ABSORPTION ORALE & RECTALE

ABSORPTION ORALE & RECTALECATHERINE BERGERON

R2- ANESTHÉSIE

ABSORPTION ORALELieu : Petit intestin

Début action - Surface de contact- Vitesse de vidange gastrique- Motilité GI

Premier passage hépatique

Les Rx absorbés par la voie GI vont transiter par le système porte et être soumis au métabolisme hépatique avant de rejoindre la circulation systémique (et les récepteurs des molécules)

Explique la différence entre l’effet pharmacologique d’une dose orale ou IV de certains Rx

Exemples : Lidocaïne, Propanolol

ABSORPTION ORALEAVANTAGES

– Facilité d’administration– Faible coût– Usage ambulatoire

DÉSAVANTAGES

– Dégradation du médicament par les enzymes digestives ou l’acidité gastrique

– Irrégularités dans l’absorption médicamenteuse (aliments, autres Rx)

– Médicaments peuvent être métabolisés par des enzymes ou des bactériesavant de parvenir à la circulation systémique

Orale– Dégradation importante a/n hépatique

– Soumis au premier passage hépatique

– N’atteint pas des concentrations plasmatiques suffisantes

lorsqu’administrée par la voie orale

NITROGLYCÉRINE

Une question de pHForme non-ionisée

– Forme active– Liposoluble– Traverse les barrières lipidiques (tractus GI, Barrière hémato-

encépalique, épithélium rénal, hépatocytes, placenta)

Forme ionisée– Forme inactive– Hydrosoluble– Absorption limitée au niveau du tractus GI– Limite le métabolisme hépatique– Limite la réabsorption via les tubules rénaux

Une question de pHAcides faibles

– Hautement ionisés dans des milieux alcalins– Ex : Barbituriques

Aspirine

Bases faibles :– Hautement ionisés dans des milieux acides– Ex : opioïdes, anesthésiques locaux

SUBLINGUALE / BUCCALESublinguale

– Évite le 1er passage hépatique

– Ex : Nitro PO inefficace vs Nitro S/L

BuccalePlacer RX entre la joue et la gencive

– Alternative à la voie sublinguale

– Stimule moins la salivation

ABSORPTION RECTALERECTUM PROXIMAL

– Absorption via les veines hémorroïdaires supérieures

– Soumis au premier passage hépatique

RECTUM DISTAL– Rejoignent la circulation systémique sans passer

par le foie

Avantages§ Utile si patient a nausées/vomissements§ Pédiatrie

Désavantages§ Réponse peu prédictible§ Ulcérations rectales

ABSORPTION ORALE vs. RECTALE

IbuprofèneLa forme orale permet une meilleure biodisponibilité que la formulation rectale

AcétaminophèneForme orale et forme rectale seraient aussi efficaces pour réduire la températureRecommandation Association Américaine de Pédiatrie

Absorption intramusculaire et sous-cutanée

Absorption intra-musculaire

• Niveaux sériques plutôt prévisibles en conditions physiologiques surtout si Rx hydrophile

• Pic plasmatique en 15-20 minutes/début d’action environ 10 minutes

• En théorie, biodisponibilité de 100%• Facteurs principales limitant l’absorption:-État volémique-Perfusion locale ( patient en bas débit/choc)-Taille des particules/type de solution

Absorption intra-musculaire

• Exemples en anesthésie (moins fréquents) : agitation importante (antipsychotiques, benzodiazépines), anectine IM, kétamine IM.

• Désavantages:

-Douleur au site d’injection-Réaction locale-Volume limité (2 à 5 ml)-Risque d’injection IV-(Courte durée du traitement)

Absorption sous-cutanée

• Début d’action plus lent que IM (20 minutes)• Limitée par les mêmes facteurs que IM mais encore

plus sensible à l’état volémique (anarsaque)• Biodisponibilité environ 100%• Possibilité de perfusion à bas débit (soins palliatifs)• Durée d’action prolongée• Désavantages similaires à IM• Exemples fréquents en anesthésie : héparine sc,

opioïdes etc.

Volume de distribution : central et périphérique

Marie-Eve Boisselle

Volume de distribution• Index numérique de la distribution • Volume fictif (ou apparent) dans lequel se distribue un

médicament pour être en équilibre avec la concentration plasmatique

• Permet d’estimer la façon dont se distribue la molécule dans l’organisme • si le Vd est faible = peu absorbée par les tissus (reste dans le

sang)

Facteurs qui font varier le Vd

• Fixation aux protéines plasmatiques (aug Vd si faible liaison)• Caractère physico-chimique du médicament (aug Vd si haute

solubilité lipidique)• Irrigation des organes• Capacité tissulaire (masse totale de tissu, affinité tissulaire au rx)

• Grande masse tissulaire augmente Vd• Facteurs physiologiques: âge, grossesse, corpulence• Hémodynamie (insuffisance cardiaque, état de choc)• Insuffisance rénale (rétention liquidienne) et hépatique (liaison

protéines)

Compartiment central

• Volume initial de distribution du médicament immédiatement après son administration iv (principalement organes richement vascularisés)

• Vc = dose/pic plasmatique (que l’on présume précoce)

• Concentration artérielle du Rx est affectée par le métabolisme qui survient immédiatement après l’injection iv (mais tout se passe en même temps ... distribution, redistribution, élimination...)

