Antiémétiques dopaminergiques

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pharmacothérapeutique pratique

Actualités pharmaceutiques n° 514 Mars 2012

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Série gastro-entérologie

LaxatifsAntiémétiques dopaminergiquesSétrons

Antiémétiques dopaminergiques

Le pharmacien est souvent confronté

à des patients souffrant de troubles

digestifs de types nausées ou

vomissements, d’origines iatrogène

ou infectieuse, ou encore liés à

une grossesse ou au mal des transports.

Les antagonistes des récepteurs

dopaminergiques constituent un

traitement de choix, certains étant même

disponibles en libre accès. Cependant,

ces produits ne sont pas dénués d’effets

secondaires et leur délivrance doit être

contrôlée.

La nausée est définie à la fois par une envie de vomir, une douleur épigastrique, un dégoût pour l’alimentation et un malaise général. Elle est le

plus souvent calmée lorsque survient un rejet alimen-taire ou un vomissement, souvent précédé de signes caractéristiques tels qu’une hypersalivation, des sueurs ou des tremblements. Le processus du vomissement relève d’un mécanisme complexe qui implique plusieurs zones du système nerveux. Le centre du vomissement, situé dans la for-mation réticulaire du bulbe, reçoit la plupart de ses informations d’une zone gâchette située dans les parois latérales du 4e ventricule, soit en dehors de la barrière hémato-encéphalique (BHE) qui protège le système nerveux central, appelée Chemoreceptor trigger zone (CTZ). Il peut également être stimulé directement par le tractus digestif via le nerf vague (figure 1). Différents récepteurs sont présents au niveau de la CTZ, parmi lesquels :– sérotoninergiques 5HT3 ;– dopaminergiques D2 ;– histaminergiques H1 et H2 ;– des récepteurs pour les opiacés.La stimulation de cette zone induisant l’acte de vomis-sement, le blocage des récepteurs en présence peut le prévenir. Pour cela, différentes classes médica-menteuses sont utilisées comme les antagonistes séro toninergiques (sétrons), des antihistaminiques

(doxylamine) ou des antagonistes des récepteurs des dopaminergiques.

Mode d’action – Propriétés pharmacologiquesLes antiémétiques dopaminergiques (tableau 1) sont classés en trois familles chimiques (tableau 2, page suivante) :– les butyrophénones ;– les phénothiazines ;– les benzamides.Ces trois classes d’antiémétiques dopaminergiques ciblent les récepteurs dopaminergiques D2, dans ce cas essentiellement situés au niveau de la CTZ.

Figure 1 : Mécanismes du vomissement. NTS : Noyau du tractus solidaire CTZ : Chemoreceptor trigger zone

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Tableau 1 : Pharmacocinétique des antiémétiques

Biodisponibilité Bonne (75 % en moyenne)

Liaison aux protéines plasmatiques Forte pour la dompéridone

Métabolisme hépatique CYP3A4, CYP1A2, CYP2E1

Élimination Rénale et biliaire

Demi-vie 2 à 9 heures

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Certaines molécules comme la dompéridone exer-cent aussi une action au niveau périphérique en augmentant la motricité digestive. L’association de ces deux composantes fait de la dompéridone un antiémétique de choix, d’autant plus qu’elle passe peu la BHE, limitant ainsi le risque d’interactions médicamenteuses ou d’effets secondaires.La chlorpromazine (Largactil®) est également parfois utilisée hors autorisation de mise sur le marché (AMM) dans les cas de vomis sements induits par chimiothérapie, ou chez la femme enceinte.

Indications Les antiémétiques antagonistes de la dopamine

ont tous une AMM dans le traitement préventif et/ou curatif des nausées et vomissements de l’adulte et de l’enfant (selon leur forme). La dompéridone est indiquée chez l’adulte, dans le

traitement symptomatique des sensations de disten-sion épigastrique, de gastralgie et de régurgitation gastrique. Certaines formulations (Vogalène® injectable,

Plitican® injectable, Primpéran®) possèdent l’AMM pour le traitement préventif et curatif des nausées et vomissements induits par cytotoxiques.

Le dropéridol (Droleptan®) est une solution injectable,

uniquement disponible à l’hôpital, utilisée pour le traitement

préventif et curatif des nausées et vomissements post-

opératoires de l’enfant et l’adulte.

