Athérosclérose et connectivites

Olivier Meyer*Service de rhumatologie, hôpital Bichat, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France

Résumé – Les études de morbidité et de mortalité au cours du lupus systémique (LES), du syndrome desantiphospholipides (SAPL) et de la polyarthrite rhumatoïde (PR) ont montré une athérosclérose prématuréeresponsable d’une mortalité coronarienne et neurovasculaire très augmentée : risque relatif × 5 pourl’infarctus du myocarde, risque relatif × 6–10 pour les accidents vasculaires cérébraux au cours dulupus, × 3,6 pour la mortalité cardiovasculaire au cours de la PR. Les principaux facteurs de risqued’athérosclérose sont ceux classiquement reconnus lors des études épidémiologiques type Framingham :âge élevé, hypercholestérolémie, hypertension artérielle, diabète sucré, obésité, mais aussi durée prolongéede la corticothérapie, longue durée d’évolution du LES, postménopause, insuffisance cardiaque. Le lupusest à lui seul un facteur de risque supplémentaire. En effet la pathogénie actuelle de l’athérosclérose faitintervenir la participation de la réaction inflammatoire (VS, CRP, fibrinémie), les autoanticorps, lescomplexes immuns (anti-phospholipides, anti-LDL oxydées, anti-cellules endothéliales), les lymphocytes Tactivés produisant des cytokines, mais aussi les infections bactériennes ou virales à l’origine d’uneimmunisation vis à vis des protéines du choc thermique (HSP60 endogène et son équivalent, la HSP65bactérienne). Une correction précoce des facteurs de risque, ainsi que la maîtrise des phénomènesinflammatoires doivent désormais faire partie de la prise en charge thérapeutique des patients souffrant deconnectivite afin de limiter les risques liés à l’athérosclérose. © 2001 Éditions scientifiques et médicalesElsevier SAS

athérome / inflammation / lupus systémique / polyarthrite rhumatoïde

Summary – Atherosclerosis and connective tissue disease. Large increases in mortality related to pre-mature atherosclerosis with coronary artery disease and stroke have been reported in patients with systemiclupus erythematosus (SLE), antiphospholipid syndrome (APLS), or rheumatoid arthritis (RA). Studies foundrelative risks of 5 for myocardial infarction, 6 to 10 for stroke in SLE patients, and 3.6 for cardiovasculardeaths in RA patients. The main risk factors for atherosclerosis included not only the classic factorsidentified in epidemiological studies such as the Framingham study (advanced age, high cholesterol levels,hypertension, diabetes mellitus, and obesity), but also prolonged glucocorticoid therapy, long duration ofSLE, postmenopausal status, and heart failure. SLE per se is an independent risk factor. The currentpathogenic hypothesis for atherosclerosis involves an inflammatory response (erythrocyte sedimentationrate, C-reactive protein, and fibrin), autoantibodies, immune complexes (containing antibodies to phospho-lipids, to oxidized LDLs, and to endothelial cells), cytokine-producing activated T cells, and bacterial or viral

*Correspondance et tirés à part.Adresse e-mail : olivier.meyer@bch.ap-hop-paris.fr (O. Meyer).

Rev Rhum [Ed Fr] 2001 ; 68 : 931-43© 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservésS1169833001002101/SSU

infections responsible for an immune response against heat shock proteins (endogenous HSP60 and itsequivalent, bacterial HSP65). Early risk factor intervention and effective control of inflammation should beincorporated into the management of connective tissue disease with the goal of protecting patients againstatherosclerosis. © 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS

atheroma / inflammation / rheumatoid arthritis / systemic lupus erythematosus

Le terme d’athérome a été proposé en 1755 par Albrechtvon Haller pour désigner la plaque occupant une partiede la paroi des artères de la grande circulation, du fait desa ressemblance avec un abcès ou un kyste rempli dematière pultacée. En 1904, Félix Marchand propose leterme d’athérosclérose, terme toujours usité en 2001,car il fait référence aux deux composants de la plaque :l’athérome au cœur lipidique enchâssé dans une ganguescléreuse ou chape fibreuse [1].

L’étiopathogénie de l’athérosclérose n’est toujourspas totalement résolue, et à côté de facteurs de risqueclassiques, bien mis en évidence par les études épidé-miologiques de Framingham à partir de 1948, le rôlerespectif des infections, de l’inflammation et de l’auto-immunité, a été tour à tour proposé sur des argumentsmicrobiologiques, biochimiques et immunologiquestant dans des modèles expérimentaux animaux quechez l’homme.

