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Anomalies du bilan cupriquechez l’adulte
Jean-Marc TROCELLOService de NeurologieHôpital Lariboisière
Réaliser
un bilan du métabolisme du cuivre
…et l’interpréter
Ne pas interrompre le traitement médical,
même pendant une grossesse
Devant:•Toute anomalie des tests hépatiques, • Une insuffisance hépato-cellulaire, une cirrhose,• Un tremblement ou un syndrome parkinsonien du
sujet jeune,• Des modifications de l’écriture, de l’élocution et/ou de
la déglutition• Des troubles psychologiques.
IRM Encéphalique
anormale
Oeil
Anneau deKayser Fleischer
Chélateurs du cuivre• D-Pénicillamine• TrientineZinc
• Bilan hépatique avec échographie abdominale,• Bilan biologique et cuprique,• Consultations spécialisées régulières en pédiatrie,
hépatologie, neurologie
Evoquer
Diagnostiquer
Traiter
Surveiller
Réaliser une enquête familiale
Prise en charge rééducative
Cuprurie/24h
Céruloplasmine
Diagnostic génétique
Biologie
Prélèvement sanguin seul non univoque
Hypoceruloplasminémie
Une surcharge en cuivre : maladie de Wilson
Une carence en cuivre acquise ou génétique
Une surcharge en fer : Acéruloplasminémie
Nécessité de compléter ce bilan par un dosage urinaire de la cuprurie sur 24 heures
- Acteurs clés -
Circulation sanguine
Bile
Noyau
Hépatocyte
-Les transporteurs : ATPases
Protéines transporteuses du cuivre
Le gène Menkes, codant l’ATP7A, Xq13.3 Absorption digestive du cuivre au niveau
du duodénum
Le gène Wilson, codant l’ATP7B, 13q14.3.-q21.1Transporteur hépatique clé du cuivre
Céruloplasmine
- alpha 2 glycoprotéine transportant plus de 95% du cuivre circulant
-Cette protéine peut incorporer 6 atomes de cuivre= apo (sans cuivre) et holocéruloplasmine (avec cuivre)
Le gène ceruloplasmine : 3q23-q24
La céruloplasmine permet (par oxydation) la fixation du fer à la transferrine pour protéger les tissus de sa toxicité
Doit être liée au cuivre pour avoir son activité ferroxidasique
Cu-Ceruloplasmine
Activité ferroxidasique
Amine oxydase :Homeostasie du glucose
Angiogénine :Formation des vaisseaux sanguins
Dopamine b-hydroxylase :Production de catecholamines
Lysyl oxydase : Pontage du collagene et de l’élastine aux matricesFragilité des tissus et vaisseaux
Superoxyde dismutase 1:Dommages cellulaires causes par des produits reactifs derivés de l’oxygène ; Sclérose laterale amyotrophique
Cupro-enzymes
Augmentation de la ceruloplasminémie
Diminution de la ceruloplasminémie
Syndrome nephrotiqueMalnutrition
Grossesse Prise d’oestrogèneSyndrome inflammatoireMédicamentsHépatopathie
Les étapes du métabolisme du cuivre
Tube digestif
Apport alimentaireCuivre
FoieElimination
biliaire du cuivre
Circulation sanguine
ATP7A
ATP7B
(Ceruloplasmine-Cu)
Activité ferroxidasique
Etape hépatique
Etape extra hépatique
Absorption
Ingestion
Carence en cuivre
Etiologie- Médicaments (sels de Zinc… )- Malabsorption, - Chirurgie digestive antérieure - Pathologie digestive (maladie cœliaque, maladie de Biermer ou maladie inflammatoire)
Signes biologiques : - Anémie normo ou macrocytaire- Leucopénie -ThrombopénieSymptômes neurologiques possibles sans troubles hématologiques.
Cliniquement- Myéloneuropathie- Atteinte du motoneurone périphérique (amyotrophie déficit moteur, crampes, fasciculations)
Carences associées (vitamine B12…)
Tube digestif
Apport alimentaire
Cuivre
FoieElimination biliaire du
cuivre
Circulation sanguine
ATP7A
ATP7B
(Ceruloplasmine-Cu)
Activitéferroxidasique
Toxicose cuprique
Tube digestif
Apport alimentaire
Cuivre
FoieElimination biliaire du
cuivre
Circulation sanguine
ATP7A
ATP7B
(Ceruloplasmine-Cu)
Activitéferroxidasique
Exceptionnelle
Intoxication aiguë- Empoisonnement accidentel lié à la contamination de l’alimentation par le cuivre de la vaisselle - Tentative de suicide
troubles digestifs avec nausées, diarrhée, gout métallique dans la bouche, hématurie ou anurie et ictère
Toxicoses cupriques chroniques
- toxicose cuprique idiopathique (ICT)- cirrhose indienne de l’enfant (ICC)- cirrhose tyrolienne infantile endémique (ETIC)
Prédisposition héréditaire majorant l’intolérance à cet excès d’apport !
