1996-2009 :Évolution dans la prise e n charge de s patie nts infe cté s par le VIH-1

Jade GHOSNMédecine Interne et Maladies InfectieusesCentre Hospitalier Universitaire de Bicêtre

Le Kremlin-Bicêtre

L’épidémie a 25 ans

1981-2009 : Une s eule prévention = le pré s ervatif

1981les premiers

malades

Découverte en 1984 du VIH1, eten 1986 du VIH2

1987: le 1er

médicamentAZT

1996 – 2009Trithérapie , longue

maladie

:

De s ARV aux multithé rapie s ARV (HAART),dé ve loppe me nt de s traite me nts anti-VIH

Évol

utio

n de

l’A

RN

1987Monothé rapie

Ré ponse à 24 se maine s

1994Bithé rapie

Ré ponse à 24 se maine s

0

Variants VIH

q

q

q

q

q

Taux d’erreur de la TI: 1/10.000 nucléotides

Production virale: 109-1010 particules par jour

Toutes les mutations pré-existent avant traitement

Taux de recombinaison: 5 à 10 évènements par cycle

Evolution constante de la quasiespèce

virus s auvage

virus pharmacorés is tant x1

virus pharmacorés is tant x2

Pression du médic. A

Pression des médic. A & B

Médic. A & B & C, …

Virus inactivé

Séle ction de variants rés is tants

Cha

rge

vira

le

Temps

Variants s ens iblesVariants rés is tants

Dé but du traite ment

Rappe l

Cycle du VIH

De s ARV aux multithé rapie s ARV (HAART),dé ve loppe me nt de s traite me nts anti-VIH

Évol

utio

n de

l’A

RN

1987Monothé rapie

Ré ponse à 24 se maine s

1994Bithé rapie

Ré ponse à 24 se maine s

0

De s ARV aux multithé rapie s ARV (HAART),dé ve loppe me nt de s traite me nts anti-VIH

Évol

utio

n de

l’A

RN

1987Monothé rapie

Ré ponse à 24 se maine s

1994Bithé rapie

1996 Association thé rape utique

Ré ponse à 24 se maine s Ré ponse à 24 se maine s

0

Analo gues nuc lAnalo gues nuc léé os idiques os idiques Inhibiteurs non Inhibiteurs non nuc lnuc léé os idiquesos idiques

ZidovudineZidovudine RetrovirRetrovir®® 19871987 NNéé virapinevirapine ViramuneViramune ®®Didanos ineDidanos ine VidexVidex®® 19911991 19961996--19971997ZalcitabineZalcitabine HividHivid®®StavudineStavudine ZeritZerit®® 1994 1994 Lamivudine Lamivudine Epivir Epivir ®® 1995 1995

Inhibiteurs de ProtInhibiteurs de Protéé as eas e

SaquinavirSaquinavir Inviras eInviras e ®® 19961996RitonavirRitonavir NorvirNorvir®® 19961996IndinavirIndinavir CrixivanCrixivan®® 19961996

Nom gNom g éé nnéé riquerique Nom CommercialNom Commercial Nom gNom g éé nnéé riquerique Nom Nom CommercialCommercial

Nom gNom g éé nnéé riquerique Nom Nom CommercialCommercial

ANTIRETROVIRAUX COMMERCIALISES EN 1996ANTIRETROVIRAUX COMMERCIALISES EN 1996

uu Ba is s e s ig n ific a t iv e d e la m o rt a litBa is s e s ig n ific a t iv e d e la m o rt a lit éé

Ta u x d e d é c è s p o u r 1 0 0 0 0 0 ( 1 9 8 3 - 2 0 0 1 )

Mortalité che z le s patie nts infe cté s par le VIH e n France (GERMIVIC St udy Group)

Rosent hal e t a l. AASLD 2004; Ab st ract 572.

