Revue des Maladies Respiratoires (2013) 30, 657—668

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

REVUE GÉNÉRALE

Aérosolthérapie : les corticoïdes inhalés enORL, le développement et les défistechniques des inhalateurs de poudre, lesnébuliseurs couplés à la respiration et lagranulométrie d’un aérosol.Aerosolstorming du GAT, Paris 2012

Inhalation therapy: Inhaled corticosteroids in ENT, developmentand technical challenges of powder inhalers, nebuliserssynchronized with breathing and aerosol size distribution. GATaerosolstorming, Paris 2012

P. Le Guena, N. Peronb, M. Durandc,d, J. Pourchezd,P. Cavaillone, G. Reychler f, L. Vecelliog,h,J.-C. Dubus i,∗

a Service de pneumologie et réanimation, hôpital européen George-Pompidou, Paris, Franceb Service de pneumologie, hôpital Bichat, Paris, Francec Service d’ORL, centre hospitalier Émile-Roux, 43012 Le-Puy-en-Velay, Franced CIS-EMSE, LINA EA 4624, école nationale supérieure des Mines, 42023 Saint-Étienne, Francee Inhalexpert, 23, rue Maurice-Letourneux, 92500 Rueil-Malmaison, Francef Service de pneumologie, cliniques universitaires Saint-Luc, Bruxelles, Franceg EA6305, CEPR, faculté de médecine, université Francois-Rabelais, 37032 Tours, Franceh DTF-Aerodrug, faculté de médecine, 37032 Tours, Francei Unité de pneumologie pédiatrique, CHU Timone-Enfants, 13385 Marseille cedex 5, France

Recu le 29 mars 2013 ; accepté le 17 avril 2013

Disponible sur Internet le 16 octobre 2013

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : jean-christophe.dubus@ap-hm.fr (J.-C. Dubus).

0761-8425/$ — see front matter © 2013 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2013.09.006

658 P. Le Guen et al.

MOTS CLÉSTraitement inhalés ;Granulométrie ;Spray nasal ;Dispositifs à poudresèche

Résumé Le groupe de travail sur l’aérosolthérapie (GAT) de la Société de pneumologie delangue francaise (SPLF) s’est réuni pour la troisième fois en 2012 sous la forme d’un Aérosol-storming. En l’espace d’une journée, différents aspects des thérapeutiques inhalées ont étéabordés, ils sont traités de manière distincte dans deux articles, celui-ci étant le second. Cetexte traite des indications des corticoïdes inhalés en ORL, du développement et des défis tech-niques des inhalateurs de poudre, des avantages et inconvénients de chaque type de technologiepour mesurer la granulométrie des aérosols.© 2013 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDSInhaled treatment;Particle sizedistribution;Nasal spray;Dry-powder inhalers

Summary The working group on aerosol therapy (GAT) of the Société de Pneumologie deLangue Francaise (SPLF) has organized its third Aerosolstorming in 2012. During one single day,different aspects of inhaled therapies have been treated and are detailed in two articles, thisone being the second. This text deals with the indications of inhaled corticosteroids in ENT, thedevelopment and technical challenges of powder inhalers, the advantages and disadvantagesof each type of technologies to measure the particle sizes of inhaled treatments.

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© 2013 SPLF. Published by E

es corticoïdes inhalés en ORL :ndications, non-indications et niveaux dereuve

a prescription d’aérosols dans les pathologies ORL estncienne et représente un volume de prescriptions consi-érable (six milliards de dollars par an aux États-Unis poures sinusites). L’aérosolthérapie est avant tout utilisée enhinologie, mais aussi dans les pathologies laryngées et entologie. Les sprays de corticoïdes représentent la majeureartie des prescriptions d’aérosols en ORL et sont les seuls

bénéficier d’études cliniques. Il n’existe actuellementucune autorisation de mise sur le marché (AMM) concernanta nébulisation en ORL, à l’exception du Gomenol®.

es différentes molécules utilisées en ORL

l s’agit avant tout des corticoïdes inhalés qui concer-ent surtout la rhinite allergique (RA) (saisonnière ouer-annuelle) du fait du nombre élevé de patients souf-rant de cette pathologie, ainsi que la rhinite à éosinophilesNARES) et la polypose nasosinusienne qui touche 2 à 4 % dea population mondiale. Ces traitements sont prescrits enrande majorité sous forme de sprays (mométasone, budé-onide, fluticasone, béclométasone. . .). Les indications quiuivent sont basées sur des recommandations d’experts.

Le propionate de fluticasone (Flixonase®) est indiquéans la RA saisonnière de l’adulte et de l’enfant de pluse quatre ans, la RA per-annuelle de l’adulte et de l’enfante plus de 12 ans et dans le traitement symptomatique dea polypose nasosinusienne de l’adulte. Il existe égalementn autre dispositif délivrant de la fluticasone, ici sous formeuroate (Avamys®), qui n’est indiqué que dans le traitementes symptômes de la RA.

La mométasone (Nasonex®) est indiquée dans la RA, sai-onnière ou per-annuelle, de l’adulte et de l’enfant de plus

e trois ans ainsi que dans le traitement symptomatique dea polypose nasosinusienne de l’adulte.

Le budésonide est disponible sous forme de sprayRhinocort®), indiqué dans le traitement de la RA saisonnière

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er Masson SAS. All rights reserved.

u per-annuelle de l’adulte et de l’enfant de plus de sixns. Il est également indiqué dans le traitement symptoma-ique de la polypose nasale de l’adulte sans qu’il n’existeour autant d’études montrant la diminution du recours à lahirurgie avec ce traitement.

La béclométasone (Béconase®, Rhinomaxil®) est indiquéeans les rhinites allergiques per-annuelles ou saisonnières etans les rhinites inflammatoires chroniques à éosinophiles.lle possède une biodisponibilité de l’ordre de 10 % compa-ée aux corticoïdes de nouvelle génération cités plus hautui ont une biodisponibilité inférieure à 1 %. De manièreénérale, les études montrent qu’à doses thérapeutiques il’y a pas d’effet secondaire lié à l’utilisation chronique desorticoïdes par voie nasale.