À noter

Seule la spécialité Vogalib® 7,5 mg (8 lyophilisats oraux),

contenant de la métopimazine en quantité exonérée, peut être

délivrée sans ordonnance. Son indication est le traitement

symptomatique de courte durée des nausées et vomissements

de l’adulte et l’enfant de plus de 6 ans.

À retenir

Tableau 2 : Principaux antiémétiques antagonistes des récepteurs dopaminergiques

Famille DCI Spécialité Voie Nourrisson Enfant Adulte Demi-vie

Butyrophénones Dompéridone Motilium®, Peridys®, Bipéridys®, Oropéridys® + G

Cp pelliculé ou orodispersible 10 ou 20 mg, susp. buv. 1 mg/mL

0,25 à 0,5 mg/kg/prise Max 2,4 mg/kg/jour

10 à 20 mg/prise Max 80 mg/jour

7 à 9 h

Dropéridol Droleptan® Sol inj IV 2,5 mg/1 mL et IM 5 mg/2 mL (RSH)

0,02 à 0,05 mg/administration

0,625 à 1,25 mg/administration Max 2,5 mg (en post-opératoire)

104 à 132 min.

0,05 à 0,1 mg/administration Max 5 mg/jour (associé aux morphiniques)

Phénothiazines Métopimazine Vogalène®, Vogalib® Gélule 15 mg, lyophilisat oral 7,5 mg, sol. buv. 0,1 ou 0,4 %, suppositoire 5 mg

0,33 mg/kg/prise 2,5 à 5 mg/prise Max 15 mg/jour


4 h 30

Vogalène® Sol. inj. 10 mg/1 mL 10 à 20 mg/prise(nausées, vomissements)

30 à 50 mg/jour(NV induits par chimiothérapie)

Benzamides Alizapride Plitican® Cp sec 50 mg 5 mg/kg/jour 3 h

Sol. inj. 50 mg/2 mL

Métoclopramide Primpéran®, Prokinyl® + G

0,5 mg/kg/prise Max 4 fois/jour


5 à 6 h

Primpéran® Sol. inj. 10 mg/2 mL ou 100 mg/5 mL

2 à 10 mg/kg/jour

G : génériques ; IM : voie intramusculaire ; IV : voie intraveineuse ; NV : nausées et vomissements ; RSH : réservé au secteur hospitalier.

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iques La spécialité Prokinyl® LP 15 mg gélule, conte-

nant du métoclopramide, est, quant à elle, indiquée en cas de manifestations dyspeptiques pouvant être liées à un trouble de la motricité digestive et pour la préparation à certaines explorations du tube digestif.

Contre-indicationsContre-indications strictes

Antécédents de dyskinésies tardives aux neuro-leptiques. Tumeur hypophysaire à prolactine (dompé-

ridone). Hémorragie, obstruction ou perforation digestive

(dompéridone et métoclopramide). Phéochromocytome (alizapride et dropéridol). Glaucome à angle fermé et troubles

urétro-prostatiques (métopimazine). Insuffisance hépatique (dropéridol et dompé-

ridone). État comateux, hypokaliémie et hypomagné-

sémie, bradycardie, syndrome dépressif sévère (dropéridol).

Précautions d’emploi

Alcool, majorant l’effet sédatif des neuroleptiques. Patients épileptiques, du fait de l’abaissement du

seuil épileptogène. Myasthénie (métopimazine). Sujet âgé (métopimazine, en raison du risque de

sédation et d’hypotension).

Grossesse et allaitementL’alizapride est contre-indiqué au cours de la grossesse.

Effets indésirables Au niveau du système nerveux : syndrome extra-

pyramidal, dyskinésie, somnolence. Rash cutané.

Réaction allergique, voire choc anaphylactique. Au niveau endocrinien : hyperprolactinémie, galac-

torrhée, impuissance, prise de poids. Troubles cardiovasculaires : hypotension ortho-

statique, allongement de l’intervalle QT (dropéridol), arythmie (dompéridone). Diarrhées (dompéridone, alizapride, métoclo-

pramide). Effets hématologiques : méthémoglobinémie ou

sulfhémoglobinémie (métoclopramide).