0

5

10

15

20

1995(n=17,487)

1997(n=26,497)

2001(n=25,178)

2003(n=20,940)

Per

cent

age

Ov e rall mo rtality AIDS -as s o c . Mo rtality Liv er dis e as e as s o c . mo rtality

Tape r vite , Tape r fort

Le s limite s de s traite me nts antiré troviraux actue ls

1. Malgré le s traite me nts antiré troviraux e fficace s, le virus pe rsiste dans l’organisme

2. Le s traite me nts antiré troviraux actue ls e ntraîne nt de nombre ux e ffe ts se condaire s

3 . Ce rtains patie nts sont e n situation d’é che c virologique sous traite me nt

Lymphocytes T CD4+ quiescents DR-infectés de manière latente

virus compétent pour la réplication sous forme d’ADN-VIH intégré ou provirus

Finzi et coll. , Science 1997, Wong et coll. , Science 1 97, Chun et coll. , PNAS 1997

Constat: dè s 1997, l’hypothè se d’é radication virale se he urte à la pe rsistance du virus dans

un re se rvoir

De miDe mi--vie (jours)vie (jours)

Virions libre s

Lymphoblaste s T CD4+ infe cté s producte urs

LT CD4+ au re pos ave c de l’ADN VIH-1 non inté gré

Virions sur le s ce llule s folliculaire s de ndritique s

Macrophage s infe cté s LT CD4+ au re pos ave c de l’ADN proviral VIH-1 inté gré

De mi-vie s e stimé e s de s diffé re nte s forme s du VIH

00 3030 6060 9090 120120 ??

D’après Siciliano, AIDS 1999, 13 Suppl A : S49-58

• ICONA– Médiane de suivi:

45 semaines

– population: 862 patients naïfs

– Arrêt de traitement: n = 312 (36%)

ToxicitéEchec

Adhésion (-)Autre

La toxic ité es t la princ ipale caus e d’arrêt d’une 1ère ligne de traitement

58%

14%

8%

20%

Caus e of dis continuation:

Les effe ts s econdaires ont une inc idence s ur l’obs ervance

80

60

40

20

0

Obs

erva

nce

(%)

100

= 2 effets s econdaires

> 2 effets s econdaires

= 0,04

66

47

p

Toxicité s des ARV

Toxicité s pré coce s

Intolé rance dige stiveAné mieAlle rgie , HSS

Toxicité s tardive s

MitochondrialeMorphologiqueMé tabolique

•

•••

•

•••

Syndrome d’hype rse nsibilité àl’abacavir

Exanthè me

Abacavir: é tude PREDICT*

*

Randomisation (1:1)ABC – suje ts

naïfs

ABC Monitoring HSR se lonsuivi standard

Traite me nt ave c ABCScre e ning HLAB5701

Exclusion suje tsave c te st (+)

Inclusion suje tsave c te st (-)

Mallal, NEJM 2008

Diarrhées avec le s IP/r:ATV/r e t DRV/r mieux to lérés que LPV/r

KLEAN1

0

5

10

15

20

13

Grades 2–4

n=436

11

n=443

ARTEMIS 3

Grades 2–4

0

5

10

15

20

17

4

n=343n=52n=267

8

14

7

0

5

10

15

20

n=170 n=167

GEMINI2 CASTLE5

Grades 2–4

0

5

10

15

20

11

2

n=441n=437

M05-7304

15

17

0

10

15

20

5

n=331 n=333

Mo de rate /s eve re

Pat

ient

s w

ith

diar

rhoe

a (%

)�

Pat

ient

s w

ith

diar

rhoe

a (%

)�

Pat

ient

s w

ith

diar

rhoe

a (%

)�

Pat

ient

s w

ith

diar

rhoe

a (%

)�

Pat

ient

s w

ith

diar

rhoe

a (%

)�

mg

All g rades

FPV/r 700/100 BID

LPV/r 400/100BID

SQV/r1000/100BID

LPV/r400/100 BID

LPV/r400/100BID

LPV/r800/200QD

DRV/r800/100QD

LPV/r400/100BID

LPV/r800/200QD

LPV/r400/100BID

ATV/r300/100QD

LPV/r QD and FPV/r QD are not licensed in the EUData in figures are from different studies and cannot be compared directlyHatched bars indicate studies with LPV/r Meltrex formulation

