIH

7

Caractéristiques diagnostiques et pronostiques de la TB chez les adultes VIH+ 

Plus grande fréquence de :– examens directs négatifs (Corbett, CID 2002)

– localisations extra-pulmonaires (Ackah, Lancet 1995)

– images radiologiques non spécifiques (Tshibwabwa-Tumba, J Radiol 1997)

Plus de tuberculoses non diagnostiquées et non traitées

Plus de décès

Traitement

Plus de décès(Ackah, Lancet 1995)

(Harries, Lancet 2001)

Guérison

Plus de récurrences

(Korenromp, CID 2003)

(Kramer, Am J Med 1990)(Rana JAIDS 2000)

8

Le traitement de la TB chez les adultes VIH+ est

bien codifié

– Identique chez les VIH+ et les VIH-

– Identique quelles que soient les formes

– Standard = 2RHZE/4RH ou 2RHZE/6RE

OMS, International standards for tuberculosis care, january 2006

9

La prophylaxie 1aire de la TB chez les adultes VIH+ est :

• Efficace…– 9 essais randomisés, dont 4 en Afrique– Risque de TB diminué d’un facteur 2 par l’INH

(méta-anlayse: Bucher, AIDS 1999 )

• Recommandée par l’OMS depuis 1993…– INH 5 mg/Kg/j pendant 6 mois– Après avoir écarté le diagnostic de tuberculose

active

• Mais... non pratiquée car : – Crainte des résistances– Implique un changement majeur des pratiques– Doute sur l’intérêt à moyen terme (Johnson, AIDS 2001)

(Quigley, AIDS 2001)

10

• Egalement efficace, mais moins étudié…- 1 essai d’extension du traitement curatif par 6

mois de R2H2 au Zaire (Perriens, NEJM 1995), 2 essais de prophylaxie secondaire (INH 300 mg/j) à Haïti (Fitzgerald Lancet 2000) et en Afrique du Sud (Churchyard AIDS 2003)

- Risque de TB récurrente diminué de 2 à 5 fois• Pas recommandée…• Pas davantage pratiquée que la

prophylaxie primaire, pour les mêmes raisons

La prophylaxie 2aire de la TB chez les adultes VIH+ est :

11

La résistance aux anti-TB est un problème

• Définition– « Multirésistance » (MDR-TB) = résistance à au moins RMP et

INH– « Ultrarésistance » (XDR-TB) = résistance à RPM et INH, et

fluroroquinolones et au moins un antiTB injectable de 2ème ligne (Kanamycine, amikacine, capreomycine) *

• Fréquence 2000-2004 (MMWR 2006 )

– Mondiale, sur 17690 souches : 20% MDR, 2% XDR-TB – en Afrique : 23% MDR, 1% XDR

• Epidémie de XDR-TB en Afrique du Sud (Ghandi, Lancet 2006) – 1539 souches, 544 M tuberculosis, 41% MDR-TB– 53 patients XDR +, VIH+ 100% sur ceux testés, létalité 98%

* Définition WHO Global Task Force on XDR-TB, Octobre 2006

12

La mise sous ARV décroit rapidement l’incidence de TB

0

5

10

15

20

25

0-3 mois 3-6 mois 6-12 mois 12-24 mois

Lawn, AIDS 2006 Temps sous ARV

Incidence pour 100 patient-années de tuberculose sous ARV en Afrique du Sud

13

• Association des traitements ARV et antiTB - Toxicité cumulée : Hépatique, neurologique…- Pharmacocinétique : RMP et IP, EFV et RMP … (Manosuthi,

AIDS 2005)

- Observance (tous ces comprimés à prendre !)

• Syndrome de restauration immunitaire (SRI) (Lawn, AIDS 2006)- Fréquence: 25 à 43%, non évaluée en Afrique.- Diagnostic de TB après le début des ARV : révèle des

tuberculoses prévalentes ? - Début des ARV après le diagnostic de TB et en même temps

que les antiTB : risque de réactions paradoxales

… mais pose des problèmes particuliers

14

Plan

1. Connaissances actuelles

2. Questions de recherches

15

Questions de recherche TB-VIH en pays en

développement• Comment améliorer le diagnostic de TB ?