Le Goménol® est le seul produit nébulisé ayant l’AMMn ORL. C’est un produit prêt à l’emploi ne nécessitantas de dilution préalable. Il s’agit d’une huile essentielleaturelle, extrait de Melaleuca viridiflora. Il est, en pra-ique, très peu utilisé car c’est un produit présentant desffets secondaires à type d’irritations locales. De plus, desas de convulsions ont été rapportés avec ce traitement.ar ailleurs, il s’agit d’un produit hypoosmolaire et huileuxusceptible de provoquer des pneumopathies lipidiques.

a rhinite allergique

a RA est définie par les critères de l’Allergic Rhinitis andts Impact on Asthma (ARIA) qui regroupent, d’une part, lesymptômes cliniques (obstruction nasale, rhinorrhée, pru-it nasal et éternuements) et, d’autre part, les critères deurée : si les symptômes persistent moins de quatre jours paremaine ou moins de quatre semaines, la RA est dite inter-ittente, à l’inverse, s’ils persistent plus de quatre joursar semaine ou plus de quatre semaines elle est dite per-istante. La sévérité est définie en fonction de l’intensitét du retentissement des symptômes sur le sommeil, la vieociale et la vie professionnelle.

À titre d’exemple, l’étude de Meltzer et al. [1], ran-omisée en double insu contre placebo, a montré laiminution de tous les symptômes de la RA sur plus de4 heures grâce à l’utilisation de mométasone (grade A).

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tprddcbbdla clindamycine, la méthylprednisolone, et un fluidi-

Aérosolthérapie : Inhalateurs de poudre et granulométrie

Devillier [2] a démontré via différentes méta-analyses queles corticoïdes locaux seuls présentaient une meilleure effi-cacité dans la RA que les autres classes médicamenteuses(anti-leucotriènes, anti-histaminiques, vasoconstricteurs).De plus, les associations de corticoïdes avec les autresclasses médicamenteuses ne procuraient pas de différencesignificative comparées aux corticoïdes seuls (grade A).

• La RA, qui se manifeste par une obstruction nasale,une rhinorrhée, un prurit nasal et des éternuements,est dite intermittente si les symptômes persistentmoins de quatre jours par semaine ou moins dequatre semaines, et persistante s’ils persistent plusde quatre jours par semaine ou plus de quatresemaines.

• Les corticoïdes locaux utilisés seuls dans laRA sont plus efficaces que les autres classesmédicamenteuses.

• L’association de ces autres classes aux corticoïdes neprocure pas d’avantage supplémentaire

La polypose naso-sinusienne (PNS)

La PNS se définit par la présence de polypes dans la caviténasale. On distingue quatre stades : le stade 1 au-dessus dubord inférieur du cornet moyen, le stade 2 au bord supérieurdu cornet inférieur, le stade 3 au-dessous du bord supérieurdu cornet inférieur et le stade 4 quand les polypes reposentsur le plancher des fosses nasales.

C’est une pansinusite, objectivée sur le scanner parle comblement de la totalité des sinus. Les corticoïdeslocaux sont largement utilisés dans le traitement de laPNS. Les effets secondaires rapportés dans la littératuresont des épistaxis mineures et des douleurs pharyngées.L’étude d’Amanou et al. [3] n’a pas montré d’atteinte del’axe hypothalamo-hypophysaire (testé par un test au synac-thène) chez les malades traités avec de fortes doses decorticoïdes inhalés dans la PNS, ce qui est favorisé par lafaible biodisponibilité des corticoïdes inhalées de nouvellegénération.

• La PNS, caractérisée par la présence de polypes dansla cavité nasale, est une pansinusite, objectivée surle scanner par le comblement de la totalité des sinus.

• Les corticoïdes locaux sont très utilisés dans laPNS, et leurs effets secondaires sont des épistaxismineures et des douleurs pharyngées.

La rhinosinusite [4]

Le traitement par corticoïdes inhalés de la rhinosinusitechronique sans polypes chez l’adulte avant ou après chirur-gie a prouvé son efficacité dans plusieurs études de grade

A. Ce traitement a également montré son efficacité dans lasinusite aiguë de l’enfant. Les européens y ajoutent des anti-biotiques en complément du traitement inhalé (grade A).Chez les adultes présentant une sinusite aiguë en particulier

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659

ost-virale, le traitement par corticoïdes inhalés a éga-ement prouvé son efficacité (grade A). Dans la sinusitehronique avec polypes, les corticoïdes inhalés sont pres-rits en pré- ou en postopératoire (grade A). Ce traitementst indiqué également dans la sinusite chronique de l’enfantgrade A).

• Les corticoïdes sont utilisés dans les rhinosinusitesaiguës et chroniques de l’enfant et de l’adulte,éventuellement en association avec desantibiotiques dans les formes aiguës.

onflement

ultcrantz et al. ont cherché à évaluer l’effet des corti-oïdes inhalés sur le ronflement [5]. Cette étude est baséeur des études anatomopathologiques retrouvant la pré-ence de récepteurs aux corticoïdes au niveau de la luettet du voile du palais. Il s’agit d’une étude randomiséeontre placebo sur 100 patients présentant des symptômes’inconfort lié au ronflement. Les résultats ne montrentucun bénéfice à l’utilisation des corticoïdes inhalés dansette indication [5].

• Les corticoïdes n’ont aucun intérêt dans lesronflements.

tologie [6]

’aérosolthérapie par nébulisation est actuellement utiliséen otologie dans certaines otites séromuqueuses (OSM) avecatarrhe tubaire chronique, dans les complications tubo-ympaniques de l’OSM (poche de rétraction) et dans lesuites de chirurgie de l’oreille moyenne. C’est une patho-ogie que l’on retrouve essentiellement chez l’enfant, maisussi chez l’adulte. La physiopathologie est l’obstruction dea trompe d’Eustache par l’hypertrophie des végétations,boutissant à une sécrétion de mucus responsable d’uneSM, qui peut s’accompagner d’une hypoacousie et, dansertains cas, évoluer vers des poches de rétraction jusqu’auholestéatome.