Adapted from: 1. Eron J, et al. Lancet 2006;368:476–482 2. Walmsley S, et al. 11th EACS, Madrid, Spain, 24–27 October 2007, Abstract PS1/4

3. Clumeck N, et al. 11th EACS, Madrid, Spain, 24–27 October 2007, Abstract LBPS 7/54. Gathe J, et al. 15th CROI, Boston, MA, USA, 3–6 February 2008, Abstract 775

5. Molina JM et al. Lancet 2008;372:646–655

Toxicité s tardive s

Toxicité mitochondriale

HIV-neg ART naive AZT d4Tnon-ABC/non-thym

no NRTI

(n = 7) (n = 34) (n = 42) (n = 35)(n = 6)(n = 7)

ABC/non-thym

(n=17)

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

3.20

(1586)

3.19

(1564)

3.18

(1523)

3.04

(1095)

3.23

(1707) 2.89

(771) 2.44

(275)

log

10m

tDN

A c

opie

s/ce

llDiffe re ntial e ffe cts of NRTI re gime ns on adipocyte

mtDNA de ple tion in HIV-infe cte d patie nts

Nolan e t al, 6th IW ADRL 2004, W as hington, Abs tract 16

Toxicité s tardive s

Lipodystrophie

Podzam czer e t al. 11th CROI 2004, Abs tract 716

Tous le s INTI n’ont pas le même impact

Physician/Patient Agreed

Moderate/Severe Fat Loss

1.4 1.4 1.4

2.7

15.1

11.6

10.6

9.3

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Face Arms Buttocks Legs

%

wti

hfa

t los

s

ABC/3TC/EFV

d4T/3TC/EFV

Physician/Patient Agreed

Moderate/Severe Fat Loss

1.4 1.4 1.4

2.7

15.1

11.6

10.6

9.3

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Face Arms Buttocks Legs

%

wti

hfa

t los

s

ABC/3TC/EFV

d4T/3TC/EFV

1.4 1.4 1.4

2.7

15.1

11.6

10.6

9.3

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Face Arms Buttocks Legs

%

wti

hfa

t los

s

ABC/3TC/EFV

d4T/3TC/EFV

Toxicité s tardive s

Trouble s mé tabolique sRisque Cardio-Vasculaire

0

1

2

3

4

5

6

TG TC LDL HDL TC/HDLratio

naïve NRTI + PI NRTI + nNRTI

mmol/l

P<0.001

P<0.001

P<0.001

P<0.001

P<0.001

DAD SG: Fontas , JID, 2004

Lipide s sanguins: cohorte D:A:D

(n=7,488)

et al

IDM (n) 16 7 12 19 25 23 12 22 136Suivi (an-pt) 11815 3108 3808 5144 6108 5199 3525 3306 42013

IDM (n) 16 6 3 3 3 2 33Suivi (an-pt) 11815 2585 2294 1980 1525 1424 21623

0 < 1 1-2 2-3 3-4 4-5 5-6 > 6

Friis -Moller N, CROI 2006, Abs .144

Total

109876543210

IPINNTI

145

Incidence IDM selon exposition àclasse ARV chez les patients naïfs pour l’autre classe

IDM

pou

r 1

000

an-p

t (I

C 9

5 %)

Années d’exposition

Infarctus du myocarde : impact de s INNTIs e t de s IPs, cohorte D:A:D

Infarctus du myocarde : impact de s INNTIs e t de s IPs, cohorte D:A:D

Re tarde r la mise sous traite me nt jusqu’à ce qu’e lle

soit indispe nsable !

Quel es t l’objectif du traitement?Res taurer un taux de LT CD4 > 500mm/3

En réduis ant la charge virale en des s ous de la limite de dé tec tion (50 cp/ml)

-

-

RR

0,5

1

1,5

1 year with CD4 < 500/mm 3

1 year with

VL > 500 c/ml

RR

0,5

1

1,5

1 year with CD4 < 500/mm 3

1 year with

VL > 500 c/ml

0,5

1

1,5

1 year with CD4 < 500/mm 3

1 year with

VL > 500 c/ml

Lewden, JAIDS 2007 Ris que de Cancer non S IDABruyand, CROI 2008

Ye ar of Follow-up

CD

4+ C

ell

Cou

nt (

cells

/mm

3 )

Base line CD4+ ce ll count

Me ille ure re stauration de s CD4 quand le nive au e st plus é le vé à l’initiation

Moore R, e t al. IAC 2006. Abst ract THPE0109.