Compartiment central

En théorie• Injection instantanée et mélange dans le volume sanguin

instantané• Pic concentration sérique instantané

En pratique• Délais de 30-40 sec entre administration iv et et la mesure de

l’échantillon en intra-artériel • Passage de intraveineux à intra-artériel => uptake pulmonaire

• ex : lidocaïne

Compartiment périphérique

• Compartiments qui sont reliés au compartiment central par le plasma (modèle mamillaire)

• Taille de ces volumes - selon la solubilité du Rx• MAIS ! solubilité réelle dans chaque compartiment est rarement

connue... c’est pourquoi on utilise la solubilité plasmatique pour expliquer l’étendue des volumes périphériques

DISTRIBUTION : Diffusion passive

Transport actifTransport facilité

Maxime Caron-Goudreau R2

Diffusion passive• Se définit comme étant le passage d’une molécule à travers une

membrane sans apport d’énergie.

• Peut se réaliser grâce à un gradient de concentration ou à un gradient électrochimique (e.g. ions).

• En général, molécules lipophiles, non-ionisée (dépendant du pKa) ont tendance à traverser les membranes physiologiques par diffusion passive.

• La vitesse de diffusion (J) est proportionnelle à la différence de concentration à travers la membrane (Co - Ci), le coefficient de perméabilité (P) et l’aire de la membrane (A) :

• J = PA(Co - Ci)

Widmaier, E. P., Raff, H., Strang, K. T., & Vander, A. J. (2008). Vander's human physiology: The mechanisms of body function. Boston: McGraw-Hill Higher Education.

Transport actif• Se définit comme étant le passage d’une molécule à travers

une membrane contre son gradient de concentration grâce à des molécules de transport. C’est un mécanisme saturable et spécifique.

• Transport actif primaire (si utilisation d’énergie comme l’ATP)

• (e.g. Pompe Na+-K+ ATPase)

• Transport actif secondaire (si utilisation d’un gradient électrochimique)

• (e.g. Échangeur Na+/Ca2+ qui permet de sortir le Ca2+ des cardiomyocytes)


Transport facilité

• Se définit comme étant le passage d’une molécule à travers une membrane dans la direction de son gradient de concentration grâce à des molécules de transport. C’est un mécanisme saturable et spécifique.

• (e.g. GLUT1 qui permet le transport du glucose à travers la membrane érythrocytaire)


Exemple clinique adapté à l’anesthésie

• La plupart des agents anesthésiants sont fortement lipophiles et traversent les membranes physiologiques par diffusion passive.

• Pour les anesthésiques locaux, plus le pKa est près du pH physiologique (7.4), plus la proportion de molécules non-ionisées est grande et plus la diffusion est rapide.

Miller, R. D. (2015). Miller's anesthesia. New York: Elsevier/Churchill Livingstone.

ÉLIMINATION: CLAIRANCE HÉPATIQUE

CSB pharmaco

Geneviève Lachance

20 septembre 2018

TROIS PRINCIPAUX DÉTERMINANTS

1. Clairance intrinsèque (Cll)

• Représente la capacité du foie à métaboliser le médicament en l’absence de toute limitation causée par le débit sanguin et la fixation du médicament aux protéines plasmatiques.

2. Débit sanguin hépatique (Q)

3. Ratio d’extraction (E)

• Représente la fraction du médicament éliminée du sang par le foie

CLAIRANCE ET DÉBIT SANGUIN HÉPATIQUE

• Lorsque la Cll est basse, la CH du médicament est indépendante du débit sanguin hépatique.

• Inversement, la CH est directement proportionnelle au débit sanguin hépatique lorsque la Cll est élevée.

RATIO D’EXTRACTION

• Pour les médicaments avec un ratio d’extraction élevé (propofol), la clairance est dépendante du Q.

• Pour les médicaments avec un faible ratio d’extraction (rocuronium), la clairance est peu influencée par le Q.• Clairance est plutôt dépendante de la capacité du

foie à métaboliser le médicament (capacité-dépendante)

• Donc, clairance est affectée par atteinte de la fonction hépatique ou induction enzymatique

RATIO D’EXTRACTION

• Permet de prédire comment la Cll et le Q affecteront la CH.

• Permet d’ajuster nos doses de médicaments qui sont métabolisés par le foie pour éviter l’accumulation ou le sous-dosage.

APPLICATION CLINIQUE

• Tous les états où il y a diminution du débit sanguin hépatique (choc, insuffisance cardiaque, rachianesthésie, agents volatils)

• Diminution de l’élimination hépatique des médicaments avec un ratio d’extraction élevé (Q dépendant).

• Peu de changement dans l’élimination hépatique des médicaments avec un ratio d’extraction faible (capacité-dépendant).

RÉFÉRENCES

• Barash, Paul G. Clinical Anesthesia. 7th ed. Philadelphia, PA: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, 2013.

• Miller, Ronald D. Miller's Anesthesia. 8th ed. Philadelphia, PA: Churchill Livingstone/Elsevier, 2015.

• Wilkinson, Grant R., and David G. Shand. «A physiological approach to hepaticdrug clearance». Clinical Pharmacology & Therapeutics 18.4 (1975): 377-390.

