Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous

1

Acculturation à la méthodologie

des essais cliniques

Les principales approches méthodologiques

Dr Hendy Abdoul

Unité de Recherche Clinique Paris Centre

Hôpital Cochin

2014-2015

DIU CDP

2

Plan

• Introduction

• Etudes observationnelles – Etudes descriptives

– Etudes analytiques • Études transversales

• Etudes cas/témoin

• Etudes de cohorte

– Notion de causalité

• Etudes expérimentales – Etudes quasi-expérimentales

– Essais cliniques

– Validités interne et externe

– Statistiques

– Essais pragmatiques versus explicatifs

3

Plan

• Introduction









– Statistiques


4

Définition et Objectifs

Recherche en santé : ensemble des actions entreprises en vue d’améliorer et d’augmenter l’état des connaissances dans le domaine de la santé

=> répondre aux questions que se posent les patients ou les soignants :

• est-ce que je suis malade ?

• pourquoi suis-je malade ?

• c’est fréquent comme maladie ?

• c’est grave ?

• quel traitement dois-je prendre ?

• Comment dois-je le prendre ?

5

Définition et Objectifs

Epidémiologie : étude de la répartition des états de santé

et de leurs déterminants

Utilise des méthodes permettant d’aboutir à des

conclusions valables en évitant les erreurs

systématiques (biais) et le facteur chance (groupe vs

individu)

Recherche clinique : recherche menée sur des patients

(Klinos = le lit)

6

Exemple : observation simple vs étude

épidémiologique

Observation simple :

Ma tante a eu un cancer du sein mais pas ma voisine qui a

le même âge

Tante Voisine

Fume Ne fume pas

Pilule contraceptive Stérilet

Pas d’enfants 5 enfants

< 1 verre d’alcool /j > 1 verre d’alcool /j

Coca light Coca

Non obèse Obèse

7

Etude épidémiologique :

Comparaison de 1000 femmes avec cancer du sein et de

1000 femmes sans cancer du sein

Cancer du sein Pas de cancer du sein

Fumeuse 35% 45%

Pilule contraceptive 60% 45%

Nullipare 20% 10%

> 1 verre d’alcool /j 40% 20%

Coca light 62% 58%

Obèse 18% 10%


épidémiologique

8

Etude épidémiologique :

Comparaison de 1000 femmes avec cancer du sein et de

1000 femmes sans cancer du sein

tante Cancer du sein Pas de cancer du sein

Fumeur oui 35% 45%

Pilule contraceptive Oui 60% 45%

Nullipare Oui 20% 10%

> 1 verre d’alcool /j non 40% 20%

Coca light oui 62% 58%

Obèse non 18% 10%


épidémiologique

9

Plan

• Introduction

• Etudes observationnelles

– Etudes descriptives – Etudes analytiques

• Études transversales







– Statistiques


10

Classification selon méthodologie employée

ou étiologiques ou études quasi-

expérimentales

Essai contrôlé randomisé

OUI

Essai non randomisé

NON

Randomisation?

Etudes expérimentales

OUI

Etudes transversales

Etudes de cohortes

Etudes cas témoins

Etudes analytiques

OUI

Etudes descriptives

NON

Existence d'un groupe contrôle (comparateur)?

Etudes observationnelles

NON

L'investigateur impose t-il une exposition à un traitement par exemple

11

Etudes descriptives

• Principe : mesurer la fréquence d’un phénomène (maladie, douleur, sonde urinaire mal positionnée, hématome post prélèvement…)

• Objectifs 1. Connaître l’ampleur d’un phénomène : prévalence, incidence

2. Surveiller l’apparition d’un phénomène (grippe, infection nosocomiale, résistance bactérienne)

3. Démarche d’amélioration de la qualité, d’évaluation des pratiques

4. Générer des hypothèses : fréquence différente du phénomène selon les situations ?

• Méthodes utilisées – étude transversale

– étude de cohorte (incidence)

12

1) Connaître l’ampleur d’un phénomène

13

1) Connaître l’ampleur d’un phénomène

VIH en 2006

Prévalence Incidence

14

Mesures recueillies

• Etude transversale

Nombre de malades à un moment donné

Prévalence =

Nombre total de sujets au même moment

• Etude de cohorte (notion de suivi dans le temps)

Nombre de nouveaux cas pendant une période

Incidence =

Nombre total de sujets à risque au début de la période

15

Lien prévalence - incidence

• Prévalence = Incidence * durée de la maladie

(Si l’incidence est faible )

• La prévalence peut augmenter si :

– Augmentation de l’incidence (plus de nouveaux malades)

– Augmentation de la durée de la maladie

• durée de survie plus longue, moins de décès

• guérison plus tardive

Malades

Nouveaux

cas

Décès ou

Guérison

16

2) Surveiller l’apparition d’un phénomène

17

2) Surveiller l’apparition d’un phénomène

Réseau sentinelle : surveillance de la grippe

18

3) Amélioration de la qualité, évaluation

des pratiques

19

3) Amélioration de la qualité, évaluation

des pratiques

• Evaluation des concentrations des principes actifs dans une seringue électrique – Enquête réalisée par la pharmacie

– Un jour donné

– Vérification des concentrations de

toutes les seringues électriques posées

dans un service

• Prise en charge en fin de vie par les équipes soignantes : que pourrait-on faire de moins, que devrait-on faire de plus ? – Enquête sur un échantillon de dossiers

de patients décédés et hospitalisés depuis

plus d’une semaine

– Relevé de tous les actes réalisés et

cotation de leur pertinence

20

4) Générer des hypothèses

21

4) Générer des hypothèses

• Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous les enfants (ou

parents) ayant eu un prélèvement sanguin:

– EVA moyenne chez tous: 4/10

– EVA moyenne chez les enfants ayant eu une hypnose : 5/10 » L’hypnose ne marche pas ?

» Les enfants qui ont eu une hypnose était les plus douloureux initialement ? Ceux les plus à risque de douleur ? Les plus jeunes ?

22

Plan

• Introduction









– Statistiques


23



expérimentales


OUI


NON

Randomisation?