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

0 1 2 3 4 5 6

< 200 cells/mm3

201-350 cells/mm3

> 350 cells/mm3

lemeilleur

…de IAC 2008

Recommandations 2008 pour l’initiation du traitement ARV

Recommandations 2008 pour l’initiation du traitement ARV

SIDACDC stade B

CD4 < 350/mm3

CD4 350-500/mm3 et :• CV > 100 000 c/ml• baisse CD4 rapide ou % CD4 < 15 %• âge > 50 ans• co-infection VHB ou VHC• néphropathie associée au VIH• facteurs de risque cardio-vasculaire• patient motivé et prêt

CD4 > 500/mm3

(toutefois, le traitement ARV peut être envisagé si le patient le demande, notamment pour réduire le risque de transmission sexuelle du VIH)

Infection VIH symptomatique

CD4 < 350/mm3

CD4 > 350/mm3 et :• CV > 100 000 c/ml• baisse CD4 > 100/mm3/an• hépatite B ou C active• néphropathie associée au VIH• facteurs de risque cardio-vasculaire ou d’autres maladies• patient motivé et prêt

Stades B et C

CD4 < 350/mm3

CD4 350-500/mm3 et :• CV > 100 000 c/ml• baisse CD4 > 50-100/mm3/an• âge > 55 ans• co-infection VHC

CD4 > 500/mm3 quelle que soit la charge virale(toutefois, le traitement ARV peut être proposé si le patient le demande et est prêt,)

Traitement ARV recommandé

Traitement ARV peut s ’envis ager

Traitement ARV do it ê tre différé

France (1), Juille t 2008

IAS-US A (2),Août 2008

EACS (3)

Juin 2008

(1) Prise e n charge mé dicale de s pe rsonnes infec té e s par le VIH. Rapport 2008 ; (2) Ham m e r S . JAMA 2008;300:555-70 ; (3) http://www.e acs .e u/

lemeilleur

…de CROI 2009

Faut-il initier plus tôt le premier traitement ARV ?Cohorte NA-ACCORD

Faut-il initier plus tôt le premier traitement ARV ?Cohorte NA-ACCORD

Années depuis 1996

0 2 4 6 8 10

0

0,05

0,10

0,15

0,20

Kitahata M, CROI 2009, Abs . 71

Mortalité cumulée

CD4 > 500 et HAART débuté

(n = 2 616)

CD4 > 500 et HAART différé

(n = 6 539)

lemeilleur

…de CROI 2009

Faut-il initier plus tôt le premier traitement ARV ?Cohorte ART-CC

Faut-il initier plus tôt le premier traitement ARV ?Cohorte ART-CC

500

0,5

1,0

2,0

4,0

400 300 200 100 0

Seuil de CD4 (/mm3) à l’initiation de HAART

350

S terne J, CROI 2009, Abs . 72

Hazard-ratios (décès ) ajus tés ur la période d'attente et les événements non vus

2009: 22 antirétroviraux pour le traitement du VIH

Analogues Nucleos idiques

1. AZT, zido vudine , Retro vir2. ddI, didano s ine, Vide x3. d4T, s tavudine, Zerit4. 3TC, lamivudine, Epivir5. ABC, abac avir, Ziag e n6. TDF, te nofovir, Vire ad7. FTC, e mtric itabine, Emtriva

Inhibiteurs Non Nucleos idiques

8. nevirapine , Viramune9. efavire nz, S us tiva10. etravirine , Inte le nc e

Inhibiteurs Proteas e

11. Indinavir, Crixivan12. rito navir, Norvir13. s aquinavir, Inviras e14. lopinavir/r, Kaletra15. ne lfinavir, Virac ept16. atazanavir, Reyataz 17. fos ampre navir, Te lzir18. tipranavir, Aptivus19. darunavir, Prezis ta

Inhibiteurs d’entrée

20. e nfuvirtide, Fuze o nmaraviro c, Ce ls e ntri

Inhibiteurs de l’intégras e

22. ralte gravir

•

•

• de la

•

•

21.