Le traitement habituel est la pose d’aérateur trans-ympanique ou la réalisation d’aérosols manosoniques. Lerincipe de ces appareils est d’appliquer de manière tempo-aire une surpression variable en intensité′ au moment de laéglutition, dont l’objectif est d’augmenter la pénétrationes médicaments aérosolisés dans la trompe d’Eustache. Lesorticoïdes sont les produits les plus utilisés dans ce cas aussiien dans l’OSM, l’atélectasie, que la dysfonction tubaireien qu’il n’existe pas d’AMM actuellement. Dans l’étudee Saga et al. [7], les auteurs utilisaient en nébulisation

ant (Mucofluid®). Cette étude rétrospective retrouvaitne diminution du recours à la chirurgie et une effica-ité équivalente à la pose d’aérateurs trans-tympaniquegrade C).

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rmeLmv2 et 6 �m vont subir un phénomène de sédimentation, cellesinférieures à 2 �m un phénomène de diffusion (Fig. 2). Pourl’impaction et la sédimentation, il existe un déterminant

Figure 1. Distribution des récepteurs bêta-2 adrénergiques etmuscariniques dans l’arbre bronchique.D’après [9].

60

• L’aérosolthérapie par nébulisation est utilisée danscertaines OSM avec catarrhe tubaire chronique, dansles poches de rétraction tubo-tympaniques de l’OSMet dans les suites de chirurgie de l’oreille moyenne.

athologies laryngées

’aérosolthérapie de corticoïdes est principalement utili-ée dans la laryngite sous-glottique de l’enfant ; il s’agit dea seule indication pour laquelle ces agents sont, comme’adrénaline, validés en aérosols (grade A). En effet, ilxiste plusieurs méta-analyses qui confirment l’efficacitée la corticothérapie en aérosols dans cette pathologie8]. Cette approche est intéressante chez l’enfant carlle représente une thérapeutique beaucoup moins agres-ive que les voies classiques (IM, IV, PO) en étant aussifficace.

Ainsi, l’aérosolthérapie est utilisée dans les laryngitesiguës et subaiguës, dans les toux résiduelles après un épi-ode infectieux ORL, dans certaines laryngites chroniquesinsi que dans les suites de microchirurgie endolaryngée.ans ces pathologies laryngées, les corticoïdes sont large-ent utilisés en aérosols bien qu’aucun d’entre eux n’ait

’AMM (accord professionnel) [8].

• L’aérosolthérapie de corticoïdes est principalementindiquée dans la laryngite sous-glottique de l’enfant,avec une efficacité équivalente aux voies classique(intramusculaire, intraveineuse ou par voie orale).

• On l’utilise également dans les laryngites aiguëset subaiguës, dans les toux résiduelles aprèsun épisode infectieux ORL, dans certaineslaryngites chroniques, ainsi que dans les suitesde microchirurgie endolaryngée (mais il n’y a pasd’AMM pour ces indications).

onclusion

’utilisation des corticoïdes en aérosols dans la patholo-ie ORL est très répandue et a prouvé son efficacité dansa RA, la rhinite à éosinophiles, la PNS, la laryngite aiguëe l’enfant, la rhinosinusite aiguë et, dans une moindreesure, dans la pathologie otologique (OSM, atélectasie,

atarrhe tubaire).

es inhalateurs de poudre :éveloppement et défis techniques

es inhalateurs de poudre représentent un large volumee prescription en pneumologie. Cette section aborderaa complexité des produits inhalés puis la spécificité deeur développement pharmaceutique, avec ses implicationsuant aux éléments devant être maitrisés pour les mettreu point.

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P. Le Guen et al.

u’est-ce qu’un produit inhalé ?

l s’agit d’un principe actif (PA) dit « formulé » dans unystème d’administration pour inhalation. Il peut s’agir,oit d’un PA mélangé avec des excipients afin de lui don-er des propriétés qui permettent de le manipuler, soit’un PA ayant subi un processus de particle engineering.

cela s’ajoute l’intervention de l’homme à travers leispositif d’inhalation pour délivrer une dose de produit,’objectif étant une administration pulmonaire reproduc-ible et ciblée, pour obtenir un effet clinique qui est dû à uneraction de la dose délivrée correspondant à quelques micro-rammes de particules de PA de quelques micromètres.

Les cibles du PA sont à différents niveaux de l’appareilespiratoire, comme le souligne l’étude d’Howart [9] quiontre la distribution des récepteurs bêta-2 adrénergiques

t muscariniques au long de l’arbre bronchique (Fig. 1).a pénétration des particules va être fonction de leur dia-ètre. Schématiquement, les particules supérieures à 6 �m

ont subir un phénomène d’impaction, les particules entre

igure 2. Mode de déposition pulmonaire selon le diamètre aéro-ynamique des particules inhalées.

Aérosolthérapie : Inhalateurs de poudre et granulométrie

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Figure 3. Déposition pulmonaire (%) en fonction du diamètreaérodynamique (�m).

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commun du dépôt qui est le diamètre aérodynamique (DA).On observe que, pour des sphères de diamètre volumiquecroissant et de densité décroissante, le DA est équivalent :elles auront la même vélocité et donc la même pénétra-tion au niveau pulmonaire. L’étude de Kobrich et al. [10]montre que la déposition pulmonaire varie en fonction duDA (Fig. 3).

L’effet clinique dépend donc du diamètre aérodynamiquedu PA. Encore schématiquement, pour des DA supérieurà 6 �m, on observe une déposition essentiellement dansla bouche, l’œsophage et la trachée sans effet cliniquemais avec une absorption gastro-intestinale pouvant entraî-ner des effets secondaires. Pour des DA entre 2 et 6 �m,la déposition se fait au niveau des bronches et des bron-chioles avec un effet clinique local pulmonaire, il n’y apas d’effet systémique notable car l’absorption est faibleà ce niveau, ce qui préserve d’éventuels effets secondaires.Pour les particules inférieures à 2 �m, la déposition sefait au niveau des bronchioles terminales et des alvéoles ;l’effet clinique est faible au niveau local et plus impor-tant au niveau systémique, avec une absorption systémiqueforte.