Élimination cytochrome

Par: Philippe Champagne (R4 anesthésiologie)

CSB pharmaco automne 2018

Cytochromes P450 (CYP)

� Hémoprotéines qui participent au métabolisme oxydatif de plusieurs Rx� métabolisme de phase 1

� Identifiés en fonction de la structure de la protéine fixée à l’hème� Ex: CYP 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 2E1, 3A4

� P450 car il fixe le monoxyde de carbone (CO) et absorbe à 450 nm

� Oxydation: Fe2+ -> Fe3+ � transfert et activation d’un oxygène sur le Rx

� Réduction: Fe3+ -> Fe2+ par NADPH et réductases

Cytochromes P450 (CYP)

� Rx -> substrats des différentes isoenzymes du CYP

� CYP 3A: >50% des Rx sont métabolisés� Ex: Macrolides, Antifongiques azolés, inhibiteurs protéase VIH, antiparasitaires

� Localisation: � Réticulum endoplasmique au niveau hépatique (majorité)

� Reins, PMS, cerveau, intestin (diminution de l’élimination présystémique), placenta

Facteurs physiopatho modifiant l’activité des CYP

� Polymorphisme Génétique:

� Déficit des CYP 2A6, 2D6, 2C19 = ‘’métaboliseur lents’’

� Entraîne ↑ [Rx sang] et ↑ réponse pharmaco-toxique

� Déficit CYP 2C19 chez 20% des orientaux

� Âge:

� pas de CYP 3A7 chez nouveau-né

� Demi-vie ↑ des Rx suivants: diazépam, midazolam, théophylline

� Pathologies:

� Thryroïde, Db, IRC

� Insuffisance hépatique (surtout cirrhoses sévères et hépatites)

� Très variable selon la sévérité

Facteurs environnementaux modifiant l’activités des CYP

� Inducteurs ex:� Chou (indols) -> ↑ CYP1A2

� Éthanol -> ↑ CYP 2E1

� Inhibiteurs ex:� Jus pamplemousse -> ↓ CYP 3A

Facteurs pharmaco-toxicologiques modifiant l’activité des CYP

� Les Rx inducteurs enzymatiques ↓ [molécules mères] = sous dosage� Rifampicine et Antiépileptiques

(phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine)

� Ex en Anesthésie: pt sous phénytoïne métabolise rocuronium très rapidement

Les Rx inhibiteurs enzymatiques ↑ [molécules mères] = surdose/risque toxicité

Référence

� A.M. Taburet, V. Furlan,. Le système des cytochromes P450 : définition, rôle et implication dans la pharmacocinétique des anti-infectieux. 2000; Tome XV(1). Adresse URL: http://www.edimark.fr/Front/frontpost/getfiles/4192.pdf

http://www.edimark.fr/Front/frontpost/getfiles/4192.pdf

CLAIRANCE RÉNALE

Marjorie Couture

Septembre 2018

CLAIRANCE RÉNALE

Rôle du rein : excrétion des substances hydrophiliques et des dérivés/métabolites des substances lipophiliques

1. Filtration glomérulaire

2. Sécrétion tubulaire active

3. Réabsorption tubulaire passive

FILTRATION GLOMÉRULAIRE

• Filtrat glomérulaire = ultrafiltrat du sang par phénomène passif

• Dépendant de :

• Liaison des molécules aux protéines plasmatiques

• Fraction libre du médicament

• Débit sanguin rénal

BEAULIEU P., LAMBERT C. Précis de pharmacologie, Montréal, Les presses de l’Université de Montréal, 2010. 876 pages.

SÉCRÉTION TUBULAIRE

• Processus de transport actif vers la lumière tubulaire proximale

• Dépendant de :

• Activité du transporteur – saturation et compétition

• Liaison du médicament aux protéines plasmatiques

• Si affinité transporteurs >> affinité protéines plasmatiques = médicament libre est secrété

• Débit sanguin de l’artère efférente


RÉABSORPTION TUBULAIRE

• Processus passif (et actif) de réabsortion du tubule distal vers liquide extra-cellulaire

• Surtout molécules neutres et liposolubles

• Si non-liposoluble = excrété

• Dépendant de :

• Gradient de concentration

• Propriétés pharmacochimiques du médicament – liposolubilitéet fraction non-ionisée

• pH urinaire – influence degré d’ionisation


CLAIRANCE RÉNALE

• Clairance de la créatinine = -./ 0 1

2./

• Formule de Cockroflt et Gault (ou MDRD) –estimation du DFG (mL/min)

140 − â89 : ;<=>?72 : BCéDE=F=F9 ?éC=GH9

: (0,85 ?= M9NN9)

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MÉDICAMENTS

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• Rocuronium : élimination hépatique (>75%) et rénale (10-25%)

• Si administration sugammadex : complexe rocuronium-sugammadex excrété 70-100% urinaire selon dose

• En IR (Clcr <30) : élimination rénale ↓4x

Stoelting’s. Pharmacology and Physiology in Anesthetic Practice, fifth edition. Wolters Kluwer Health, 2015. 912 pages