Composition du traite me nt

• 2 INTI

• 1 IP/r

• 1 INNTI

lemeilleur

…de IAC 2008

Recommandations pour le traitement antirétroviral initial en 2008

Recommandations pour le traitement antirétroviral initial en 2008

Recommandé Alternative Recommandé Alternative

Schéma avec INNTI EFV NVP +ABC/3TCTDF/FTC

ddI + (3TC ou FTC)ZDV/3TC

Schéma avec IP/rATV/r qdFPV/r bidLPV/r bid

SQV/r bid + ABC/3TCTDF/FTC ZDV/3TC

Recommandé Recommandé Alternative

Schéma avec INNTI EFV

+ ABC/3TCTDF/FTC ZDV/3TC

Schéma avec IP/r

ATV/r qdDRV/r qd

FPV/r qd ou bidLPV/r qd ou bid

SQV/r bid

Recommandé Alternative Recommandé Alternative

Schéma avec INNTI EFVNVP -

+ ABC/3TCTDF/FTC

ZDV/3TCddI + (3TC ou FTC)

Schéma avec IP/rATV/r qd

FPV/r qd ou bidLPV/r qd ou bidSQV/r qd ou bid

DRV/r

1 ARV de ce tte colo nne + 2 INTI

France (1), Juillet 2008

IAS -US A (2), Août 2008

EACS (3), Juin 2008

(1) Prise e n charge mé dicale de s pe rsonnes infec té e s par le VIH. Rapport 2008 ; (2) Ham m e r S . JAMA 2008;300:555-70 ; (3) http://www.e acs .e u/

Ge stion de s complications lié e s aux traitements antiré troviraux

Toxicité à long te rme

Lipodystrophie

RAVEDes ign

Thymidine analogue rec ipients

(n = 105)

randomis ed 1:1

48 wks

48 wks

Moderate-Severe Lipoatrophy

Any CD4 cell count

HIV RNA <50 c/mL

Stable ARV Therapy for >24 weeks

TDF QD+ NRTI + PI, PI/r or NNRTI

No his tory o f TDF or ABC us e or res is tance

Adequate Renal and Hepatic Function at bas eline

ABC BD

+ NRTI

+ PI, PI/r or NNRTI

199

393

198

316

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

Baseline Wk 24 Wk 48

Time (wk)

TDF (n = 52) ABC (n = 52)

Lim

b F

at (

gram

s)

Median Bas eline Limb Fat TDF 3.0 kg, ABC 2.9 kg

= .97

RAVE: Median Change in Limb Fat by DEXA

P

Moyle GJ. Presented at: the 12th CROI; February 22–25, 2005; Boston, Mass. Abstract 44LB.44LB.

Pioglitazone

Placebo

0,00

0,10

0,20

0,30

0,40

0,50

0 48 Semaine

Différence = 0,33 kg(IC 95 % : 0,10-0,56) ; p = 0,051

0,00

0,10

0,20

0,30

0,40

0,50

0 48 Semaine

Différence = 0,40 kg(IC 95 % : 0,12-0,69) ; p= 0,013

0,00

0,10

0,20

0,30

0,40

0,50

0 48Semaine

Différence = 0,10 kg(IC 95 % : -0,22-0,44) ; p= 0,4

Modification moyenne de graisse de cuisse au DEXA (ITT)

0,38

0,05

Ens emble des patientsEns emble des patients

kg

0,45

0,04

Patients s ans d4T à J0Patients s ans d4T à J0kg

0,17

0,07

Patients s ous d4T à J0Patients s ous d4T à J0kg

Slama L. , CROI 2006; Abs. 151LB

Pioglitazone pour la lipoatrophie : e ssai LIPIOT

Toxicité à long te rme

Inte rruptions thé rape utique s???