OUI


Etudes de cohortes

Etudes cas témoins

Etudes analytiques

OUI

Etudes descriptives

NON



NON

L'investigateur impose t-il une exposition à un traitement par exemple

24

Étude analytique

(ou étiologique)

• Principe : Comparer des groupes de sujets pour mettre en évidence et/ou mesurer une association entre une exposition et une maladie

• 3 types d’étude – Transversale

– Cas-témoin

– Cohorte

• Typologie selon – le moment où les sujets sont inclus

– la façon dont ils sont sélectionnés

– le moment où les données sont recueillies

25

1- Étude transversale

26


• Principe – Echantillonnage exhaustif ou représentatif du groupe à qui l’on veut

généraliser les résultats. Pas de sélection des sujets en fonction de leur

statut vis-à-vis de l’exposition ou de la maladie

– Tirage au sort au sein de la population cible pour constituer un

échantillon représentatif (~sondage)

– Toutes les données sont recueillies à un même moment chez un

individu.

– Mesure de la maladie (le problème) et de l’exposition (la cause

potentielle) au même moment

présent passé futur

Étude

transversale

E/M

E = exposition

M= maladie

temps

27

Question : Quels sont les facteurs de risque d’escarres chez les patients alités ?

• Échantillon : tous les patients hospitalisés un jour donné à Bichat

• Mesure de la « Maladie » : présence ou absence d’escarre, constaté le jour de l’enquête par un enquêteur examinant chaque patient

• Mesure de l’« Exposition » : enquête auprès du patient pour savoir s’il a été mobilisé ou non aujourd’hui.


Exemple

?

?

28

22% des patients qui sont mobilisés ont des

escarres, versus 9% des patients qui ne sont pas

mobilisés

Conclusion ?

Exposés Non-exposés

Non

mobilisés

Mobilisés total

Malade Escarres 10 (9%) 20 (22%) 30

Non malade Pas escarres 100 70 170

total 110 90 200

29


• Avantages – Faible coût

– Résultats rapides

– Pas de problème de perdus de vue

– Bien adaptée dans un objectif de description, de mesure de la prévalence

• Inconvénients – Pas de mesure de l’incidence

– Temporalité exposition / maladie non établie (crème hydratante/eczéma)

– Génération d’hypothèses seulement mais ne peut pas établir de lien et doit être confirmée par des études de cohorte ou idéalement expérimentales

30

2- Étude cas-témoins

31


• Principe – Sélection des sujets en fonction de leur statut vis-à-vis de la maladie

• Sélection d’un groupe de « malades »

• Sélection d’un groupe de « non malades » (témoin)

– Toutes les données sont recueillies à un même moment chez un individu mais certaines données concernent des expositions passées

Étude cas

témoins

M

E


E = exposition

M= maladie

temps

32

Étude cas-témoins

(toujours rétrospective)

Oui

Non

Oui

Non

Population

à risque

TEMPS

Exposition au facteur

d ’exposition

RECHERCHE

Échantillon

de malades

Échantillon

de non

malades

Témoins

Cas

33

2- Étude cas-témoins Définition et sélection des cas

• Définition précise de la maladie impérative Ex: infection nosocomiale.

Toutes ? Celles à germes résistants ?

Ex: Infection urinaire.

Toutes ? Sur sonde ?

Ex: escarres.

Tous ? Talon uniquement ? Quel stade : érythème, désépidermisation, ulcération, nécrose ?

• Critères d’éligibilité • Population générale ou population hospitalisée

• Tous les cas éligibles sur une période de temps bien définie ou tirage au sort

• Restrictions générales : âge, sexe, lieu d’habitation, service d’hospitalisation, origine géographique

34

2- Étude cas-témoins Définition et sélection des témoins

• Non atteints par la maladie étudiée

• Mêmes restrictions générales et issus si possible de la

même population que les cas

• Caractéristiques similaires

doivent ressembler au maximum aux cas, sauf sur la présence de

la maladie

• Sélection des témoins indépendante de l’existence ou non

d’une exposition

35

Appariement

• Prendre en compte des facteurs de confusion potentiels pour limiter les biais

• Réduire les différences entre cas et témoins et ainsi augmenter la puissance de l’étude

• Facteurs d’appariement habituels : sexe, tranche d’âge, lieu de résidence, …

• Attention à la faisabilité si trop de facteurs d’appariement


36

Biais de sélection

• Biais qui survient quand le critère de sélection des cas et des

témoins n’est pas indépendant de l’exposition (la fréquence de

l’exposition chez les témoins est différente entre l’échantillon et la

population cible)

• Attention au biais de sélection si taux de réponse peu élevé ou

très différent entre cas et témoins

– Relation exposition maladie observée chez les participants à

l’étude est différente de celle des individus qui auraient pu être

sélectionnés mais ont refusé de participer


37

Cas Témoins Exposition Biais

Hospitalisés pour

cancer du colon

Hospitalisées dans le

service de rhumatologie

AINS

(forte exposition

chez les témoins)

Sous estimation de

l’effet des AINS

Hospitalisés pour

cancer du colon

Hospitalisés dans le

service de

gastroentérologie

AINS

(faible exposition

chez les témoins)

Sur estimation de

l’effet des AINS


Exemples de sélection de témoins introduisant un biais

Etude du lien entre AINS et cancer du colon

38

Pour chaque patient présentant une escarre on sélectionne

un patient de la même tranche d’âge, du même service,

mais sans escarre

Exposition : interroger le patient (ou l’équipe soignante)

pour savoir s’il a été mobilisé au cours des 15 jours

précédents

?


Exemple

39


Avantages

• Résultats rapides

• Coût faible

• Pas de perdus de vue

• Permet l’étude de maladies dont les périodes de latence sont

longues

• Bien adapté aux maladies rares

• Permet d’étudier plusieurs expositions potentielles pour une

seule maladie

40


Inconvénients • Ne permet pas l’étude de plus d’une maladie à la fois

• Ne permettent pas d’évaluer les expositions rares

• Ne permettent pas un calcul des taux d’incidence de la maladie

– Estimation du risque par OR (bonne estimation du risque relatif si la prévalence de la maladie chez les exposés et non exposés est faible <5%)

• La relation chronologique entre exposition et maladie peut être difficile à établir

• Moins bonne qualité des données d’exposition (recueil rétrospectif)

• Difficultés du choix de témoins

• Les risques de biais sont important particulièrement ceux de sélection et de mémoire

41

• Erreur systématique lors du recueil d’information (exposition)

chez les sujets retenus pour l’étude

– La connaissance de la maladie peut modifier le rendu de

l’information par le sujet, l’interprétation par l’enquêteur

– Subjectivité

• Seuil à partir duquel un individu est considéré comme

exposé (nombre de boites d’AINS, durée de traitement

AINS, prise au moins une fois des AINS, etc…)