ÉLIMINATION: CLAIRANCE TISSULAURE

CSB Pharmacologie

Jennifer Palermo

20 septembre 2018

ESTÉRASES NON-SPÉCIFIQUES –RÉMIFENTANIL

• Rémifentanil contient une chaine méthyle ester

• Métabolisé principalement par les estérases non-spécifiques dans les muscles et les intestins, (clairé minimalement par les poumons, le foie, les reins et le sang)

• Clairance plus grande que le débit sanguin hépatique (3-5L/min vs1.5L/min)

• Diminution de 50% de la concentration plasmatique en 40 secondes

CHOLINESTERASES PLASMATIQUES

• AKA pseudocholinestérase, AKA butyrylcholinesterase

• Synthèse hépatique

• Responsable du métabolisme de la succinyl choline, mivacurium, chlorprocaine

• Hydrolyse rapide en un métabolite (succinylmonocholine) qui est un bloqueurneuromusculaire faible

• Petite fraction de la dose initiale agit à la jonction neuromusculaire

• Fin de l’effet: diffuson et retour en circulation pour hydrolyse

PSEUDOCHOLINESTÉRASES ATYPIQUES

• Vingtaine de variantes du gène BCHE identifiées

• Normal (EuEu) Apnée 5 min

• Hétérozygotes (EuEa) 1/25-1/50 Apnée 15 min

• Homozygotes (EaEa) 1/3000 Apnée 120-300 min

• Dosage pseudocholinestérases (N 3200-6600 IU/L)

• PCR pour identifier mutation

AUTRES CAUSES DE DIMINUTION DES CHOLINESTÉRASES PLASMATIQUES

• Cliniquement significatif si diminution > 75% de l’activité

• Diminution de la production: dysfonction hépatique

• Inhibition: néostigmine, organophosphates, métochlopramide

• Diminution de la disponibilité: étomidate, esters, methotrexate, esmolol

• Diminution de l’activité: grossesse, brûlés, néoplasie, IRC, malnutrition, CEC etc

• (Obésité: augmentation de l’activité des cholinestérases plasmatiques – doses par poids réel )

DÉGRADATION DE HOFMANN

• Dégradation spontanée (sans recours à un enzyme) dans le plasma et les tissusà température normale et à pH normal

• Amine quaternaire transformée en amine tertiaire

• Diminue avec acidose et hypothermie

• Route majeure de dégradation du cisatracurium (isomer de l’atracurium)

• métabolisme du cisatracurium n’est pas affecté par comorbidités ou variantesgénétiques des cholinestérases

RÉFÉRENCES

• Adapté des présentations de Dr Clairoux CSB 2013 et Dr Godbout-SimardCSB 2016

• Barash, Paul G. Clinical Anesthesia. 8th ed. Philadelphia, PA: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, 2017.

• Miller, Ronald D.Miller's Anesthesia. 8th ed. Philadelphia, PA: Churchill Livingstone/Elsevier, 2015.

Métabolisme d’éliminationBiotransformation + ÉliminationMARIE-PIERRE GAGNÉ, R3 UNIVERSITÉ DE MONTRÉAL

Métabolisme

u Transformation par une réaction enzymatique d’un Rx en un ou plusieurs composés:u Actifs

u Inactifs

u Toxiques

u Le métabolisme = une des phases de l’élimination d’un médicament (25% élimination inchangé)

u Conduit à la formation de substances hydrosolubles plus facilement éliminées par l’urine et la bile

u Principal site de métabolisme = Foie

u Peut aussi avoir lieu au niveau intestinal, pulmonaire, rénal, plasmatique

u 2 grandes phases: u Réactions de Phase 1 ou oxydation/fonctionnalisation

u Réactions de phase 2 ou conjuguaison

Réactions de Phase 1: Oxydation

• Oxydation

• Réduction

• Hydrolyse

Métabolites formés par les réactions de phase 1:

• Groupes fonctionnels hydroxyles (OH)

• Amines (NH2)

• Carboxyles (COOH)

Réactions de phase 1

u Modifie ou ajoute des groupements fonctionnels, majoritairement CYP450

u Oxydation:

u Implique des mono-oxygénases (Cytochrome P450 ≻ 90%)

u Principalement dans microsomes hépatiques

u Réduction

u Hydrolyse:

u Survient tant au niveau des organes (Reins, foie, intestin, poumons) que du plasma

u Estérases impliqués dans les réactions ne sont pas spécifiques

Réactions de Phase 2: Conjuguaison

Phase 2:

- Permet d’aboutir à la formation de substances conjuguées hydrosolubles, facilement éliminés par les urines ou la bile

- Ajout à un groupement fonctionnel un groupement polaire

Réactions de phase 2

u Conjugaison: Transfert sur un groupe fonctionnel (OH, NH2, COOH) d’un composé de type sulfate, méthyl, glucoronide

u Glucuronoconjugaison (Ex: Acétaminophène)

u Sulfoconjuguaison

u Acétylation

u Alcoylation (Méthyl)

Jus de pamplemousse

Inhibe de manière irréversible le CYP3A4

Peut augmenter ad 12 fois les concentrations de Rx métabolisés par CYP3A4:

• Ace taminophe ne• Code ine• Erythromycine• Lidocai ne• Warfarine (Anticoagulant)

