3_Retraitement_Rituximab

Evidence Based Medicine Recommandations officielles Avis des experts

Décembre 2007

Prise en charge pratique des patients sous rituximab 1

Le rituximab est administré de façon séquentielle en deux perfusions de 1g à14 jours d’intervalle dans la polyarthrite (PR) en échec ou en cas d’intolérance àau moins un anti-TNF� (AMM 2006 dans la PR). Dans la majorité des cas, uneréponse clinique est observée dans les 16 semaines suivant la 1ère perfusion (1-3).Le patient est considéré comme répondeur clinique si son score DAS (DiseaseActivity Score) 28 s’améliore d’au moins 1.2 à la 16ème semaine après la 1ère perfusionavec l’objectif d’obtenir une réponse définie par un DAS 28 < 3.2 ou SDAI (SimplifedDisease Activity Index) < 11 ou CDAI (Clinical Disease Activity Index) < 10. Chez cesrépondeurs, la durée de l’efficacité du rituximab (2 x 1g) est habituellement de6 à 9 mois (4).Les modalités de retraitement ont été discutées par des experts européens etcanadiens dans un document de consensus consacré à l’emploi du rituximab dansla PR (5).

En suivant les recommandations de pratique clinique (6), les données cliniques minimalesà recueillir sont :● les éléments nécessaires pour le calcul du DAS 28 ou du SDAI, ou au moins des para-

mètres objectifs tels que le nombre d’articulations gonflées et la CRP (7)● la liste des autres localisations symptomatiques articulaires et périarticulaires● la recherche de manifestations extra-articulaires● la durée du dérouillage matinal● l'existence de réveils nocturnes

Les données biologiques minimales à recueillir sont la vitesse de sédimentation et laprotéine C-réactive.

L’évaluation de l’évolution structurale se fera en comparant les articulations pincées et/ouérosives sur des radiographies annuelles des mains, des poignets et des pieds. On pourraaussi comparer l’évolution des autres articulations symptomatiques.

Le suivi de l’efficacité et de la tolérance est identique à celui d’un premier traitement.

● La réponse clinique et biologiqueL'objectif d'un traitement est d'obtenir à partir de la 16ème semaine une baisse du DAS 28d'au moins 1.2 avec une maladie dont l'activité doit être faible. Cette faible activité estdéfinie par un DAS 28 ≤ 3.2. D’autres critères d’évaluation utilisés dans les essais

Quel est le suivi d’un patient retraité ?

Comment faut-il surveiller le patient après un traitement par le rituximab ?

Retraitement par rituximab au cours de la PR

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thérapeutiques tels que le SDAI, CDAI ou le HAQ peuvent aussi être cités, mais semblentmoins adaptés à la pratique clinique quotidienne.

La surveillance de la réponse au rituximab justifie donc une évaluation au moins trimes-trielle de l'activité clinique et biologique inflammatoire : • recueil des données nécessaires au calcul du DAS 28 • au minimum des données objectives comme le nombre d’articulations gonflées, la

CRP et/ou la VS.La surveillance de l’efficacité structurale se fera par un contrôle radiologique des mains,des poignets et des pieds environ 1 an après la perfusion.

● La toléranceLe seul élément de suivi biologique justifié par le rituximab est un hémogramme tous les3 mois en raison des risques de neutropénie tardive observée chez près de 8% depatients traités par le rituximab pour un lymphome. Il n’est pas utile pour juger del’efficacité de doser le taux d'immunoglobulines et le taux de lymphocytes B circulants(13). Cependant, le dosage des IgG avant retraitement est utile et doit être conseillé surtouten cas de retraitements itératifs pour dépister des patients qui pourraient avoir unrisque infectieux augmenté. Ce suivi biologique doit également tenir compte des traite-ments associés, en particulier le méthotrexate qui justifie un suivi biologique spécifique.

Le retraitement n’est justifié que chez le malade répondeur en cas de rechute clinique.Cette rechute est définie par les experts européens et canadiens comme une aggravationdu DAS ≥ 0.6 ou un patient qui garde une maladie active avec un DAS 28 > 3.2 ou unCDAI > 10 ou un SDAI > 11. Cette rechute ne survient habituellement qu’après la réapparitiondes lymphocytes B circulants et éventuellement la réapparition des anticorps, mais ce n’estpas obligatoire.Ce retraitement n’est recommandé qu’après un intervalle ≥ à 24 semaines après la1ère perfusion s’il n’y a pas eu d’éléments indésirables sévères liés au traitement.

Les données de retraitement disponibles ont utilisé la même dose que le traitement initial,c’est-à-dire 1000mg à J1 et J14 avec la même prémédication (méthylprednisolone, anti-histaminique, paracétamol). Cependant, pour l’instant, la meilleure stratégie de retraitementn’est pas connue et des études sont en cours avec des doses plus faibles.

