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Attention, cette présentation est faitepar un informaticien… pas un biologiste
Vincent RodinProfesseur à l’Université de Brest,
France
Systèmes Multi-Agents et Biologie
22
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9
Systèmes Multi-Agents et Biologie
Exemple :Simulation de systèmesphysiologiques humains
33
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Plan
Systèmes multi-agents Expérimentation « in virtuo » Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains Régulation de systèmes multi-agents Conclusions et perspectives
44
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9
Agent : perception-décision-action
Système multi-agents :• auto-organisation
• robustesse• adaptabilité
• émergence
Caractéristiques dessystèmes multi-agents
Autonomie des modèles
55
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Plan
Systèmes multi-agents Expérimentation « in virtuo » Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains Régulation de systèmes multi-agents Conclusions et perspectives
66
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Histoire de rencontres interdisciplinaires
•1997 : CHU de Brest, Immunologie
•1998 : CHU de Brest, Hématologie
•2002 : CHU de Brest, Allergologie/Dermatologie
•2001 : INSERM Nantes U 463, Cancérologie
Expérimentationin virtuo
•2004 : UBO, Modélisation endothémium
•2009 : IMTH, Modélisation endothémium (ANR)
77
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Expérimentationin virtuo
Modèle
Modèle
Modèle Modèle
in vivo in vitro in silico in virtuo
88
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agent
cellule
système multi-agents
système multi-cellulaire
Modélisation et simulation desystèmes physiologiques humains
99
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1ère expérience
Travaux en immunologie : réponse humorale
Temps
Population delymphocytes B
ProliférationApoptose
M
T4T4act.
Bact.CPA B
Il2
Ag
B
B
B
B
P
P
Ac
Ac
Il4
Il6Il4, Il5
1010
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Plan
Systèmes multi-agents Expérimentation « in virtuo » Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains Régulation de systèmes multi-agents Conclusions et perspectives
1111
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9
Agent-cellule
Agent-réaction
Agent-interface
Agent-interaction
De l’agent-celluleà l’approche systémique
1212
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Modèle d’agent-cellule
Comportements
•Mitose•Activation•Internalisation•Expression de récepteurs•Apoptose
Comportements de base
Modèles d’agents situés auxcomportements complexes
1313
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9
Cellules Fibroblastes, endothéliales, plaquettes
Facteurs procoagulantsTF, I, II, V, VII, VIII, IX, X, XI, …
Facteurs inhibiteursTFPI, AT3, 2M, PC, PS, PZ, …
IaIa
Exemple d’applicationdu modèle d’agent-cellule
Simulation de la coagulation:
VII
Cellule endothéliale
F.W F.W F.WF.W
Fibroblaste + Facteur Tissulaire
VIIa
VIIaVII
XaIXa XaIXa
XIX
XIXVIIa
IX X
XaIXa
VIII VIIIVIIIX XX
VIIIa VIIIaVIIIa Va VaVa
V VV
IIaIIaIIa
IIIIII
Ia IaIa PaPaPa
PPPI II
VIIIa VIIIaVIIIa
Xa XaXaXa XaXa
Ia
Va
IIa
Ia Pa
Flux
Cascade de la coagulation
1414
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9
Exemple d’applicationdu modèle d’agent-cellule
Eléments de validation du modèlemulti-agents de la coagulation :
• Comparaison expérience biologique
• Cohérence vis à vis de pathologies
Courbe de générationde thrombine
[Hemker, 1995]
1515
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9
Exemple d’applicationdu modèle d’agent-cellule
Génération dethrombine
Génération dethrombine
Coagulationnormale
Hémophile B+ NovoSeven
Temps
Coagulationnormale
Hémophile B Hémophile B
Hémophile A
Temps
en secondes en secondes
Simulation de la coagulation:patient sain, hémophile, hémophile avec traitement
1616
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9
Exemple d’applicationdu modèle d’agent-cellule
Test d’hypothèse :
1717
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9
Agent-cellule agent situé
Agent-réaction
Agent-interface
Agent-interaction
De l’agent-celluleà l’approche systémique
1818
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9
au niveau « microscopique » : au niveau « macroscopique » :