CINÉTIQUERémy Damphousse

Héloïse PoulinJuliane Guay

Sarah Maximos

VOLUME DE DISTRIBUTION & TEMPS DE DEMI-VIE

Par: Rémy Damphousse, R2

Volume de distribution

■ Représente l’espace de dilution d’un médicament

■ Il est dit apparent puisqu’il n’est pas une réalité physiologique observée

■ Dérivé de l'équation de concentration– C = dose/volume– En connaissant la concentration et la dose on obtient un volume fictif de

dilution

■ Varie en fonction des propriétés physico-chimiques de la molécule– Hydrophile = Vd plus petit– Lipophile = Vd plus grand

Volume de distribution

■ Fentanyl– Hautement lipophile

■ Vd 4-6 L/kg

■ Sufentanil– Moins lipophile que le fentanyl

■ 1,7 l/kg

■ Affecte le temps d'élimination■ Fentanyl a tendance à s'accumuler plus au niveau des tissus adipeux

Temps de demi-vie

■ Temps nécessaire pour diminuer de moitié la concentration plasmatique suite à UNE dose d'un médicament

■ Varie en fonction de plusieurs facteurs– Volume de distribution– Clairance métabolique

■ On considère le médicament éliminé dans son entier après 5 temps de demi-vie

Temps de demi-vie

■ Ex : Le fameux patient anticoagulé avec les anticoagulants directs

■ Prise de Dabigatran– Éliminé principalement au niveau rénal– T1/2 de 12-17h avec fonction rénale normale– Si insuffisance rénale sévère, T1/2 ad 27h– En considérant que complètement éliminé après 5 demi-vies

■ Impact sur possibilité d'une technique régionale

Questions ?

TEMPS DE DEMI-VIE CONTEXTUEL

Par: Héloïse Poulin, R3

Temps de demi-vie contextuel

Temps nécessaire pour que la concentration plasmatique d’un médicament diminue de 50% (demi-vie) après l’arrêt d’une perfusion continue d’une durée spécifique (contexte)

= temps de décroissance contextuel de 50%

Dépend de:

■ Durée de la perfusion (contexte): accumulation ad saturation des compartiments– Durée souvent similaire <2h, écart significatif pour des durées prolongées

■ Solubilité lipidique: l’accumulation dépend des propriétés physiochimiques du Rx

■ Distribution: vers les tissus (à partir compartiment central)

■ Redistribution: des tissus (vers compartiment central)

■ Excrétion: du corps, métabolisme et si métabolites sont actifs


Limites:■ N’est pas un paramètre cinétique en soit; est une description d’une simulation. Ne

peut être extrapolé à rebours-avance.

■ Variation par rapport au modèle si la concentration plasmatique ou au site effecteur n’est pas constante durant l’administration (ex: bolus manuels, ajustement selon les besoins)

■ Le temps d’atteindre différents % de décroissance contextuel n’est pas linéaire. On doit faire des simulations pour chaque temps de décroissance recherché

■ Le temps de décroissance à 50% ne reflète pas le temps de décroissance ad seuil clinique


Utilité:■ Valeur en tant que telle est ±utile en clinique■ Permet de comparer les Rx entres eux

Exemple clinique:

T1/2 contextuel: rémifentanil < sufentanil < afentanil < fentanyl■ Presqu’aucune difference de la durée de la

perfusion pour le remifentanil

■ Extrême difference de la durée de la perfusion pour le fentanyl

En conclusion

■ Temps de demi-vie contextuel = temps de demi-vie à l’arrêt d’une perfusion continue■ Dépend des propriétés pharmacochimiques du Rx■ Obtenue par modélisation, ne peut être extrapolé■ Utilité pour comparer des Rx entres eux■ Exemple: Rémifentanil dont le temps de demi-vie contextuel reste similaire malgré la

durée de perfusion VS celui du fentanyl qui augmente de façon exponentiel

Références:

■ Paul G. Barash, Clinical Anesthesia, 7th edition

■ Ronald D. miller, Miller’s Anesthesia, 8th edition

PHARMACOCINÉTIQUE: ORDRE 0 ET 1

Par : Juliane Guay, R4

Ordre zero

■ Élimination à un rythme constant

■ Peu importe la concentration sérique de médicament

■ Mécanismes d’élimination saturables

■ Exemples:– Ethanol– Phenytoin– ASA

Ordre zero

■ K=dx/dt

■ X(t) = X0 + kt

Ordre 1

■ Élimination à un rythme proportionnel à la quantité

■ Plus la concentration sérique d’une molécule est grande, plus l’élimination sera rapide

■ Dx/dt = k x

■ X(t) = x0 ekt

■ ln [x(t)] = ln (x0 e-kt )

■ = ln(x0) + ln(e-kt)

■ =ln(x0) – kt

Ordre 1

■ K = 0.693 / t1/2

■ Exemple clinique

■ Ksufentanil = 0.693 / 164min = 0.0042

■ ln [x(t)] =ln(x0) – kt

■ T =( ln(x0) - ln [x(t)] ) / k

■ = (ln0.2 – ln0.15) / 0.0042

■ = 68.5 min

■ C’est donc le temps que ça prendra pour passer d’une concentration sérique chirurgicale (0.2ng/mL) de sufentanil à la concentration sérique avec retour de la respiration spontanée (0.15ng/mL)

Conclusion

■ Cinétique d’élimination d’ordre 1: Une proportion constante (pourcentage) de medicament est éliminée par unite de temps

■ Cinétique d’élimination d’ordre zero: Une quantité constante (milligrammes) de medicaments est éliminée par unite de temps

■ Questions ?Références:

■ Stoeltings, Pharmacology and physiology in anesthetic practice, 5th edition■ https://derangedphysiology.com/main/cicm-primary-exam/required-

reading/pharmacokinetics/Chapter%203.3.7/first-order-zero-order-and-non-linear-elimination-kinetics

MODÈLESPHARMACOCINÉTIQUES

Par: Sarah Maximos, R2(Présenté par Rémy Damphousse, merci!)