L’efficacité du retraitement a été uniquement analysée chez des patients participant àl’extension ouverte d’études ou des observations individuelles. L’efficacité de ces retraitements(après échec du méthotrexate ou des anti-TNF�) est généralement comparable au traitement

Quelle est l’efficacité du retraitement ?

À quelle dose faut-il retraiter ?

Quand faut-il retraiter ?

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initial avec parfois un bénéfice supérieur observé lors du 2ème traitement mais l’expérienceactuelle est limitée (6, 14, 15). En cas de retraitement après échec aux anti-TNF�, l’efficacitésemble meilleure en cas d’échec à 1 anti-TNF�, comparé aux patients en échec à au moins2 anti-TNF� (16).

● En cas d’absence de réponse à un 1er traitement, il n’y a pas d’indication à retraiter.

● Mais un cas particulier peut s’envisager exceptionnellement. Le patient n’a pas réponduselon les critères consensuels (pas d’amélioration du DAS d’au moins 1.2 à 16 semaines)mais a une réponse partielle (amélioration du DAS < 1.2) et/ou de durée courte(< 16 semaines). Dans ce cas, en cas d’impasse thérapeutique, la décision deretraitement peut être rediscutée avec un expert.

● Peut-on reprendre un anti-TNF� ?Les anti-TNF� ont été repris chez un nombre limité de patients n’ayant pas répondu aurituximab. Dans une étude portant sur 78 patients, les anti-TNF� ont été repris 4 moisaprès le rituximab avec une certaine efficacité et une tolérance qui ne semblent passignificativement différentes de celles que l’on observe sous anti-TNF� en dehors de touttraitement préalable par le rituximab. Il est recommandé de ne reprendre un anti-TNF�

qu’après la 16ème semaine après la 1ère perfusion de rituximab (7-9).

● Peut-on reprendre une autre biothérapie ?Il n’y a pas d’expérience actuelle concernant la prise d’anakinra ou d’abatacept après lerituximab. Le délai entre la perfusion de rituximab et l’introduction d’un nouveau traite-ment biologique n’est pas connu. Il est recommandé de ne pas introduire une nouvellebiothérapie autre que les anti-TNF� :• avant la 24ème semaine suivant la perfusion de rituximab,• et/ou chez les patients ayant fait des complications infectieuses (considérées comme

significatives) et gardant une lymphopénie B complète.Chez les patients gardant une lymphopénie B périphérique complète (sans complication),l’introduction d’une nouvelle biothérapie doit être prudente en l’absence de données detolérance. Il est recommandé d’attendre la réapparition des lymphocytes B circulants.Des données complémentaires sont nécessaires pour mieux évaluer ces stratégies.

Actuellement, l’expérience est limitée, mais l’extension des études de phases II et III a permisde colliger un certain nombre de patients retraités avec au total une exposition de 2438patients-années (septembre 2006) (tableaux 1, 2, 3, 4). Ces données montrent :

Quel est le risque des traitements répétés ?

Peut-on reprendre un anti-TNF� ou un autre biomédicament après le rituximab ?

Peut-on retraiter un patient qui n’a pas répondu à un 1er traitement ?

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● la réduction du nombre de réactions à la perfusion (tableau 2)● l’absence d’augmentation significative du nombre d’événements indésirables graves● une augmentation des complications infectieuses (tableau 1) mais sans majoration de

la fréquence des infections sévères● une fréquence croissante de sujets avec des taux d’immunoglobulines d’isotype IgM et

à un degré moindre d’IgG inférieurs à la valeur normale mesurées 24 semaines aprèstraitement par rituximab mais sans différence à 48 semaines (tableau 4). Il existe unetendance quoique non statistiquement significative, à une augmentation de l'incidenced'infections sévères chez les patients ayant un taux bas d'IgG (tableau 3)

● l’absence de tuberculose, d’infection opportuniste ou de réactivation virale● l’absence de syndrome lympho-prolifératif ou d’augmentation du risque d’affection

néoplasique avec actuellement 36 cancers chez 32 patients (pour une exposition de2438 patients-années)

La fréquence d’apparition d’Ac anti-chimérique (HACA) sous rituximab dans les PR est del’ordre de 10% (3, 9, 10) mais il n’y a pas d’élément actuel pour savoir si lors d’unretraitement, leur taux et leur prévalence vont varier. L’impact de ces HACA sur l’efficacitéet la tolérance lors de traitements répétés n’est pas connu.