Le dispositif d’inhalation permet une administration pul-monaire reproductible et ciblée d’une dose de PA. Celle-cipermet d’obtenir un effet clinique déterminé donc par unefraction de la dose délivrée.

• Pour des diamètres de particules supérieur à 6 �m,la déposition a lieu essentiellement dans la bouche,l’œsophage et la trachée : il n’y a pas d’effet cliniquemais une absorption gastro-intestinale.

• Pour des diamètres entre 2 et 6 �m, la dépositionse fait dans les bronches et les bronchioles : onnote un effet clinique local pulmonaire, sans effetsystémique notable car l’absorption est faible à ce

niveau.

• Pour les particules inférieures à 2 �m, la dépositionse fait dans les bronchioles terminales et lesalvéoles, avec un effet clinique local faible mais plusimportant au niveau systémique.

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661

ormulation d’un produit inhalé de typeoudre

omme nous l’avons vu précédemment, le PA doit avoirn diamètre aérodynamique inférieur à 6 �m ; pour cela,l va être micronisé. Cette réduction de taille du PA va leendre très cohésif et donc difficile à manipuler, à doser et

aérosoliser, d’autant qu’il faut travailler avec des dosagesllant de 5 �g à 10 mg. Dans un premier temps, afin de sta-iliser le PA et de le rendre plus facile à manipuler, il vatre mélangé avec des poudres contenant des excipientstransporteurs) comme le lactose et des agents ternairesstabilisateurs). Une alternative parfois employée est le pro-essus de particle engineering qui permet de traiter le PAt d’éviter d’utiliser d’autres excipients. Dans un deuxièmeemps, cette poudre va être stockée dans différents types deonditionnement primaire (disque, gélules, réservoir, strip).uis, en fonction du système d’inhalation, qu’il soit actif ouassif, on obtient le phénomène d’aérosolisation.

L’une des difficultés du développement pharmaceutique’un produit inhalé en poudre est d’obtenir une doseomogène malgré les différences de taille entre le PA et’excipient, les variations de dosage de PA et de ratio entree PA et l’excipient qui va de 1/1 à 1/100. L’autre diffi-ulté est d’obtenir une fraction respirable reproductible.ans l’étude d’Usmani et al. chez 12 sujets asthmatiques11], les auteurs ont fabriqué trois aérosols de 30 �g de sal-utamol monodispersé avec des DA de 1,5, 3 et 6 �m puisnt réalisé une évaluation pulmonaire par scintigraphie etesure du VEMS. Ils ont observé une différence significative

elon la granulométrie en termes de déposition pulmonaireotale ainsi que de déposition centrale ou périphériqueFig. 4). En termes de VEMS, il existait également une dif-érence significative en fonction de la granulométrie du PAFig. 5).

Plusieurs autres facteurs influencant l’effet cliniqueont « difficiles à maîtriser » : les forces d’interactions quigissent sur le PA, l’inspiration du patient à travers le sys-ème d’inhalation et l’état physiologique du patient.

Concernant les forces d’interactions qui agissent sure PA, il s’agit de forces d’adhésion et de cohésion quiominent, pour des particules de 1 à 10 �m, sur les forces deravité. Ces interactions rendent le PA cohésif et sont res-onsables d’un mauvais écoulement, d’une perte de PA (parxemple, adhésion au dispositif). Il s’agit des forces de Vaner Walls dues à la nature électromagnétique des matériauxn surface, des forces électrostatiques de Coulomb dues à laature isolante des matériaux, des forces capillaires dues àa présence d’eau et les forces mécaniques d’emboîtementues aux aspérités de surface. Les forces de Van der Wallsugmentent rapidement avec la diminution de la distance deéparation entre les particules [12] et avec leur rugosité. Lesorces d’adhésion augmentent aussi avec le taux d’humiditéelative (Fig. 6) par formation de ponts liquides entre lesarticules. Ces forces ont un impact direct sur la formula-ion des PA. Elles sont très difficiles à mesurer et à maîtriser

cause de l’hétérogénéité de la composition des particules,e leurs caractéristiques physicochimiques, de la présence

es entités telles que la gélule et/ou le système d’inhalationn plastique ; il est donc très difficile de considérer chaqueorce indépendamment et de les contrôler. Lors du dévelop-ement de ce type de produit, les attributs des particules

662 P. Le Guen et al.

Figure 4. Résultats de l’évaluation de la déposition pulmonaire par scintigraphie selon la taille de particules monodispersées.D’après [11].

suivants doivent être considérés : la distribution granulomé-trique, la cristallinité, la présence d’impuretés, la surfacespécifique, les aspérités de surface et la rugosité, le contenuen humidité, la densité. . . En pratique, lors du mélange, ilfaut chercher à obtenir un équilibre au niveau des forcesd’adhésion du PA au transporteur (excipient). Elles doiventêtre suffisamment fortes pour obtenir une adhésion idéalepour des manipulations ultérieures, sans qu’elles ne soienttrop fortes pour autant, afin de permettre au PA de seséparer du transporteur lors de l’aérosolisation et ainsi deparvenir au niveau du poumon. Pour cela, on peut intervenirsur la morphologie des particules (rugosité, granulométrie,forme, élasticité, dureté. . .), sur l’influence des agents ter-naires et des matériaux en contact (système d’inhalation)et sur le taux d’humidité relative.

L’autre aspect pratique concerne l’inspiration du patientà travers le système d’inhalation, on sait que la dose déli-vrée et la taille des particules aérosolisées dépendent dudébit inspiratoire, du volume, de la durée et des résis-tances intrinsèques du système d’inhalation. Enfin, l’état

Figure 5. Effet sur le VEMS d’aérosols de salbutamol (30 �g)monodispersés selon la taille des particules, par rapport à l’effetobtenu avec un aérosol de référence (salbutamol 200 �g).D’après [11].