Références:Stoeltings, Pharmacology and physiology in anesthetic practice, 5th editionBarash, Clinical Anesthesia, 8th edition

Modèles pharmacocinétiques

■ But: simuler la disposition d’un médicament (absorption, distribution et élimination) afin de prédire sa concentration plasmatique et tissulaire à un temps donné.

■ Modèles physiologiques (anatomiques)– Il est impossible d’analyser les volumes et les clairances de chaque organe afin de

construire un modèle physiologique (compliqué).– N’offre pas de meilleures prédictions que les modèles compartimentaux.

■ Modéles compartimentaux– Plus simple.– Modèle théorique.– Aucune corrélation anatomique.– Varie selon les médicaments et les caractéristiques des patients.

■ Le même Rx peut suivre un modéle de 2 compartiments chez un patient, mais de 3 compartimentschez un autre.

Modèle unicompartimental

• Le corps entier = • 1 seul compartiment• 1 seul volume de distribution (Vd)• 1 seule clairance (Cl)• 1 seule constante d’élimination (Ke)

• Rare en anesthésie (colloides et aminosides)

• ! " = !$ × &'()×*• +, = constante d’élimination (la pente logarithmique)

• Elimination d’ordre 0

• !- = ., × /0• 1 ⁄3 4= 0.693 / K

• 1 ⁄3 4= 0.693 / (Vd/Cl)

Modèle multicompartimental

• Le corps divisé en plusieurs compartiments.

• La plupart des médicaments en anesthésie (2 ou 3 compartiments).

3 phases distinctes:

1) Distribution rapide: plasma → compartiment rapide.

2) Distribution lente: a) Plasma → compartiment lent.b) Compartiment rapide→ plasma.

3) Phase terminale (ou phase d’elimination):a) Compartiments rapide et lent → plasma.b) Elimination du médicament du corps.

Sommes des 3 équations d’ordre 1.

Les coefficients (A, B, C) = intersections avec l’axe y.Les exponents (α, β, !) constante combinant la distribution et l’élimination

Application principale en anesthésie:Target-controlled infusion pumps

Conclusion: TCI augmente les doses de propofol, avec meilleur contrôle du BIS, sans augmentation du temps de récupération.

MERCI!

INTERACTION LIGAND RECEPTEUR

AGONISTE, ANTAGONISTE ET SYNERGISME

LIGAND-RÉCEPTEUR

LIGAND-RÉCEPTEUR

LIGAND-RÉCEPTEURAgoniste: Plus l’affinité pour la forme active du récepteur est grande, plus l’équilibre tendra vers une forme active du récepteur jusqu’à ce que tous les récepteurs soient activés

Exemple: Récepteur mu – opiacés

LIGAND-RÉCEPTEURAntagoniste: Un médicament ayant une grande affinité à un

récepteur mais n’ayant pas d’efficacitéCompétitif

- Lie le même site- Réversible (en augmentant l’agoniste)- Anti-histaminique, beta bloqueur

Non-compétitif- Lie un autre site (diminue l’affinité de

l’agoniste)- Irréversible (diminue la quantité de récepteur diponible)

- Ketamine

LIGAND-RÉCEPTEURSynergisme:

-La somme des effets de deux médicaments est plus grande que la somme algébrique (1+1=3)

-Aminoglycoside +curare non dépolarisant

TYPES DE RÉCEPTEURS

PROTÉINES G ET CANAUX IONIQUE

20 SEPTEMBRE 2018

PROTÉINES G

• Famille la plus large de récepteurs membranaires• > 50% des agents pharmacologiques agissent avec

les RCPGs

• 3 composantes de RCPGs : 1. Récepteur

2. Protéine trimérique G (α, β, ɣ)3. Mécanisme effecteur (stimulant ou inhibiteur)

• Adénylate cyclase (AMPc)

• Phospholipase C (IP3 et DAG)

Shafer S., Rathmell J., Flood P, 2015. Stoelting’s Pharmacology and physiology in anesthsia practice (5th edition). Philadephia, USA : Wolters Kluwer Health

PROTÉINES G

• Exemples :

• Catécholamines

• Gα stimulante → active adénylate cyclase → ↑ production AMPc :

↑ disponibilité Ca2+ intracell.

