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Antipaludiques : critères de choixen fonction de l’évolution des résistances

Jacques Le Bras

6 décembre 2007

DIU Maladies du voyage et santé des voyageurs

jacques.lebras@bch.aphp.fr

2

…Le Monde duPaludisme autochtone

• 500 millions de cas par an dans le monde

• 1-2 millions de morts par an (P. falciparum)

• enfants entre 6 mois et 4 ans

• Afrique intertropicale +++ : 1/4 des décès chez l’enfant dus au paludisme

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…et le monde du Paludisme d’importation chez le voyageur

• Au moins 30 millions de voyageurs par an(15 % : motif professionnel)

• Une augmentation des voyages internationaux de 73 % en 15 ans

• 25000 cas annuels de paludisme d’importation estimés dans le monde

• 10000 cas mondiaux déclarés par an• 150 morts par an

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Délai moyen 15 j.

CNRPalu

5

Classification des antimalariques selon leur point d’impact

GAMETOCYTOCIDES : Formes sexuées et formes hépatiques

SCHIZONTOCIDES : Formes endoérythrocytaires asexuées

- lysosomotropes

- antimétabolites

- antibiotiques

CNRCP

6

quinine

• Quinoléine-méthanol (v. 1630), administration IV rapide dangereuse, demi-vie d'élimination 5 -18h ;

• cinchonisme = bourdonnements, hypoacousie, vertiges, rapidement réversibles ;

• pas abortive ;

• dose : 12mg/kg toutes les 12h pendant 5-7 jours en IV, IR, IM (injection profonde dans la cuisse) ou per os ;

• les chimiorésistances de P. falciparum sont peu fréquentes sauf dans les régions frontalières de la Thaïlande et en Amazonie.

• lors de surdosage : hypotension, collapsus ;

Cnrcp

7

chloroquine (Nivaquine®)

• peut entraîner une rétinopathie (> 75g par an), parfois prurit très intense chez les sujets de race noire, troubles digestifs, céphalées, vertiges, troubles visuels ; au-delà de 1g (enfant) ou 4g (adulte) : hypotension artérielle, collapsus, arrêt cardio-respiratoire ;

• Amino-4-quinoléine (1945) ; absorption très rapide, se concentre dans les cellules, faible Vd : concentrations transitoirement toxiques en IV ou IM, Cmax 1-8h, demi-vie 2-3 j (demi-vie terminale 2 mois) ;

Cnrcp

8

chloroquine (2 )

• en chimioprophylaxie, en l'associant avec le proguanil dans les régions où des souches chloroquino-résistantes sont présentes mais minoritaires ;

• chloroquino-R fréquente de P. falciparum, R de P. vivax observées depuis 1989 en Asie.

• médicament de choix du traitement présomptif du paludisme en zone d'endémie, du traitement curatif du paludisme à P. falciparum contracté en Amérique Centrale et en Haïti et à P. vivax, P. ovale, P. malariae contracté en toutes zones : 25 mg/kg en 3 jours ;

Cnrcp

9

proguanil (Paludrine®)• biguanide de synthèse (1948) ; absorption

lente, complète, Cmax 3-6 h, biotransformation hépatique partielle en cycloguanil (30%) qui est la forme active, variable selon les sujets : les "métaboliseurs lents" risquent parfois un échec prophylactique, demi-vie 8-24 h ;

• la cyclisation forme une molécule proche de la pyriméthamine : résistance croisée ;

• le mieux toléré des antipaludiques, sans contre-indication, aphtosebuccale parfois ;

• chimioprophylaxie : 3 mg/kg/j (n'est plus utilisé en thérapeutique) plus 1,5 mg/kg/j (Savarine®)

• analogue : chlorproguanil (Lapudrine®). Cnrcp

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Chimiorésistance : définition• Capacité d’une souche d ’agent pathogène à se multiplier ou à survivre en présence de concentrations d’un médicament qui détruit normalement les parasites de la même espèce ou prévient leur multiplication.

• Résistance de P falciparum aux antipaludiques : toute fièvre après 72h de traitement avec une persistance de la même souche de P. falciparum que la souche initiale.

Cnrcp

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Pourquoi le paludisme (à falciparum) est chimiorésistant ?