Le rituximab est efficace dans les PR avec, et probablement sans FR, mais les étudesdémontrant l’efficacité du médicament dans ce sous-groupe de patients sont moins nom-breuses. Il a été récemment démontré que l’efficacité du rituximab était moins bonne chezles patients n’ayant ni FR, ni anti-CCP (12). L’importance de la persistance ou de la dispa-rition des FR et des anti-CCP n’est pas connue avant retraitement pour prédire l’efficacité.Il n’y a donc pas d’intérêt pratique à surveiller leur taux après traitement.

Un retraitement par le rituximab peut être envisagé chez les patients ayant réponduà un premier traitement. Ce retraitement peut être effectué après un délai ≥ 24 semainesaprès la 1ère perfusion chez les patients répondant aux critères suivants :1. Patient n’ayant pas développé d’effets indésirables contre-indiquant l’utilisation du

produit2. Patient dont la maladie s’est réactivée avec une augmentation du DAS 28 ≥ 0.63. Et/ou patient avec une activité résiduelle de la maladie définie par un score

DAS 28 > 3.2

Quelle est l’importance de la persistance de facteurs rhumatoïdes (FR)et/ou d’anti-CCP avant retraitement ?

Quelle est la prévalence et l’importance des Ac anti-chimériques (HACA)en cas de traitements répétés ?

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● Tableau 1 - Effets indésirables sévères déclarés selon le nombre de traitementsdans la PR (données cumulées à septembre 2007) (17)

IC : intervalle de confiance

● Tableau 2 - Réaction à la perfusion selon le nombre de traitement (données cumulées à septembre 2007) (17)

Événements indésirables = définis par un prurit, une fièvre, un rash/urticaire, des frissons, deséternuements, une toux, une irritation de la gorge, une hypo ou une hypertension artérielle, un bron-chospasme ou un œdème angioneurotique

SE = événements sérieux

* 1 seule réaction anaphylactoïde

1er traitement(n = 1053)

2ème traitement(n = 684)




1ère perfusion 26% dont 5 SE*

14% dont 1 SE 10% 11% 10%

2ème perfusion 9% dont 2 SE

5% dont 1 SE 2% 2% 2%





Exposition (pt-années) 1362.89 717.3 268.11 73.97

Nombre totald’effets indésirables

n (%)931 (88) 553 (81) 228 (72) 93 (65)

Effets indésirablessévères n (%) 187 (18) 105 (15) 39 (10) 4 (3)

Nombre d’infections 1083 608 260 75

Infections/100 pt-années (IC)

79.46 (74.87-84.34)

84.76 (78.28-91.77)

96.97 (85.87-109.50)

101.4 (80.86-127.15)

Nombre d’infectionssévères 73 33 17 4

Infections sévères/100 pt-

années (IC)

5.36 (4.26-6.74)

4.6 (3.27-6.47)

6.34 (3.94-10.20)

5.41 (2.03-14.41)

Tableaux

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● Tableau 3 - Taux d’infections et d’infections sévères en fonction des quartilesd’IgG et IgM à l’inclusion

et IgM à l’inclusion

IC : intervalle de confiance

● Tableau 4 - Évolution de taux d’immunoglobulines selon le nombre de traite-ments dans la PR (ACR 2006) (19)

1) Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, Dougados M, Furie RA, Genovese MC, et al.Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy : Results of a multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safetyat twenty-four weeks.Arthritis Rheum 2006;54:2793-806.

2) Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, Schechtman J, Szczepanski L, Kavanaugh A, et al.The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexatetreatment : results of a phase IIB randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial.Arthritis Rheum 2006;54:1390-400.

3) Edwards JC, Szczepanski L, Szechinski J, Filipowicz-Sosnowska A, Emery P, Close DR, et al.Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis.N Engl J Med 2004;350:2572-81.

4) van Vollenhoven RF, Cohen S, Pavelka K, Kavanaugh A, Tak PP, Greenwald M, et al.Response to rituximab in patients with rheumatoid arthritis is maintained by repeat therapy : results ofan open-label trial.Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl 2):510.

5) Smolen JS, Keystone EC, Emery P, Breedveld FC, Betteridge N, Burmester GR, et al.Consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis.Ann Rheum Dis 2007;66:143-50.