agent = cellule/molécule
agent = réaction
Modèle d’agent-réaction
1: lecture des concentrations en réactifs
2: calcul de la vitesse de réaction puis de la quantité de réactifs
à réagir
perception
action
décision
réaction
3: modification des concentrations en réactifs et produits en conséquence
1919
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9
Modèle d’agent-réaction
Agents non situés
Réacteur chimique
C1, C2, …, Cn
r1 r2
rm
…Indiscernabilitéspatiale
2020
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9
n+1 n+2 n+3cycles
n
cycle de simulation
r1 r5 r3 r2r4 r5 r2 r1 r4r3r2 r3 r4 r5r1
tempstn+3tn+2tn+1tn
Modèle d’agent-réaction
permutations aléatoires
Itérations asynchrones et chaotiques
tn(2) tn(3) tn(4)tn(1)
asynchronismedes SMA
tn
Approches classiques
2121
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9
new EnzimaticReaction(plasma, E1, S1, P1, kcat1, Km1); new EnzimaticReaction(plasma, E2, S2, P2, kcat2, Km2);
new ComplexFormationReaction(plasma, P1, P2, P1 P2Complex, kon3);new EnzimaticReaction(plasma, E3, S1, P1, kcat3, Km3);
d[S1]/dt = – kcat1[E1][S1]/(Km1+[S1]) – kcat3[E1][S1]/(Km3+[S1])
d[S2]/dt = + kcat2[E2][S2]/(Km2+[S2])
d[P1]/dt = – kcat1[E1][S1]/(Km1+[S1]) – kon3[P1][P2] + kcat3[E1][S1]/(Km3+[S1])
d[P2]/dt = + kcat2[E2][S2]/(Km2+[S2]) – kon3[P1][P2]
d[P1P2Complex]/dt = kon3[P1][P2]
E1 + S1 E1 + P1
E2 + S2 E2 + P2
P1 + P2 P1P2Complex
Modèle d’agent-réaction
d[S1]/dt = – kcat1[E1][S1]/(Km1+[S1])
d[S2]/dt = + kcat2[E2][S2]/(Km2+[S2])
d[P1]/dt = – kcat1[E1][S1]/(Km1+[S1]) – kon3[P1][P2]
d[P2]/dt = + kcat2[E2][S2]/(Km2+[S2]) – kon3[P1][P2]
d[P1P2Complex]/dt = kon3[P1][P2]
new EnzimaticReaction(plasma, E1, S1, P1, kcat1, Km1); new EnzimaticReaction(plasma, E2, S2, P2, kcat2, Km2);
new ComplexFormationReaction(plasma, P1, P2, P1 P2Complex, kon3);
E1 + S1 E1 + P1
E2 + S2 E2 + P2
P1 + P2 P1P2ComplexE3 + S1 E3 + P1
2222
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9
VIIIa + IXa -> VIIIa-IXa
VIIIa-IXa + X -> VIIIa-IXa + Xa
Va-Xa + II -> Va-Xa + IIa
AT3 + (IXa, Xa, XIa, IIa) -> 0
alpha2M + IIa -> 0
I + IIa -> Ia + IIa
TM (endo cell) + IIa -> IIi
AT3(endo cell) + (IXa, Xa, XIa, IIa) -> 0
ProC + IIi -> PCa + IIi
PCa + Va -> 0
PCa + Va-Xa -> Xa
PCa + PS -> PCa-S
PCa + PCI -> 0
PCaS + Va -> 0
PCaS + V -> PCa-S-V
PCa-S-V + VIIIa-IXa -> IXa
PCa-S-V + VIIIa -> 0
Fibroblaste + VIIa -> VII-TF
VII + VIIa -> VIIa + VIIa
VII + VII-TF -> VIIa + VII-TF
IX + VII-TF -> IXa + VII-TF
X + VII-TF -> Xa + VII-TF
TFPI + Xa -> TFPI-Xa
TFPI-Xa + VII-TF -> 0
VII + IXa -> VIIa + IXa
IXa + X -> IXa + Xa
II + Xa -> IIa + Xa
XIa + IX -> XIa + IXa
XIa + XI -> XIa + XIa
IIa + XIa -> IIa + XIa
IIa + VIII -> IIa + VIIIa
IIa + V -> IIa + Va
Xa + V -> Xa + Va
Xa + VIII -> Xa + VIIIa
Xa + Va -> Va-Xa
Exemple d’applicationdu modèle d’agent-réaction
½ secondes ½ secondes
Génération dethrombine
Génération dethrombine
Coagulationnormale
Hémophile B+ NovoSeven
Temps en
Coagulationnormale
Hémophile B Hémophile B
Hémophile A
Temps en
Simulation de la coagulation:patient sain, hémophile, hémophile avec traitement
42 réactions
2323
UB
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Rod
in, 1
0/05
/200
9
Agent-cellule agent situé
Agent-réaction agent non situé
Agent-interface
Agent-interaction
De l’agent-celluleà l’approche systémique
2424
UB
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V
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cent
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in, 1
0/05
/200
9
Modèle d’agent-interface
Réacteurchimique
Réacteurchimique
Réacteurchimique
Interface
Interface
Milieu
Milieu
Milieu
advectiondiffusion
Phénomènesde transport
Phénomènesde relaxation
2525
UB
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V
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in, 1
0/05
/200
9
Phénomènes asynchrones et ordre chaotique
Pas d’équations aux dérivées partielles
Modèle d’agent-interface
Point de vue « agent » :
Agents-interface interaction entre les mailles du milieu
2626
UB
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V
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cent
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in, 1
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/200
9
Veine 3D
Flux
Coagulation :
Réacteur chimique de coagulation : 42 réactions
