Responsable : Pr. Elkolli Merbah Meriem

Ant ibiot iques hétérosid iques : - Aminosides (ou Aminoglycos ides )- Macrol ides et apparentés .

Université Ferhat Abbas- Sétif-1

Faculté de technologie

Département de génie des procédés

Option : génie pharmaceutique.

2019-2020

Ce sont des hétérosides (ou glycosides) contenant une génine et des oses qui sont liés par des liaisons osidique (liaison ether).

Génine : est un aglycone, substance non glucidique.

Ose : sucre ou glycone, substance glucidique.

Ils sont nombreux et variés, réparties en 02 groupes :

Aminoglycosides ou Aminosides.

Macrolides et apparentés.

Antibiotiques héterosidiques

Antibiotiques inhibiteurs de la synthèse des protéines

AMINOSIDES

TETRACYCLINES

MACROLIDES, LINCOSAMINES, SYNERGISTINES

PHÉNICOLÉS

Considérer comme des pseudo-oligosaccharides.

La streptomycine est le représentant le plus ancien des aminosides découvert en 1943par un microbiologiste américain Selman Abraham WAKSMAN (prix Nobel demédecine 1952 ; Il a accrédité le terme « antibiotique »).

Issus de souches de Streptomyces ou de micromonospora.

Cette découverte était alors très importante car la streptomycine était active sur lesgerme à Gram- que ne pouvait guère atteindre la pénicilline (1928).

D'autre part, la streptomycine inhibait le bacille de Koch et constituait le premiermédicament efficace contre la tuberculose.

Amino(glyco)sides

Les aminosides sont constitués par plusieurs cycles glycosidiques liés à une génine.

La génine est constituée de polyols cycliques à 6 atomes de carbone : Cyclitols, dans

lesquels deux hydroxyles sont remplacés par des amines ou des guanidines.

Ce sont alors des aminocyclitols.

Les génines aminosides (ou aminocyclitols) actuellement utilisés sont au nombre de

trois (03).

Le cycle 2-DOS peut être substitué en position 4 et 5 ou en position 4 et 6.

Structure Chimique

OH

NHR

OH

NHR

HO

HO

OH

OH

OH

NHRNHR

OH

1

2

34

56

OH

HN

OH

HN

HO

HO

1

2

34

56

NH

NH2

NH

NH2

OH

NH2

NH2

HO

HO

1

2

34

56

D-streptidine2-deoxystreptamine

Guanidine

Guanidine

Amine

Amine

OH

NH2

OH

NH2

HO

HO

1

2

34

56

Amine

Amine

D-streptamine

=

2.1 Dérivés de la streptidineStreptidine-4-ose-ose…………………..…Streptomycine

2.2 Dérivés de la 2-déoxystreptamine (DOS)Mode d’enchainement est différent à la streptomycine : ose-génine-ose.Le cycle 2-DOS peut être substitué en position 4 et 5 ou en position 4 et 6

2-DS-4-ose-6-ose ………………………Kanamycine (STERIMYCINE )……………………. Tobramycine (TOBREX, NEBCINE)…..…………………Gentamicine (GENTALINE).……………………Micronomicine (MICROPHTA)

……………………...Sisomicine

2-DS-4-ose-5-ose ………………………….Ribostamycine

2-DS-4-ose-6-oses …………………….…Lividomycine……………………..Néomycine (NEOMYCINE)……………………..Framycine ou néomycine C (SOFRAMYCINE)……………………..Paromomycine

2-DS-4,5-ose ……………..………Spectinomycine (TROBICINE)

Nota :

« ….mycine » (orig. Streptomyces) (bactérie Gram+ non pathogène se trouvant dans les sols

alors que « …micine » (origine micromonospora).

3.1 modifications au niveau du cyclitol3.1.1 cas du groupement 2-aminokanamycine -(acylation) amikacine (AMIKLIN)sisomicine (méthylation) nétylmicine (NETROMICINE®)Gentamicine (acylation ) isépamicine (ISEPALLINE®)

3.1.2 cas du groupement 5-hydroxyleLa sisomycine épimére est active sur les germes gentamicine-résistantsMAISla déoxyspectinomicine devient inactive.