• Evolution immunologique– Critère de jugement principal : % CD4 < 300/mm3

• bras TI : n = 7 (3,6 %) vs bras TC : n = 3 (1,5 %)• non-infériorité du bras TI démontrée : IC 95 % = -1,6 % ; 5,6 %

S 0

193196

S 8

187189

S 16

175186

S 24

170178

S 32

169171

S 40

163172

S 48

158167

S 56

155155

S 64

150154

S 72

150153

S 80

143145

S 88

144141

S 96

149147

CTIT

Evolution des CD4 à S96Evolution des CD4 à S96

300

400

500

600

700

800

900

1000

1100

1200

p < 0,0001Tes t de Wilcoxon

- 155

- 8

Mé

dian

e C

D4,

IQ

R (

/mm

3) TI

TC

Marchou B. , CROI 2006, Abs. 104

Essai WINDOWInte rruption fixe : 8 se m « on » - 8 se m « off »

Trivacan ANRS 1269 Study De sign

840 naïve adults with 150-350 CD4 received HAART Randomized if > 6 months HAART and CD4 > 350 and VL < 300 (n= 651)

CD4-guided arm (STI)( n = 216)

Continuous treatment arm (CT)(n = 110)

Fixed STI 2 months off/4 months onStill ongoing (n =325)

Stop at CD4 > 350Start at CD4 < 250

Primary outcome (mortality, s evere morbidity (death and WHO s tage 3 or 4), and CD4>350) after a median follow-up of 20 months

Danel, Lance t 2006

Trivacan ANRS 1269 trial Se ve re morbidity

Incidence rate / 100 P-Y

Cont CD4-guided IRR p

Overall severe morbidityMortality

Tuberculosis

6.70.62.3

17.61.23.6

0.380.480.65

< 0.0010.570.47

Invasive bacterial diseases

Overall 0.6 9.0 0.06 <0.001

With bacteraemia 0.0 5.1 0.00 <0.001

Oro-pharyngeal candidiasis 2.3 6.4 0.36 0.05

79% of s evere morbidity epis odes occurred in patients with 200-500 CD4Pre-HAART VL>5 log and BMI<20.5 at bas e line as s ociated with s evere morbidity

Danel, Lance t 2006

Trivacan ANRS 1269 trial Evolution of mean CD4 counts

randomization

CD4-guide d

Continuous

Danel, Lance t 2006

Vaccins thé rape utique s

• Objectifs: • induire ou restaurer une réponse

immune T spécifique anti-VIH• évaluer l’influence de l’immunisation

sur le rebond viral après arrêt thérapeutique

– Populations: patients traités avec contrôle virologique prolongé

Étude VAC-IL-2 (ANRS 093)

Contrôle s (n = 37) (766 CD4/ l)

Immunisation (n = 33) (713 CD4/ l)

ALVAC/Lipo-6TS0-S4-S8-S12

IL-2S16-S24-S32

Arrêt des ARV S40

Reprise des ARV :

CV > 50 000 copies/ml à S44

CV > 10 000 copies/ml après S48

• Immunisation par ALVAC vCP 1433/ lipopeptides, suivie par interleukine-2

m

m

Lévy, AIDS 2005

Ré ponse virologique

• Succès virologique: 5% (contrôle) vs 24% (Vac-IL-2), associé à la réponse proliférative

• Délai de reprise du traitement: 29 j (contrôle) vs 42 j (Vac-IL-2)

ComplicationsVIH et Sys tème Nerveux Central

lemeilleur

…de CROI 2009

Aquitaine (Bordeaux)(1) Neuradapt (Nice)(2) Sigma (Bicêtre)(3)

Prévalence TNC 24 % 23 % 49 %

N patients (% hommes) 230 (78 %) 158 (79 %) 37 (73 %)

Âge moyen, ans 46 44 67 (60 à 84)

Sous ARV 88 % 86 % 97 %

CV indétectable < 50 c/ml : 80 % < 40 c/ml : 54 % < 40 c/ml : 97 %

CD4/mm3 actuelCD4/mm3 nadir

médiane : 505< 200 = 46 %

moyenne : 558nadir : ND

médiane : 519médiane : 207

Facteurs de risque CV ND Diabète, HTA = 8 % 68 %

Co-infection VHC 19 % 22 % ND

Aquitaine : facteurs associés avec TNC : âge élevé, inactif ou retraité, niveau d’éducation faible, stade C, Ag HBs+. Un nadir bas de CD4 est associé au déficit de certains tests