• Production de la chimio-resistance : mutation(s),

• Usage massif des antipaludiques : 2 x 109 cp de chloroquine en 1978 en Afrique,

• Le profil pharmacocinétique individuel d ’un médicament contribue à la sélection des parasites résistants (MQ > QU)

Cnrcp

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Mortalité du paludisme & chloroquino-résistance

L’émergence de la chloroquino-R dans une zone sous chimio-prophylaxie de masse a un impact démontré sur la mortalité

attribuable au paludisme

Taux de mortalité attribuable au paludismeà Mlomp, Sénégal (Trape et al., 1998)

0

2

4

6

1985-89 1990-92 1993-95

Mortalité du paludisme (pour mille par an)

0-4 ans

5-9 ans

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Nécessité de la surveillance de la résistance

Surveiller quoi ? (résistances cliniques, de souche, génétiques)

Surveiller qui ?(malades ou porteurs, résidents ou voyageurs)

Surveiller où ? (Pays, région, ville, quartier)

Surveiller quand ?(périodicité)

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Méthodes d’étude de la chimiorésistance

Tests in vivo

Dosages

Tests de culture in vitro

Tests moléculaires (PCR)

Cnrcp

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Tests in vivo OMS 01 : interprétationEchec thérapeutique précoce (ETP) : apparition d'un paludisme grave à J1, 2 ou 3 + parasitémie ; fièvre à J2 avec une parasitémie > à J0 ; fièvre à J3 + parasitémie ; parasitémie J3 = ou > 25% de J0.

Echec parasitologique tardif (EPT) : parasites sans fièvre entre J4 et 28 sans ETP ni ECTRéponse clinique et parasitol. adéquate (RCPA).

Echec thérapeutique tardif (ETT) : paludisme grave + parasitémie entre J4 et 14, sans ETP ; fièvre + parasitémie entre J4 et 28 sans ETP.

Cnrcp

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globalatlas.who.int

17

0

200

400

600

halofquinine

atovarte

m dhamod m

dcy

clog

pyrim

lumefmeflo doxy

decreased suscept.

susceptible

in vitro drug-susceptibility of african Pfisolates imported in France, 1996-04

N°

isol

ates

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Justification des tests moléculairesLes méthodes in vivo et in vitro longues, coûteuses,

pas de carte correcte de la R en 2005.Les mutations de résistance :

- sont prédictives des phénotypes de résistance,- sont, dans la majorité des situations de bons

prédicteurs de l’issue du traitement,-peuvent régresser puisqu’elles ont un coût

biologique. - l’épidémiologie moléculaire peut orienter les choix

de déploiement thérapeutique.

Cnrcp

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Allele frequencies of drug-resistance genes andmicrosatellite loci in eastern Sudan, over 12 years

Abdel Muhsin 2004

20

%

0

25

50

93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04

→ augmentation de la CQ + Cyc R en 96-04 (p=0.003)

Bi-R (CQ et Cyc) de P. falciparum(cas importés France, 1996-2004)

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Résistance à la chloroquine plus DHFR-R de Pf importé en France

0

25

50

75

100

Mali (zone 2)

Sénégal-Gambie

C. d'Ivoire Bénin-Togo(zone 3)

Cameroun(zone 3)

Congo-RDC(zone 3)

Comores(zone 3)

Total Afrique

% b

i-rés

ista

nce

1996-02 2003-04

Cnrcp

22

Chimiorésistance de P. falciparumchez le voyageur en 2004

→ Le Sénégal est désormais un pays du groupe 3

→ La chloroquino-résistance augmente à nouveau en Afrique dans les pays du groupe 2

→ La première cause du paludisme d’importation est l’inobservance de mesures préventives validées et le plus souvent connues des voyageurs

→ Les traitements de référence, en France, restent des monothérapies

→ Les échecs thérapeutiques sont en majorité liés à des malabsorbtions ou des non observances Cnrcp

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sulfadoxine - pyriméthamine (Fansidar®)

• Anti-folates (1965) ; demi-vie de 4 jours (P) et 5-8 jours (S), les sujets "acétyleurs rapides" élimineront rapidement la molécule (cause d’échec) ;

• pas antipyrétique, action lente, résistance fréquente de P.vivax et P.ovale ; risque d’agranulocytose, d’épidermolyse grave (< 0,02%) ;

• P : la résistance se sélectionne rapidement, est fréquente;• dose unique de 1 et 20 mg/kg de P et S, respectivement, en IM ou 1

cp/20 kg per os ;• altèrent la gamogonie chez l'Anophèle, ce qui diminue la

transmission.Cnrcp

24

méfloquine (Lariam®)

• quinoléine-méthanol (1972) : élimination lenteet variable, demi-vie de 6 à 41 jours ;

• traitement : 20 à 25 mg/kg en 2 à 3 prises orales à 8h d'intervalle, chimioprophylaxie : 3 mg/kg/semaine ;

• complications neuro-psychiatriques dans 1/200 à 1/1700 traitements curatifs ;