Maladie de Menkès, Maladie d’Elher Danlos type IX
liée à l’X, déficit en cuivre
- Cheveux secs et cassants- Hyperlaxité ligamentaire- Hypopigmentation- Hypothermie- Retard de croissance - Symptômes neurologiques associent crises d’épilepsie, hypotonie et retard mental- Anévrysmes artériels, hémorragies cérébrales
Traitement: cuivre-histidine par voie parentérale= efficacité transitoire et limitée
Tube digestif
Apport alimentaire
Cuivre
FoieElimination biliaire du
cuivre
Circulation sanguine
ATP7A
ATP7B
(Ceruloplasmine-Cu)
Activitéferroxidasique
Maladies des cornes occipitalesMaladie de Elher Danlos type IX
Les taux de cuivre sérique, de céruloplasmine et du cuivre urinaire sont abaissés. Le taux de cuivre est augmenté dans les fibroblastes de peau des patients
Atteinte du tissu conjonctif (hyperlaxité ligamentaire et de la peau) et le développement osseux
Expression neurologique moins sévère parfois même absente, probablement en raison de la moindre incidence clinique de certaines des mutations du gène ATP7A avec une conservation partielle de la fonction de la protéine
Maladie de Wilson
Tube digestif
Apport alimentaire
Cuivre
FoieElimination biliaire du
cuivre
Circulation sanguine
ATP7A
ATP7B
(Ceruloplasmine-Cu)
Activitéferroxidasique
Tube digestif
ATP7A
Foie
ATP7B
CerveauATP7AATP7B
Cuivre ingéré
Circulation sanguine
Cuivre
Ceruloplasmine
Cuivre excédentaireDans la bile
Physiopathologie
Tube digestif
ATP7A
Foie
ATP7B
CerveauATP7AATP7B
Cuivre ingéré
Circulation sanguine
Cuivre
Ceruloplasmine
Cuivre excédentaireDans la bile
Surcharge en cuivre
Cuivre libre circulant
Maladie de Wilson : Trouble de l’élimination du cuivreet mise en circulation de cuivre libre
Diagnostic de Maladie de Wilson
Bilan Biologique
Examen ophtalmologique : lampe à fente
IRM cérébrale
Prélèvement génétique
Cuprurie des 24h
- Céruloplasminemie- Cuprémie
Augmentée
diminuée
Anneau de Kayser Fleischer
Situations diagnostiques difficiles
Maladie de Wilson avec céruloplasminémie normale (5%?)
Formes hépatiques avec cuprurie normale (Ala 2007) :- Intérêt d’un test de provocation à la D-Penicillamine- Biopsie hépatique
Formes hétérozygotes de maladie de Wilson ?- Pas d’expression clinique, pas de traitement- Stigmates biologiques : diminution de la céruloplasminémie- Modification du test à la D-Pénicillamine (Martins-da Costa, 1992)
Acéruloplasminémie
Environ 40 familles rapportées; chr 3
Triade caractéristique de la maladie - Rétinopathie dégénérative (93%)- Diabète (89%)- Symptômes neurologiques
- Ceruloplasminémie effondrée- Cuivre sanguin peut être diminué
les symptômes observés sont en rapport avec l’hémosidérose généralisée
Tube digestif
Apport alimentaire
Cuivre
FoieElimination biliaire du
cuivre
Circulation sanguine
ATP7A
ATP7B
(Ceruloplasmine-Cu)
Activitéferroxidasique
Symptomes neurologiques (entre 25 et 60 ans)
Formes hétérozygotes symptomatiques?
- Ataxie cérebelleuse décrite chez des patients hétérozygotes avec diminution de l’activité ferroxidasique
- 0,1% des diabetiques japonais sont hétérozygotes
AtaxieDystonie, mouvements choréiquesTremblementSyndrome parkinsonienAtteinte cognitive
Traitement :Chélateurs du fer
En résumé… Cuprémie, ceruloplasminémie
Diminuée
Normale ou basse
Augmentée- Maladie de Wilson- Bilan hépatique- Anneau de Kayser-Fleischer- IRM cérébrale- Analyse génétique
Normale
N’élimine pas la Maladie de WilsonFonction du contexte clinique
Augmentée- Grossesse, - Prise d’oestrogène- Syndrome inflammatoire- Médicaments- Hépatopathie- Toxicose cuprique aiguëou chronique
Cuprurie/24h
- Portage hétérozygote du gène Wilson
- Carence en cuivre acquise- Médicaments- Malabsorption- Cause indéterminée
- AcéruloplasminémieDiabete, rétinopathie, troubles neurologiquesCéruloplasminémie éffondrée, ferritinémie élevéeAnalyse génétique
- Portage hétérozygote du gène de l’aceruloplasminémieCeruloplasminémie modérément diminuée
- Maladie de Menkes- chez l’enfant : hypotonie, crises d’épilepsie, retard mental- chez l’adulte: syndrome des cornes occipitalesCalcifications, atteinte du tissu conjonctif
- Maladie de WilsonRares formes hépatiques de maladie de WilsonIntérêt du test de provocation à la D-Pénicillamine,Analyse génétique +/- dosage du cuivre hépatique
- Portage hétérozygote du gène Wilson
Perspectives
Etude des hétérozygotes- Maladie de Wilson- Acéruloplasminémie
Nouveaux marqueurs- Dosage enzymatique : activité ferroxidasique de la ceruloplasmine- Dosage du cuivre libre sanguin