Interactions médicamenteuses Agonistes dopaminergiques (lévodopa, aman-

tadine, apomorphine, bromocriptine, cabergoline, entacapone, lisuride, pergolide, piribédil, prami-prexole, quinagolide, ropinirole), la sélégiline (IMAO-B) avec le métoclopramide, le dropéridol et l’alizapride. Dans ce cas, un antiémétique dénué d’effets extrapy-ramidaux est préféré. Inhibiteurs enzymatiques du cytochrome CYP3A4

(kétoconazole, érythromycine…) avec la dompéridone, sa concentration plasmatique pouvant être augmen-tée et ainsi allonger l’intervalle QTc. Médicaments torsadogènes avec le dropé-

ridol, majorant le risque de troubles du rythme ventriculaire. Ce risque est également présent avec les médicaments bradycardisants et hypokaliémiants.Pour le dropéridol, la métopimazine, l’alizapride et le métoclopramide, les associations suivantes doivent être prises en compte :– antihypertenseurs, bêtabloquants, dérivés nitrés, majorant le risque d’hypotension orthostatique ;– médicaments sédatifs (dérivés morphiniques, neuro-lep ti ques, benzodiazépines et autres anxiolytiques, hypnotiques, barbituriques, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques H1 sédatifs), augmentant la baisse de vigilance par addition de leurs effets dépresseurs du système nerveux central.

AssociationsLes antagonistes dopaminergiques peuvent être associés à d’autres antiémétiques, en particulier les corticoïdes ou les sétrons, dans des protocoles de chimiothérapie cytotoxique.Le métoclopramide (10,5 mg) est associé à l’aspirine, à raison de 900 mg par unité de prise dans la spécia-

Cas du patient parkinsonienLes antiémétiques dopaminergiques s’opposent au traitement

du patient parkinsonien, reposant sur une stimulation de la

même cible dopaminergique altérée.

Chez ces personnes, des antiémétiques qui n’agissent pas

au niveau des récepteurs de la dopamine doivent donc être

préférés.

Le cas échéant, la surveillance du patient doit être accrue

durant la durée du traitement antiémétique.

De plus, dompéridone et surtout métopimazine, qui ne

passent que peu ou pas la barrière hémato-encéphalique, à la

différence du métoclopramide, doivent être préférés.

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iques lité Migpriv® indiquée chez l’adulte et l’adolescent, à

partir de 15 ans, dans le traitement symptomatique de la crise de migraine et des troubles digestifs associés (nausées, vomissements).

Modalités de prescriptionNausées et vomissements de l’adulte et l’enfant

Afin de prendre en charge nausées et vomissements à l’officine et de délivrer un traitement au patient, il est important de lui poser certaines questions :– pour qui ? quel âge ? a-t-il des traitements chroniques ?– depuis quand ? dans quel environnement ?– a-t-il des symptômes associés ? de la fièvre ?– a-t-il déjà pris quelque chose ? si oui, a-t-il été soulagé ?Après avoir écarté toute cause iatrogène, infectieuse (si présence de fièvre, le patient doit consulter), le pharmacien dispose d’un seul antiémétique qu’il peut délivrer sans ordonnance : la métopimazine (Vogalib®). Posologie adulte : 1 lyophilisat oral par prise, à

renouveler si besoin, sans dépasser 4 lyophilisats par jour. Posologie enfant : 1 lyophilisat oral par prise, à

renouveler si besoin, sans dépasser 2 lyophilisats par jour.Dans tous les cas, la durée du traitement ne doit pas dépasser 2 jours. En cas de persistance des symptô-mes, il est impératif de consulter le médecin.

Grossesse et vomissements

Les nausées plus ou moins associées à des vomis-sements sont des symptômes très fréquents chez les femmes enceintes puisque 50 à 90 % d’entre elles en souffrent de la 6e semaine d’aménorrhée jusqu’au 3e mois de grossesse. Il n’y a généralement pas de risque pour la mère ou le fœtus. Deux tableaux cliniques peuvent se rencontrer :– des vomissements matinaux, survenant après le 1er mois et pouvant durer 3 mois, avec un bon état général, qui se résolvent spontanément ;– des vomissements gravidiques, incoercibles, prolongés, tout au long de la journée, avec un

amaigris sement et des signes de déshydratation, dont l’amélioration est plus longue et les rechutes fréquentes. Mesures non médicamenteuses pour les vomis-