Il vaut mieux recueillir l’information sur l’exposition avant

l’apparition de la maladie (par ex dans le dossier médical au

cours du suivi), plutôt que par interrogatoire

rétrospectivement, une fois que la maladie est diagnostiquée

2- Étude cas-témoins Biais d’observation

42

2- Étude cas-témoins Biais de mémoire

• Forme particulière de biais d’observation dans les études

rétrospectives

• Les individus qui ont été malades, ont tendance à rechercher plus

intensément les causes possibles de la maladie

• Le recueil de l’exposition différera en fonction de leur statut malade

ou non malade

• Exemple : expositions médicamenteuse et environnementale

pendant la grossesse et risque de malformation néonatale

les mères d’enfants porteurs de malformation à la naissance vont plus

se souvenir d’avoir pris tel médicament ou été exposée à tel polluant,

que les mères d’enfants sains à la naissance

43

2- Étude cas-témoins Biais de mémoire

Pour limiter ces biais

Questionnaire et interviews standardisés

Conditions de recueil comparables

En aveugle du statut cas ou témoin

En aveugle de l’hypothèse de l’étude

44

2- Étude cas-témoins Biais de classement

• Erreur dans le classement de la maladie ou de l’exposition – Erreur inévitable

– Erreur de mesure de l’exposition ou de la maladie

– Conséquences variables selon que l’erreur de classement d’un paramètre est indépendante de l’autre paramètre c’est à dire si la proportion des erreurs de classement portant sur l’exposition ou sur la maladie est la même dans les groupes comparés

• Exemples : – Tensiomètre mal étalonné : mesure erronée de la pression

artérielle, indépendamment du statut cas ou témoin

– Les mères d’enfants porteurs de malformation à la naissance vont plus se souvenir d’avoir pris tel médicament ou été exposée à tel polluant, que les mères d’enfants sains à la naissance : biais qui dépend du statut cas ou témoin

45

2- Étude cas-témoins Facteurs de confusion

• Facteur (caractéristique) qui est associé à la fois à l’exposition et à la maladie.

• Sa présence déforme la réalité de l’association entre l’exposition et la maladie. Cela est du à une distribution différente du tiers facteur entre les cas et les témoins

• Un facteur de confusion est une variable qui doit être :

– associée à l’exposition

– associée à la maladie indépendamment de l’exposition

46

Facteur de

confusion

exposition

maladie

Immobilisation

Dénutrition

Escarres

46

tabac

café

Cancer du

poumon


47


Prise en compte des facteurs de confusion

• Avant le début de l’étude – Restriction lors de la sélection des cas et des témoins

– Appariement

– Randomisation

• Après le début de l’étude – Restriction lors de l’analyse

– Stratification

– Ajustement dans une analyse multivariée

48


Cohorte prospective

E

Étude cas témoins

M

E = exposition

M= maladie

M

E

Etudes cas/témoins versus

étude de cohorte

49

3- Étude de cohorte

50


• Principe – Sélection des sujets

• Echantillonnage représentatif de la population

• Sélection d’un groupe « d’exposés » et d’un groupe de « non

exposés »

– Les données d’exposition sont recueillies à l’inclusion

– Les données concernant l’apparition de l’évènement d’intérêt (maladie)

sont recueillies au cours du suivi de l’individu

– Recueil des données à des moments différents pour un même individu


E = exposition

M= maladie

temps

Étude de cohorte

E M

51

Oui

Non

Oui

Non

Population Échantillon TEMPS

Exposée

Non Exposé

Evénement Exposition

Absent

Présent


52

3- Étude de cohorte Sélection de la population exposée

• Définition précise de la notion d’exposition

– Expositions courantes (ex : tabac) peuvent être retrouvées dans de nombreuses populations

– Expositions rares relatives à une profession particulière ou à des facteurs environnementaux dans des lieux géographiques particuliers

• Ouvriers de certaines professions

• Malades ayant subi un traitement médical particulier (ex : radiothérapie pour la spondylarthrite ankylosante)

• Choix fréquent de groupes d’après la facilité qu’ils offrent au recueil de l’information

– Médecins, infirmières,enseignants / Travailleurs / Étudiants / Résidents de certaines communautés

– Avantage logistique pour le chercheur

• Ex: disponibilité d’adresses (mises à jour)

53

• Sélection d’un groupe de référence de sujets non exposés (groupe témoin) : absence d’exposition au facteur

• Forte similitude avec le groupe exposé sur les caractéristiques ayant un lien avec la maladie (âge, sexe, catégorie socio-professionnelle, …)

• Les non exposés doivent être représentatifs de la population d’où sont issus les exposés (issus de la même population) référence interne

3- Étude de cohorte Sélection de la population non exposée

Malade (cancer poumon)

Non Malades

Exposition oui

Exposition non

Cohorte médecins

anglais (Doll et Hill)

Tabac

54

• Référence externe – Pour les études de cohorte comportant un groupe soumis à

une exposition spéciale (professionnelle ou environnementale) il est souvent impossible de trouver une fraction de la population pouvant être considérée comme non exposée

• La comparaison par exemple à la population générale nécessite : – Que les données sur l’évènement soient disponibles

(mortalité,…)

– Que seule une partie de la population générale soit exposée au FDR étudié, parfois appariement nécessaire (tabac, alcool,…)

3- Étude de cohorte Sélection de la population non exposée

55

• Cohorte de Framingham (ville du Massachussets)

• Framingham’s Hearth Study

• 5100 personnes suivies pendant plus de 30 ans

• Choix de la ville, non pas en raison d’expositions particulières, mais parce qu’on pouvait suivre les malades durant plusieurs années

– Population stable

– Hôpital unique utilisé par la majorité de la population

– Liste de population mise à jour

• Possibilité de choisir un groupe de référence interne

3- Étude de cohorte Exemples

56

• Tous les nouveaux patients hospitalisés en gériatrie au cours des 3 prochains mois

• Recueil quotidien des mesures préventives anti-escarre pour chaque patient (dont la mobilisation) par un enquêteur dédié

• Examen systématique des patients à 1 mois pour regarder s’ils ont des escarres

?