Les études de morbidité et de mortalité au cours dulupus systémique, du syndrome des antiphospholopi-des, et même de la polyarthrite rhumatoïde, ont montréune athérosclérose prématurée responsable d’une mor-talité coronarienne et neurovasculaire augmentée parrapport aux sujets de la population générale appariéspour l’âge et le sexe. Si les thérapeutiques prolongéespar les corticoïdes semblent jouer un rôle accélérateur, ilest d’autres facteurs de risque au cours de ces connecti-vites, soit classiques, soit propres à l’affection qui contri-buent à l’accélération du processus athéromateux dansces situations

ÉPIDÉMIOLOGIE CARDIOVASCULAIREET CÉRÉBROVASCULAIRE AU COURSDES CONNECTIVITES : EXEMPLE DU LUPUSSYSTÉMIQUE

Maladie essentiellement féminine, le lupus est un grandpourvoyeur d’angine de poitrine et d’infarctus du myo-carde, parfois mortel. Ainsi, dès 1976, Urowitz et al.avaient souligné le caractère bimodal de la mortalité au

cours du lupus : sur 110 patients 11 étaient décédés, sixprécocement de leur lupus actif ou de complicationsinfectieuses et cinq tardivement, après 8,6 ans d’évolu-tion, d’infarctus du myocarde quatre fois sur cinq.Toutes les études ultérieures ont confirmé cette morta-lité cardiovasculaire estimée à 10 % de la mortalitétotale (tableau I) [2-18]

Les études autopsiques ont confirmé la fréquence del’athérome coronarien jugé modéré à sévère 21 fois sur40, chiffre proche des 42 % de patients autopsiés ayantdes plaques d’athérome significatives sur au moins unaxe coronaire [19] et 21 % un rétrécissement supérieurà 50 % du diamètre d’une coronaire. Ces chiffres ana-tomiques sont proches de ceux de Haider et Roberts[20] avec dix patients sur 22 lupiques, décédés entre 16et 37 ans, présentant un rétrécissement coronarien supé-rieur à 75 %. L’âge moyen de survenue de l’infarctus dumyocarde est de 49 ans dans le lupus comparé à 65–74ans chez les femmes non lupiques originaires de lamême région du Canada. On évalue ainsi à cinq lerisque relatif d’infarctus du myocarde dans le lupus :5/1 000 patients–années contre 1/1 000 patients–an-nées. Le risque d’insuffisance coronaire est multiplié parneuf dans une série suédoise de 81 lupus.

Les séries des années quatre-vingts ont souligné cetteimportante morbidité cardiovasculaire au cours dulupus : 8,9 % chez 507 lupus à Toronto ont un angorou un infarctus du myocarde favorisés par l’atteinte dupéricarde ou du myocarde [21]. Ce chiffre est prochedes 8,3 % de mort subite, infarctus du myocarde etangor, rapporté par Pétri sur sa série de 229 patients àBaltimore et des 15 % de pathologie coronarienne de lasérie de 200 lupus de Brooklyn (tableau II) [3, 8-10, 14,18-26].

Un infarctus clinique étant trouvé chez 6,5 % et unangor chez 12 %, le risque d’hospitalisation pour infarc-tus du myocarde aigu est 2,27 fois plus grand en cas delupus dans la période d’âge 18–44 ans que chez lestémoins [27], le risque persistant même après ajuste-ment sur les facteurs de risque classiques. Comparés à la

932 O. Meyer

population de Framingham, les lupus canadiens demoyenne d’âge 38 ± 14 ans ont 8,3 fois plus de risquesd’infarctus du myocarde. Et ces chiffres ne constituentque la partie émergée de l’iceberg puisque une maladiecoronaire infraclinique peut être désormais diagnosti-quée par des tests peu invasifs tel que la scintigraphiemyocardique d’effort au technetium 99 m sesta-MIBIou au thallium 201 ou par la mesure du rapport del’épaisseur intima/média carotidienne : par les métho-des isotopiques 25 à 40 % des femmes lupiques auraientune maladie coronaire infraclinique [28, 29]. La mesurede l’épaisseur intima média, jusqu’ici très opérateur–

dépendante, donne des chiffres variant de 24 % pour lacohorte de Baltimore à 42 et 40 % pour les séries deNew York [30] et de Pittsburgh [31]. Outre les varia-tions liées à la technique, le type de population (54 %de patients noirs dans la série de Baltimore) pourrait enpartie expliquer cette large fourchette.

Enfin, les chiffres concernant la morbidité et la mor-talité cérébrovasculaire montrent également la diffusiondu processus d’athérosclérose accélérée aux vaisseaux àdestinée cérébrale : risque relatif d’accident vasculairecérébral (AVC) multiplié par 6,7 dans la série cana-dienne [32]. Le risque d’hospitalisation pour AVC est

Tableau I. Mortalité par maladie coronarienne et lupus.

Auteurs [réf] Année Période Nbre de patients % décès

Urowitz et al. [3] 1976 1970–1974 81 45Karsh et al. [4] 1979 1954–1977 428 25Wallace et al. [5] 1981 1950–1980 609 20Rosner et al. [6] 1982 1965–1976 1 103 3Helve [7] 1985 1972–1978 1 427 6Rubin et al. [8] 1985 1970–1983 417 16Johnsson et al. [9] 1989 1979–1986 86 44Shome et al. [10] 1989 1970–1993 65 3Reveille et al. [11] 1990 1975–1985 389 9Pistiner et al. [12] 1991 1980–1989 570 15Petri et al. [13] 1992 1987–1992 229 8Abu-Shakra et al. [14] 1995 665 10,5Ward et al. [15] 1995 1969–1983 408 16Aranow et al. [16] 1996 1966–1995 1 080

1966–1975 21976–1985 31986–1995 8

Cervera et al. [17] 1999 1990–1995 1 000 17,7Stahl-Hallengren et al. [18] 2000 1981–1986 121 76

Tableau II. Prévalence de la maladie coronarienne au cours du LED.

Auteurs [réf] Type Nbre de patients Signes ou symptômes Fréquence (%)

Bulkley et al. [19] Autopsie 36 > 50% rétrécissement 22infarctus myocarde 11

Urowitz et al. [3] Prospective 81 Angor + infarctus 7,4Bidani et al. [22] Autopsie 10 10Godeau et al. [23] Prospective 103 2Haider et Roberts [20] Autopsie 22 > 75% rétrécissement 45Rubin et al. [8] Autopsie 51 41Gladman et al. [21] Prospective 507 Angor + infarctus 8,9Jonsson et al. [9] Prospective 76 Angor + infarctus 19,8Shome et al. [10] Rétrospective 65 6,1Petri et al. [24] Prospective 229 Angor + infarctus 8,3Abu-Shakra et al. [14] Autopsie 40 54Hearth Holmes et al. [25] Rétrospective 89 Angor + infarctus 6Rahman et al. [26] Prospective 751 Angor + infarctus 4,7Stahl-Hallengren et al. [18] Prospective 85 Angor + infarctus 14,1

Athérosclérose et connectivites 933

multiplié par 2,03 chez le lupus de 18 à 44 ans enCalifornie [27]. Le taux d’AVC étant 10,1 fois plusélevé que dans une population générale appariée.

ATHÉROSCLÉROSE ET POLYARTHRITE RHUMATOÏDE

Les données concernant la polyarthrite rhumatoïde sontplus fragmentaires, mais rejoignent celles du lupus : lesgrandes études épidémiologiques de mortalité concluentà un excès de mortalité cardiovasculaire par rapport auxsujets témoins [33-39]. Cet excès de mortalité, expriméen SMR (standardized mortality ratio) varie de 1,3 à 2,4,atteignant même 3,64 chez les femmes âgées de 15 à 49ans. Il s’agit surtout de mortalité par infarctus du myo-carde (SMR = 1,54), l’excès de mortalité par accidentvasculaire cérébral étant plus discuté.

Les études les plus récentes portant sur les évènementscardiovasculaires survenant en un an dans une popula-tion de 234 PR, font état, après ajustement pour lesfacteurs de risques cardiovasculaires classiques d’un ris-que relatif de 2,79 (intervalle de confiance [IC]95 % = 1,53–4,73) par rapport au groupe témoin [40].La mesure de l’épaisseur intima/media couplée à lamesure de l’index de pression artérielle à la chevillemontre une progression de l’athérosclérose plus rapidechez les PR comparativement aux contrôles appariéspour l’âge et le sexe [41].

PRINCIPAUX FACTEURS DE RISQUEDE L’ATHÉROSCLÉROSE

Les études épidémiologiques prospectives de type Fra-mingham menées à partir de 1947 ont joué un rôle

essentiel dans la confirmation des grands facteurs derisque de l’athérosclérose dont certains, telle l’hyper-cholestérolémie, étaient connus depuis les travaux despathologistes russes, Anitschkov et Chalatov en 1913.Les facteurs de risque dégagés par les études type Fra-mingham sont résumées dans le tableau III. Les facteursde risque plus récemment isolés sont de nature biochi-mique ou immunologique et des séries plus largesdevront confirmer leur importance respective.

LUPUS ET FACTEURS DE RISQUED’ATHÉROSCLÉROSE

Les facteurs de risque classiques de l’athérosclérose sontfréquemment retrouvés chez les lupiques commel’atteste l’étude prospective de Petri sur une cohorte de264 patients ayant consulté un total de 3 000 visites.Les facteurs prédictifs d’une maladie coronarienneexprimés en odd-ratio sont apparus au nombre de 9, lacorticothérapie apparaissant comme un facteur de ris-que en dose cumulée et non en dose quotidienne élevée(tableau IV) [2]. L’hypercholestérolémie figure égale-ment parmi les facteurs de risque de maladie coronairedans le modèle de régression logistique multiple, avecun taux maximal moyen de 2,72 g/L chez les lupus avecmaladie coronarienne contre 2,15 g/L chez les lupussans maladie coronarienne. Deux autres études decohorte nord-américaine menées à Toronto [21] et àPittsburgh confirment l’influence de ces facteurs derisque sur la maladie coronarienne ou la présence deplaques carotidiennes [31] (tableau V).

Les anomalies lipidiques du lupus sont, soit liées à lamaladie lupique elle-même, soit favorisées par l’usage

Tableau III. Facteurs de risque d’athérosclérose (d’après les enquêtes épidémiologiques).

Framingham ÂgeHTA (> 140/90) diastolique ou systoliqueTabacHypercholestérolémie (> 2 g/L)/hyper LDL cholestérol/hypo HDL cholestérolObésité : MC > 30 (poids/taille2) ou tour taille/tour de hanche > 0,8 F, 1 HDiabète sucré (à jeun ≥ 1,26 g/L)Hyperleucocytose totale

Autres facteurs de risque Apo B élevéeLp(a) élevéeFibrinogène élevéCRP élevéeICAM-1 soluble élevéHomocystéinémie élevéePAI-1 élevé (inhibiteur de type I de l’activateur du plasminogène)Polymorphisme gène MMP-3Lupus systémique

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des glucocorticoïdes. Ainsi, comparativement à unepopulation de femmes non ménopausées appariées pourl’âge, la taille et le poids, la population lupique (35 ± 7,6ans) (durée d’évolution moyenne 10,5 ± 5,8 ans) secaractérise par une augmentation du cholestérol total,du LDL cholestérol, de l’apoA-1, de l’apoB et d’unebaisse du rapport HDL cholestérol/cholestérol totalainsi que des triglycérides [42]. La corticothérapie est àl’origine d’une augmentation du VLDL-C, du LDL-Cmais aussi du HDL-C (baisse du HDL2-C et augmen-tation du HDL3-C) et dans certaines études, des trigly-cérides.

Selon Petri et al., 10 mg d’équivalent prednisone parjour est à l’origine d’une augmentation moyenne de75 ± 14,6 mg/L du cholestérol total parallèlement àune augmentation de 1,1 mm Hg de la pression arté-rielle moyenne et d’une prise de 5,5 ± 1,23 livres [13].

L’activité du lupus, en l’absence de corticoïdes seraitresponsable de l’élévation des triglycérides, du VLDL-Cet d’une baisse du HDL cholestérol et de l’apo-A1. En

cas de syndrome néphrotique lupique, on observe uneaugmentation du LDL-C des TG et de l’apo-B.

L’hypercholestérolémie est observée chez 75 % des134 lupus de la cohorte Toronto [43], permanente dans40,3 % des cas, transitoire dans 35 % des cas. C’estdans le groupe des hypercholestérolémies permanentesqu’on retrouve les patients ayant présenté un événe-ment coronarien (27,8 contre 6,4 %).

À côté des facteurs de risque traditionnels, la maladielupique elle-même semble contribuer « per se » au ris-que de maladie coronarienne : ainsi dans la série deToronto [26], le nombre moyen de facteurs de risquetraditionnels parmi les lupus avec coronaropathie étaitde 2,0 ± 0,77 contre 2,90 ± 1,19 dans une populationtémoin appariée, suggérant que le lupus lui-même pou-vait constituer un facteur de risque supplémentaire.

C’est parmi les anomalies des protéines de l’inflam-mation et les autoanticorps qu’ont été isolés les facteursde risque propres au lupus, certains d’entre eux étantassez voisins de ceux individualisés dans la maladie

Tableau IV. Facteurs prédictifs de maladie coronarienne au cours du LED (Petri, Baltimore) [2].

Variable OR (intervalledeconfiance95 %) Valeur p

Age 1,08 (1,05–1,09) 0,001Homocystéinémie* 1,05 (1,01–1,10) 0,02Obésité 2,78 (1,61–4,76) 0,06HTA 5,69 (3,53–9,18) 0,001Diabète sucré 4,63 (2,75–7,82) 0,004Créatinine élevée 2,77 (1,79–4,27) 0,02Anticoagulant circulant 3,79 (2,51–5,72) 0,002Corticothérapie (cumulée) RR = 1,7 (1,2–2,4) 0,0024

* 15 % des lupus ont une élévation anormale de l’homocystéine.

Tableau V. Facteurs de risque de maladie coronarienne [2, 21] ou de plaque carotidienne [31] au cours du LED.

Facteurs de risque CohorteBaltimore [2] Toronto [21] Pittsburgh [31]

Age plus élevé au diagnostic de LED + + +Hypercholestérolémie + + +HTA + +

(et traitement anti-hypertenseur)

Durée prolongée de la corticothérapie + +Longue durée d’évolution du LED + +Diabète sucré +Obésité +Hypertriglycéridémie +Postménopause +Péricardite +Myocardite +Insuffisance cardiaque +

Athérosclérose et connectivites 935

athéromateuse idiopathique. Un parallèle est donc pos-sible entre les deux situations avec des conséquencesthérapeutiques éventuelles sur le long terme.

FACTEURS DE RISQUE D’ACCIDENTCARDIOVASCULAIRE ET POLYARTHRITERHUMATOÏDE

L’étude des facteurs de risque traditionnels d’athéros-clérose coronarienne au cours de la PR fait apparaîtrecomme associés à la mortalité cardiovasculaire les faitssuivants :– un âge de début plus élevé,– le sexe masculin,– l’hypertension artérielle,– un événement cardiovasculaire préalable,– un nombre élevé d’articulations inflammatoires [44].

D’autres facteurs de risque traditionnels paraissentliés aux accidents ischémiques cardiovasculaires en géné-ral [39] :– un indice de masse corporelle élevée,– des paramètres inflammatoires élevés : VS, CRP,fibrinogène, facteur VIII Willebrandt [45],– l’usage précoce des corticoïdes (mais pas la cortico-thérapie elle-même),– l’hypertriglycéridémie mais pas l’hypercholestérolé-mie qui est de constatation rare au cours de la polyarth-rite rhumatoïde.

L’hyperhomocystéinémie n’a pas été étudiée commefacteur de risque cardiovasculaire, mais son élévation aété confirmée après un an de traitement par le métho-trexate seul, par rapport à un groupe recevant unesupplémentation de 5 à 27,5 mg par semaine par l’acidefolique [46]. Cette constatation plaide pour une correc-tion de ce facteur de risque iatrogène par une supplé-mentation systématique par l’acide folique.

PATHOGÉNIE DE L’ATHÉROSCLÉROSE

Multifactorielle, la pathogénie de l’athérosclérose faitappel à des mécanismes génétiques et environnemen-taux, métaboliques, inflammatoires, infectieux etimmunologiques [47]. Le développement de la plaqueathéromateuse dans les artères succède à l’accumulationde lipides au sein de la paroi vasculaire, mais l’hyperli-pidémie n’est pas le déterminant unique. Un des évè-nements initiateurs de la lésion vasculaire est lapénétration des lipoprotéines athérogènes dans l’intimaartérielle puis leur rétention dans la matrice sous-endothéliale et leur modification par oxydation radica-

laire ou fixation aux glycosaminoglycanes de la matriceextracellulaire.

La localisation de la lésion est favorisée par les irrégu-larités de la paroi vasculaire et des facteurs hémodyna-miques telle que turbulences aux bifurcations ou fluxviolent. La lésion peut également se développer sousune zone de la paroi fragilisée par une agression infec-tieuse ou immunologique. Ces premières anomaliessont à l’origine de la production de protéines du stresstelles que HSP 60 par les cellules endothéliales etl’expression de molécules d’adhésion, la sécrétion defacteurs chimiotactiques avec recrutement de monocy-tes et de lymphocytes qui pénètrent après activationdans l’espace sous-endothélial.

L’analyse phénotypique et fonctionnelle des élémentscellulaires infiltrant la lésion précocement est à l’originede la théorie inflammatoire et immunologique de l’athé-rosclérose : les cellules monomacrophagiques se char-gent de phospholipides LDL oxydés à l’origine descellules spumeuses. Ces cellules expriment en effet desrécepteurs « éboueurs » qui captent les LDL sans aucunerégulation (classe des MSR-A I, II et III, CD36, CD68,LOX-1) (MSR macrophage scavenger receptors) [48].Produisant des cytokines et des facteurs de croissances(tableau VI) capables de se multiplier, les cellules spu-meuses vont maintenir l’endothélium dans un état activé(expression de molécules d’adhésion et de moléculesHLA de classe II), recruter des lymphocytes CD3+ avecun TCR alpha/béta, et d’autres avec unTCRgamma/delta pouvant représenter jusqu’à 10 %des lymphocytes de la plaque. Cet enrichissement en Tgamma/delta est à rapprocher d’une activité anti-HSPde ce type de population lymphocytaire. Par ailleurs,ces T gamma/delta qui diffèrent des T gamma/deltacirculants pourraient constituer une sous-populationspécifique de la paroi vasculaire grâce à des moléculesd’adressage spécifiques comme cela été mis en évidencepour les lymphocytes résidents de la peau ou des voiesdigestives. On parle parfois de VALT pour vascularassociated lymphoid tissue Enfin, la production de fac-teurs de croissance par les cellules spumeuses est àl’origine de la prolifération et la migration des cellulesmusculaires lisses.

Cet état inflammatoire chronique caractérise la pla-que athéromateuse constituée dont l’évolution se faitpar la mise en place d’une chape fibreuse faite de cellulesmusculaires lisses recouvrant le cœur lipidique. La pla-que va évoluer ensuite vers des phénomènes de ruptureet d’hémorragie, premier pas vers les manifestationscliniques de la maladie athéromateuse. À l’origine de

936 O. Meyer

cette évolution tardive, on invoque la production demétalloprotéinases matricielles (MMP 1, 3, 9, 12) parles cellules spumeuses et/ou endothéliales ou la diminu-tion de synthèse de leurs inhibiteurs naturels, les TIMP(tissue inhibitor of metalloproteases).

Ce schéma clinique évolue sur plusieurs décennies etla Société de cardiologie américaine (AHA) a proposéune classification chronologique en sept stades de gra-vité croissante (tableau VII) [49].

LE LUPUS SYSTÉMIQUE VU COMME UN MODÈLED’ATHÉROGÉNÈSE

Inflammation chronique

Les réactions inflammatoires associées aux altérationsvasculaires semblent devoir jouer un rôle importantdans le développement des lésions athéromateuses [50].Les études épidémiologiques ont mis en évidence le rôlede l’élévation de la protéine C-réactive comme facteurde risque indépendant d’infarctus du myocarde etd’accident vasculaire cérébral chez l’homme avec, ousans, autres facteurs de risque [51]. L’efficacité desstatines données en prévention secondaire pourrait

s’expliquer en partie par son effet normalisant le taux dela protéine C-réactive [52], et en partie par ses activitésimmunomodulatrices [53].

Altération de la cellule endothéliale

L’activation des cellules endothéliales et leur augmen-tation de perméabilité peut résulter de l’augmentationdes complexes immuns fixés aux récepteurs pour leC1q, à l’interaction avec les lymphocytes et monocytescirculants via les récepteurs CD40-CD40L, à l’actiondélétère des anticorps anti-endothélium, voireantiphospholipides/cofacteurs ou encore à l’interactionavec certains virus, enfin à l’action toxique de certainesmolécules : radicaux libres, homocystéine, etc.

Molécules toxiques pour l’endothéliumRappelons que l’hyperhomocystéinémie est observéechez 15 % des patients lupiques de la série de Baltimoreavec une association significative avec les accidents dethrombose artérielle coronarienne et cérébrale [54].Cette association a été retrouvée par une autre équipe[55]. On a vu le rôle aggravant du méthotrexate [46].L’homocystéine exerce une action toxique directe sur lacellule endothéliale [56].

Tableau VI. Principales cytokines produites par les cellules impliquées dans l’athérogénèse.

Cytokine Endothéliale Musculaire lisse Macrophages Lymphocytes

IL-1 + + + –TNF-α 0 + + +LT 0 0 0 +IL-2 0 0 0 +IL-6 + + + 0IL-8 + 0 + 0MCP-1 + + + 0IFN-γ 0 0 0 +PDGF + + + 0

Tableau VII. Évolution de la plaque athéromateuse en sept stades anatomiques (d’après l’American Heart Association) [49].

Age d’apparition Stade évolutif Mécanisme dominant

0-15 ans Type I : macrophages spumeux isolés Accumulation de lipidesType II : strie lipidique

15-35 ans Type III : strie lipidique et dépôts extracellulaires de lipidesType IV : cœur lipidique

> 30 ans - 40 ans Type V : Plaque athéroscléreuse FibroseType VI : plaque athéroscléreuse compliquée : Hémorragie

rupture chape fibreuse Thrombosehémorragie intraplaquethrombose

Type VII : plaque fibreuse

Athérosclérose et connectivites 937

Agents infectieux, (auto-)anticorps et stress endo-thélialParmi les autoanticorps pouvant être impliqués dans leprocessus d’athérogénèse, les anti-HSP 60 occupentune place d’importance discutée [57]. S’agit-il d’auto-anticorps résultant de la production de protéines destress (HSP 60 d’origine mitochondriale) par les cellu-les endothéliales agressées par divers agents (tabac, oxy-dants, homocystéine, etc.), ou s’agit-il d’hétéroanticorpscontre les protéines du stress d’origine bactérienne (HSP65 kD, équivalent bactérien de HSP 60). En effet,parmi les agents infectieux pouvant jouer un rôle étio-logique, on a incriminé Chlamydia pneumoniae sur desarguments sérologiques, épidémiologiques [58] et debiologie moléculaire avec production d’ADN de Chla-mydia, à partir de plaques artérielles carotidiennes ouautres [59]. D’autres micro-organismes sont peut-êtreimpliqués dans l’athérogénèse : le CMV et Helicobacterpylori.

On sait que la réponse anti-HSP 60 est également detype cellulaire et les lymphocytes T reconnaissant lesHSP sont principalement de type T gamma/delta, c’est-à-dire précisément la population excédentaire dans lesplaques d’athérome [60].

Dans les modèles animaux (lapins et souris), l’immu-nisation avec HSP 65 d’origine bactérienne entraîneune augmentation des plaques d’athérome [61, 62].Ainsi une parenté moléculaire entre HSP-65 de micro-organismes et HSP-60 humaine pourrait être à l’origined’une réaction auto-immune à l’origine de la plaqued’athérome (figure 1) [60].

Interaction endothélium/cellules mononuclééesL’inflammation chronique favorise l’expression desmolécules d’adhésion (E-sélectine, ICAM-1, VCAM-1)avec recrutement de cellules mononucléées sur le sitelésionnel. Les monocytes recrutés vont phagocyter lesLDL oxydées, premier pas vers la constitution de la strielipidique. L’activité paraoxanase 1 inhibitrice de l’oxy-dation des LDL est très diminuée chez les patients ayantdes antiphospholipides [63].

L’expression prolongée du récepteur CD40 sur lescellules endothéliales permet l’interaction avec les lym-phocytes T et B et les monocytes de LED porteurs deCD40L. De cette interaction résulte une productiond’IL-1 et de prostaglandines par les cellules endothélia-les, source d’entretien d’une réaction inflammatoire,ainsi qu’une stimulation de la production de métallo-protéinases matricielles (MMP) par les monocytes [64].Cette interaction CD40 CD40L est bien mise en évi-

dence dans l’athérome et en particulier dans l’angineinstable et expérimentalement dans le modèle murindes souris Apo E–/– (souris déficientes en récepteurLDL). L’utilisation d’un anticorps anti-CD40 L dimi-nue la taille des plaques initiales.

D’autres marqueurs de coactivation lymphocytairesemblent au contraire déficitaires parmi les lymphocy-tes infiltrant les plaques d’athérome : ainsi lesTCD4+ CD28- qui représentent habituellement 1 %des populations lymphocytaires sont majoritaires dansles plaques d’athérome (seuls 10 % sont CD28+) pou-vant représenter 65 % des patients avec angor instable[65]. Rappelons que le récepteur CD28 fixe habituelle-ment les récepteurs B7-1, B7-2 des cellules présentatri-ces d’antigènes (monocytes, lymphocytes B, etc.). Cettepopulation est surtout présente dans l’angor instable etproduit de l’IFN-γ qui active directement les monocy-tes macrophages et la production de métallo-protéinasesmatricielles.

Expérimentalement, l’athérome des souris déficitai-res en apo-E est considérablement freiné (60 %) chez lasouris ayant subi un KO génique pour le récepteur del’IFN-γ [66]. Ces populations TCD4+ CD28- sontégalement observées dans certaines polyarthrites rhu-matoïdes avec manifestations extra-articulaires et vas-cularite [67], ajoutant une nouvelle pierre auxressemblances entre inflammation rhumatoïde etinflammation athéromateuse [68].

Autoanticorps altérant les fonctions endothélialesParmi les autoanticorps susceptibles de provoquer oud’accélérer les lésions d’athérome et à côté des anti-HSP, une place toute particulière est réservée à certainsanticorps de la famille des antiphospholipides :– l’induction d’anticardiolipine et d’anti-�2 GPI chezles souris rendues génétiquement déficientes en récep-teur des LDL est à l’origine d’une athérosclérose accé-lérée [69, 70]. La �2 GPI est présente dans les différentescouches de la plaque d’athérome en intra- et en extra-cellulaire [71, 72]. La �2GPI (ou apo-H) inhibe phy-siologiquement la capture des OxLDL par lesmacrophages. La neutralisation par les anticorpsanticardiolipine/�2GPI dépendants favorise aucontraire cette capture [73].

Les anti-�2GPI sont susceptibles d’augmenterl’expression des molécules d’adhésion (ICAM-1,VCAM-1, E selectine) par les cellules endothélialesainsi que la synthèse d’IL-6. L’addition de statine (flu-vastatine) va bloquer cette activation. Cette action pro

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tectrice passe par un blocage de l’expression du NFkBpar les cellules endothéliales [74].

Certains anti-�2GPI reconnaissent la �2GPI com-plexée aux Ox-LDL favorisant la captation du com-plexe via les récepteurs Fc gamma par les macrophageset cellules spumeuses.

Certains anticorps antiphospholipides reconnaissentpréférentiellement les phospholipides oxygénés suggé-rant que certains de ces anticorps reconnaissent lesOx-LDL via un épitope commun démasqué par l’oxy-dation [75].

Les anticorps anti-Ox-LDL semblent associés danscertaines études aux thromboses coronariennes ou caro-tidiennes qu’il s’agisse de situations auto-immunescomme le LED ou le syndrome des antiphospholipides[76, 77] ou de situations non auto-immunes commel’athérosclérose [78, 79] ou le diabète sucré [80, 81].Dans les plaques d’athérome, une population lympho-cytaire T anti-Ox-LDL est détectable [82]. Des incon-nues demeurent encore : ainsi l’association athérome etanti-Ox-LDL n’est pas constamment retrouvée [83,84] et expérimentalement l’immunisation active chez le

Figure 1. Représentation schématique de l’athérogénèse induite par une réaction immunologique [60].

Athérosclérose et connectivites 939

lapin [85] ou la souris déficiente en apo-E [86] par desOx-LDL autologues est suivie d’une production d’auto-anticorps correspondant et d’une suppression de laprogression de l’athérosclérose.

Enfin, au cours du lupus, des antoanticorps contre leslipoprotéines pourraient également contribuer à l’athé-rome accéléré et aux thromboses : anticorps anti-Lp (a)oxydée [87] présents chez un tiers des patients ayant unSAPL, anticorps anti-apoA-1 [88]. Ces derniers anti-corps pourraient empêcher l’incorporation du choles-térol dans les HDL, l’apo-A1 ayant un rôle protecteur,mais ceci demande à être confirmé. En effet, les anti-apo-A1 constituent un groupe hétérogène d’anticorpssouvent associés à des anti-cardiolipine, la majoritéreconnaissant préférentiellement l’apo-A1 ayant fixédes HDL oxydées [89].

Complexes immuns et altération endothélialeLes complexes immuns fixant le C1q sont à l’origined’une partie de la lésion endothéliale. Les complexesimmuns vont inhiber l’activité stérol 21 hydroxylaseconduisant à l’accumulation de cholestérol dans l’endo-thélium [90]. Les complexes immuns faits de �2GPIsont à des taux d’autant plus élevés que le taux sériquede la lp(a) est lui-même élevé. La captation du choles-térol par des cellules musculaires lisses en culture estmultipliée par 1,5 à 6 en présence de sérums de lupus.Ce sont les complexes immuns LDL-ADN-IgG quisont ainsi rapidement captés beaucoup plus rapidementque le LDL seul [91].

COMMENT RÉDUIRE LE RISQUEDE MORBIDITÉ/MORTALITÉ CARDIOVASCULAIREDANS LES CONNECTIVITES ?

L’étude rétrospective de 24 patients canadiens ayantfait un accident coronarien sévère (infarctus du myo-carde, angor instable) est édifiante puisque 16 étaienthypertendus, 19 étaient obèses, 22 étaient sous corti-coïdes, 16 fumaient, 11 étaient hypercholestérolémi-ques, quatre avaient une hyperglycémie et quatre uneatteinte cardiaque [92]. La moitié seulement de cespatients (18 femmes, six hommes) avaient eu une priseen charge appropriée de ces facteurs de risque.

Une politique de prévention précoce de la maladieathéromateuse est donc devenue une nécessité face à laforte mortalité cardiovasculaire. L’évaluation des fac-teurs de risque constitue la première étape du bilan :durée de la corticothérapie, existence d’un tabagisme,d’une hypertension artérielle, taux de cholestérol total,

histoire familiale d’accident coronarien ou cérébrovas-culaire chez des sujets jeunes.

Les patients ayant un seul facteur de risque (au moins)feront l’objet d’une surveillance annuelle clinique, bio-logique, électrocardiographique. Les patients à hautrisque (deux facteurs de risque ou plus) devront fairel’objet d’une exploration cardiaque plus spécifiqueencore variable selon les écoles : électrocardiogrammed’effort, échobidimensionnelle, scintigraphie myocar-dique, étude du rapport intima/media carotidien, etc.

Les différents facteurs de risque seront corrigés pardes mesures spécifiques :– réduction du LDL cholestérol ≤ 1 g/L si deux autresfacteurs de risque ou plus, ≤ 1,3 g/L si moins de deuxfacteurs de risque sont présents. On pourra s’aider desantimalariques de synthèse puisque Petri a montré que200 à 400 mg/j d’hydroxychloroquine abaissaient enmoyenne le cholestérol total de 89 mg ± 34,4 mg/L,contrebalançant ainsi l’effet de 10 mg de prednisonepar jour [93]. En pratique, outre les mesures diététiquesappropriées [94], il faudra avoir recours aux hypocho-lestérolémiants au premier rang desquels les statines ontprouvé leur efficacité dans la prévention secondaire del’infarctus du myocarde et des accidents vasculairescérébraux [51]. Leur activité anti-inflammatoire a éga-lement été soulignée [95] ;– réduction des chiffres de tension artérielle vers120/80 mm Hg ;– réduction de la glycémie en maintenant le tauxd’hémoglobine glycosylée au dessous de 70 mg/L ;– faire maigrir les obèses par une prise en charge adap-tée et en favorisant l’activité physique régulière ;– arrêter le tabac ;– proposer une vitaminothérapie antiradicalaire (bienqu’aucun travail n’ait encore validé cette pratique) :vitamine E 800 UI/j et vitamine C 1 000 mg/j [96] ;– réduire l’utilisation des corticoïdes à forte dose auxpériodes de strict nécessaire et réduire les prescriptionsau long cours ;– utiliser des médicaments d’épargne corticoïde encompensant le déficit en acide folique lorsque le métho-trexate est utilisé ;– savoir mesurer le taux d’homocystéinémie et pres-crire de l’acide folique (5 à 10 mg/j) si ce taux est élevé ;– rechercher la présence d’anticorps antiphospholipi-des (anticardiolipine, anti-�2GPI, IgG et IgM, anticoa-gulant circulant, etc.) et envisager l’usage préventif desanti-agrégants plaquettaires.

940 O. Meyer

CONCLUSION

Les connectivites, et en premier lieu, le lupus systémi-que et le syndrome des antiphospholipides, se caracté-risent par une incidence élevée d’évènementsischémiques coronariens et cérébraux à l’origine des-quels on retrouve, non seulement les facteurs de risquehabituels de l’athérome, mais les thérapeutiques utili-sées (corticothérapie, méthotrexate, etc.) et la maladieinflammatoire elle-même, qui présente des analogiesétiopathogéniques nombreuses avec l’athérome.L’importante surmortalité par athérome observée dansces connectivites impose un dépistage et une correctionsystématique des facteurs de risque.

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