Neuradapt : prévalence TNC plus élevée si stade C, co-infection VHC, absence de traitement anti-dépresseur, CD8 élevés, traitement en cours par IP ; pas de du score de pénétration des ARV dans le LCR selon présence ou non TNC ; seuls 35 % des patients ont un bilan neuropsychologique normal

Troubles neurocognitifs chez le patient VIH :expériences françaises

Troubles neurocognitifs chez le patient VIH :expériences françaises

3 études françaises transversales des troubles neurocognitifs (TNC)

⇒

⇒≠

(1) Bonne t F, CROI 2009, Abs . 474 ; (2) Vass sallo M, CROI 2009, Abs . 464 ; (3) Dulious t A, CROI 2009, Abs . 459

Nouve lle s classe s

Structure enveloppe du VIH et ciblespour l’inhibition de la fixation et de la fusion

Structure enveloppe du VIH et ciblespour l’inhibition de la fixation et de la fusion

Adapté de Moore J.P. e t al., Proc Natl Acad S ci US A. 2003;100:10598-10602

FixationCo-récepteur

CCR5/CXCR4(R5/X4)

Inhibiteurs CCR5

Fus ionVirus -Cellule

InhibiteursFus ion gp41

gp120

Boucle V3

Fixation CD4

CD4

Membranecellule

Inhibiteurs de l’attachement

Inhibite ur de fusion: Fuzé on®

Inhibite ur de fusion: Fuzé on®

En atte ndant la forme « re tard »….

Antagoniste s de CCR5

Vicriviroc: phase II

Maraviroc: AMM obte nue fin 2008

lemeilleur

…de IAC 2008

Maraviroc et restauration immunitaireAnalyse dans les essais MOTIVATE 1 et 2Maraviroc et restauration immunitaireAnalyse dans les essais MOTIVATE 1 et 2

• Essais MOTIVATE 1 et 2 : patients prétraités, randomisé en 3 bras :– MVC bid + traitement optimisé (TO)– MVC qd + traitement optimisé (TO)– placebo + traitement optimisé (TO)

0 2 4 8 12 16 20 24 32 40 48

p = 0,013 (MVC versus placebo)

0

20

40

60

80

100

120

140

0

20

40

60

80

100

120

140

0 2 4 8 12 16 20 24 32 40 48

p < 0,05 (MVC versus placebo)

Patients ayant eu au moins 1 fois une CV < 50 c/ml

Patients n’ayant jamais eu une CV < 50 c/ml

D. Asm uth, IAC 2008, Abs . TUPE0050

S e maine

Médiane d’augmentation des CD4 (/mm3)

S e maine

59

43

10

TO + placebo (n = 140)

TO + MVC qd (n = 162)

TO + MVC bid (n = 159)

126

125

96

TO + placebo (n = 68)

TO + MVC qd (n = 251)

TO + MVC bid (n = 267)

Inhibite urs de l’inté grase

0 2 4 8 12 16Week

0

20

40

60

80

100

Per

cent

of

Pat

ient

s W

ithH

IV R

NA

<50

Cop

ies/

mL

MK-0518 200 mg 40 38 35 31 25MK-0518 400 mg 42 39 36 31 27MK-0518 600 mg 42 40 35 32 28OBT Alone 43 43 36 31 27

B. Grinsz t e jn, CROI 2006B. Grinsz t e jn, CROI 2006

Le s dé fis de l’infe ction VIH

• Survie plus longue : Survie des patients infectés par le VIH identique à celle de la population générale si succès virologique et CD4 > 500/mm3