• Opioïdes (inhibiteur)

• Gα inhibitrice → inactive adénylate cyclase → fermeture des canaux

calciques et ouverture canaux K+ → hyperpolarisation

• Autres : Dopamine, histamine, acétylcholine muscarinique, oxytocine

Barash P., et al. (2017). Clinical anesthesia (8th edition). Philadelphie : Wolters Kluwer

CANAUX IONIQUES

• 3 types de canaux ioniques :

1. Dépendant du ligand

• Lorsque la molécule s’y lie, changement de conformation qui ouvre (le + fréquent) ou ferme (moins fréquent) le passage pour des ions

2. Voltage dépendant

• Ouvre/ferme en réponse à un changement de voltage a/n membranaire

3. Autres

• Peuvent être excitatoires ou inhibiteurs

CANAUX IONIQUES

• Exemples :

• Récepteurs acétylcholine nicotinique

• Récepteur non spécifique qui ouvre canaux ioniques pour Na, Ca2+ et K : effet dépolarisant

• GABAA

• Nécessite 2 molécules qui se connectent au récepteur : influx de Cl- : effet hyperpolarisation

• Site d’action de: propofol, etomidate, thiopental.

• Récepteurs NMDA

• Récepteur sodium voltage-dépendant :

• Bloqué par les anesthésiques locaux

Miller R., et al. (2015). Miller’s Anesthesia (8th edition). Philapdelphie : Elsevier Saunders

Relation dose-réponse

Gamma ray dosing

Forc

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d gr

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ess

Source: http://jazzastudios.com

Nicolas Sauthier, R3

Courbe dose-réponse● Échelle semi-log● Courbe sigmoïde

○ Effet plafond “saturation des récepteurs”

○ EC50● Plusieurs manière de mesurer

la “réponse”● Indépendant du temps● Variations inter-individuelles

Courbe dose-réponse - Équation de Hill● ! : coefficient de Hill● Multiples applications

(dissociation O2 , croissance bactérienne, etc.)

Courbe dose-réponse : Puissance● Définit comme la dose requise

pour fournir un effet donné.○ Comparaison d’EC50

● Exemple clinique:○ a = carfentanil○ b = sufentanil○ c = fentanyl

Courbe dose-réponse : efficacité● Définit comme la capacité de

produire un effet● Dépend du nombres de récepteurs,

de l’efficacité du couplage molécule-récepteur et de la cascade qui en suit.

● Exemple d’anesthésie: fentanyl vs buprénorphine.

● NB peut être interprété plus largement (tylenol vs narcotiques)

La fenêtre thérapeutiqueJason Tremblay-McDevitt

Département de furosemideHôpital de Chicoutimi

Fenêtre thérapeutique: La gamme posologique (dose range) qui fournit l’effet thérapeutique désiré sans causer d’effet toxique

Concept connexe: Index thérapeutique: Le ratio entre la dose thérapeutique d’un médicament et la dose toxique/létale. Par convention, ED50/LD50

Plus l’index thérapeutique est élevé, plus la marge de sécurité est grande

En règle générale, les médicaments utilisés en anesthésie ont un index thérapeutique étroit

Exemple: Dose d’induction IV

Donc, marge de sécurité ∼3x plus grande avec kétamine

Index thérapeutique LD50 pour...

Propofol 5 Rats

Kétamine 16 Singes rhésus

Green, Steven M., et al. "Inadvertent ketamine overdose in children: clinical manifestations and outcome." Annals of emergency medicine 34.4 (1999): 492-497.

Quelques réserves...

-La dose efficace varie selon l’effet clinique souhaité

-Les effets toxiques de certains rx (exemple:opioïdes -> dépression respiratoire) sont moinsPertinents en anesthésie

-ED99 et TD1 seraient cliniquement plus pertinents! (LD1/ED99 = «Certain safety factor» ou «Margin of safety»

-Les études humaines sur les doses toxiques sont plutôt rares alors le TD50 est souvent un estimé

S I M O N V I L L E N E U V E

TOLÉRANCE ET TACHYPHYLAXIE

TOLÉRANCE

qConcept pharmacologique décrivant un effetdiminué d’un médicament suite à un usageprolongé (jours/semaines)

qDoses croissantes sont nécessaires afin de reproduire le même effet initial

qPhénomène réversible

TOLÉRANCE

ACP fentanyl 15 mcg IV q 5 min

ACP fentanyl 25 mcg IV q 5 min avec perfusion

fentanyl 200 mcg/h

EVA 2/10 reposNo/Vo

EVA 2/10 reposx Effet 2o

qTolérance acquise (secondaire à l’usage répétéed’une substance)qPharmacodynamique (désensibilisation des récepteurs)qPharmacocinétique(ê de l’absorption ou é élimination)

TOLÉRANCE

qTolérance innéeq ê de la sensibilité de façon génétique

qTolérance croisée (ROH et Propofol)

qTolérance aiguë ou tachyphylaxieqConcept pharmacologique décrivant une

réponse diminuée d’un médicament suiteà un usage répété à court terme

qDiminution du stockage desneurotransmetteurs

OPIACÉS EPHEDRINE

INTÉRACTIONS MÉDICAMENTEUSES –MÊME RÉCEPTEUR

par Virginie Sbeghen

R4 – Anesthésiologie

20 septembre 2018

Institut de Cardiologie de Montréal

Interaction = quand un médicament (drogue) modifie l’action d’un autre

TYPES D’INTERACTIONS

1) Pharmaceutique

• Par incompatibilité chimique ou physique de composés dans les préparations

• Ex.: Précipitation de Ca2+ et Bicarbonate de Sodium en Carbonate de Ca2+

• Ex.: Dénaturation de l’insuline si administrée dans du dextrose

2) Pharmacocinétique

• A) Absorption

• Liaison de Rx entre eux dans le tractus GI ou altération de la fonction GI d’absorption