Exemple d’applicationdu modèle d’agent-interface
2727
UB
OC
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V
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cent
Rod
in, 1
0/05
/200
9
Agent-cellule agent situé
Agent-réaction agent non situé
Agent-interface agent de transport
Agent-interaction
De l’agent-celluleà l’approche systémique
2828
UB
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V
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Rod
in, 1
0/05
/200
9
Modèle génériqued’agent-interaction
Principe d’autonomiedes modèles
Interaction entre modèlesde natures différentes
Simulation multi-modèles
Paradigme systémique
Echange d’informatièreentre organisations
2929
UB
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V
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/200
9
Agentinterface
Agentréaction
Activité
Simulateur
*
Phénomène(organisation)
ComposantAgent interaction
* **
Agentcellule
Agentorgane
Modèle génériqued’agent-interaction
3030
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9
Exemples de modèle génériqued’agent-interaction
Cellule
Noyau
Cytoplasme
Membrane
Milieu
3131
UB
OC
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V
Vin
cent
Rod
in, 1
0/05
/200
9
Kératinocyte
Macrophage
MastocyteVaisseau capillaire
Exemple d’applicationdu modèle d’agent-interaction
3232
UB
OC
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V
Vin
cent
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in, 1
0/05
/200
9
Agent-cellule agent situé
Agent-réaction agent non situé
De l’agent-celluleà l’approche systémique
Agent-interface agent de transport
Agent-interaction multi-modélisation
Approche systémique
3333
UB
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9
Plan
Systèmes multi-agents Expérimentation « in virtuo » Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains Régulation de systèmes multi-agents Conclusions et perspectives
3434
UB
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9
Traitement d’images biologiques
Collaboration : IFREMER Brest
Projet européenFAIR CT 96 1520
Otolithe Statolithe
3535
UB
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9
Traitement d’images biologiques:le cas des otolithes
Approche « agent » :
Etat marqueurEtat enregistreur
Capteurs : perception locale des contours Déplacement : perception de la continuité
3636
UB
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9
Traitement d’images biologiques:le cas des otolithes
Résultats
Agents simples Agents de haut niveau
Bonne estimation de l’âge
3737
UB
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in, 1
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9
Régulation desystèmes multi-agents
La biologie : source d’inspiration pour la communauté SMA ?
SystèmeMulti-agents
BiologiePhénomènesde régulationRégulation
Métaphore biologique
3838
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9
Exemple derégulation biologique
Travaux en immunologie : réponse humorale
Temps
Population delymphocytes B
ProliférationApoptose
M
T4T4act.
Bact.CPA B
Il2
Ag
B
B
B
B
P
P
Ac
Ac
Il4
Il6Il4, Il5
3939
UB
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9
Exemple demétaphore biologique
Lymphocyte B Agent
Il4 Stimulant
Ag Travail à effectuer
Ac Travail effectué
AIS de régulation
&rs
rs
Signalde prolifération
Signald’activation
&
& &
Mitose
Apoptose
Age > maturité
4040
UB
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0/05
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9
Exemple demétaphore biologique
Intérêts de la régulation immunitaire :
Meilleure stabilité des résultats
Auto-adaptation du système Temps de traitement quasi constant
4141
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9
Plan
Systèmes multi-agents Expérimentation « in virtuo » Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains Régulation de systèmes multi-agents Conclusions et perspectives
4242
UB
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9
Conclusion
Intérêts :• Support de réflexion
tester et valider des hypothèses
influence des paramètres
• Préparer des expériences
• Accélérer la mise au point de médicaments
phénomènes complexes
personnalisés
combinés
4343
UB
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9
Perspectives
SMA
Biologie Informatique
4444
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9