- Utilité de IFgamma Elispot ?

- Améliorer l’accès aux cultures rapides automatisées.

- MODS assay (DA Moore, NEJM 2006) pour des détections rapide de résistance.

- Standardiser la place du traitement d’épreuve ?

• Comment améliorer le traitement de la TB ? - nouvelles molécules anti TB, plus bactéricides, permettant des traitements plus courts ?

- Moxifloxacin, (Burman AmJ Crit Care 2006) PA 824 (nitroimidazopyrane) , OPC67683, R207910 (diarylquinoline)

16

• Quand débuter les ARV chez les personnes qui débutent un traitement anti TB ?

– En même temps ? Décalé ? De combien ?

• Associations de molécules ARV et antiTB les moins toxiques, avec moindre pb pharmacocinétiques?

– Pour les antiTB : place de la rifabutine ?

– Pour les ARV, en association avec rifampicine : • Place des NNRTI : EFV à quelle dose ? NVP ?

• Place des régimes à 3 nucléosidiques ?

• Quelles IP et dans quelles conditions ?

Questions de recherche TB-VIH en pays en

développement

17

• Le syndrome de restauration immunitaire ? – Comment le prévenir ? Mieux diagnostiquer la TB

« active mais latente » pour la traiter avant de débuter les ARV ?

– Comment améliorer son pronostic ? Place de traitements spécifiques ?

- Chiffrer sa fréquence ?

• Comment prévenir la TB ?

- Place de la prophylaxie antiTB primaire ou secondaire en 2006, en relation avec le début des ARV ?

- Jamais ? Juste avant le début des ARV ? Pendant le début des ARV ?

Questions de recherche TB-VIH en pays en

développement

18

Essais ANRS VIH et tuberculose en pays en

développement

•Camelia, Cambodge (ANRS 1295)

•Temprano, Côte d’Ivoire (ANRS 12136)

In CAMbodia, Early vs. Late

Introduction of Antiretroviral therapy in naive HIV-infected adult

patients with newly diagnosed tuberculosis.

CAMELIA

ANRS 1295 - CIPRA KH001 (Collaboration CHC / ANRS / NIH – CIPRA)

Phnom Penh, Cambodge

Essai de supériorité, randomisé, multicentrique, sans insu

Anti-TB

Rando W2 W8 W26 W50

ARV précoces

ARV tardifs

2RHZE/4RH

Fin anti-TB

Camelia ANRS 1295

Critère : Survie à S50

2RHZE/4RH

21

Essai de stratégie comprenant un traitement antirétroviral précoce

et/ou une chimioprophylaxie antituberculeuse

chez des adultes infectés par le VIH, à Abidjan, Côte d’Ivoire

Temprano - ANRS 12136

Essai de supériorité, randomisé, multicentrique, sans insu, en plan factoriel 2 x 2

22

Objectif principaux

• Évaluer, chez des adultes VIH+ ayant entre 250 et 500 CD4/mm3 et pas de critère clinique de mise en route immédiate d’un traitement ARV, l’efficacité : – de la mise en route immédiate des ARV – d’une prophylaxie immédiate de six mois

par izoniazide 300 mg/jour

Temprano ANRS 12136

23

ARV quand critères OMS présents

INH

ARV précoce

+ INH

Temprano - ANRS 121366 mois 24 mois

Rien

Ran

dom

isat

ion

ARV précoce

ARV quand critères OMS présents

Ju

ge

men

t à

30

mo

is:

DC

ou

tu

ber

culo

se

24

« Quand le tuberculeux

descend du bus, le BK continue

sa route »

S. Eholié, philosophe du 21ème siècle

Merci pour votre attention