• Vieillissement de la population – Risque cardiovasculaire

– Troubles cognitifs

– Cancers…

Be soins de nouve lle s molé cule s

Environ 35% de s patie nts ont une ré plication virale pe rsistante e t 4 % de s patie nts sont e n situation d’é che c thé rape utique sé vè re

be soin de nouve lle s molécule s

20 % de s patie nts sont porte urs du VHC e t du VIH10% de s patie nts sont porte urs du VHB e t du VIH

be soin de molé cule s active s sur ce s diffé re nts virus

40% de s patie nts ont dé ve loppé de s é vé ne me nts indé sirable s

be soin de molé cule s moins toxique s

Le s dé fis de l’infe ction VIH

•

••

•

â

â

â

Bilan de 10 ans de HAART

Importance de l’obse rvance , impact diffé rent avec INNTIs e t IPs

• Quelques certitudes….– Diminution de la mortalité et des morbidités

– Espérance de vie gagnée > 15 ans

– Eradication virale impossible

– Réduction maximale du risque d’évolution virale et d’émergence de résistance si CV < 50 c/ml

– Interruptions thérapeutiques : échec de la stratégie quelle que soit l’indication

–

Conclusion

Patients With Virolo gic Failure by Ye ar of Starting HAART

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002

Pat

ient

s (%

)

Patients With Virolo gic Failure by Ye ar of Starting HAART

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002

Pat

ient

s (%

)

25

303134

3942

40

0

10

20

30

40

50

25

303134

3942

40

0

10

20

30

40

50

Disponibilité pré visionne lle de s nouve aux antiré troviraux

Bevirimat

Maraviroc

GS-9137

TMC278Etravirine

Apric itabine

Brecanavir

CXCR4 inhibitors

MK-0518

TNX-355

Vicriviroc

IPsINNTIINTI

Inhibiteurs de maturation

Inhibiteurs de l’intégrase

Inhibiteurs d’entrée

2006 2007 2008 2009 2010

Obs tacles à l’obs ervance

Implication des EI dans l’interruption des multithérapies ARV (HAART) (7)

34

% de patients ayant interro mpu la multithérapie ARV en rais o n d’un EI particulier*30

25

20

15

10

5

0

é

é

é é é é’ é

éé

7. O’Brien ME ; :407–414.

(n = 84)

* Plusieurs motifs peuvent avoir été notés pour un même sujet

e t al., JAIDS 2003

An mie

Naus es

Diarrh es

Vomissements

Troubles GI

Dysphagie

C phal es

Insomnies

R actions d hypersensibilit /éruptions cutanées

Fatigue/puisement

Vertiges

Neuropathie Num ration absolue des neutrophiles

anormale

27

1816

12 11

7 7 6 6 5 5 5 5

Les obs tacles à l’obs ervance 1x/j contre 2x/j

80

60

40

20

0

100Obs ervance Satis fac tion

Simplification

Pat

ient

s (%

) jug

és o

bser

vant

s

Pat

ient

s (%

) jug

és p

lus

sati

sfai

ts

80

60

40

20

0

100

2x/j (n = 367)1x/j (n = 611) 1x/j (n = 611)

2x/j (n = 367)

Total ÉchecNouveau SimplificationTotal ÉchecNouveauArribas JR XV IAS 2004: Poster 5780.

54 56 54 51

41

52

3931

61 6357

6053 55

45

58

* < 0,05

**** **

**

e t al.,

p

Suivi de l’adulte infecté par le VIH

La prise en charge initiale du patient doit être globale, intégrant aspects thérapeutiques, psycho-sociaux et préventifs.

Un bilan précis (clinique, immuno-virologique, métabolique, FDR cardio-vasculaires) est nécessaire avant de débuter un traitement afin de disposer d’éléments de référence.

Le suivi médical d’un patient sous traitement est complexe, nécessitant l’implication d’une équipe hospitalière spécialisée et d’un médecin traitant formé. Une synthèse annuelle en HDJ est recommandée.

L’obs ervance es t l’un des éléments es s entie ls du s uccès thérapeutique. Les interventions s tructurées des tinées à améliorer l’obs ervance ont démontré leur efficacité. Il es t recommandé de promouvoir la formation s pécifique des équipes s oignantes au s outien à l’obs ervance, et d’organis er des cons ultations s pécifiquement dédiées à l’éducation thérapeutique.