3- Étude de cohorte Exemples

57

• Durée longue de l’étude

• Plus coûteux que les études cas-témoin (temps,

savoir faire)

• Suivi long des malades (principal biais : lié aux

perdus de vue)

– Moyens utilisés pour diminuer le nombre de perdus de vue :

Liste des proches, annuaires, registres divers

3- Étude de cohorte Limites

58

• Principale source de biais

• Si important (30 à 40 %) doute sur la validité des résultats

• Risque le plus important : que ces perdus de vue soient liés à

l’exposition, à la maladie ou au deux

– Estimation biaisée, si l’importance des « perdus de vue » dépend de

l’exposition ou de la maladie

• Éventuellement on peut calculer l’association exposition-maladie

en prenant les situations les plus extrêmes d’exposition et de

maladie

– Hypothèse 1 : tous les perdus de vue ont développé la maladie

– Hypothèse 2 : aucun des perdus de vue n’a développé la

maladie

3- Étude de cohorte Perdus de vue

59

• Biais de sélection moins important que dans les

études cas-témoins

– Sauf si référence externe

• Recueil prospectif, exposition appréhendée avant la

survenue de la maladie

meilleure qualité des données

risque de biais de classement de l’exposition peu probable

3- Étude de cohorte Biais de sélection

60

Plan

• Introduction









– Statistiques


61

Notion de causalité

Un lien n’implique pas une notion de causalité (ex : cannabis et

schizophrénie)

Devant une association statistiquement significative entre une

exposition et une maladie, quelles questions faut-il se poser ?

Y a-t-il un biais?

Y a-t-il un ou des facteurs de confusion?

Est-ce lié à la chance?

?

62

Éléments en faveur de la causalité

• Relation temporelle logique

• Convergence des études épidémiologiques

• Association forte (RR et OR élevés)

• Existence d’un gradient effet-dose

• Exposition suspectée est spécifique de la maladie

• Association causale plausible car cohérente avec les données de la littérature et l’expérience clinique

• Réduction de l’incidence de la maladie si diminution de l’exposition

63

Plan

• Introduction









– Statistiques


64

Quelle est la question (objectif) ?

• Évaluation de l’efficacité (ou de la tolérance) d’un traitement médicamenteux ou non, d’une intervention, d’une stratégie de prise en charge – Domaine de l’évaluation thérapeutique

• Relation de causalité entre l’intervention thérapeutique (l’exposition) et l’amélioration (critère de jugement)

65

Interventions évaluées

• Intervention médicamenteuse :

– Médicaments

– Mode d’administration d’un médicament

– Dispositifs médicaux

66

Interventions évaluées

• Intervention médicamenteuse :

– Médicaments

– Mode d’administration d’un médicament

– Dispositifs médicaux

• Intervention non médicamenteuse

– Technique de chirurgie

– Conseils hygiénodiététiques

• Régime

• Exercices physiques

– Acupuncture

– Technique de rééducation

– Positionnement du patient

– Stratégie de prise en charge de la douleur

– Technique de prélèvement

67

Critères de jugement (1)

• Critère qui va permettre de juger l’efficacité d’un traitement – Efficacité du traitement de fond de la polyarthrite

rhumatoïde • Douleur, déformation articulaire, fonction articulaire, qualité

de vie

– Efficacité d’un antihypertenseur • Pression artérielle

• Maladies cardiovasculaires (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral etc)

• Décès par maladie cardiovasculaire

• Décès

68

Critères de jugement (2)

• Critère principal et critères secondaires

• Théoriquement critère principal unique

69

Qualités requises pour un critère de

jugement

• Pertinence clinique (par rapport à l’objectif)

– Doit répondre à la question posée

– Quel type de critères de jugement doit être mesuré pour

répondre à la question du rapport bénéfice/risque ?

– Quels critères de jugement sont décisifs pour les patients et les

médecins pour décider de la prise en charge ?

70


jugement

• Pertinence clinique

• Fiabilité et reproductibilité – Évaluation en insu de l’intervention reçue

– Standardisation du recueil du critère de jugement

• Questionnaires à questions fermées, standardisation de l’examen clinique

• Entraînement de l’évaluateur, sélection d’évaluateurs expérimentés

• Centralisation des examens: acquisition et lecture centralisée des radiographies, lecture des échographies cardiaques pré-enregistrées

– Evaluation de la reproductibilité (coefficients CCI, Kappa)

– Ex: thrombose veineuse profonde évaluée sur phlébographie

• Si 2 radiologues indépendants : mauvaise reproductibilité

• Si standardisation de la lecture : détermination de critères d’évaluation, entraînement préalable reproductibilité améliorée

71


jugement


• Fiabilité et reproductibilité

• Simple et disponible chez tous les patients

72


jugement


• Fiabilité et reproductibilité

• Simple et disponible chez tous les patients

• Reconnu et validé par d’autres études

– Recommandations des critères de jugement à collecter dans les

essais randomisés dans des domaines particuliers (maladies

rhumatoïdes : OMERACT)

73

Evaluation, mesure du critère de

jugement

• Visites spontanées – Infarctus du myocarde

• Visites programmées – Recherche d’évènements par interrogatoire et examen

systématique

– Mesure du critère de jugement (douleur, pression artérielle)

• Evaluateur – Formation, entraînement, expérience

– Thérapeute ou non

74

Différents types de critères

• Evènements cliniques – Décès, Infarctus du myocarde

• Décisions thérapeutiques/indications – Durée d’hospitalisation

– Décision de transfusion

– Début d’antibiothérapie

– Indication à une prothèse de hanche

• Symptômes rapportés par le patient – Douleur

• Examens complémentaires – Biologie

– Imagerie : critères structuraux (épaisseur intima-media, réponse tumorale radiologique)

75

Critères de jugement intermédiaires

Critères de substitution ou « Surrogate markers »

Intervention Critère de

jugement

intermédiaire

Critère de

jugement

clinique

Temps

Délai variable

76

• Rappel : pertinence clinique. Les critères de jugement

retenus doivent théoriquement être des critères ayant un

sens pour le malade (allongement de la survie,..)

• En pratique, fréquemment on utilise des critères de

jugement intermédiaires



77

Critère de

jugement

intermédiaire

Critère réellement pertinent

HTA Pression artérielle

Décès

Décès par AVC

Ostéoporose Densité osseuse Tassements vertébraux

Diabète Glycémie à jeun Décès, IDM, amputations



78

Pourquoi utiliser de tels critères ?