sements mineurs

Il est important de rassurer la patiente (sur les 90 % des femmes enceintes présentant des nausées, seuls 15 à 20 % d’entre elles en souffrent encore après la 14e semaine et uniquement 0,1 à 0,5 % présentent des vomissements graves).Il faut conseiller de fractionner les repas en cinq petites prises par jour, de manger des aliments pauvres en graisses, de limiter les boissons gazeuses, de rester au repos en position couchée et de respirer un air frais régulièrement. Mesures médicamenteuses pour les vomis-

sements mineurs

La doxylamine (Donormyl®), antihistaminique H1 non phénothiazidique, n’ayant pas l’AMM pour cette indication en France, est l’antiémétique de référence au Canada. Les effets indésirables chez la mère sont surtout la sédation et des effets anti-cholinergiques (constipation et sécheresse de la bouche).En cas d’inefficacité ou d’intolérance, la dompéri-done (Motilium®) ou le métoclopramide (Primpéran®) peuvent être utilisés, quel que soit le terme de la gros-sesse. Les effets indésirables extrapyramidaux sont dose-dépendants.La métopimazine peut également être utilisée, mais avec prudence. En cas de vomissements graves incoerci-

bles et résistants à la doxylamine et au méto-

clopramide

L’hospitalisation est nécessaire afin de réaliser des examens neurologiques et digestifs, un bilan hépati-que et un ionogramme.La patiente doit être isolée dans le calme et le noir.Un repos intestinal complet doit être imposé.Un traitement médicamenteux par sulpiride (Dogmatil®) injectable 100 mg, matin et soir, puis relais per os au bout de quelques jours, 50 mg deux à trois fois par jour, peut être envisagé. D’autres neuro lep ti ques comme la chlorpromazine (Largactil ®) et l’halopéridol (Haldol®) peuvent également être prescrits.

Suite à une intoxication alimentaire ou à l’abus d’alcool,

les vomissements ne doivent pas être combattus afin d’évacuer

les substances nocives.

Attention

Les antiémétiques antagonistes dopaminergiques disponibles

en ville peuvent être prescrits par les sages-femmes.

À noter

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iquesConseils associés

Lors de la dispensation d’antiémétique, qu’il soit prescrit ou non, il est nécessaire de donner certaines informations et conseils au patient :– les antiémétiques sont administrés de préférence 15 minutes avant les repas ; ils peuvent également être pris en dehors des repas, lorsque les symptômes sont présents ;– il est déconseillé de manger juste après un vomis-sement, mieux vaut attendre quelques heures ;– il est important de boire souvent, en petites quanti-tés, afin d’éviter une déshydratation ;– il est recommandé de privilégier des repas “légers”, pauvres en graisses ;– chez l’enfant, en cas de vomissements, notamment associés à des diarrhées, la déshydratation peut être rapide. Le pharmacien peut conseiller un soluté de réhydratation de type Adiaril®, à raison d’un sachet à diluer dans 200 mL d’eau ;– des précautions sont à prendre, en particulier chez les nourrissons et les personnes âgées, afin de ne pas provoquer un étouffement par passage des vomis-

sements au niveau des poumons ; il est donc impor-tant de vomir penché en avant et non couché ;– si les symptômes persistent, s’accompagnent de fièvre, si la présence de sang est observée, le patient doit consulter un médecin. �

Sébastien Faure

Maître de conférences des universités,

Faculté de pharmacie, Angers (49)

[email protected]

Déclaration d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

Pour en savoir plusArmessen C, Faure S. Les nausées et vomissements de la grossesse.

Actual Pharm. 2009;486:11-3.

Centre de référence sur les agents tératogènes. Hopital Armand

Trousseau, Paris. www.lecrat.org

Retenir l’essentiel pour la pratiqueLes antiémétiques dopaminergiques sont des médicaments courants relativement bien tolérés.

Leur mécanisme d’action, identique aux neuroleptiques, impose un respect strict des contre-indications.

Les effets secondaires les plus fréquents doivent être surveillés : glaucome à angle fermé, rétention urinaire liée à des troubles

urétro-prostatiques, phénylcétonurie du fait de la présence d’aspartam.

Le respect des conseils hygiéno-diététiques est, comme pour la plupart des troubles digestifs, fondamental (boisson régulière,

fractionnement des repas, éviter la consommation d’alcool).

Les antiémétiques dopaminergiques sont généralement utilisables chez la femme enceinte, lorsque les traitements de première

intention n’ont pas été suffisamment efficaces. Ils peuvent être prescrits par les sages-femmes.

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