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igure 6. Relation entre le taux d’humidité relative et les forces’adhésion.

hysiopathologique du patient influence également, par lesodifications morphologiques de l’arbre bronchique, la doseélivrée de PA au niveau des sites actifs du poumon.

• Les facteurs influencant l’effet clinique sontavant tout le diamètre des particules mais aussides facteurs « difficiles à maîtriser » : forcesd’interactions qui agissent sur le principe actif,inspiration du patient à travers le systèmed’inhalation et état physiologique du patient.

• Pour la fabrication d’un mélange inhalé, il fautchercher à obtenir un équilibre au niveau desforces d’adhésion du principe actif au transporteur(excipient). Elles doivent être suffisamment

fortes pour obtenir une adhésion idéale pour desmanipulations ultérieures, mais pas excessivementafin de permettre au PA de se séparer du transporteurlors de l’aérosolisation.

•

•

•

Aérosolthérapie : Inhalateurs de poudre et granulométrie

Les spécificités du développementpharmaceutique des produits inhalés

Pour définir une stratégie d’innovation et de développe-ment, il est fondamental de comprendre les besoins etles objectifs des « clients » que sont les patients, les auto-rités et les professionnels de santé, afin d’identifier lameilleure approche (nébulisateur, inhalateur de poudre,aérosol doseur. . .) permettant d’aboutir à un résultat per-formant. Le développement pharmaceutique doit gérer, parune approche multidisciplinaire et de systèmes experts,les autorités, les affaires réglementaires, la rechercheclinique mais aussi les fournisseurs d’excipients, de PA,d’appareillage de contrôle, de matériaux inhalateurs ouencore les designers et les ergonomes.

Une fois défini le produit inhalé (association entre undispositif et une formulation), des études complémentairessont nécessaires afin d’évaluer l’utilisation par le patient,de repérer les éventuelles erreurs de manipulation et dedéterminer les conséquences sur la dose réellement admi-nistrée. L’environnement (température, taux d’humidité. . .)peut aussi entraîner des variations de la dose administrée,conduisant à réaliser des tests afin de s’assurer que, malgrédes environnements très chauds ou très humides, le produitsera performant.

Que devons-nous maîtriser ?

L’objectif à atteindre est une administration pulmonairereproductible et ciblée. Pour cela, on doit pouvoir maîtri-ser la reproductibilité des doses émises, la stabilité desperformances dans toutes les conditions et maîtriser lesvariabilités interpatients :• maîtrise du procédé de micronisation : nous avons vu pré-

cédemment, dans l’étude de Zeng et al. [13], que l’effet

sur le VEMS est fonction de la granulométrie. Il est doncnécessaire d’assurer la reproductibilité de la micronisa-tion en termes de granulométrie, d’énergie, de surfacespécifique, de rugosité mais aussi de stabilité du PA ;

Particules fines (transporteur ou agent ternaire)

P.A.

Particule du transporteur

Sites actifs à haute énergie

+ Mélan

Figure 7. Schéma de la formulation d’un aérosol de principe actif (P.A

663

maîtrise de la formulation et du procédé : le PA estmélangé avec un transporteur et des agents ternairesen particules fines, qui permettent l’adhésion entre lesdeux composants. On observe alors schématiquementtrois situations : un agglomérat de PA et de particulesfines, une adhésion de PA sur les particules fines liées autransporteur et une adhésion du PA et des particules finessur une particule du transporteur (Fig. 7) ;maîtrise de la désagrégation du PA : il existe des forces dedésagrégation qui sont différentes selon le type de struc-ture rencontrée. En reprenant les trois schémas ci-dessus,les forces d’adhésion sont faibles pour les agglomératsde PA et de particules fines, intermédiaires et fortesdans les deux autres cas. L’intensité de ces forces estliée à la taille des particules en contact et à la dis-tance entre ces particules. La non-maîtrise des forces dedésagrégation conduisent à une variabilité et de faiblesperformances des produits inhalés. Il faut donc anticiperles interactions entre PA et transporteur qui se modi-fient selon la granulométrie, la température, l’humiditéet l’homogénéité du mélange. Dans l’étude de Zeng et al.[13], les auteurs comparaient deux mélanges. Le pre-mier contenait un transporteur avec des sites actifs àhaute énergie, mélangé dans un premier temps avecdes particules de PA qui se fixent sur ces sites ; puis,lors d’un second mélange, étaient ajoutées les particulesfines d’excipients. Dans le second mélange, à l’inverse,on ajoutait d’abord les particules fines d’excipients quiviennent se fixer sur les sites à haute énergie, puis le PAqui se fixe sur des sites à plus faible énergie. La dose émisede particules fines était nettement plus élevée avec cetteseconde approche (Fig. 8) ;maîtrise du micro-engineering des plastiques et del’assemblage : il faut anticiper la compatibilité desmatériaux avec le PA, l’étanchéité du système, leseffets électrostatiques des matériaux sur le produit,

l’assemblage industriel, l’aérodynamisme du systèmed’inhalation, l’homogénéité de la dose émise et enfinl’ergonomie et l’utilisation du système par le patient.Concernant la maîtrise de l’aérodynamisme, ces systèmes

1. Agglomérât de P.A. et des fines

3. Adhésion de P.A. et fines sur une particule du transporteur

2. Adhésion de particules de P.A. sur les fines liés au transporteur

ge

.).

664 P. Le Guen et al.

P.A. lié sur sites très actifs

Premiermélange

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P.A.

Particules fines d’excipient

P.A.