• Nombre d’évènements cliniques faibles survenant après

une longue durée de suivi

incompatible avec la nécessité de faire bénéficier les

malades des innovations thérapeutiques le plus

précocement possible



79

Avantage des critères de substitutions

• Diminution de l’effectif nécessaire (nombre de sujets à

inclure)

• Diminution de la durée de l’étude (semaines ou mois

versus années)

– Exemples : Diabète

• 100 patients, 3 à 12 mois de suivi, critère de jugement glycémie

• Plusieurs milliers de malades, 4 à 5 ans de suivi, critère de

jugement mortalité



80

Inconvénients des critères de substitutions

• Evaluation incomplète, inadéquate, parfois trompeuse de

l’efficacité

Cholestérolémie Mortalité

Fibrates

Statines



81

ou 0 Raloxifène

Bisphosphonates

Fluor

Effet sur le

risque de

fractures

Effet sur la

DMO

Efficacité d'un traitement anti-ostéoporotique



82

Critères composites

• Définition

– Association de plusieurs critères de jugements

– Exemples

• décès ou infarctus du myocarde ou accident vasculaire

cérébral

• Complications thrombo-emboliques ou hémorragiques

83

Avantages des critères composites

• Peut augmenter la puissance d’un essai pour un

même effectif (augmente le nb d’évènements)

• Aide les investigateurs à choisir le critère de

jugement et à gérer le problème des

comparaisons multiples

Freemantle, JAMA, 2003

84

Critères composites Recommandations

• Si critère principal est un critère composite, il

faut l’utiliser comme tel

• Les composants du critère composite doivent

être définis individuellement comme des

critères secondaires, et rapportés dans l’essai

• Les auteurs et les journaux doivent s’assurer

que le critère composite est rapporté clairement

et évite de suggérer que les composants de

critère sont améliorés individuellement

Freemantle, JAMA, 2003

85

• Les différents composants du critère composite doivent être d’importance similaire pour les malades

• Les évènements composants ce critère composite doivent survenir avec une fréquence approximativement similaire

• Les différents évènements doivent partagent le même processus biologique (même physiopathologie sous-jacente)

• Les estimations des effets traitements doivent être similaires

Critères composites Recommandations

86

Plan

• Introduction






• Etudes expérimentales – Etudes quasi-expérimentales (études de type « avant-après »)



– Statistiques


87


OUI


NON

Randomisation?


OUI


Etudes de cohortes

Etudes cas témoins

Etudes analytiques

OUI

Etudes descriptives

NON



NON

L'investigateur impose t-il une exposition

à un traitement par exemple



expérimentales

88

Principe

Evaluation du

critère de

jugement

APRES

Evaluation du

critère de

jugement

AVANT

INTERVENTION

Population

cible

Échantillon

= population

d’étude

comparaison

89

Exemple 1

Mobilisation des patients + massages des zones

de contact x3/jour

temps

% patients

avec escarres

Avant Après

Effet traitement ?

(% de guérison

supplémentaire

attribué au

traitement)

intervention

50%

20%

90

Injections intradiscales de dextrose chez les patients

lombalgiques chroniques

Miller, Pain physician 2006

Exemple 2

91

Évaluation avant - après

Facteurs pouvant expliquer la réponse à un traitement

1. Histoire naturelle de la maladie : en l’absence de traitement, la maladie peut

• s’améliorer

• disparaître

• se stabiliser

• progresser

• Exemples:

– maladies aigues (grippe),

– maladies chroniques qui évoluent par poussée

92


Facteurs pouvant expliquer la réponse à un

traitement

2. Effet Hawthorne : amélioration de la maladie

liée à des modifications du comportement d’un

patient, du fait qu’il participe à une étude

(attention particulière attention accordée au

malade)

93



traitement

3. Effet placebo : tout effet thérapeutique « non

spécifique » associé à l’administration d’un

placebo

– Placebo : substance « inerte » dénuée d’activité

pharmacologique mais perçue par le malade

comme un médicament

94


Facteurs pouvant expliquer la réponse à un traitement

4. Caractéristiques des patients : niveau de gravité des pathologies, comorbidités associées (dénutrition)

5. Traitements concomitants : traitements reçus en dehors du traitement à l’étude

6. Erreur de mesure : on peut se tromper en faisant une mesure

95



traitement

7. Effet réel de l’intervention : pour évaluer l’effet

réel de l’intervention, il faut contrôler les autres

facteurs

Les études avant-après : pas de contrôle de ces

facteurs conclusions erronées (biaisées)

96


temps

% patients

avec escarres

Avant Après

Effet traitement

intervention

1 2 3 4 5 6

97

Évaluer = Comparer

98

Importance de comparer l’amélioration avec 1

groupe contrôle (ou témoin) qui n’a pas reçu

le produit

Contrôler les facteurs d’amélioration de la

maladie autre que l’effet du traitement

99

Plan

• Introduction









– Statistiques


100

Structure des essais cliniques R.H. Fletcher, Epidémiologie clinique, Ed Pradel, p140

Evaluation du

critère de jugement

comparaison Population Échantillon TEMPS

Exposée

Non Exposé

Groupe

expérimental

Sélection population

Groupe

contrôle

Evaluation du

critère de jugement

101

Les biais possibles dans les

essais contrôlés randomisés

102

• Les caractéristiques des groupes ne sont pas réparties de façon uniforme entre les 2 groupes d’intervention (les 2 groupes ne sont pas comparables initialement)

• La différence de taux de guérison entre le groupe traité et le groupe témoin ne peut être attribuée au seul effet de l’intervention, que si les deux groupes ne diffèrent que par leur intervention

Biais de sélection

103

• Exemples :

– Les niveaux de motivation des équipes sont différents

dans les différents centres et les centres qui

pratiquent l’intervention sont les plus motivés

– Le taux de patients dénutris dans les 2 groupes n’est

pas comparable

Biais de sélection

104

• Problème dans les études observationnelles et les

études non randomisées (quasi-expérimentales)

Constitution intentionnelle des 2 groupes

Groupes intervention et contrôle sont non comparables

Biais de sélection

105

• Comment faire pour assurer la

comparabilité initiale des groupes?