Références

Évaluation à 24 semaines





Ig totales (< N) 1 (0.1%) 2 (0.7%) 0 0

IgG (< N) 13 (1.4%) 16 (4.3%) 4 (5.9%) 0

IgA (< N) 7 (0.8%) 2 (0.5%) 1 (1.5%) 0

IgM (< N) 93 (10.3%) 69 (18.5%) 16 (23.5%) 6 (54.5%)

1er quartile(n = 264)

(le plus bas)2ème quartile(n = 263)

3ème quartile(n = 264)

4ème quartile(n = 264)

(le plus haut)IgG

Limites du quartile (g/l) 3.93-9.91 9.92-11.9 11.0-14.1 14.5-39.5Taux d’infections(toutes infections) n/100 pt/années (IC95%)

95.3(87.5-103.7)

88.8(81.7-96.6)

77.6 (70.9-84.9)

74.4(68.0-81.3)

Taux d’infections sévères n/100 pt/années (IC95%)

6.4(4.6-8.9)

5.8(4.2-8.0)

5.4(3.9-7.6)

4.0(2.7-5.9)

IgMLimites du quartile (g/l) 0.28-1.03 1.04-1.40 1.41-1.98 1.99-8.53Taux d’infections (toutes infections) n/100 pt/années (IC95%)

90.2 (82.7-98.4)

75.3 (68.7-82.5)

85.8 (78.6-93.6)

84.0 (77.4-91.1)

Taux d’infections sévères n/100 pt/années (IC95%)

6.4 (4.6-8.9)

4.5 (3.1-6.5)

6.0 (4.3-8.4)

4.8 (3.4-6.7)

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6) Keystone E, Fleischmann R, Emery P, Chubick A, Dougados M, Baldassare AR, et al.Long-term efficacy and safety of a repeat treatment course of rituximab in rheumatoid arthritis inpatients with an inadequate reponse to one or more TNF inhibitors.Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl 2):323.

7) Breedveld FC, Kim D, Agarwal S, Cooper S, Burke L, Matteson EL, et al.Safety of the inhibitors in rheumatoid arthritis patients previously treated with rituximab.Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl 2):178.

8) Genovese MC, Breedvelt FC, Emery P, Moreland LW, Keystone E, Matteson EL, et al.TNF inhibitors in rheumatoid arthritis patients previously treated with rituximab.Arthritis Rheum 2006;54(Suppl 1):726.

9) Keystone E, Fleishmann RM, Emery P, Chubick A, Dougados M, Baldassare AR, et al.Long-term efficacy and safety of a repeat treatment course of rituximab in rheumatoid arthritis patientswith inadequate response to one or more TNF inhibitors.Arthritis Rheum 2006;54(Suppl 1):725.

11) Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, Schechtman J, Szczepanski L, Kavanaugh A, et al.The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexatetreatment : results of a phase IIb double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial (DANCER).Arthritis Rheum 2006;54:1390-400.

12) Tak PP, Cohen SB, Emery P, Saadeh CK, De Vita S, Donohue JP, et al.Clinical response following the first treatment course with rituximab : effect of baseline autoantibodystatus (RF, anti-CCP). Ann Rheum Dis 2007;66(Suppl 2):338.

13) Emery P, Breedveld F, Martin-Mola E, Pavelka K, Szczepanski L, Hagerty D, et al.Relationship between peripheral B cell levels and loss of eular response in rheumatoid arthritispatients treated with rituximab.Ann Rheum Dis 2007;66(Suppl 2):124.

14) Emery P, Furst DE, Fenaccioli G, Udell J, van Vollenhoven RF, Rowe K, et al.Sustained efficacy of repeat treatment courses of rituximab in rheumatoid arthritis patients with an ina-dequate response to disease-modifying anti-rheumatic drugs.Ann Rheum Dis 2007;66(Suppl 2):430.

15) Keystone E, Fleischmann RM, Emery P, Chubiek A, Dougados M, Baldassare AL, et al.Repeated treatment courses of rituximab in rheumatoid arthritis: sustained efficacy in patients with aninadequate response to one or more TNF inhibitors.Ann Rheum Dis 2007;66(Suppl 2):432.

16) Kremer JM, Tony HP, Genovese MC, Tak PP, Luggen M, Bombardieri S, et al.Repeat treatment with rituximab in active RA patients: long-term efficacy in patients with one versustwo or more prior TNF inhibitors.Ann Rheum Dis 2007;66(Suppl 2):432.

17) van Vollenhoven RF, Emery P, Bingham C, Keystone E, Greenwald M, Moreland LW, et al.Long-term safety data from extended follow-up and repeat use of rituximab in rheumatoid arthritis.Ann Rheum Dis 2007;66(Suppl 2):88.

18) Genovese MC, Emery P, Ruderman E, Keystone E, Furst DE, van Vollenhoven RF, et al. Immunoglobulin levels and infection rates in patients with rheumatoid arthritis treated with repeatedcourses of rituximab. Arthritis Rheum 2007;56:S149.

19) Genovese MC, Emery P, Ruderman E, Keystone E, Boling E, van Vollenhoven RF, et al.B-Cell depletion/repletion patterns, immunoglobulins, and infection rates with repeated rituximab courses.Arthritis Rheum 2006;54(Suppl 1):1983.

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