Premiermélange

Secondmélange

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Particules fines d’excipient

P.A. lié sur sites peu actifs

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igure 8. Variations de la dose de particules fines (fine particule

d’inhalation sont caractérisés par une résistance intrin-sèque qui dépend des dimensions d’entrée d’air, de lagéométrie de l’embout buccal et des structures internesqui vont influencer le débit à travers le système. Il estimportant de bien choisir cette résistance intrinsèque enfonction de la population traitée, de la localisation de lacible au niveau pulmonaire et de la quantité de poudre àaérosoliser ;maîtrise de l’aérosolisation : il faut anticiper ce quesera la masse de particules fines en fonction du débitd’inhalation et sa stabilité ;maîtrise des tests assurant un contrôle in vitro de la per-formance : l’impacteur en cascade permet de contrôlerla fraction respirable de PA émis par l’inhalateur. Cettetechnique demande des temps de manipulation très longs,requiert des techniciens de haut niveau et des condi-tions de laboratoire fixées en termes de température etd’humidité.

• L’administration par inhalation doit permettre uneadministration pulmonaire reproductible et ciblée :les doses émises doivent donc être identiques. Il fautégalement maîtriser la stabilité des performancesdans toutes les conditions et les variabilitésinterpatients.

onclusion

es facteurs-clés de la délivrance du PA au niveau pulmo-aire sont la cible (administration locale ou systémique), lesrincipes actifs spécifiques, la dose délivrée avec une frac-

ion respirable reproductible, le système d’administrationt de formulation adapté aux patients, ainsi que la formationes patients et des professionnels de la santé à l’utilisationes ces systèmes.

fi

l

, FPD) selon l’ordre des mélanges. Principe actif (P.A.).

es nébuliseurs synchronisés avec laespiration

a déposition pulmonaire et la reproductibilité des dosesnhalées sont des enjeux-clés en aérosolthérapie. L’objectifes aérosols synchronisés avec la respiration est de contrô-er le profil ventilatoire afin d’améliorer la dose déposée auiveau pulmonaire et de réduire sa variabilité interpatient,ue se soit pour des sujets sains ou atteints de pathologieulmonaire.

rofil ventilatoire et déposition

’étude de Hakkinen et al. [14] avait comparé, par scin-igraphie pulmonaire, deux modes de nébulisation : dansn premier groupe, les patients respiraient selon leur fré-uence respiratoire (FR) spontanée (en moyenne 16 cyclesar minute) tandis que, dans un deuxième groupe, la FRtait plus lente et imposée (11 cycles par minute). Les résul-ats montraient une différence significative entre les deuxroupes en termes de déposition pulmonaire, en faveuru groupe avec la FR imposée. Parallèlement, la déposi-ion était significativement diminuée au niveau des voiesériennes supérieures dans le groupe avec la FR imposée.

D’autres auteurs ont également étudié le niveau de dépo-ition pulmonaire selon la FR et le volume courant (Vt). Lesésultats mettent en évidence que, pour un Vt faible et uneR élevée, la déposition se fait majoritairement dans lesoies aériennes supérieures ; en diminuant la FR et en aug-entant le Vt, on obtient une déposition majoritairementronchique et alvéolaire. Ainsi, la déposition alvéolaire aug-ente avec l’augmentation du Vt ; à l’inverse, elle diminue

vec l’augmentation du débit. On peut déduire de ces obser-ations que, pour une déposition bronchique optimale, il

aut avoir un volume inspiratoire important avec un tempsnspiratoire long.

L’étude de Brand et al. [15] a également montré’influence du débit inspiratoire du patient (100 à 750 mL/s)

Aérosolthérapie : Inhalateurs de poudre et granulométrie 665

Figure 10. Comparaison entre un LC Star® et un LC Star® guidépar l’Akita® en termes de déposition pulmonaire, d’administrationp1

•

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Figure 9. Relation entre le niveau de déposition dans les voiesaériennes et le débit inspiratoire.D’après [15].

sur la déposition bronchique ou périphérique (Fig. 9). Detelles observations se retrouvent également en pédiatriecomme dans l’étude d’Erzinger et al. [16], qui montre unedéposition pulmonaire de 1,4 % de la dose délivrée lorsquel’enfant est agité contre 4,8 à 8,2 % lorsque l’enfant a unerespiration calme.

• Les aérosols synchronisés avec la respirationpermettent de contrôler le profil ventilatoire afind’améliorer la dose déposée au niveau pulmonaireet de réduire la variabilité interpatient.

• Pour une déposition bronchique optimale, levolume inspiratoire doit être important avec untemps inspiratoire long car la déposition alvéolaireaugmente avec l’augmentation du Vt et diminue avecl’augmentation du débit.

Modalités d’administration par les appareils denébulisation

Il existe quatre modalités d’administration : le mode continudans lequel le nébuliseur émet en permanence pendant lesphases inspiratoire et expiratoire (avec pour conséquenceune importante perte médicamenteuse durant la phase expi-ratoire) ; un mode à double Venturi où l’administrationmédicamenteuse est améliorée pendant la phase inspira-toire du patient grâce à un appel d’air créé au niveau dunébuliseur (cependant, il persiste des pertes importantes deproduit pendant la partie expiratoire) ; la modalité dosimé-trique qui ne va émettre que pendant le cycle inspiratoire ;enfin, la modalité adaptative où l’émission ne se produit quependant une partie du cycle inspiratoire. Nous allons nousintéresser essentiellement à ces deux dernières modalitéset aux matériels qui les proposent :• AeroEclipse II® (Monaghan Medical) : cet appareil utilise la

modalité dosimétrique : l’administration est déclenchéeà la phase inspiratoire du patient, ce qui a comme avan-

tage d’assurer une dose efficace, de limiter les pertesmédicamenteuses et de protéger l’environnement ;

• I-Neb® (Respironics) : ce dispositif combine la technologieà membrane et la modalité adaptative : l’appareil évalue

llmr

ériphérique et de temps d’administration d’un aérosol d’alpha- antitrypsine.

les trois premiers cycles inspiratoires du patient puis, lorsdu quatrième cycle, il délivre le produit durant une partiede l’inspiration moyenne des trois cycles précédents. Ils’adapte ainsi en permanence au mode respiratoire dupatient ;Akita® (Activaero) : le nébuliseur pneumatiquen’administre le médicament que lors d’une partie de laphase inspiratoire du patient, le nombre d’inhalationsétant déterminé par le volume inhalé et la durée del’inspiration prédéterminés par le prescripteur. L’autreavantage est de pouvoir définir le niveau de dépositionpulmonaire souhaité : par exemple, pour une dépositionpériphérique, la dose de médicament est délivrée endébut d’inspiration, puis le cycle inspiratoire est terminéuniquement avec de l’air comprimé. Ce nébuliseurdispose également d’une carte mémoire qui permet decontrôler l’observance.

Dans la littérature sont trouvées plusieurs études sur’efficacité de ces appareils avec possibilité de dosesxpirées et résiduelles très faibles, avec des doses pul-onaires importantes. Dans l’étude de Brand et al.

15], l’administration médicamenteuse avec un LC Star®

uidé par l’Akita® améliore la déposition pulmonairet l’administration périphérique, et diminue le temps’administration (Fig. 10). Ces observations sont valableshez des sujets sains et des groupes de patients atteints deathologie respiratoire.

vantages et inconvénients desifférentes technologies mesurant laranulométrie des aérosols

a mesure de la taille ou granulométrie des particules vaermettre de prédire le site de dépôt des aérosols dans lesoies respiratoires. Par exemple, avec des sprays à viséeasale, les particules supérieures à 10 �m vont se dépo-er principalement dans les cavités nasales. Au contraire,

es particules inférieures à 5 �m permettent un dépôt de’aérosol dans les poumons. Les aérosols produits actuelle-ent sont très concentrés. Les techniques de mesures sont

estreintes par la taille très faible des particules. Dans cet

666

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igure 11. Impacteur en cascade vertical d’Andersen.

xposé, les différentes techniques de mesure de la taille dees particules (de l’ordre du micromètre) sont présentées.

’impacteur en cascade

l existe différents impacteurs recommandés par la phar-acopée européenne. Ils peuvent être horizontaux ou

erticaux (Figs. 11 et 12). Des impacteurs en cascade dits à basse pression », permettant une mesure de particulesltrafines (jusqu’à 7 nm) ont été développés récemment.

L’impacteur est connecté à une pompe aspirant de l’airvec un débit continu et constant, prélevant l’aérosol.es plaques d’impaction sont présentes à chaque étage de

’impacteur. Les particules vont s’y impacter en fonctione leur taille. En effet, chaque étage est calibré pour uniamètre de coupure. Les particules supérieures au dia-ètre de coupure se déposent sur la plaque d’impaction. On

etrouve donc une certaine quantité de particules déposéeur chaque plateau. On mesure ensuite la masse de médica-

ent sur chaque étage. À partir de la masse de médicamentéposé sur chacun des étages, on est en mesure de calculera distribution en taille des particules et donc le diamètre

igure 12. Impacteur en cascade horizontal (Next Generationmpactor®, MSP Corporation).

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P. Le Guen et al.

érodynamique massique médian (MMAD). L’avantage de cetppareil réside dans la mesure du PA pour chaque classe deaille de particules.

Plusieurs inconvénients doivent être connus. Le principalst d’avoir un débit continu et constant, donc ne mimantas la respiration du patient. De plus, avec les particulesiquides, un phénomène d’évaporation peut se produire etonduire à une sous-estimation de la taille des particules.our éviter ce phénomène, il existe depuis 2007 des impac-eurs refroidis [17,18]. Pour ce faire, on utilise par exemplene enceinte climatique ou est plongé l’impacteur dans unain à 5 ◦C. Par ailleurs, les particules de poudre déposéesur un étage peuvent être ré-entraînées sur l’étage suivant,onduisant à sous-estimer la taille des particules. Autrenconvénient, l’impacteur seul ne permet pas de reproduire’effet in vivo de la trachée, qui aurait un rôle de désag-lomération sur la poudre. Ce facteur peut aussi conduire àous-estimer la taille des particules par rapport à ce qu’elleera lors de l’utilisation clinique. Les mesures sont doncéalisées selon un montage comprenant l’impacteur en cas-ade, un modèle de trachée, le générateur d’aérosol, et laompe d’aspiration en continu. Pour tenir compte de l’effetu mode ventilatoire, Foss et al. ont réalisé en 1999 unodèle permettant de simuler la respiration avec un impac-

eur en cascade [19]. L’utilisation des impacteurs consommeussi un temps non négligeable pour effectuer les dosagesur l’ensemble des plateaux. Le principe de l’impacteurronqué à deux étages a été évalué en 2010 [20], afin de’affranchir du temps de mesure des particules. Enfin, laertinence des impacteurs pour les sprays nasaux est éga-ement discutable, en raison de la plage de mesure qui estu maximum de 10—20 �m, tandis que la taille moyenne desarticules d’un spray nasal est de 40 �m.

es diffractomètres lasers

e second type d’appareil, également largement utilisé, uti-ise la diffraction des rayons lasers et permet une mesure dea taille des particules de 0,1 �m à 200 �m. Le principe estue, plus une particule est petite, plus l’image de diffrac-ion de la lumière est importante. Ainsi, à partir de la taillee cette image, on parvient à évaluer la taille de la particuleFig. 13).

L’avantage des diffractomètres lasers est de permettrene mesure rapide (toutes les 100 ms par exemple) avecne large plage de mesure, sans interaction avec un débitomme pour les impacteurs en cascade. En revanche, laesure du diamètre de la particule est basée sur une mesure

n volume, c’est-à-dire que le laser mesure le diamètre géo-étrique de la particule et non le diamètre aérodynamique.r, toutes les particules ne sont pas sphériques. De plus, leystème ne mesure pas la quantité de médicament contenuans les gouttelettes ou dans les poudres. Par exemple,’excipient présent dans les poudres a une taille plus impor-ante que le PA. On obtient alors deux distributions sur leiffractomètre, correspondant au PA et à l’excipient. Ceseux distributions sont le plus souvent dissociables maiseuvent être confondues. L’autre problème que posent ces

ppareils est celui d’une plage de concentration assez res-reinte : si les aérosols produits ne sont pas assez ou sont troponcentrés, l’appareil ne pourra les mesurer de manièreable. Il faut également connaitre les indices optiques des

Aérosolthérapie : Inhalateurs de poudre et granulométrie

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Figure 13. Principe du diffractomètre laser.

aérosols, nécessitant une mesure supplémentaire. De plus,il existe plusieurs théories pour calculer la distribution entaille des particules par rapport aux images de diffraction.Ainsi, il est nécessaire de fournir de nombreux paramètrespour obtenir les résultats, source potentielle d’imprécision.

Les mesures standards avec les diffractomètres lasers sefont à l’air libre, par exemple avec le générateur de parti-cule placé à 1 cm de la lentille réceptrice pour éviter uneimage de diffraction trop large. Dans ce cas, on obtientune mesure sans artefact. Certains dispositifs nécessitentqu’une inspiration soit simulée par une cellule d’inhalation[21].

La diffractométrie laser peut par exemple être utiliséepour les sprays nasaux. Lorsque l’on génère un aérosol parun spray, on obtient une concentration variable en troisphases (une phase croissante, une phase stable et une phasedécroissante). Les distributions en taille des particulesvarient en fonction de ces phases. Les mesures par diffrac-tion laser permettent aussi d’améliorer la compréhension dela génération des aérosols en utilisant des modèles de ven-tilation. On peut ainsi mesurer la distribution en taille desparticules de poudre en phase inspiratoire et déterminer sil’aérosol est désaggloméré correctement au début ou à lafin de la phase inspiratoire, et donc prédire son dépôt dansles poumons.

L’appareil de mesure en temps de vol

La plage de mesure de cet appareil est située entre 0,5 et20 �m. La méthode consiste à aspirer l’aérosol, lui fairetraverser un conduit puis l’accélérer et faire passer les par-ticules entre deux faisceaux lasers ; on mesure la différencedu temps que mettent les différentes particules pour passerentre les deux faisceaux lasers. Cette différence de tempsest directement proportionnelle au temps de relaxation dela particule, soit le temps que la particule met à se remettreà la vitesse de l’air. Avec cette technique, on est capable decalculer le diamètre aérodynamique de chaque particule et

donc d’obtenir la distribution en taille.

Les avantages de cette technique sont que le temps demesure est court et que l’on obtient une mesure du diamètreaérodynamique et non géométrique. L’inconvénient est que

667

’appareil ne dose pas le médicament contenu dans la parti-ule. Il peut également sous-estimer la taille des particulesn raison de la non-mesure des particules liquides évapo-ées. Les particules liquides les plus grosses peuvent égale-ent se déformer en raison de leur accélération importante.

nfin, cet appareil effectue les mesures à un débit constante 5 L/min et ne peut donc prélever tout l’aérosol produit.

onclusion

’impacteur en cascade est l’appareil de référence utiliséour les aérosols à visée pulmonaire car il permet de mesu-er le diamètre aérodynamique massique du PA. Cependant,l est peu adapté aux sprays nasaux et est très chrono-hage. Le diffractomètre laser possède l’avantage d’êtrerès rapide pour mesurer la taille des particules. Néanmoins,l mesure le diamètre géométrique et non aérodynamiquees particules. C’est l’appareil de référence pour les spraysasaux. Il n’y a pas de différence significative entre les résul-ats obtenus avec le diffractomètre laser et l’impacteur enascade pour les particules de solutions liquides. L’appareile mesure en temps de vol permet la mesure du diamètreérodynamique mais sous-estime le diamètre des particules.

• La mesure de la taille ou granulométrie desparticules permet de prédire le site de dépôt desaérosols dans les voies respiratoires.

• Il existe différents dispositifs de mesure ayantchacun leurs avantages et inconvénients :l’impacteur en cascade, le diffractomètre laser,l’appareil de mesure en temps de vol.

POINTS ESSENTIELS

Les différentes molécules utilisées en ORL(mométasone, budésonide, fluticasone,béclométasone. . .) sont avant tout des corticoïdesinhalés indiqués principalement dans la RA, la rhiniteà éosinophiles et la polypose nasosinusienne.

À doses thérapeutiques, les corticoïdes par voienasale n’ont pas d’effet secondaire en utilisationchronique.

L’administration par aérosols doit être reproductibleet ciblée.

Plus le diamètre des particules inhalées est faible,plus profonde est leur pénétration dans les voiesaériennes.

D’autres facteurs interviennent dans l’effetclinique : forces d’interactions qui agissent sur le PA,inspiration du patient à travers le système d’inhalationet état physiologique du patient.

Un grand volume inspiratoire avec un tempsinspiratoire long procure une déposition bronchiqueoptimale.

Il existe plusieurs dispositifs permettant de mesurer

la taille ou la granulométrie des particules, ce quipermet de prédire le niveau de dépôt des aérosols dansles voies respiratoires.

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éclarations d’intérêts

.-C. Dubus : Participation au congrès de l’ERS (Mundi-harma, MSD) ; Symposium CFA 2012 et 2013 (MundiPharma) ;ymposium CFP2A 2011 (Novartis) ; Groupe d’experts Astra-eneca, MSD, Novartis, MundiPharma.

Nicolas Peron : Congres ERS 2012 : Mundipharma.Marc Durand : Travaux de recherche co-financés par la

iffusion Technique Francaise (DTF) et l’association d’aideux insuffisants respiratoires de la région Centre (ARAIR),xpert scientifique aupres de DTF, invité ou orateur poures congres ou EPU par differents laboratoires ou industrielsschering plough, amplifon, therabel).

Laurent Vecellio est employé par la Diffusion Techniquerancaise.

Pascal Cavaillon était employé chez GlaxoSmithKlineusqu’en 2009.

Jérémie Pourchez : Travaux de recherche co-financésar la Diffusion Technique Francaise (DTF) et l’association’aide aux insuffisants respiratoires de la région CentreARAIR).

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