Biais de sélection

106

• Randomisation: – Répartition aléatoire du traitement (de l’intervention), par tirage au

sort

les patients d’un groupe ont la même probabilité d’avoir une caractéristique donnée que ceux de l’autre groupe

Garantit la comparabilité initiale des 2 groupes, et l’équilibre des caractéristiques (connues et inconnues) des patients dans les 2 groupes (d’autant plus que le nombre de sujets par groupe est grand)

– Sans randomisation on peut essayer de constituer des groupes comparables, mais seulement pour les caractéristiques connues

Biais de sélection

107

homme

femme

dénutrition

CHU

EHPAD

Intervention expérimentale

(mobilisation, massages) Intervention contrôle

Randomisation

108

• Historique : – 1er essai randomisé : utilisation de la streptomycine dans la

tuberculose pulmonaire

– La randomisation a été considérée comme le moyen d’éviter aux cliniciens d’avoir à choisir les patients qui allaient bénéficier de la streptomycine en période de pénurie

Randomisation

109

• Clause d’ambivalance

– chaque patient doit pouvoir recevoir le traitement

prévu dans chacun des bras de l’étude

– Pas de contre-indication à l’une au l’autre des

interventions planifiées

Randomisation

110

• Générer la liste de randomisation

– Méthodes adéquates (tables, informatisée)

– Méthodes inadéquates: attitude décisionnelle

systématique

• randomisation alternée ABABAB …

• randomisation basée sur une caractéristique du malade

(initiale du prénom, mois de naissance …)

Randomisation

111


– Randomisation simple : on fixe les probabilités

d’attribution de chacun des traitements (en général

0,5 pour chacun des deux), et on prépare une liste de

randomisation 1 chance sur 2 d’être dans chaque

bras

– Avantage : imprévisibilité (+ grande objectivité)

– Inconvénient : possibilité de déséquilibre entre les

groupes, surtout si ce sont de petits effectifs

(variabilité d’échantillonnage)

Randomisation

112


– Randomisation par blocs : ex blocs de 4

– taille des blocs = multiple du nombre de bras

– Avantage : limite les déséquilibres

– Inconvénient : potentielle connaissance du

prochain traitement (si essai en ouvert)

Randomisation

1 A

2 A

3 B

4 B

5 A

6 B

7 A

8 B

9 B

10 B

11 A

12 A

13 B

14 A

15 B

16 A

113


– Randomisation par blocs

– Ex : essai dans le cadre du myélome : autogreffe de

moelle (AG) versus chimiothérapie (CT)

– blocs de 4, centre 1 :

malade 1 CT

malade 2 AG

malade 3 CT

malade 4 : prochain malade prévisible AG

(nécessairement)

Randomisation

114


– Importance de respecter les principes :

• Assignation secrète (clause d’ignorance) : celui qui

recrute et inclue un malade dans un essai ne doit pas

pouvoir prévoir quel traitement lui sera assigné (sinon

risque de ne pas inclure le patient, biais de sélection)

• Taille des blocs doit être inconnue des investigateurs et doit

être la plus importante possible (elle peut être modifiée en

cours d’essai) ou blocs de taille variable

Randomisation

115


– Randomisation stratifiée

– Permet de forcer la comparabilité des groupes sur 1

ou 2 critères supposés être fortement associés au

pronostic (habituellement le centre, le sexe ou le

stade de gravité de la maladie)

Randomisation

116



– Avant stratification :

• Équilibre des traitements par bloc

• Déséquilibre de gravité

de la maladie entre les 2 bras

Randomisation

1 A

2 A

3 B

4 B

5 A

6 B

7 A

8 B

9 B

10 B

11 A

12 A

13 B

14 A

15 B

16 AStade avancé de la maladie

Stade modéré de la maladie

117



– Après stratification :

Randomisation

Stade avancé de la maladie

Stade modéré de la maladie

1 A 1 B

2 A 2 B

3 B 3 A

4 B 4 A

5 A 5 B

6 B 6 A

7 A 7 B

8 B 8 A

118

• Générer la liste de randomisation – Recommandations

– Larges essais (> plusieurs centaines de malades) multicentrique

• Stratification par centre

• Stratification sur autres facteurs est inutile car le nombre de malades est important

– Essais de taille limitée • Stratification par centre

• Si peu de facteurs pronostics importants stratification

• Si trop de facteurs pronostics importants schéma adaptatif (minimisation)

Randomisation

119

• Respecter un délai le plus court possible entre la

randomisation et le moment réel d’attribution du

traitement ou de l’intervention

Randomisation

évènement

décès

retrait de consentement

non confirmation

de diagnostic

A B

Délai le plus

court

possible

R

120

• Respecter l’assignation secrète (clause

d’ambivalance)

– Le médecin qui inclut ne doit pas connaître la

prochaine intervention assignée par la liste de

randomisation

• Risque de ne pas inclure le patient si la prochaine

intervention ne lui parait pas appropriée

Randomisation

121

• Respecter l’assignation secrète (clause d’ambivalance) – Méthodes adéquates

• Randomisation centralisée

• Liste par blocs de taille aléatoire

• Enveloppe opaque et scellée

• Médicaments préparés par la pharmacie

– Méthodes inadéquates • Administrer chacun des traitements alternativement à un

patient sur deux (alternance)

• Donner le traitement A aux sujets nés les années paires et les traitements B aux sujets nés les années impaires (utilisation de l'année de naissance)

• Enveloppe non opaque et scellée

Randomisation

122

• Vérifier la comparabilité initiale des groupes – descriptif de la population incluse par bras de

traitement (tableau 1) Facteurs pronostiques connus également répartis entre les

deux groupes

– La randomisation ne donne pas toujours des groupes comparables (petits effectifs)

• Méthodes d’amélioration : – Stratification (avant rando)

– Ajustement (après rando) : correction a posteriori des résultats de l'étude (mais ne prend pas en compte les facteurs pronostiques inconnus)

Randomisation

123

• Attention dans le domaine de l’évaluation thérapeutique, la randomisation n’est pas un moyen de sélectionner un échantillon représentatif (notion de validité externe, généralisabilité des résultats) – Ex: pour déterminer la prévalence de l’hypertension artérielle, on va

la mesurer dans un échantillon représentatif de la population française et cet échantillon sera tiré au sort. C’est le patient qui est tiré au sort dans la population

• La randomisation est un moyen utilisé pour éviter les biais de sélection et permettre la comparaison de 2 groupes strictement identiques pour des facteurs connus et inconnus. La seule différence entre les 2 groupe est liés à l’administration du traitement. C’est le traitement attribué qui est tiré au sort.