• Ex: Charbon activé dans les intoxications

• Ex: Maxéran qui augmente la motilité GI et donc augm l’absorption d’autres Rx

• B) Distribution

• Rx qui ou le Q vont changer le flot de sang qui transporte d’autres Rx aux sites effecteurs

• Compétition pour les sites de liaisons sur les protéines plasmatiques:

TYPES D’INTERACTIONS

• Surtout pour les Rx fortement liés aux protéines quand les systèmes enzymatiques sont presque saturés (niveau thérapeutique)

• Ex.: Phénytoïne (liée à 90%) dont le niveau plasmatique libre peut drastiquement si interaction

• C) Métabolisme

• Induction enzymatique avec le cytochrome P450

• À y penser surtout quand les Rx utilisés sont des pro-drogues

• D) Excrétion

• Changement de pH des urines peut augmenter ou diminuer l’excrétion d’un certain type d’acides faibles

• Ex.: Bicarbonate de Sodium qui, en alcalinisant les urines, augm l’excrétion d’AAS

3) Pharmacodynamique

• Interaction DIRECTE (même récepteur) vs INDIRECTE (autres récepteurs – voir pptd’Anthony)

INTERACTION DIRECTE (MÊME RÉCEPTEUR)

Pour comprendre l’INTERACTION PHARMACODYNAMIQUE DIRECTE:

• AGONISTE du récepteur: active le récepteur pour produire une réponse donnée

• Ex: hormones, neurotransmitteurs (acetylcholine, histamine, norepinephrine), plusieurs Rx(morphine, phenylephrine, isoproterenol, benzodiazépines, barbituriques)

• Sont classifiés en réversibles ou irréversibles

• AGONISTE PARTIEL: propriété d’agoniste ET d’antagoniste. Effet final partiel.

• AGONISTE INVERSE: Stabilise le récepteur dans sa conformation inactive (agit principalement comme un antagoniste compétitif)

• ANTAGONISTE du récepteur: prévient l’activation du récepteur• Sont classifiés en réversibles ou irréversibles

• ANTAGONISTE COMPÉTITIF au niveau du récepteur = liaison de l’antagoniste prévient la liaison de l’agoniste avec le récepteur

• ANTAGONISTE NON COMPÉTITIF = l’agoniste et l’antagoniste peuvent se lier en même temps (site différent) mais réduit ou prévient l’action de l’agoniste. Cause un shift droit de la courbe dose-réponse et diminue l’effet maximum possible de l’agoniste

INTERACTION DIRECTE (MÊME RÉCEPTEUR)

Si présence d’ANTAGONISME COMPÉTITIF RÉVERSIBLE:

• de la concentration d’un ou l’autre des Rx va déterminer l’effet prédominant

Exemples classiques:

• Flumazénil utilisé pour renverser l’effet des benzodiazépines

• Naloxone utilisé pour renverser l’effet des opiacés

= mécanisme d’ANTAGONISME COMPÉTITIF RÉVERSIBLE

= donc faire attention à la dose et la demi-vie de chacun des Rx pour l’effet final

Exemples intéressants:

• Patient sous bloqueur adrénergiques-alpha1 (alfuzosin, prasozin, tamsulosin, etc) pour HBP

Réponse à la phényléphrine (agoniste alpha1-adrénergique) potentiellement moins efficace (salut la RTUP sous rachi!)

Statistique intéressante: 1/6 des listes de médicaments des patients hospitalisés contient une interaction médicamenteuse significative

1/3 a des répercussions potentiellement sérieuses

DONC FAIRE ATTENTION J

BIBLIOGRAPHIE

• Livre Pharmacology for Anaesthesia and Intensive Care, 4e édition, de T.E Peck and S.A. Hill. Cambridge University Press, 2014.

• Livre Stoelting’s Pharmacology & Physiology in Anesthetic Practice, 5th edition, de Flood, Rathmell and Shafer. Édition Wolters Kluwer, 2015.

MERCI!QUELLES SONT VOS QUESTIONS?

Intéractions Médicamenteuses

DIFFÉRENTS RÉCEPTEURS

Anthony Sultan — R420 septembre 2018

CSB Pharmacologie

Interaction Indirecte• Mécanisme différent

• Effet physiologique différent ou identique

A: additivité b: antagonisme c: synergisme

AdditivitéSomme des effets physiologiques des médicaments

SynergismeCombinaison des effets physiologiques des médicaments procure un effet plus grand que la somme de leurs effets respectifs

Antagonisme

La combinaison des médicaments procure un effet physiologique inférieur à la somme des effets de chaque médicament lorsque donné individuellement

EX: IECA + ARA

Bibliographie

Pharmacology for Anaesthesia and Intensive Care , 4th Edition. T. E. Peck S. A. Hill M. Williams (editors). Published by Cambridge University Press, Cambridge, UK. Pp. 378;

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ABSORPTION ORALE & RECTALE