• contre-indiquée dans les affections psychiatriques ou neurologiques ;

• chimiorésistances de P. falciparum peu fréquentes sauf dans les régions frontalières de la Thaïlande. Cnrcp

25

halofantrine (Halfan ®)• 9-phénanthrène-méthanol (1976) peu soluble ;• absorption orale très variable selon les sujets (moy. 36%) : rechutes

tardives (1 à 3 sem.) liées à une absorption insuffisante ; une seconde cure expose à un risque majoré d’allongement du QTc, Cmax9 -17 h, demi-vie 14 -80h ;

• transformée dans l'organisme en métabolite débutylé actif, de demi-vie 103 h en moyenne ;

• même spectre d'activité que la méfloquine, chimiorésistances de P. falciparum peu fréquentes (résistance croisée avec la méfloquine) ;

• allongement QTc fréquent, sans conséquences sauf chez des sujets ayant des anomalies cardiaques.

Cnrcp

26

atovaquone • Hydroxynaphthoquinone (1982), large spectre

d'activité antiprotozoaire;• biodisponibilité 22%, clairance plus lente dans les populations

africaines (t1/2 73h) que dans les populations asiatiques (t1/231h), action schizonticide lente (TDP 60h) ;

• sélection de mutants résistants très rapide chez P. falciparum: 30% de rechutes, d'autant plus fréquentes que la charge parasitaire était élevée ;

• potentialisation avec le proguanil (indépendamment de l’action de son métabolite) ;

• association atovaquone-proguanil en traitement (1g + 400 mg/jx3) ou prophylaxie (250 mg + 100 mg/j) (Malarone®).

Cnrcp

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Echecs de l’atovaquone-proguanil en France

→→ Echec n°1 = résistance associée à une mutation cytb

J26 : 0.04%J26 : 5%J d’échec : parasitémie

Cytb génotype

Atov. pheno. CI50(seuil > 50nM)

N° Clones, typeNDE, Favant

NDF, Gaprès

NDéchecavant

- le premier prescrit à l’hôpital,- le second par un généraliste

2 tts atov + prog :Interrogatoire

échec8240après

NDY268avant

S268

ND13%

après

Parasitémie (j0)Pays d’infestation

S268

cas ncas n°° 22cas ncas n°° 11

Togo Mali + Burkina Faso

→→ Echec n°2 : mutation cytb mais résistance parasitaire très probable

28

0

1

10

100

1000

10000

100000

Réponse thérap inconnue RCPA ETT

sensibilité in vitro de Pf à l’atovaquone IC50 (nM)

1900

© CNREPIA 2004

Traitement des accTraitement des accèès palustres ens palustres en France :France :Place de Place de ll’’atovaquoneatovaquone--proguanilproguanil (AP)(AP)

+2004

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doxycycline

• Schizontocide d’action lente, inhibiteur de lasynthèse protéique ;

• effets secondaires digestifs, toxicité hépatiqueà forte dose, contre-indiquée dans la grossesseet chez l’enfant de moins de 8 ans ;

• donnée à 2x8 mg/kg per os x 7j avec la quinine ;• en prophylaxie en cas de résistance ou

d’intolérance à la méfloquine : 100 mg/j chezl’adulte (Doxypalu®).

Cnrcp

31

• 4ème siècle av. JC : décoction de qingaosu,

• 1970 : sesquiterpène lactones d ’Artemisia annua,

• 1980 : artémisinine en Chine ;

• 1990 : artésunate, artémether, antipaludiques de première intention dans le SE asiatique.

Du qinghaosu à l ’artémisinine

Cnrcp

32

Antimalariques disponibles face à la résistance• sulfadoxine -pyriméthamine (Fansidar®) 1 • amodiaquine (Camoquin®, Flavoquine®) 2 • méfloquine (Lariam®, Méphaquine®) 100, 10• artéméther (Paluther®) 10• artésunate (Arsumax®) 10• quinine 50• halofantrine (Halfan®) 300• associations :–méfloquine + artémether (ou artésunate) 10–amodiaquine + artesunate (Arsucam®) 10–dapsone+ chlorproguanil (LapDap®) 10–quinine + cycline (ou clindamycin) 100–artémether + luméfantrine (Riamet®,coartem®) 300, 20–atovaquone + proguanil (Malarone®) 300 Cnrcp

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Coarsucam®ASAQ Winthrop

Les prix diminueront si la demande augmente

Les alternatives à la chloroquine, amodiaquine et sulfadoxine-pyriméthamine sont 10 fois plus chères

Compexité croissante des traitements

Prix

d’un

tra

item

ent

(€)

% d’enfants fiévreux traités par la chloroquine ou un autre antipaludique, Afrique, 1999–2004

Paludisme dans le monde, OMS 2005

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Location and proportion of fakeartesunate samples collected.

fake artesunate in southeast Asia•Artesunate is a key antimalarial drug in thetreatment of multidrug-resistant Plasmodium falciparum malaria in southeast Asia.

•We investigated the distribution of counterfeitartesunate tablets by use of the simple andinexpensive Fast Red TR dye techn.

•We also aimed to identify distinguishingcharacteristics of the fake drugs.

•Of 104 shop-bought "artesunate" samples fromCambodia, Laos, Myanmar (Burma), Thailand, andVietnam, 38% did not contain artesunate.

•Characteristics such as cost and physicalappearance of the tablets and packaging reliablypredicted authenticity.

•The illicit trade in counterfeit antimalarials is a great threat to the lives of patients with malaria.

•The dye test will assist national malaria control authorities in urgently needed campaigns to stop this murderous trade.

Newton et al, Lancet, 2001.

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• 1- Mort rapide des parasites intraérythrocytaires.

• 2- Sécurité et absence de toxicité (bon index thérapeutique).

• 3- Facilité d’administration (idéalement une forme orale efficace en dose unique).

• 4- Faible coût.

• 5- Réfractaire au développement de résistance.

Critères pour le choix d ’un antimalarique (dans l’ordre de priorité)

Cnrcp

38

39

luméfantrine• Benflumétol (1993). Pas absorbée chez le sujet à jeun

(t1/2 72-120h). La débutyl-luméfantrine, 5 à 8 fois plus active que la molécule parente, est produite par la CYP3A4 des microsomes hépatiques. La cinétique du métabolite n’est pas connue ;

• action similaire à la méfloquine et l’halofantrine (TDP 54h) ;

• allongement de l’espace QTc, ne semble pas dose dépendant ;

• association artémether-luméfantrine en traitement 80mg+480mg x2/j x 3 (Riamet®, Coartem®, 2000).

Cnrcp

40

Artéméther-Luméfantrine(A-L)Riamet® ou Coartem® : cp à A=20mg + L=120mg

• Artéméther: dérivé liposoluble de l’artémisinine, bonne biodisponibilité, t½ = 2h

Toxicité neurologique chez l’animal en IM, rien per os; rien cliniquement chez l’homme.Activité rapide dès le stade trophozoïte: TDP≈30h, et bloque la formation des gamétocytes.

• Luméfantrine: Amino alcool apparenté à l’halofantrine; biodisponibilité variable, t½ = 72-120h. Toxicité cardiaque ? Non. Activité schizonticide lente, TDP ≈ 54h

• Posologie adulte: 4 cp X 2/jour X 3 jours (6 prises en 3 jours, et non 4 en 2 jours)

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Artémether-luméfantrine (A-L) 97-98 taux de guérison à J28 ou J35

52%10032NS

48p<001

52Halofantrine

16,7%82*243251A-L

QTc > 30 ms

% guérison

J28

TDF (h)TDP (h)NMédicament

*4 prises (97% guérison J28 en 6 prises en Thaïlande)

Cnrcp

42

primaquine & tafénoquine (Etaquine®)

• amino-8-quinoléine (1951) ;• absorption et métabolisation rapides (Cmax 1 à 3h), demi-

vie de 6h ; • oxydante bloquant la respiration mitochondriale (contre-

indiquée dans le déficit en G6PD) ; • active contre les formes préérythrocytaires (dont les

hypnozoïtes de P. vivax et P. ovale) (0,25 mg/kg/jour pendant 14 jours) et les gamétocytes des quatre espèces (0,75 mg/kg en prise unique).

• La tafénoquine (Etaquine®, en développement) serait mieux tolérée. Cnrcp

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RECOMMANDATIONS SANITAIRES POUR LES VOYAGEURS 2007

(à l’attention des professionnels de santé)

VACCINATIONS, PALUDISME, DIARRHEE DU VOYAGEUR, MESURES D'HYGIENE, PREVENTION DES RISQUES LIES AUX ARTHROPODES, MST

http://invs.sante.fr/beh/

N° 24(12 juin 2007)

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FACTEURS INTERVENANT DANS LE COUT DU MEDICAMENT

• coût réel par jour de traitement• durée de prescription :

– Lariam de J-10 à S+3– Savarine & Doxypalu de J-1 à S+4– Malarone de J-1 (ou J0) à S+1

• conditionnement : Savarine & Doxypalu 28 cp, Lariam 8 cp, Malarone 12 cp

• remboursement SS : aucun• prise en charge par l’entreprise?

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