Randomisation et tirage au sort

124

Biais de sélection

Population cible

Échantillon : patients inclus

Groupe intervention :

reçoit le traitement

Groupe contrôle :

ne reçoit pas le traitement

Mesure du critère de

jugement

Analyse statistique


jugement

Analyse statistique

Biais de sélection Randomisation

Biais possible

125

Biais de performance / mesure

126

• Biais de performance : – différence systématique entre les groupes lors de

l’administration des soins autres que l’intervention à l’étude

• réalisation de l’intervention

• intensité du suivi

• prescription et utilisation de co-interventions, co-prescriptions

• compliance au traitement

• respect du protocole d’étude

– Exemple : • Prescription plus fréquente de matelas anti-escarres dans le

groupe intervention


127

• Biais de performance

• Biais de mesure :

– Différence systématique lors de l’évaluation des

critères de jugement

– Appréciation du critère d’efficacité du traitement

– Évaluation des effets indésirables

– Exemple :

• Evaluation des escarres par l’infirmière qui mobilise ou le

kiné qui dispense les massages


différences de suivi ou de mesure entre les groupes :

ils ne sont plus comparables

128

• Comment faire pour maintenir la



129


• Insu : – tentative de ne pas informer les différents participants à une

étude, du type d’intervention reçue par les patients afin d’éviter des modifications systématiques de leur comportement pouvant biaiser les résultats de l’étude

– Le malade (simple aveugle), l’équipe soignante et l’évaluateur (double aveugle) doivent être tenus dans l’ignorance du traitement reçu, dans la mesure du possible

– L’insu assure la meilleure égalité possible du suivi,

indépendamment des effets des traitements

130


• Placebo :

– substance ou intervention « inerte » dénuée d’activité

pharmacologique mais perçue par le malade comme

ayant un effet

131


• Placebo de traitement médicamenteux :

– Similarité des caractéristiques physiques du

traitement actif et du placebo (ou du traitement de

référence)

• Comprimé : même aspect, couleur, consistance, forme, goût

(penser à masquer le goût)

132


• Placebo de traitement médicamenteux :

• Injection ou perfusion : sérum physiologique, poche+tubulure

masquée

133


• Remarque : placebo / traitement de référence

– Pour des raisons éthiques, dans certaines

pathologies, il n’est pas acceptable de comparer une

intervention à un placebo

– Dans ce cas le bras contrôle reçoit une intervention

de référence = meilleur traitement disponible

actuellement

– Intervention expérimentale et intervention contrôle

doivent être indiscernables pour assurer l’insu

134


• Placebo de traitement non médicamenteux :

– Massages

– Education thérapeutique

• Insu pas toujours possible…

• Tenter de simuler une intervention placebo (le patient doit

avoir l’impression qu’on s’est autant occupé de lui dans les 2

groupes)

Massages différents des points d’appui

• Mesure objective +++ et par un évaluateur indépendant

135

• Appréciation identique du critère de jugement dans les 2

groupes

– en insu de l’intervention reçue (évaluateur indépendant de

l’équipe soignante)

– standardiser conditions et techniques de mesure

• Exemple :

– Photos des lésions (escarres) et interprétation par un évaluateur

unique indépendant

– Technique de mesure de laboratoire standardisée (automate)

– Formation à la prise de tension artérielle


136


• Influence du type de critère de jugement (critère qui

mesure l’efficacité de l’intervention):

– Critères « durs » ou « objectifs » : d’autant plus que l’insu n’est

pas respecté ou n’est pas possible

• Décès

• Dosage biologique

– Critères « mous » ou « subjectifs »

• Symptômes déclarés par le patient (ex : douleur)

• Connaissances du patient sur sa maladie

• Satisfaction de l’éducation reçue

137


Population cible



reçois le traitement

Groupe contrôle :

ne reçois pas le traitement


jugement

Analyse statistique


jugement

Analyse statistique

Biais possible

menaçant la validité

interne de l’étude


Biais de performance

Biais de mesure

Insu (placebo)

Insu (mesure)

Critère objectif

138

• Biais d’attrition:

– Différence systématique survenant au moment de

l’analyse du critère de jugement, quand des patients

randomisés sont écartés de l’analyse statistique

• Ex : analyse uniquement des patients de sexe féminin (les

hommes ne sont pas pris en compte)

• Ex : analyse éliminant les patients qui ne reviennent pas à la

dernière visite

les groupes ne sont plus comparables au

moment de l’analyse

Biais d’attrition

139

• Comment faire pour maintenir la


Biais d’attrition

140

• Analyse en Intention de traiter (ITT) :

– Analyse du critère de jugement de tous les patients

randomisés

– Analyse des patients dans leur bras de randomisation

– Que faire des patients qui n’ont pas reçu l’intervention

allouée ?

Biais d’attrition

141

Biais d’attrition

Randomisation

Massage (n=100) Contrôle (n=100)

Tt reçu Massage (n = 90) Contrôle (n = 10) Contrôle (n=100)

Analyse correcte

Tt alloué

142

Biais d’attrition

Randomisation

Tt reçu

Analyse incorrecte

Tt alloué

Massage (n = 90) Contrôle (n = 10) Contrôle (n=100)

Massage (n=100) Contrôle (n=100)

143

Biais d’attrition

Randomisation

Tt reçu

Analyse incorrecte

Tt alloué Massage (n=100) Contrôle (n=100)

Massage (n = 90) Contrôle (n = 10) Contrôle (n=100)

144

Biais d’attrition

Erreur majeure

Biais d’attrition

Raisons d’arrêt du traitement, ou d’arrêt de suivi = en

rapport avec le pronostic

Si exclusion des patients qui n’ont pas respecté le protocole :

- pas de maintien du bénéfice de la randomisation

- les résultats sont biaisés

145

• Comment faire ?

– Si arrêt du traitement : suivre le patient jusqu’à la

fin de l’étude pour mesurer le critère de jugement

– Si perdu de vue : essayer de retrouver le patient,

obtenir une mesure du critère de jugement

– Chaque patient inclus dans l'essai doit être pris en

compte dans les conclusions

Biais d’attrition

146

Biais d’attrition

Population cible



reçois le traitement

Groupe contrôle :

ne reçois pas le traitement


jugement

Analyse statistique


jugement

Analyse statistique

Biais possible

menaçant la validité

interne de l’étude


Biais de performance

Biais de détection

Insu (placebo)

Insu (mesure)

Standardisation

Biais d’attrition ITT

147

Plan

• Introduction









– Statistiques


148

Validité interne

149

• Validité interne : à quel point les résultats d’une étude

sont corrects pour la population étudiée

– Dépend de la méthodologie d’étude utilisée

– Menacée par les biais

• Biais de sélection

• Biais de performance

• Biais d’attrition

Validité interne

150

Validité externe

151

Validité externe

• La validité externe permet de juger de

l’applicabilité des résultats, de la généralisabilité

des résultats

– Les résultats de l’essai sont-ils applicables dans mon

centre ?