2- Modifications au niveau de l’ose3.2.1 cas du groupement 2-amino

La gentamicine méthylée devient active sur le genre Providencia (enterobacteriaccae) (pathogènesopportunistes: voie urinaire, gastro-intestinal)Le remplacement de ce groupement dans la gentamicine par un groupement 2-OH Isépamicine ISEPALLINE)

3.2.2 cas des groupements 3,4-hydroxyles

La 3,4-déoxykanamycine Dibékacine (DEBECACYL)

Génine-4-ose-ose (Sulfate de streptomycine)

Génine-4-ose -6-ose (Gentamicine)

Génine-4,5-ose (Spectinomycine (TROBICINE ) )

Mode d'action : Inhibiteurs de la synthèse des protéines (s/unité 30S duribosome) mort de la bactérie.

Effet bactéricide rapide et puissant .

ABT à large spectre.

Effets secondaires : Toxicité (néphrotoxicité et ototoxicité).

Fortement ionisés et polybasiques (alcalins) ils ne sont pas résorbés par le tube digestif.

hydrosolubles de type cationique, très stables.

Associations synergique : souvent utilisés en association avec d'autresantibiotiques (β lactamines, fluoroquinolones…)

Administration: Voie générale IM et IV

Les dérivés hémisynthètiques ont un spectre plus large (meilleure liposolubilitéaugmentant la pénétration intra bactérienne), une moindre toxicité et une meilleure stabilité / des enzymes de résistance.

Macro : Du grec ancien makrós « grand, long », de taille importante.

Olides (Grande Bretagne) = Lactone (esters cycliques).

De Structure hétérosidique, Lipophiles, de poids moléculaire élevé.

C’est la nature de la génine qui différencie les macrolides des aminosides .

Ce sont des macrocycles lactoniques et non des aminocyclitols.

Les sucres sont des oses neutres particuliers et des aminosucres (tous déshydroxylés).

Le noyau lactonique de taille différente selon le produit (C14, C15, C16).

nbre de sommets DCI Spécialités14 érythromycine ABBOTICINE

ERYTHROCINEERYTHROGRAM

PROPIOCINESTIMYCINE

Etc.....14 oléandomycine

16 spiramycine ROVAMYCINE

16 midécamycine MOSIL

16 josamycine JOSACINE

16 tylosine(*) TYLAN

1ère génération (naturels)

Nbre de sommets DCI Spécialités15 azithromycine ZITHROMAX

AZADOSE

14 clarithromycine ZECLARNAXY

14 roxithromycine CLARAMID RULID

14 dirithromycine DYNABAC

14 troléandomycine T.A.O.

14 flurithromycine (**) RITRO

2eme génération (hémisynthètiques)

Macrolides de 1ère génération (d’origine naturelle) :

Cycle à 14 sommets

cas de l’erythromycine

Cycle à 16 sommets

cas de la spiramycine, josamycine, midécamycine

oléandomycine, tylosine

Obtention

Fermentation de Streptomyces

Erythromycine (le chef de file), la spiramycine, la josamycine, la midécamycine

Hémisynthèse

Roxithromycine, dirithromycine, clarithromycine, télithromycine, azithromycine.

Macrolides

Ose-Génine-Ose Genine –Ose-Ose

Lactone

Structure (ose-génine –ose)

1

2

3

4

5

67

8

910

11

12

13

14

Propriétés physico-chimiques

Produits très amers (les bases) et lipophiles

Pouvoir rotatoire : lévogyres

Les sucres leur confèrent un caractère basique et certaines analogies avec lesalcaloïdes (diméthylamino)

Les bases sont très peu solubles dans l’eau, solubles dans la plupart des solvantorganiques.

Les sels sont hydrosolubles et moins amers.

Du fait de leur caractère lipophile et basique faible, ils ont une excellente pénétration

tissulaire en particulier dans les poumons, les sécrétions bronchiques, les amygdales, les tissus

osseux, la prostate, la salive, le foie mais pas dans le Liquide Céphalorachidien (LCR) (car ils

traversent mal la barrière méningée).

Mode d’action : Bloquent la synthèse protéique au niveau ribosomal par fixation sur la sous-

unité 50S de l’ARN ribosomique.

Spectre : Relativement étroit (proche de celui des pénicillines)

Mécanisme d’action : Effet bactériostatique, bactéricide à forte concentration.

Orale, peu ou pas toxique.