– Les résultats de l’essai sont-ils applicables à mes

malades ?

152

Population à laquelle sera

prescrite le nouveau médicament

Population correspondant aux

indications du produit

Population potentielle

sélectionnée pour l’étude

Population acceptant

de rentrer dans

l’étude

R

A B

A’ B’

Sorties

d’essais

Analyse en intention de

traiter

Généralisation

+++ ?

??

???

153

• Critères d’éligibilité (critères d’inclusion et non

inclusion)

– Les malades doivent

• Être atteint de la maladie

• Former un groupe bien défini

• Respecter la clause d’ambivalence (essais randomisés)

– Souvent hypersélection fondée sur des critères

d’éligibilité très stricts

• recrutement difficile mais donne toutes ses chances au

produit de montrer son effet (s’il existe)

– Risque : problème de généralisabilité ultérieure des

résultats

Validité externe

154

• Critères d’éligibilité

• Mode de recrutement

– Restreint

• Identification des patients par les médecins

– Large

• Campagne de presse

• Médecin généraliste

Validité externe

155



• Centres

– Nombre • Monocentrique

• Multicentrique

– Type de centre • CHU

• CHG

• Médecins libéraux

Validité externe

156



• Centres

• Prise en charge :

– Description de l’intervention

– Souvent standardisation de l’intervention

Validité externe

157



• Centres

• Prise en charge

• Adhérence au traitement

– Mise en place d’intervention pour améliorer

l’adhérence

Validité externe

158



• Centres

• Prise en charge


• Administration des co-interventions – Idéalement les patients devraient se passer de tout autre

traitement que celui attribué par le sort et étudié

– En pratique impossible : préciser les médicaments autorisés et interdits. Sont autorisés ceux qui n’interfèrent ni avec le produit testé, ni avec son évaluation

– Ce qui importe : que les médicaments reçus soient identiques dans

les deux groupes traités information très importante à recueillir

Validité externe

159



• Centres

• Prise en charge


• Administration des co-interventions

• Critère de jugement

– Pertinent et valide

Validité externe

160

Plan

• Introduction









– Statistiques


161

R.H. Fletcher, Epidémiologie clinique, Ed Pradel, p140

Proportion

d’escarres à 1 mois

Population Échantillon TEMPS

Exposée

Non Exposé

Groupe expérimental

Soins + prévention

d’escarres

Sélection population

Groupe contrôle

Massages de zones

différentes

Proportion

d’escarre à 1 mois

17%

31%

R

Généralités

Différence observée = 14 %

162

Généralités

• Test statistique

La différence observée

existe-t-elle vraiment ?

Test

p < 5%

p > 5%

Il est peu probable

que la différence observée

soit due au hasard

Différence significative

Il est probable

que la différence observée

soit due au hasard

Différence non significative

163

Décès de toute cause

Décès cardiovasculaire

Mort subite

Infarctus

Accident vasculaire cérébraux

Chirurgie

Pas de définition du critère principal

6 tests statistiques

Risque de conclure à tort à l’efficacité

30%

Critère principal

Décès de toute cause

Critères secondaires

Décès cardiovasculaire

Mort subite

Infarctus

Accident vasculaire cérébraux

Chirurgie

Définition du critère principal

1 test statistique

Risque de conclure à tort à l’efficacité

5%

Généralités

164

Généralités

• Calcul du nombre de sujets réalisé sur le critère principal

• Effectif d’un essai déterminé pour avoir une puissance

suffisante pour le critère principal

• Puissance souvent faible (et surtout non contrôlée) pour

les critères secondaires, surtout si fréquence du critère

secondaire faible ou si effet traitement pour le critère

secondaire est faible

165

Plan

• Introduction









– Statistiques


166

Différences essais pragmatiques

versus essais explicatifs (1)

Essai explicatif

(efficacité)

Essai pragmatique

(efficience)

Nature de la

question

posée

Le traitement est-il efficace dans

des conditions d’utilisation

idéales (de réponse prévisible

au traitement, d’administration du

traitement, de compliance, de

suivi)

Le traitement est-il

efficace dans les

conditions usuelles

d’utilisation ?

Critères

d’éligibilité

des malades

Très stricts, limités aux patients

a priori bons répondeurs et

compliants

Tous les malades atteints

de la maladie en cause

Traitement /

intervention

Administré par les meilleures

mains et suivi rapproché pour la

dose et les effets secondaires

(standardisation)

Donné comme soin de

routine

167



Essai explicatif Essai pragmatique

Intensité du suivi Élevée, visites fréquentes Habituelle, pas différente

des soins de routine

Compliance du

malade

Etroitement évaluée,

avec stratégies pour

améliorer la compliance

Non différente des soins

usuels

Adhésion des

médecins au

protocole de l’étude

Evaluée très

précisément, avec

feedback si adhésion

incomplète

Non évaluée

Co-intervention Le plus souvent interdite

et au moins précisément

définie et enregistrée

Autorisée (recueillir

l’information)

168



Conclusions issues de cet essai

Bénéfice clairement supérieur au

risque

Bénéfice clairement non supérieur

au risque

Essai

explicatif

Ambigu : le traitement marche mais

les malades et les cliniciens seront-

ils capables d’arriver au succès dans

les conditions de routine ?

Le traitement doit être abandonné

dans cette indication

Essai

pragmatique

Ce traitement doit être adopté et

généralisé

Ambigu : le traitement est-il

inefficace car intrinsèquement

inefficace ou parce que trop peu

de malades ou de médecins

suivent les recommandations et

prennent leur traitement ?

169

Essais pragmatiques et essais

explicatifs

• Planification, conduite, analyse et interprétation

d’un essai sont déterminées par la question à

laquelle on veut répondre

• Essais pragmatiques et explicatifs répondent à

deux questions différentes sans échelle de

valeur entre eux

• continuum entre ces deux types d’essais

170

Essais pragmatiques et essais

explicatifs

• Impossible de faire un essai purement explicatif (par exemple les malades ne sont pas toujours compliants ou purement pragmatique (par

exemple il y a toujours des critères d’inclusion)

• Proposition de D. Sackett

– Commencer par un essai explicatif, de taille limitée, rapide

– Si cet essai est positif, continuer par un essai pragmatique plus large

Documents

Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous