AvanCées Les dystrophies musculaires de Duchenne (DMD) …

Mai 2017

Les dystrophies musculaires de Duchenne (DMD) et de

Becker (BMD) sont des maladies rares drsquoorigine

geacuteneacutetique qui touchent lrsquoensemble des muscles Seuls les

hommes en sont atteints (sauf dans des cas tregraves

exceptionnels) La DMD se manifeste par une faiblesse

musculaire progressive qui apparait dans lenfance la

BMD par une faiblesse musculaire preacutedominant aux

jambes et apparaissant dans lenfance ou ladolescence

voire plus tard

Ce document publieacute agrave lrsquooccasion des Journeacutees des

Familles 2017 de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon preacutesente les actualiteacutes

de la recherche dans les dystrophies musculaires de

Duchenne et de Becker colloques internationaux eacutetudes

ou essais cliniques en cours publications scientifiques et

meacutedicales Il est teacuteleacutechargeable sur le site internet de

lrsquoAFM-Teacuteleacutethon ougrave se trouvent aussi drsquoautres informations

concernant les domaines scientifiques meacutedicaux

psychologiques sociaux ou techniques dans les

dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker WEB wwwafm-telethonfr gt Concerneacute par la maladie gt Dystrophie musculaire de Duchenne WEB wwwafm-telethonfr gt Concerneacute par la maladie gt Dystrophie musculaire de Becker

AvanCeacutees dans les

dystrophies musculaires

de Duchenne et de Becker

gt myopathie de Duchenne (DMD) gt myopathie de Duchenne de Boulogne

gt Duchenne muscular dystrophy gt myopathie de Becker (BMD) gt Becker muscular dystrophy

Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker

2 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017

Savoir amp Comprendre

Sommaire Des eacutevegravenements meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker 6

Congregraves international des maladies neuromusculaires 6 Congregraves international de la World Muscle Society 6 Confeacuterence Action Duchenne 6 Ateliers de travail de lrsquoENMC 6 Confeacuterence annuelle Parent Project Muscular Dystrophy 6

Des eacutetudes cliniques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker 7

Des bases de donneacutees 7 Des eacutetudes de lrsquoatteinte cardiaque 7 Des eacutetudes drsquohistoire naturelle 8

En France 8 Agrave lrsquoeacutetranger 8

Des essais cliniques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker 9

La theacuterapie geacutenique 9 Apporter une micro-dystrophine rAAVrh74MCKMicro-Dystrophine 10 Apporter un anti-myostatine rAAV1CMVhuFollistatin344 10

La translecture de codon stop lrsquoataluren (Translarnatrade ou PTC 124) 11 Une AMM conditionnelle en Europe 13 Une eacutetude de seacutecuriteacute drsquoutilisation et drsquoefficaciteacute de lrsquoataluren (Translarnatrade) agrave long terme 13

Lrsquoeacutepicateacutechine un antioxydant 14 Ameacuteliorer la fonction motrice 14

La citrulline et la metformine 14 Des essais cliniques dans la dystrophie musculaire de Duchenne 15

Les sauts drsquoexons 15 Lrsquoeacuteteplirsen (ou Exondys 51TM) 15 Le SRP-4053 et le SRP-4045 16 Le NS-065NCNP-01 17 Le DS-5141b 18

Compenser la perte de dystrophine par lrsquoutrophine lrsquoezutromid (anciennement SMT C1100) 18 Des essais de theacuterapie cellulaire en cours 19 Reacuteduire la fibrose 20

Une des pistes de recherche consiste agrave essayer de limiter le deacuteveloppement de la fibrose qui accompagne le processus dystrophique de neacutecrosereacutegeacuteneacuteration du tissu musculaire 20 Le HT-100 20 Le tamoxifegravene 20 Le pamrevlumab (FG-3019) 20

Les anti-myostatines 21 Le PF-06252616 21 Le BMS-986089 21 Le givinostat 22 Reacutesultats neacutegatifs de lrsquoessai de lrsquoACE-031 23

Preacutevenir lrsquoatteinte de la fonction cardiaque 23

Reacutedaction Myoinfo Deacutepartement dinformation sur les maladies neuromusculaires de lAFM-Teacuteleacutethon Eacutevry Validation Serge Braun Directeur scientifique de lAFM-Teacuteleacutethon Eacutevry France Pieacutetri-Rouxel Institut de Myologie Hocircpital Pitieacute-Salpeacutetriegravere Paris




Les becircta-bloquants et les inhibiteurs de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine 23 Lrsquoeacutepleacutereacutenone et la spironolactone 24 Le rimeacuteporide 24

Ameacuteliorer la force musculaire 25 Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique 25 Les Rycalsreg 25

Reacuteduire lrsquoinflammation 26 Reacutevision des recommandations ameacutericaines sur les corticoiumldes 26 Une autorisation de mise sur le marcheacute pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) aux Eacutetats-Unis 26 Des essais des corticoiumldes en cours 26 Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens 27

Diminuer le stress oxydatif 28 Lrsquoideacutebeacutenone 28

Des pistes theacuterapeutiques agrave lrsquoeacutetude dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker 30

Un taux de dystrophine minimum 30 Un traitement par oligonucleacuteotides antisens preacutealable agrave la theacuterapie geacutenique 30 Le systegraveme CRISPRCas9 30 Des lentivirus pour la theacuterapie geacutenique laquo gegravene entier raquo 31 Le saut de plusieurs exons 32

Drsquoautres avanceacutees meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker 33

Des gegravenes modificateurs 33 Des marqueurs biologiques 33 Des chiens modegraveles de DMD exprimant peu de myostatine 34 LrsquoIRM musculaire un outil drsquoeacutevaluation indispensable y compris pour le membre supeacuterieur 34 Une eacutetonnante longeacuteviteacute chez les patients japonais 35




Les dystrophies musculaires de Duchenne (DMD) et de Becker (BMD) sont des maladies rares drsquoorigine geacuteneacutetique agrave transmission reacutecessive lieacutee au chromosome X seuls les garccedilons et les hommes ayant lanomalie sur leur chromosome X sont atteints Les femmes qui ont un chromosome X porteur dune anomalie dans le gegravene DMD ne preacutesentent en geacuteneacuteral pas de symptocircme mais ce chromosome X avec lanomalie peut se transmettre agrave leur descendance (garccedilon atteint fille transmettrice) Les dystrophies musculaires de Duchenne (DMD) et de Becker (BMD) sont dues agrave des anomalies dans le gegravene DMD localiseacute sur le chromosome X et qui code une proteacuteine la dystrophine La maladie de Duchenne est lieacutee agrave des anomalies dans le gegravene DMD qui entraicircnent labsence de dystrophine fonctionnelle La maladie de Becker est lieacutee agrave des anomalies dans le gegravene DMD qui entraicircnent un deacuteficit partiel en dystrophine etou une production dune dystrophine de taille anormale partiellement fonctionnelle La dystrophine est une proteacuteine allongeacutee en bacircton qui est localiseacutee sous la membrane cellulaire de la fibre musculaire Elle est associeacutee par une de ses deux extreacutemiteacutes agrave des proteacuteines qui forment un complexe le complexe DAP (pour laquo dystrophin associated proteins raquo) agrave travers la membrane cellulaire et en lien avec lrsquoexteacuterieur de la fibre musculaire (la matrice extracellulaire) A lrsquoautre extreacutemiteacute la dystrophine est lieacutee agrave la proteacuteine actine impliqueacutee agrave lrsquointeacuterieur de la fibre musculaire dans la contraction Cet eacutechafaudage constitue un lien meacutecanique essentiel agrave lrsquointeacutegriteacute des fibres et donc de lrsquoensemble du tissu musculaire Lrsquoabsence de dystrophine (pour la DMD) son deacuteficit partiel etou la reacuteduction de sa taille (pour la BMD) rendent le complexe DAP instable et la membrane des fibres musculaires plus fragile Les cellules musculaires vont alors srsquoabicircmer au cours des processus de contraction et finissent par se neacutecroser Un meacutecanisme de reacutegeacuteneacuteration des fibres musculaires se deacuteveloppe parallegravelement agrave partir de cellules souches (les cellules satellites) du muscle Ces cycles de neacutecroses et de reacutegeacuteneacuteration des cellules musculaires constituent un pheacutenomegravene dit de laquo dystrophie musculaire raquo Lrsquoalteacuteration de la force musculaire qui reacutesulte du processus dystrophique rend les mouvements moins amples et moins nombreux Certains muscles saffaiblissent plus vite ou plus que dautres entrainant un deacuteseacutequilibre de force Lutilisation dautres muscles pour pallier la faiblesse de certains groupes musculaires modifie la gestuelle En labsence de prise en charge le manque de mouvements etou les postures de compensation etou le deacuteseacutequilibre de force entre diffeacuterents muscles favorisent le raccourcissement de certains muscles (reacutetractions musculo-tendineuses) ainsi que lenraidissement progressif de certaines articulations et de leurs ligaments (deacuteformations orthopeacutediques)

Une maladie est dite rare quand elle touche moins dune personne sur 2 000 Les maladies rares font

lobjet dune politique de santeacute publique commune dans les

domaines de la recherche de linformation et de la prise en

charge

Les maladies geacuteneacutetiques sont des maladies dues agrave des

anomalies de lADN cest-agrave-dire de linformation qui deacutetermine le

fonctionnement biologique de notre organisme Cette

information est preacutesente dans nos cellules sous forme de

chromosomes elle nous est transmise par nos parents et nous

la transmettons agrave nos enfants Cest pourquoi les maladies

geacuteneacutetiques sont souvent familiales cest-agrave-dire quil peut y

avoir plusieurs membres dune mecircme famille atteints par la

maladie geacuteneacutetique




muscle faisceau musculaire

cellule (ou fibre)

musculaire

myofibrille

La dystrophine est localiseacutee sous la membrane cellulaire (sarcolemme) de la fibre musculaire Elle est associeacutee agrave un complexe de proteacuteines (DAG glycoproteacuteines associeacutees agrave la dystrophine) qui relie agrave travers la membrane cellulaire lrsquointeacuterieur de la fibre musculaire (actine) agrave lrsquoexteacuterieur (matrice extracellulaire) Lrsquoabsence de dystrophine deacutestabilise cette interaction et par conseacutequent fragilise la membrane de la fibre musculaire La membrane musculaire fragiliseacutee reacutesiste mal aux contraintes imposeacutees lors de la contraction musculaire et la fibre musculaire est deacutetruite libeacuterant des enzymes musculaires dans le sang




Des eacutevegravenements meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Congregraves international des maladies neuromusculaires Le 14egraveme Congregraves international des maladies neuromusculaires (ICNMD 2016) a reacuteuni plus de mille meacutedecins et chercheurs agrave Toronto (Canada) du 5 au 9 juillet 2016 Il a eacuteteacute lrsquooccasion de faire le point sur la recherche fondamentale et clinique dans les maladies neuromusculaires y compris dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker

Congregraves international de la W orld M uscle Society A lrsquooccasion du 21egraveme congregraves international de la World Muscle Society (WMS 2016) qui srsquoest deacuterouleacute du 4 au 8 octobre 2016 agrave Grenade (Espagne) les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker ont fait lrsquoobjet de plusieurs sessions ou symposiums (symposium PTC therapeutics symposium Sarepta Therapeuticshellip) Les thegravemes abordeacutes ont concerneacute en particulier les meacutethodes de quantification de la dystrophine les outils drsquoeacutevaluation les essais cliniques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Beckerhellip La theacutematique des dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker a eacutegalement fait lrsquoobjet de plusieurs posters

Confeacuterence Act ion D uchenne La 14egraveme confeacuterence internationale Action Duchenne a eacuteteacute organiseacutee par lrsquoassociation britannique Action Duchenne les 11 et 12 novembre 2016 agrave Birmingham (Royaume-Uni) Elle a reacuteuni pregraves de 450 familles meacutedecins chercheurs industries pharmaceutiques pour faire le point sur la recherche geacuteneacutetique et les soins dans les dystrophies de Duchenne et de Becker ainsi que sur les essais cliniques en cours

Ateliers de travail de lrsquoENMC Un atelier de travail (ou workshop) organiseacute par lEuropean Neuromuscular Centre (ENMC) et soutenu par lrsquoAFM-Teacuteleacutethon a porteacute sur les essais de theacuterapie geacutenique pour apporter un gegravene de microdystrophine agrave lrsquoaide drsquoun AAV dans la DMD Il a eacuteteacute organiseacute par F Mavilio (Directeur scientifique de Geacuteneacutethon France) C Le Guinier (France) G Dickson (Royaume-Uni) D Ribeiro (Royaume-Uni) du 16 au 18 septembre 2016 agrave Naarden (Pays-Bas) Lrsquoobjectif eacutetait drsquoeacutechanger sur les essais de theacuterapie geacutenique en cours ou agrave venir sur le deacuteveloppement la toxicologie lrsquoimmunogeacuteniciteacute des vecteurs AAVhellip Un deuxiegraveme atelier ENMC a eacuteteacute organiseacute agrave Heemskerk (Pays-Bas) du 20 au 22 janvier 2017 sur les marqueurs biologiques dans la DMD et leur utilisation pour surveiller lrsquoeacutevolution de la maladie et lrsquoefficaciteacute de nouveaux traitements

Confeacuterence annuelle Parent Project M uscular D yst rophy La 23egraveme confeacuterence annuelle de lrsquoassociation Parent Project Muscular Dystrophy reacuteunira chercheurs meacutedecins laboratoires pharmaceutiques et familles de malades agrave Chicago (Eacutetats-Unis) du 29 juin au 2 juillet 2017 Elle portera sur la prise en charge dans la DMD les diffeacuterentes mutations de la dystrophine lrsquoeacutevolution de la maladie la recherche preacute-clinique et les essais cliniqueshellip

Lrsquoassociation Action Duchenne est une association britannique

de parents (de familles) agrave but non lucratif dont la mission principale est drsquoacceacuteleacuterer le

deacuteveloppement dun traitement dans les DMD et BMD Elle

finance et dirige des programmes de recherche

scientifiques informe et soutient les familleshellip

WEB wwwactionduchenneorg

LEuropean Neuromuscular Centre (ENMC) est une

organisation internationale visant agrave soutenir la recherche dans le

domaine des maladies neuromusculaires Il organise reacuteguliegraverement des rencontres

internationales (worksphop ou atelier de travail en franccedilais) rassemblant scientifiques et

cliniciens sur une theacutematique donneacutee

WEB wwwenmcorg

Le virus adeacuteno-associeacute (AAV pour adeno-associated virus) est un virus agrave ADN qui peut infecter

lecirctre humain Toutefois il ne provoque pas de maladie et

nentraine quune reacuteponse de deacutefense immunitaire modeacutereacutee

Une fois agrave linteacuterieur des cellules lrsquoAAV exprime ses gegravenes (et ceux

que lrsquoon aurait introduit dans son geacutenome) Il est utiliseacute en geacutenie

geacuteneacutetique comme vecteur pour la theacuterapie geacutenique




Des eacutetudes cliniques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Des bases de donneacutees Le deacuteveloppement de bases de donneacutees de patients permet drsquoeffectuer un recensement (exhaustif en cas de registre) des personnes atteintes dune mecircme maladie de preacuteciser lrsquohistoire naturelle de celle-ci deacutetablir des correacutelations geacutenotypepheacutenotype et de faciliter le recrutement de patients dans les essais cliniques

Banque de donneacutees UMD-DMD France Fournir des informations actualiseacutees sur les anomalies du gegravene DMD et

recueillir les donneacutees moleacuteculaires et cliniques de patients atteints de DMD (soutenue par lrsquoAFM-Teacuteleacutethon)

Statut Pays Date de creacuteation

Recrutement en cours France 2000

Base de donneacutees TREAT-NMD DMD Fournir des informations actualiseacutees sur les anomalies du gegravene DMD

(soutenue par TREAT-NMD)


Recrutement en cours Internationale 2009

Des eacutetudes de lrsquoatteinte cardiaque Les eacutetudes observationnelles permettent de mieux connaitre une maladie drsquoidentifier de meilleurs outils diagnostiques ou de suivi de suivre lrsquoeffet drsquoun traitement agrave plus ou moins long terme

Une eacutetude prospective franccedilaise dans la dystrophie musculaire de Becker

Eacutetude de la fonction cardiaque dans la BMD Deacuteterminer si leacutelectrocardiogramme lrsquoeacutechocardiographie lrsquoIRM cardiaque et les marqueurs biologiques seacuteriques peuvent ameacuteliorer la deacutetection preacutecoce

de latteinte cardiaque dans la BMD (Promoteur Institut de Myologie)

Statut Nombre de participants

(acircge)

Pays Dureacutee du suivi

Deacutebut - Fin

Recrutement en cours

100 (18 agrave 70 ans)

France 3 ans Janvier 2013 ndash Juin 2017

Une eacutetude suisse dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker

Eacutetude de la fonction cardiaque dans la DMD et la BMD Eacutevaluer la fonction cardiaque chez de jeunes garccedilons atteints de DMD

ou de BMD (Promoteur University Childrens Hospital Zuumlrich))


(acircge)


Deacutebut - Fin



Suisse 3 ans Mai 2015 ndash Avril 2020

Les eacutetudes de correacutelations geacutenotypepheacutenotype recherchent lexistence de liens entre les caracteacuteristiques geacuteneacutetiques le geacutenotype et les caracteacuteristiques sexprimant de faccedilon apparente le pheacutenotype (taille couleur et forme des yeux couleur des cheveux manifestation dune maladie) On peut ainsi identifier une relation entre la preacutesence dune anomalie geacuteneacutetique et les manifestations dune maladie geacuteneacutetique

Ce que les meacutedecins appellent lhistoire naturelle dune maladie est la description des diffeacuterentes manifestations dune maladie et de leur eacutevolution au cours du temps en labsence de traitement

LrsquoAlliance TREAT-NMD est un reacuteseau international deacutedieacute aux maladies neuromusculaires regroupant des speacutecialistes scientifiques et cliniciens et des associations de patients A lrsquoorigine soutenue par la Commission Europeacuteenne en tant que reacuteseau Europeacuteen drsquoExcellence lrsquoAlliance TREAT-NMD continue depuis 2012 agrave avoir pour but la maintenance drsquoune infrastructure garantissant lrsquoarriveacutee rapide en clinique des recherches les plus prometteuses Elle vise aussi agrave la reconnaissance agrave lrsquoeacutechelon international des meilleures pratiques actuelles de soins des personnes atteintes de maladie neuromusculaire Dans ce double but elle a deacuteveloppeacute certains des outils neacutecessaires aux cliniciens et aux deacuteveloppeurs de theacuterapies tels que les registres globaux de patients ou le TACT plateforme drsquoeacutevaluation indeacutependante de projets preacutecliniques WEB wwwtreat-nmdeu




Des eacutetudes drsquohistoire naturelle Les eacutetudes drsquohistoire naturelle permettent de mieux deacutecrire lrsquoeacutevolution drsquoune maladie au cours du temps Crsquoest un preacute-requis important avant la mise en place dessais cliniques

En France

Histoire naturelle laquo preacute-U7-53 raquo dans la DMD Eacutetudier lrsquohistoire naturelle laquo preacute-U7-53 raquo chez des garccedilons atteints de DMD

susceptibles de reacutepondre au saut de lrsquoexon 53 du gegravene DMD (Promoteur Geacuteneacutethon)


(acircge)


Deacutebut - Fin

Recrutement termineacute Eacutetude en

cours

35 (de 12 agrave 20

ans)

France Octobre 2011 ndash Deacutecembre

2018

Histoire naturelle dans la DMD peacutediatrique Eacutetudier lrsquohistoire naturelle de la maladie chez des enfants atteints de DMD

(Promoteur University College London)


(acircge)


Deacutebut - Fin


cours

70 (de 5 agrave 18

ans)

France Pays-Bas

Royaume-Uni

4 ans Juin 2012 - Deacutecembre

2019

Agrave lrsquoeacutetranger

Histoire naturelle dans la DMD Eacutetudier lrsquohistoire naturelle de la DMD agrave long terme

(Promoteur CINRG)


(acircge)


Deacutebut - Fin


cours

551 (de 2 agrave 30

ans)

Internationale (mais pas en

France)

8 ans minimum

Deacutecembre 2005 ndash

Deacutecembre 2019

Histoire naturelle dans la BMD Eacutetudier lrsquohistoire naturelle de la dystrophie musculaire de Becker

(Promoteur CINRG)


(acircge)


Deacutebut - Fin


cours

85 (plus de 4

ans)

Canada Eacutetats-Unis Italie

Royaume-Uni

3 ans Avril 2012 ndash Mars 2017




Une analyse drsquoune partie des donneacutees recueillies dans le cadre de lrsquoeacutetude drsquohistoire naturelle de la dystrophie musculaire de Duchenne meneacutee par le CINRG (Cooperative international neuromuscular research group) a permis de mettre en eacutevidence une correacutelation entre le type drsquoanomalie du gegravene DMD et lrsquoacircge de perte de la marche Il en ressort plus speacutecifiquement que lrsquoacircge de perte de la marche nrsquoest pas significativement diffeacuterent entre les patients preacutesentant des deacuteleacutetions eacuteligibles au saut des exons 45 51 ou 53 ou des duplications ou des petits reacutearrangements En revanche les patients qui ont des deacuteleacutetions eacuteligibles au saut de lrsquoexon 44 ont une perte de la marche plus tardive DMD genotypes and loss of ambulation in the CINRG Duchenne Natural History Study Bello L Morgenroth LP Gordish-Dressman H Hoffman EP McDonald CM Cirak S CINRG investigators Neurology 2016 (Juil)

Des essais cliniques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Les essais cliniques consistent agrave eacutevaluer les effets drsquoun traitement potentiel dans une maladie (un candidat-meacutedicament un dispositif meacutedicalhellip) dans le but de srsquoassurer qursquoil est bien toleacutereacute et efficace dans cette maladie

La theacuterapie geacutenique

copy AFM

- D Hoarau

La theacuterapie geacutenique consiste agrave administrer un gegravene theacuterapeutique dans des cellules ougrave le gegravene est deacutefectueux ou manquant Les chercheurs ont deacuteveloppeacute diffeacuterents types de vecteurs et de techniques permettant le transfert de ces gegravenes dans lrsquoorganisme vecteurs viraux (virus dont les eacuteleacutements pathogegravenes sont remplaceacutes par le gegravene-meacutedicament) vecteurs syntheacutetiques (composeacutes chimiques se liant au gegravene theacuterapeutique) et techniques physiques (eacutelectroporation biolistique) Les vecteurs viraux les plus utiliseacutes in vivo sont les AAV (adeno-associated virus)




La theacuterapie geacutenique consiste agrave suppleacuteer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique transporteacute agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker ce sont des vecteurs viraux de type AAV (pour virus adeacuteno-associeacute) qui sont le plus utiliseacutes

Apporter une micro-dystrophine rAAVrh74MCKMicro-Dystrophine Comme le gegravene de la dystrophine humaine est tregraves grand (et donc difficile agrave transporter) les chercheurs laquo fabriquent raquo des mini-gegravenes de dystrophine qui codent une dystrophine plus courte et fonctionnelle (mini-dystrophine ou micro-dystrophine)

Essai de phase I de theacuterapie geacutenique avec le gegravene drsquoune micro-dystrophine dans la DMD

Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoactiviteacute biologique de lrsquoinjection intramusculaire du produit rAAVrh74MCKMicro-Dystrophine

(Promoteur Nationwide Childrens Hospital)


(acircge)


Deacutebut - Fin

Recrutement termineacute Essai

en cours

2 (7 ans et plus)

Eacutetats-Unis 2 ans Mars 2015 ndash Juin 2017

Apporter un anti-myostatine rAAV1CMVhuFollistatin344 La myostatine est un inhibiteur de la croissance musculaire existant agrave leacutetat naturel dans lorganisme Pour augmenter la taille et la force des fibres musculaires une piste theacuterapeutique consiste agrave administrer par theacuterapie geacutenique le gegravene de la follistatine un inhibiteur naturel de la myostatine Des premiers reacutesultats drsquoun essai de transfert drsquoun AAV transportant le gegravene de la follistatine (rAAV1CMVhuFollistatin344) dans les muscles du quadriceps de 6 hommes atteints de myopathie de Becker capables de marcher et traiteacutes par prednisone un mois avant lrsquoinjection ont montreacute en 2014 une bonne toleacuterance du produit et de petites ameacuteliorations fonctionnelles avec la dose la plus eacuteleveacutee 6 mois apregraves lrsquoinjection A Phase IIIa Follistatin Gene Therapy Trial for Becker Muscular Dystrophy Mendell JR Sahenk Z Malik V Gomez AM Flanigan KM Lowes LP N Alfano L Berry K Meadows E Lewis S Braun L Shontz K Rouhana M Clark KR Rosales XQ Al-Zaidy S Govoni A Rodino-Klapac LR Hogan MJ Kaspar BK Mol Ther 2014 (Oct) Cet essai dont la dureacutee de suivi est de 2 ans est toujours en cours

Essai de phase III de theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la follistatine dans la BMD

Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation de lrsquoinjection intramusculaire du produit rAAV1CMVhuFollistatin344



(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

9 (18 ans et

plus)

Eacutetats-Unis 2 ans Janvier 2012 ndash Juillet 2017

Au cours dun essai clinique de phase I un meacutedicament dont

linteacuterecirct theacuterapeutique a eacuteteacute montreacute sur des modegraveles

animaux etou cellulaires (essais preacutecliniques) est administreacute pour

la premiegravere fois agrave un petit groupe de volontaires sains plus

rarement agrave des malades afin deacutevaluer leur toleacuterance agrave la

substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement

est-il absorbeacute et eacutelimineacute Comment se fait sa reacutepartition

dans les organes Est-il toxique et agrave quelles doses Existe-t-il des

effets secondaires ) Essais cliniques et maladies

neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon

Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes

meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un

effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc

que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres

biologiques pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en

traversant les vaisseaux les tissus conjonctifs) puis agrave

linteacuterieur de la cellule (en traversant la membrane

plasmique deacutelimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce

faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui

facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur

peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)










Compte tenu de la bonne toleacuterance du produit de theacuterapie geacutenique chez des adultes atteints de BMD acircgeacutes de 18 ans ou plus un essai chez des enfants atteints de DMD acircgeacutes de 7 ans ou plus a eacuteteacute mis en place en janvier 2015 aux Eacutetats-Unis

Essai de phase III de theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la follistatine dans la DMD




(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

6 (7 ans et plus)

Eacutetats-Unis 2 ans Janvier 2015 ndash Septembre

2017

La translecture de codon stop lrsquoataluren (Translarnatrade ou PTC 124) On estime que 10 agrave 15 des personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne ou de Becker preacutesentent des anomalies geacuteneacutetiques de type laquo non-sens raquo (aussi appeleacutee laquo STOP raquo) Ce type danomalie conduit agrave la formation drsquoun laquo codon stop raquo preacutematureacute dans lrsquoARN messager qui met ainsi fin agrave la synthegravese de la dystrophine Cela aboutit agrave la production dune dystrophine plus courte que la dystrophine normale et non fonctionnelle

Un essai de phase III vise agrave eacutevaluer la faisabiliteacute la toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon




Lataluren (ou TranslarnaTM ou PTC124) est une moleacutecule qui a eacuteteacute deacuteveloppeacutee par la socieacuteteacute PTC Therapeutics et qui passe outre les codons stop preacutematureacutes des gegravenes (translecture) Il est utiliseacute dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker pour restaurer la production dune dystrophine fonctionnelle

Essai de phase III dans la DMD et la BMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lataluren chez des

personnes ayant deacutejagrave participeacute agrave un essai de lrsquoataluren (Promoteur PTC Therapeutics)



Deacutebut - Fin


110 (de tout acircge)

Eacutetats-Unis 9 mois Novembre 2010 ndashAoucirct

2017





Deacutebut - Fin


en cours


Europe (dont la France) Australie

Canada Israeumll

5 ans Mai 2012 ndash Novembre

2019

Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lataluren chez des

personnes nrsquoayant jamais reccedilu lrsquoataluren (Promoteur PTC Therapeutics)


(acircge)


Deacutebut - Fin

Essai termineacute Donneacutees en

cours drsquoanalyse


International (dont la France)

1 an Mars 2013 - Aoucirct 2015

Extension de la phase III dans la DMD


en cours



2 ans Mars 2014 - Juin 2017

WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-ataluren-phase-iii-3267

Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme de lataluren

chez des enfants atteints de DMD (Promoteur PTC Therapeutics)



Deacutebut - Fin


en cours

14 (2 agrave 5 ans)

Eacutetats-Unis 1 an Juin 2016 ndashOctobre 2017

Au cours dun essai clinique de phase III un meacutedicament pour

lequel on a deacutetermineacute lors dessais anteacuterieurs linnocuiteacute et

le dosage optimum (essais de phase I et II) est administreacute agrave un

grand groupe de malades sur une longue dureacutee dans le but

deacutevaluer son efficaciteacute theacuterapeutique en la comparant agrave

celle dun traitement de reacutefeacuterence ou un placebo Il permet aussi de mettre en

eacutevidence les interactions indeacutesirables et les effets

secondaires du traitement agrave moyen terme Au terme de cet

essai le meacutedicament peut obtenir une autorisation de mise

sur le marcheacute Essais cliniques et maladies





Une AMM conditionnelle en Europe Lrsquoataluren (Translarnatrade) beacuteneacuteficie depuis le 31 juillet 2014 drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) conditionnelle europeacuteenne accordeacutee pour un an par lrsquoAgence Europeacuteenne du meacutedicament (EMA) En janvier 2017 lrsquoAMM conditionnelle europeacuteenne de lrsquoataluren a eacuteteacute reconduite par lrsquoEMA pour 1 an Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 9 janvier 2017 laquo European Commission Ratifies Positive CHMP Opinion for the Renewal of Translarnatrade Marketing Authorization for the Treatment of Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy raquo En attendant que les conditions de mise agrave disposition du meacutedicament soient deacutefinies par les autoriteacutes reacuteglementaires franccedilaises (prix remboursementhellip) lrsquoataluren ne peut ecirctre prescrit que dans un cadre hospitalier en consultation speacutecialiseacutee (laquo dispositif peacuterenne raquo faisant suite agrave lrsquoautorisation temporaire drsquoutilisation (ATU) de cohorte deacutelivreacutee en France) Cette prescription concerne les garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de plus de 5 ans ambulants et porteurs drsquoune anomalie du gegravene DMD de type laquo codon stop raquo

Dans les autres pays Aux Eacutetats-Unis apregraves avoir refuseacute en feacutevrier 2016 la demande drsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) de lrsquoataluren dans la DMD la Food and Drug Administration (FDA) a rejeteacute le 17 octobre 2016 la demande drsquoappel de PTC Therapeutics pour une potentielle autorisation de mise sur le marcheacute de lrsquoataluren dans la DMD Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 17 octobre 2016 laquo PTC Therapeutics Provides Regulatory Update on Translarnatrade (ataluren) for Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy raquo En Angleterre le National Institute for Clinical Excellence (NICE) a recommandeacute le 15 avril 2016 la prise en charge de lrsquoataluren dans la DMD par le systegraveme de santeacute national le NHS Lrsquoataluren relegraveve depuis drsquoune autorisation drsquoaccegraves pour les patients (Managed Access Agreement) fixeacutee pour 5 ans La peacuteriode de consultation reacuteglementaire se poursuit pour confirmer la deacutecision du NICE En Eacutecosse la deacutecision prise en Angleterre ne srsquoapplique pas lrsquoautoriteacute consultative locale (le Scottish Medicines Consortiumrsquos) ayant remis un avis neacutegatif pour la prise en charge de lrsquoataluren par le NHS dans ce pays Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 15 avril 2016 laquo NICE Recommends Translarnatrade (ataluren) for the Treatment of Patients with Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy in England raquo

Une eacutetude de seacutecuriteacute drsquoutilisation et drsquoefficaciteacute de lrsquoataluren (Translarnatrade) agrave long terme

Registre PTC Pass (Post approval safety study) Eacutetudier pendant 5 ans la seacutecuriteacute drsquoutilisation lefficaciteacute et les conditions de

prescription de lrsquoataluren (Translarnatrade) en pratique clinique (Promoteur PTC Therapeutics)



Deacutebut - Fin


200

France Allemagne Autriche

Israeumll Suegravede

5 ans Avril 2015 ndash Avril 2022

Le laquo dispositif peacuterenne raquo permet de prescrire des meacutedicaments dont lrsquoindication a notamment fait lrsquoobjet drsquoune ATU qui arrive agrave eacutecheacuteance et est mentionneacutee dans lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (article L 162-16-5-2 du code de la seacutecuriteacute sociale introduit par lrsquoarticle 48 de la loi de financement de la seacutecuriteacute sociale pour 2014) WEB wwwsocial-santegouvfrsoins-et-maladiesmedicamentsprofessionn

Le Managed Access Agreement (MAA) permet au Royaume-Uni de rendre disponible un candidat-meacutedicament pour une dureacutee limiteacutee et agrave un prix adapteacute en attendant lrsquoobtention drsquoeacuteleacutements suppleacutementaires neacutecessaires agrave sa mise sur le marcheacute

LrsquoAutorisation temporaire drsquoutilisation (ATU) est un dispositif reacuteglementaire permettant de disposer drsquoun meacutedicament avant sa mise sur le marcheacute LrsquoATU de cohorte concerne un groupe de patients tandis que lrsquoATU nominative est individuelle

Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises (ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser




Lrsquoeacutepicateacutechine un antioxydant Lrsquoeacutepicateacutechine est une moleacutecule antioxydante deacuteriveacutee du theacute et du cacao Lrsquoutilisation drsquoantioxydants pourrait agir ou retarder le stress oxydatif et ameacuteliorer les fonctions musculaires dans la BMD et la DMD

Ameacuteliorer la fonction motrice

La citrulline et la metformine Dans la DMD et la BMD la dysfonction de la NO synthase perturbe la fonction des mitochondries La L-arginine et la metformine sont deux composeacutes qui stimulent la production drsquooxyde nitrique (NO) habituellement fabriqueacute par la NO synthase Suite aux reacutesultats encourageants dlsquoun essai de la L-arginine et la metformine et compte tenu du petit nombre de participants de la dureacutee courte de traitement et de lrsquoabsence de groupe controcircle (sous placebo) deux autres essais de phase III sont en cours dans la DMD et la BMD ils eacutevaluent les effets de la L-citrulline un preacutecurseur de lrsquoarginine et de la metformine dans la DMD et la BMD Ces deux moleacutecules pourraient ameacuteliorer la fonction motrice et retarder lrsquoeacutevolution de la DMD et de la BMD

Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute de la L-citrulline

et de la metformine (Promoteur University Hospital Bacircle)


(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse


Suisse 26 semaines Octobre 2013 ndash Mars 2016

Essai de phase III dans la BMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepicateacutechine sur les mitochondries la force musculaire

et la reacuteponse musculaire agrave lrsquoexercice (Promoteur Craig McDonald)


(acircge)

Pays Dureacutee du traitement

Deacutebut-Fin



Eacutetats-Unis 2 mois Mai 2013 ndash Juillet 2018

Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepicateacutechine

(Promoteur Craig McDonald)


(acircge)


Deacutebut-Fin



non ambulants

Eacutetats-Unis 2 mois Novembre 2016 ndash Mai

2017












Les antioxydants sont des moleacutecules capables de proteacuteger

lorganisme contre les effets toxiques des radicaux libres Ils

ne sont pas fabriqueacutes par lorganisme mais la plupart

peuvent ecirctre fournies par lrsquoalimentation

Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne

controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques

issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En

excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les

cellules et lrsquoADN




Essai de phase III dans la BMD Comparer les effets de la L-citrulline de la metformine et de lrsquoassociation

des 2 sur la force musculaire et sur la fonction motrice (Promoteur University Hospital Bacircle)


(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

20 (plus de 18

ans)

Suisse 3 mois Juin 2013 ndash Deacutecembre

2015

Des essais cliniques dans la dystrophie musculaire de Duchenne Les sauts drsquoexons Le saut drsquoexon consiste agrave intervenir au niveau de lrsquoeacutepissage pour supprimer un exon portant une anomalie et permettre la production drsquoune proteacuteine dystrophine plus courte mais fonctionnelle Pour effectuer un saut dexon les chercheurs utilisent de petits ARN artificiels antisens quon appelle oligonucleacuteotides antisens qui trompent la machinerie deacutepissage

Lrsquoeacuteteplirsen (ou Exondys 51TM)

Lrsquoeacuteteplirsen (Exondys 51TM) est un oligonucleacuteotide antisens visant le saut de lrsquoexon 51 du gegravene de la dystrophine deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Sarepta Therapeutics

Des essais de lrsquoeacuteteplirsen en cours

Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen

(Promoteur Sarepta Therapeutic)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


Eacutetats-Unis 5 mois Feacutevrier 2012 ndash Feacutevrier 2017

Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen



(acircge)


Deacutebut - Fin



Eacutetats-Unis 48 semaines Septembre 2014 ndash Mai

2019

Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine

Leacutepissage est une eacutetape de la fabrication des proteacuteines Dans la premiegravere eacutetape la transcription le message du gegravene est transcrit en ARN messager (un peu comme une photocopie de la reacutegion dADN qui porte le gegravene) Dans la seconde eacutetape leacutepissage lARN messager est eacutepisseacute certaines parties (les introns) sont coupeacutees et les morceaux restants (les exons) sont reacuteunis en un seul brin dARN messager mature qui ne contient que les informations neacutecessaires pour guider la




Essai de phase II dans la DMD agrave un stade avanceacute Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lrsquoeacuteteplirsen



(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


Eacutetats-Unis 144 semaines Novembre 2014 ndash

Septembre 2017

Essai de phase II dans la DMD agrave un stade preacutecoce Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance le devenir dans lrsquoorganisme

et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen (Promoteur Sarepta Therapeutic)


(acircge)


Deacutebut - Fin


40 (4 agrave 6 ans)

Eacutetats-Unis 96 semaines Mai 2015 ndash Feacutevrier 2018

Une autorisation de mise sur le marcheacute aux Eacutetats-Unis Le laboratoire Sarepta Therapeutics a annonceacute le 19 deacutecembre 2016 que lrsquoagence du meacutedicament ameacutericaine (Food and Drug Administration ou FDA) avait accordeacute une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) pour lrsquoeacuteteplirsen (Exondys 51TM) dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) La deacutecision de la FDA srsquoappuie sur la mise en eacutevidence drsquoune production de dystrophine accrue dans les fibres musculaires des patients atteints de DMD traiteacutes par lrsquoeacuteteplirsen ainsi que sur la bonne toleacuterance du traitement et le fait qursquoil nrsquoexiste pas de traitement pour cette maladie grave qursquoest la dystrophie musculaire de Duchenne La quantiteacute de dystrophine retrouveacutee dans le muscle des patients traiteacutes est suffisamment importante pour supposer qursquoun beacuteneacuteficie clinique pourrait ecirctre obtenu en particulier une ameacutelioration de la fonction motrice Lrsquoimpact positif sur la fonction motrice reste cependant encore agrave deacutemontrer crsquoest mecircme une condition pour que la FDA enteacuterine son AMM Dans le cas contraire lrsquoAMM sera retireacutee Communiqueacute de presse de Sarepta Therapeutic du 19 deacutecembre 2016 laquo Sarepta Therapeutics Announces FDA Accelerated Approval of EXONDYS 51trade (eteplirsen) injection an Exon Skipping Therapy to Treat Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) Patients Amenable to Skipping Exon 51 raquo

Le SRP-4053 et le SRP-4045 La socieacuteteacute pharmaceutique Sarepta Therapeutics conduit un essai avec le SRP-4053 un oligonucleacuteotide antisens qui vise au saut de lrsquoexon 53 du gegravene de la dystrophine Cet essai srsquoinscrit dans le cadre du projet collaboratif SKIP-NMD

Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement

est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un

meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque

suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique

preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises

(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les

meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA

European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du

meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser




Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation le devenir dans lrsquoorganisme

et lrsquoefficaciteacute du SRP-4053 (Promoteur Sarepta Therapeutic)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


France Italie Royaume-Uni

Jusqursquoagrave 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Mai

2019 WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-skip-nmd-6512

Le SRP-4045 est un oligonucleacuteotide antisens visant au saut de lrsquoexon 45 deacuteveloppeacute par Sarepta Therapeutic Il est agrave lrsquoessai aux Eacutetats-Unis

Essai de phase III dans la DMD agrave un stade avanceacute Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation le devenir dans lrsquoorganisme

du SRP-4045 (Promoteur Sarepta Therapeutic)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


Eacutetats-Unis 12 semaines Octobre 2015 ndash Avril 2018

Essai ESSENCE essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du SRP-4043 et du SRP-4045



(acircge)


Deacutebut - Fin



Belgique Eacutetats-Unis

Italie Royaume-Uni

2 ans Aoucirct 2016 ndash Juin 2021

Le recrutement en France Allemagne Canada Espagne Pays-Bas et Suegravede devrait deacutebuter prochainement

Le NS-065NCNP-01 Le NS-065NCNP-01 est un oligonucleacuteotide qui vise au saut de lrsquoexon 53 Il est eacutevalueacute dans le cadre drsquoun essai de phase II au Canada et aux Eacutetats-Unis

Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets du NS-065NCNP-01

(Promoteur NS Pharma)


(acircge)


Deacutebut - Fin


16 (4 agrave 9 ans)

Canada Eacutetats-Unis

3 mois Deacutec 2016 ndash Deacutec 2017

Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon




Le DS-5141b Le DS-5141b est un oligonucleacuteotide qui vise au saut de lrsquoexon 45 deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute japonaise Daiichi Sankyo Il a obtenu de la part des autoriteacutes de santeacute japonaises lrsquoeacutequivalent de la laquo Fast Track Designation raquo qui permet drsquoacceacuteleacuterer le deacuteveloppement drsquoun candidat meacutedicament

Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance le devenir dans lrsquoorganisme et

lrsquoefficaciteacute du DS-5141b (Promoteur Daiichi Sankyo)


(acircge)


Deacutebut - Fin


6 (5 agrave 10 ans)

Japon 3 mois Octobre 2015 ndash Septembre

2017

Compenser la perte de dystrophine par lrsquoutrophine lrsquoezutromid (anciennement SMT C1100) Une piste theacuterapeutique dans la DMD consiste agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine pour compenser lrsquoabsence de dystrophine une proteacuteine dont elle est tregraves similaire Lrsquoezutromid est une moleacutecule conccedilue par la socieacuteteacute Summit PLC qui favorise la production drsquoutrophine dans le muscle Lrsquoezutromid avait eacuteteacute eacutevalueacute chez des volontaires sains deacutemontrant sa bonne toleacuterance Mais une faible absorption du produit dans les muscles avait neacutecessiteacute de repenser sa formulation chimique Une nouvelle formulation de lrsquoezutromid a eacuteteacute testeacutee avec succegraves chez 48 volontaires sains Les reacutesultats ont montreacute une bonne toleacuterance et une absorption rapide du produit La socieacuteteacute Summit PLC a ensuite meneacute un essai de phase I de lrsquoezutromid chez 12 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 5 agrave 13 ans Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute avec une absorption rapide du produit La concentration de lrsquoezutromid dans le plasma des patients traiteacutes eacutetait toutefois plus faible que chez les volontaires sains traiteacutes agrave la mecircme dose dans lrsquoessai preacuteceacutedent Un essai de phase I de lrsquoezutromid est actuellement en cours de recrutement aux Eacutetats-Unis chez 40 enfants atteints de DMD

Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoactiviteacute de lrsquoezutromid chez des enfants

atteints de DMD ambulants (Promoteur SummitSarepta Therapeutic)


(acircge)


Deacutebut - Fin



Eacutetats-Unis Royaume-Uni

1 an Juin 2016 ndash Juin 2018

Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au

niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle

adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane

des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques

geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires




Des essais de theacuterapie cellulaire en cours La theacuterapie cellulaire consiste agrave remplacer des cellules deacuteficientes ou anormales par des cellules souches Dans la dystrophie musculaire de Duchenne la transplantation de cellules souches a pour but de favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle et drsquoameacuteliorer la fonction motrice

Essai de phase I de cellules souches de moelle osseuse dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de moelle osseuse

(Promoteur Neurogen Brain and Spine Institute)


(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse


Inde 1 an Janvier 2009 - Juin 2016

La theacuterapie cellulaire est fondeacutee sur lutilisation de cellules souches vivantes Cette technique consiste agrave preacutelever ces cellules soit chez le patient agrave traiter (autogreffe) soit chez un donneur (allogreffe) agrave les purifier les multiplier et eacuteventuellement les modifier Ces cellules seront ensuite reacuteimplanteacutees chez le malade pour remplacer des cellules deacuteficientes ou disparues du fait de la maladie

Preacutelegravevement de cellules souches (adultes ou

embryonnaires)

Culture de cellules en laboratoire

(purification prolifeacuteration modification)

DONNEUR

PATIENT A TRAITER

PATIENT TRAITEacute

Allogreffe Autogreffe de cellules modifieacutees

PATIENT TRAITEacute

+ Traitement immuno-

supresseur agrave vie




Essai de phase III de myoblastes dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de myoblastes

(Promoteur CHU de Queacutebec)


(acircge)


Deacutebut - Fin


10 (16 ans et

plus)

Canada 6 mois Mai 2014 ndash Feacutevrier 2018

Reacuteduire la fibrose

Une des pistes de recherche consiste agrave essayer de limiter le deacuteveloppement de la fibrose qui accompagne le processus dystrophique de neacutecrosereacutegeacuteneacuteration du tissu musculaire

Le HT-100 Lrsquohalofuginone diminue la fibrose et ameacuteliore les fonctions cardiaque et respiratoire chez la souris mdx une souris modegravele de DMD Le HT-100 un deacuteriveacute de lrsquohalofuginone est un candidat-meacutedicament deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Akashi Therapeutics (anciennement DART Therapeutics) pour reacuteduire la fibrose et favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle En janvier 2016 la socieacuteteacute Akashi Therapeutics a suspendu son essai ameacutericain eacutevaluant le HT-100 dans la DMD suite au deacutecegraves drsquoun des participants qui avait reccedilu la plus haute dose de produit (60μgkgjour) Le 22 mars 2017 Akashi Therapeutics a annonceacute que les autoriteacutes de santeacute ameacutericaines (Food and drug administration ou FDA) avaient meneacute des analyses pousseacutees et conclu qursquoAkashi Therapeutics pouvait reprendre le deacuteveloppement clinique du produit HT-100 Ainsi Akashi Therapeutics1 envisage de deacutemarrer un nouvel essai de lrsquoHT-100 Communiqueacute de presse drsquoAkashi Therapeutics du 22 mars 2017 laquo Akashi Therapeutics Receives FDA Clearance to Resume HT-100 Clinical Development raquo

Le tamoxifegravene Le tamoxifegravene est une moleacutecule aux proprieacuteteacutes anti-fibrotique et reacutegeacuteneacuterative utiliseacute dans le traitement de certains cancers Des travaux reacutealiseacutes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que la prise de tamoxifegravene pendant 15 mois ameacuteliore leur force musculaire et reacuteduit de moitieacute la fibrose cardiaque Suite agrave ces reacutesultats encourageants un essai clinique du tamoxifegravene est en preacuteparation probablement en Israel chez des personnes atteintes de DMD acircgeacutes de 5 agrave 16 ans Trois enfants traiteacutes pendant 6 mois agrave titre compassionnel ont montreacute des reacutesultats encourageants

Le pamrevlumab (FG-3019) Le pamrevlumab est une moleacutecule deacuteveloppeacutee par la socieacuteteacute FibroGen Il inhibe la fibrose et ameacuteliore la fonction musculaire de souris mdx

1 Dans ce communiqueacute de presse Akashi Therapeutics parle aussi drsquoautres moleacutecules que la socieacuteteacute deacuteveloppe dans la DMD et qui en sont encore au stade drsquoeacutetude preacuteclinique - le DT-200 un modulateur des reacutecepteurs des androgegravenes qui pourrait augmenter la force et la masse musculaires et ameacuteliorer la fonction motrice - lrsquoAT-300 un inhibiteur drsquoun canal calcium qui agit sur lrsquohomeacuteostasie du calcium et qui a reccedilu la deacutesignation de meacutedicament orphelin par la FDA

Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la

toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours

deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies


Un meacutedicament orphelin est un meacutedicament deacuteveloppeacute pour le traitement drsquoune maladie dite

orpheline crsquoest-agrave-dire une maladie rare

Cette deacutesignation srsquoapplique agrave des candidats-meacutedicaments (qui nrsquoont pas encore fait leur preuve drsquoefficaciteacute) dans le but drsquoinciter les entreprises pharmaceutiques

agrave deacutevelopper et agrave commercialiser des meacutedicaments agrave destination

des patients atteints de maladies rares et laisseacutees pour compte

gracircce agrave des mesures eacuteconomiques et

meacutethodologiques facilitant les diffeacuterentes eacutetapes du deacuteveloppement drsquoun

meacutedicament WEB wwweurordisorgfr gt

Meacutedicaments orphelins




Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme

de PF-06252616 (Promoteur FibroGen)


(acircge)


Deacutebut - Fin


22 (plus de 12

ans) non

ambulants

Eacutetats-Unis 1 an Novembre 2015 ndash Juillet

2019

Les anti-myostatines La myostatine est un inhibiteur de la croissance musculaire existant agrave leacutetat naturel dans lorganisme Les chercheurs essaient de favoriser la croissance musculaire en bloquant laction de la myostatine La suppression de la myostatine chez la souris mdx atteacutenue la dystrophie musculaire

Le PF-06252616 Le PF-06252616 est un anticorps dirigeacute contre la myostatine deacuteveloppeacute par le laboratoire Pfizer


de PF-06252616 (Promoteur Pfizer)


(acircge)


Deacutebut - Fin


105 (6 agrave 15 ans) ambulants

Australie Bulgarie

Canada Eacutetats-Unis Japon

Italie Pologne

Royaume-Uni

49 semaines Novembre 2014 ndash Mai

2019

Extension de la phase II dans la DMD




Royaume-Uni

4 ans Octobre 2016 ndash Mars 2021

Le BMS-986089 Le BMS-986089 est un inhibiteur de la myostatine deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Bristol-Myers Squibb

Les anticorps sont des proteacuteines complexes impliqueacutees dans limmuniteacute dont le rocircle est de reconnaicirctre speacutecifiquement un eacuteleacutement eacutetranger agrave lorganisme afin quil soit deacutetruit par le systegraveme immunitaire Ils appartiennent agrave la famille des immunoglobulines (Ig) dont il existe cinq grands types IgA IgD IgE IgG IgM Les IgG sont les plus freacutequentes de notre organisme




Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme

de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



6 mois Deacutecembre 2015 ndash Aoucirct

2020

Essai de phase IIIII dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute



(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation



1 an Mai 2017 ndash Juillet 2020

Le givinostat Le givinostat est une moleacutecule qui augmenterait la production de follistatine une proteacuteine du muscle qui favorise lrsquoaugmentation de la masse musculaire et protegravege le muscle de la deacutegeacuteneacuterescence Chez des souris mdx le givinostat favorise la reacutegeacuteneacuteration musculaire et exerce des effets anti-fibrotiques Un essai clinique de phase III a eacutevalueacute les effets du givinostat pendant plus de 12 mois chez 20 garccedilons atteints de DMD ambulants acircgeacutes de 7 agrave 11 ans et sous corticoiumldes Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute et a permis drsquoaugmenter la reacutegeacuteneacuteration musculaire et de reacuteduire la fibrose et la neacutecrose musculaire Histological effects of givinostat in boys with Duchenne muscular dystrophy Bettica P Petrini S DOria V DAmico A Catteruccia M Pane M Sivo S Magri F Brajkovic S Messina S Vita GL Gatti B Moggio M Puri PL Rocchetti M De Nicolao G Vita G Comi GP Bertini E Mercuri E Neuromuscul Disord 2016 (Oct) Un essai de phase III est en preacuteparation pour eacutetudier la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat chez des garccedilons atteints de DMD ambulants

Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat

(Promoteur Italfarmaco)


(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation


France Europe Eacutetats-

Unis

18 mois Avril 2017 ndash Juin 2020




Reacutesultats neacutegatifs de lrsquoessai de lrsquoACE-031 LrsquoACE-031 est un inhibiteur de la myostatine qui administreacute agrave des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) a entraineacute une reacuteduction de lrsquoatteinte musculaire dystrophique ainsi qursquoune augmentation de la masse musculaire des souris Un essai clinique de phase II meneacute par le laboratoire Acceleron a deacutebuteacute en 2010 dans le but drsquoeacutevaluer les effets de diffeacuterentes doses dACE-031 en injection sous-cutaneacutee pendant 12 semaines chez 24 patients atteints de DMD et traiteacutes par corticotheacuterapie Dans cet essai 18 participants ont reccedilu le candidat-meacutedicament et 6 le placebo En avril 2011 lrsquoessai a eacuteteacute interrompu suite agrave la survenue drsquoeffets indeacutesirables Lrsquoanalyse des reacutesultats publieacutee dans un article fin juillet 2016 met en eacutevidence chez certains participants traiteacutes par la plus forte dose drsquoACE-031 une dilatation des vaisseaux sanguins (teacutelangiectasie) et des saignements de nez (epistaxis) Une tendance (non significative) agrave la stabilisation de la distance parcourue en 6 minutes agrave lrsquoaugmentation de la masse musculaire et agrave la diminution de la masse graisseuse a eacuteteacute eacutegalement rapporteacutee Suite agrave ces reacutesultats le laboratoire Acceleron a deacutecideacute de ne pas poursuivre le deacuteveloppement de lrsquoACE-031 Cependant il travaille toujours sur le deacuteveloppement de moleacutecules visant agrave bloquer la myostatine Myostatin inhibitor ACE-031 treatment of ambulatory boys with Duchenne muscular dystrophy Results of a randomized placebo-controlled clinical trial Campbell C McMillan HJ Mah JK Tarnopolsky M Selby K McClure T Wilson DM Sherman ML Escolar D Attie KM Muscle Nerve 2016 (Juil)

Preacutevenir lrsquoatteinte de la fonction cardiaque

Les becircta-bloquants et les inhibiteurs de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine Lutilisation des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine traitement classique de linsuffisance cardiaque a montreacute son inteacuterecirct pour retarder les effets de latteinte cardiaque chez les garccedilons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne agrave partir de lacircge de 10 ans Les becircta-bloquants sont des meacutedicaments dont lrsquoefficaciteacute est prouveacutee dans le traitement de linsuffisance cardiaque aveacutereacutee

Lrsquoessai Neacutebidys Cet essai a pour objectif deacutevaluer lefficaciteacute de becircta-bloquants en association ou non avec les inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de latteinte cardiaque dans la DMD

Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets du neacutebivolol sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de lrsquoatteinte

cardiaque chez des personnes atteintes de DMD avec une fraction drsquoeacutejection cardiaque infeacuterieure ou eacutegale agrave 50

(Promoteur Assistance Publique - Hocircpitaux de Paris)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


France 5 ans Mars 2012 ndash Feacutevrier 2022




Lrsquoeacutepleacutereacutenone et la spironolactone Leacutepleacutereacutenone et la spironolactone sont des diureacutetiques anti-aldosteacuterone utiliseacutes dans le traitement de lrsquohypertension arteacuterielle ou de lrsquoinsuffisance cardiaque Des eacutetudes reacutealiseacutees dans des souris modegraveles de DMD ont montreacute que des moleacutecules anti-aldosteacuterone preacuteservent les fonctions motrice et cardiaque des souris

En 2014 un essai ameacutericain reacutealiseacute chez 42 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 7 ans et plus preacutesentant une cardiomyopathie preacutecoce (leacutesions cardiaques agrave lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) avec une fraction drsquoeacutejection sanguine du ventricule cardiaque gauche preacuteserveacutee) et traiteacutes par des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine ou par des inhibiteurs des reacutecepteurs de langiotensine a montreacute que lrsquoeacutepleacutereacutenone pendant 1 an ralentit la deacutegradation des paramegravetres cardiaques

En 2017 une phase drsquoextension de cet essai reacutealiseacutee aupregraves de 11 des participants a eacutevalueacute les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone agrave plus long terme (2 ans) Lrsquoeacutepleacutereacutenone srsquoavegravere efficace et exerce un effet cardioprotecteur plus particuliegraverement quand le traitement est deacutebuteacute agrave un jeune acircge Eplerenone for early cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy results of a two-year open-label extension trial Raman SV Hor KN Mazur W He X Kissel JT Smart S McCarthy B Roble SL Cripe LH Orphanet J Rare Dis 2017 (Feacutev)

Un essai de phase III de lrsquoeacutepleacutereacutenone et de la spironolactone est actuellement en cours aux Eacutetats-Unis

Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone ou de la spironolactone

sur les fonctions cardiaque et pulmonaire (Promoteur Ohio State University)


(acircge)


Deacutebut - Fin


52 (7 ans et plus)

Eacutetats-Unis 1 an Janvier 2015 ndash Septembre

2017

Le rimeacuteporide Dans la DMD il y a une accumulation anormale de calcium et de sodium dans les fibres musculaires et cellules cardiaques Le rimeacuteporide est un inhibiteur seacutelectif du transporteur sodiumproton NHE-1 initialement deacuteveloppeacute dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique Il est capable de reacuteguler le taux de sodium et de calcium dans les cellules Dans des modegraveles animaux de dystrophie musculaire le rimeacuteporide a des effets cardioprotecteurs anti-fibrotiques et anti-inflammatoires Plusieurs eacutetudes chez des adultes volontaires sains ont montreacute qursquoun traitement oral par rimeacuteporide eacutetait bien toleacutereacute Il est actuellement agrave lrsquoessai chez des garccedilons atteints de DMD

Lrsquoaldosteacuterone est une hormone seacutecreacuteteacutee par les glandes

surreacutenales qui joue un rocircle dans le maintien de leacutequilibre

sodium-potassium de lorganisme et dans la reacutegulation

de la tension arteacuterielle Elle agit au niveau du rein pour favoriser

leacutelimination du potassium et permettre la reacutecupeacuteration du

sodium




Essai de phase Ib dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et le devenir dans lrsquoorganisme du

rimeacuteporide (Promoteur EspeRare Foundation)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


France Espagne

Italie Royaume Uni

1 mois Mars 2016 ndash Fin 2017

WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-rimeporide-6399

Ameacuteliorer la force musculaire

Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique tel que le TAS-205 ont deacutemontreacute leur capaciteacute agrave ameacuteliorer lrsquoactiviteacute locomotrice chez la souris mdx

Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer les effets de doses uniques ou multiples de TAS-205

(Promoteur Taiho Pharmaceutical)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


Japon 8 agrave 14 jours Septembre 2014 ndash

Septembre 2015

Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de doses reacutepeacuteteacutees de TAS-205



(acircge)


Deacutebut - Fin


33 (plus de 5

ans)

Japon 6 mois Mai 2016 ndash Octobre 2017

Les Rycalsreg La socieacuteteacute ARMGO Pharma (en collaboration avec le laboratoire Servier) deacuteveloppe une nouvelle classe de moleacutecules les Rycalsreg (ou ARM210 ou S48168) qui ciblent le reacutecepteur de la ryanodine (RyR) Le reacutecepteur agrave la ryanodine est impliqueacute dans la contraction musculaire Chez des patients atteints de BMD un lien a eacuteteacute montreacute entre une alteacuteration de ce reacutecepteur et la seacuteveacuteriteacute des manifestations cliniques Des eacutetudes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que le Rycalreg a des effets beacuteneacutefiques sur la force musculaire et les performances au cours de lrsquoexercice Chez lrsquohomme son administration par voie orale pourrait

Au cours dun essai clinique de phase I un meacutedicament dont linteacuterecirct theacuterapeutique a eacuteteacute montreacute sur des modegraveles animaux etou cellulaires (essais preacutecliniques) est administreacute pour la premiegravere fois agrave un petit groupe de volontaires sains plus rarement agrave des malades afin deacutevaluer leur toleacuterance agrave la substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement est-il absorbeacute et eacutelimineacute Comment se fait sa reacutepartition dans les organes Est-il toxique et agrave quelles doses Existe-t-il des effets secondaires ) Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon




ameacuteliorer le muscle squelettique le muscle cardiaque et le diaphragme Un essai de phase I a eacutevalueacute les effets drsquoARM210 chez des volontaires sains en Europe Un essai de phase II chez des personnes atteintes de DMD est en preacuteparation

Reacuteduire lrsquoinflammation Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) se produit une inflammation chronique des muscles qui contribue agrave la neacutecrose des fibres musculaires Parmi les diffeacuterents types danti-inflammatoires testeacutes les corticoiumldes semblent les plus efficaces

Reacutevision des recommandations ameacutericaines sur les corticoiumldes Dans un article publieacute en juillet 2016 la socieacuteteacute ameacutericaine de neurologie (AAN) fait le point sur les pratiques actuelles et les reacutesultats des diffeacuterentes eacutetudes cliniques reacutealiseacutees au cours des dix derniegraveres anneacutees dans le traitement de la myopathie de Duchenne par corticoiumldes Le rocircle beacuteneacutefique de la prednisone est confirmeacute sur la force musculaire et la fonction respiratoire Il lrsquoest aussi agrave un degreacute moindre sur la fonction cardiaque et la diminution du risque de deacutevelopper une scoliose etou une atteinte cardiaque La supeacuterioriteacute du deacuteflazacort est eacutegalement reacuteaffirmeacutee au moins pour ce qui concerne la moindre freacutequence des effets secondaires (mais avec un niveau de preuve plus modeste) On retiendra eacutegalement lrsquointeacuterecirct drsquoun protocole drsquoadministration seulement pendant le week-end avec la mecircme efficaciteacute theacuterapeutique (au moins sur une peacuteriode de 12 mois) Practice guideline update summary Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology Topaloglu H Gloss D Moxley RT 3rd Ashwal S Oskoui M Neurology 2016 (Juil)

Une autorisation de mise sur le marcheacute pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) aux Eacutetats-Unis La socieacuteteacute Marathon Pharmaceuticals vient drsquoobtenir une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) aux Eacutetats-Unis pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) un corticoiumlde utiliseacute dans la DMD pour ralentir notamment la perte de la fonction motrice Le deacuteflazacort est indiqueacute chez les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne acircgeacutees de 5 ans et plus Communiqueacute de presse de Marathon Pharmaceuticals du 9 feacutevrier 2017 laquo EMFLAZAtrade (deflazacort) has just been FDA-approved raquo

La socieacuteteacute PTC Therapeutics qui deacuteveloppe lrsquoataluren (TranslarnaTM) a annonceacute en mars 2016 un accord visant agrave acqueacuterir lrsquoEmflaza trade pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne aux Eacutetats-Unis Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 16 mars 2017 laquo PTC Therapeutics Announces Agreement to Acquire Emflazatrade for the Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy in US raquo

Des essais des corticoiumldes en cours Diffeacuterents traitements par corticoiumldes sont en cours drsquoessai afin de deacuteterminer lequel est le plus efficace sur la force musculaire et provoque le moins drsquoeffets secondaires

La neacutecrose cellulaire est une mort accidentelle des cellules

due agrave des facteurs exteacuterieurs (manque drsquooxygegravene intoxication

maladiehellip) Si la cellule est trop endommageacutee elle se neacutecrose

libeacuterant son contenu et provoquant une inflammation et

des leacutesions des tissus alentours













Essai de phase III dans la DMD Comparer les traitements par prednisone seule par prednisone par

intermittence ou par deacuteflazacort (Promoteur University of Rochester)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


Allemagne Canada Eacutetats-

Unis Italie Royaume-Uni

3 ans Janvier 2013 ndash Octobre 2019

Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer le devenir dans lrsquoorganisme (pharmacocineacutetique) du deacuteflazacort

(Promoteur Marathon Pharmaceuticals)


(acircge)


Deacutebut - Fin

Essai termineacute 24 (4 agrave 16 ans)

Eacutetats-Unis 8 jours Deacutecembre 2014 ndash

Octobre 2015

Extension de la phase I dans la DMD


en cours

24 (plus de 4

ans)

Eacutetats-Unis 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Avril

2017

Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens constituent une classe de meacutedicaments antiinflammatoires dont la formule chimique agrave la diffeacuterence des corticoiumldes nrsquoest pas de la famille des steacuteroiumldes Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) sont et le vamorolone (ou VBP15) sont des moleacutecules anti-inflammatoires non steacuteroiumldiennes agrave lrsquoessai dans la DMD

Lrsquoedasalonexent Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) inhibe une moleacutecule le NFƙB qui est anormalement activeacutee dans la DMD et entraine lrsquoinflammation ainsi que la deacutegeacuteneacuterescence des muscles Des travaux preacutecliniques publieacutes en deacutecembre 2016 ont mis en eacutevidence lrsquoefficaciteacute de lrsquoedasalonexent dans deux modegraveles animaux de DMD la souris et le chien Les manifestations cliniques ont eacuteteacute ameacutelioreacutees dans les deux modegraveles la masse musculaire et la fonction du diaphragme chez le modegravele de chien traiteacute eacutetaient preacuteserveacutees Disease-modifying effects of orally bioavailable NF-κB inhibitors in dystrophin-deficient muscle Hammers DW Sleeper MM Forbes SC Coker CC Jirousek MR Zimmer M Walter GA Sweeney HL JCI Insight 2016 (Deacutec)

Les reacutesultats drsquoun essai de phase I reacutealiseacute chez 79 volontaires sains adultes traiteacutes par lrsquoedasalonexent et chez 25 recevant un placebo ont montreacute que la prise drsquoedasalonexent pendant 2 semaines eacutetait bien toleacutereacutee et que la voie de signalisation de NFƙP a bien eacuteteacute inhibeacutee




A Novel NF-κB Inhibitor Edasalonexent (CAT-1004) in Development as a Disease-Modifying Treatment for Patients With Duchenne Muscular Dystrophy Phase 1 Safety Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Adult Subjects Donovan JM Zimmer M Offman E Grant T Jirousek M J Clin Pharmacol 2017 (Mai)

Un essai de lrsquoedasalonexent est en cours aux Eacutetats-Unis chez des enfants atteints DMD

Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoedasalonexent

(Promoteur Catabasis Pharmaceuticals)


(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

31 (de 4 agrave 7 ans)

Eacutetats-Unis 3 mois Avril 2016 ndash Mars 2018

Le vamorolone (ou VBP15)

Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets de la vamorolone (ou VBP15)

(Promoteur ReveraGen BioPharma)


(acircge)


Deacutebut - Fin


48 (4 agrave 6 ans)

Australie Canada Etats-

Unis Israeumll Royaume-Uni

Suegravede

1 mois Juin 2016 ndash Aoucirct 2017



48 (4 agrave 6 ans)

Australie Canada Eacutetats-


Suegravede

6 mois Aoucirct 2016 ndash Aoucirct 2017



48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede

2 ans Janvier 2017 ndash Janvier 2021

Diminuer le stress oxydatif Le stress oxydatif peut jouer un rocircle dans la deacutegeacuteneacuterescence des cellules musculaires

Lrsquoideacutebeacutenone Lrsquoideacutebeacutenone est une moleacutecule qui protegravege des leacutesions oxydatives les membranes des cellules et des mitochondries




Les effets sur la fonction respiratoire de la prise quotidienne drsquoideacutebeacutenone (ou CatenaregRaxonereg ou Mnesisreg) deacuteveloppeacute par Santhera Pharmaceuticals ont eacuteteacute eacutevalueacute dans le cadre de lrsquoessai DELOS (pour DuchEnne Muscular Dystrophy Long-term IdebenOne Study) chez 64 garccedilons atteints de myopathie de Duchenne (DMD) acircgeacutes de 10 agrave 18 ans et ne prenant pas de corticoiumldes Au bout drsquoun an le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute Lrsquoatteinte respiratoire a eacuteteacute moins marqueacutee chez les garccedilons ayant pris de lrsquoideacutebeacutenone que chez les garccedilons sous placebo

La socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a deacuteposeacute deux demandes drsquoautorisation de mise sur le marcheacute pour lrsquoideacutebeacutenone lrsquoune aux Eacutetats-Unis lrsquoautre en Europe En juillet 2016 la socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a annonceacute que les autoriteacutes reacuteglementaires ameacutericaines demandaient des donneacutees suppleacutementaires concernant cette moleacutecule reportant ainsi la deacutecision de la FDA Communiqueacute de presse de Santhera Pharmaceuticals du 14 juillet 2016 laquo Santhera Updates on US Regulatory Filing for Raxonereg (idebenone) in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) raquo

Lrsquoessai SIDEROS a pour objectif drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone sur la preacuteservation de la fonction respiratoire dans la DMD chez des patients cette fois traiteacutes simultaneacutement avec des glucocorticoiumldes Il pourrait fournir les donneacutees neacutecessaires pour savoir si lrsquoideacutebeacutenone est efficace dans la DMD sur la fonction respiratoire indeacutependamment du statut en glucocorticoiumldes

Essai de phase III dans la DMD ou essai SIDEROS Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone

chez des personnes atteintes de DMD recevant de maniegravere concomitante des glucocorticoiumldes

(Promoteur Santhera Pharmaceuticals)


(acircge)


Deacutebut - Fin


266


Unis

40 mois Septembre 2016 ndash Aoucirct

2019

Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les cellules et lrsquoADN




Des pistes theacuterapeutiques agrave lrsquoeacutetude dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Un taux de dystrophine minimum Une eacutequipe franccedilaise de lrsquoInstitut de Myologie (Paris) a travailleacute sur des eacutechantillons de muscles de chiens traiteacutes par un produit de theacuterapie geacutenique lrsquoAAV-U7 qui ont permis de deacutemontrer que le taux minimum de dystrophine requis pour que la force musculaire soit ameacutelioreacutee est de 40 Elle a eacutetudieacute lrsquoimpact de la restauration de la dystrophine sur drsquoautres acteurs moleacuteculaires importants de la fonction contractile comme la nNO synthase (nNOS) et la iNOS (deux enzymes de synthegravese de lrsquooxyde nitrique NO) et le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 (un canal calcique acteur majeur de la contraction musculaire) Dans la DMD la perte de dystrophine dans les fibres musculaires entraine notamment une deacutelocalisation de la NOS de la membrane au cytoplasme des cellules musculaires ainsi qursquoune surexpression de la iNOS ce qui conduit agrave une production anormale de NO Le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 est eacutegalement alteacutereacute et ne fonctionne pas correctement Les reacutesultats publieacutes en juin 2016 ont montreacute qursquoune restauration de la dystrophine dans au moins 40 des fibres musculaires est neacutecessaire pour une normalisation des niveaux de nNOS iNOS et NO ainsi que la restauration de lrsquoeacutetat physiologique du reacutecepteur RyR1 un ensemble de donneacutees associeacutees agrave une reacutecupeacuteration de force musculaire Dystrophin threshold level necessary for normalisation of nNOS iNOS and RyR1 nitrosylation in GRMD dystrophinopathy Gentil C Le Guiner C Falcone S Hogrel JY Peccate C Lorain S Benkhelifa-Ziyyat S Guigand L Montus MF Servais L Voit T Pietri-Rouxel F Hum Gene Ther 2016 (Juin)

Un traitement par oligonucleacuteotides antisens preacutealable agrave la theacuterapie geacutenique Une eacutequipe de lrsquoInstitut de Myologie a montreacute qursquoun traitement combineacute comprenant lrsquoutilisation drsquooligonucleacuteotides antisens preacutealables agrave une theacuterapie geacutenique ameacuteliore consideacuterablement le beacuteneacutefice de celle-ci dans la DMD Cette laquo preacuteparation raquo des muscles dystrophiques aux injections de virus adeacuteno-associeacutes multiplie par dix lrsquoefficaciteacute du traitement dans les muscles de souris modegraveles de DMD apregraves 6 mois drsquoeacutetude Ceci srsquoexpliquerait par le fait que les oligonucleacuteotides antisens induisent une expression temporaire de la dystrophine qui reacuteduit la destruction des fibres musculaires et permettent ainsi un maintien plus efficace des vecteurs theacuterapeutiques ameacuteliorant lrsquoefficaciteacute theacuterapeutique du produit de theacuterapie geacutenique Antisense pre-treatment increases gene therapy efficacy in dystrophic muscles Peccate C Mollard A Le Hir M Julien L McClorey G Jarmin S Le Heron A Dickson G Benkhelifa-Ziyyat S Pieacutetri-Rouxel F Wood MJ Voit T Lorain S Hum Mol Genet 2016 (Aoucirct)

Le systegraveme CRISPRCas9 Le systegraveme CRISPRCas9 est une approche reacutecente qui comme de veacuteritables laquo ciseaux moleacuteculaires raquo coupe lrsquoADN agrave des endroits preacutecis du geacutenome Il permet de cibler une seacutequence drsquoADN ou un gegravene pour lrsquoenlever le reacuteparer ou le modifier

Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN

geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie

speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence

de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de

lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis

lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa

maturation (lrsquoeacutepissage)




Dans la DMD cette approche est tregraves eacutetudieacutee pour cibler des anomalies du gegravene de la dystrophine et restaurer lrsquoexpression de la proteacuteine Deux eacutequipes ont appliqueacute ce systegraveme dans des modegraveles cellulaires ou de souris atteintes de DMD Dans les souris modegraveles de DMD traiteacutees la restauration de la dystrophine permet drsquoaugmenter leur force musculaire Adenoviral vectors encoding CRISPRCas9 multiplexes rescue dystrophin synthesis in unselected populations of DMD muscle cells Maggio I Liu J Janssen JM Chen X Gonccedilalves MA Sci Rep 2016 (Nov) Muscle-specific CRISPRCas9 dystrophin gene editing ameliorates pathophysiology in a mouse model for Duchenne muscular dystrophy Bengtsson NE Hall JK Odom GL Phelps MP Andrus CR Hawkins RD Hauschka SD Chamberlain JR Chamberlain JS Nat Commun 2017( Feacutev) Reacutecemment les eacutequipes de Geacuteneacutethon et de lrsquoInstitut de Myologie (les laboratoires de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon) associeacutees agrave une eacutequipe italienne ont rapporteacute la faisabiliteacute de cette approche dans des cellules en culture de patients atteints de DMD ayant une duplication de lrsquoexon 2 du gegravene DMD (duplication la plus freacutequente) A lrsquoaide du systegraveme CRISPRCas9 les scientifiques ont reacuteussi agrave supprimer lrsquoexon surnumeacuteraire et agrave restaurer la synthegravese de dystrophine Ces travaux apportent la preuve de concept de lrsquoefficaciteacute de cette approche pour supprimer une duplication et qui pourrait ecirctre applicable agrave drsquoautres duplications drsquoexons Correction of the Exon 2 Duplication in DMD Myoblasts by a Single CRISPRCas9 System ALattanzi S Duguez A Moiani A Izmiryan E Barbon S Martin K Mamchaoui VMouly F Bernardi F Mavilio Mol Ther Nucleic Acids 2017 (Juin) Le systegraveme CRIPSRCas9 est aussi utiliseacute pour deacutevelopper des nouveaux modegraveles animaux de DMD tels que la souris ou le cochon en ciblant une partie du gegravene de la dystrophine Porcine Zygote Injection with Cas9sgRNA Results in DMD-Modified Pig with Muscle Dystrophy Yu HH Zhao H Qing YB Pan WR Jia BY Zhao HY Huang XX Wei HJ Int J Mol Sci 2016 (Oct)

Creation of a Novel Humanized Dystrophic Mouse Model of Duchenne Muscular Dystrophy and Application of a CRISPRCas9 Gene Editing Therapy Young CS Mokhonova E Quinonez M Pyle AD Spencer MJ J Neuromuscul Dis 2017 (Mai)

Des lentivirus pour la theacuterapie geacutenique laquo gegravene entier raquo La theacuterapie geacutenique consiste agrave remplacer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique transporteacute agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Le gegravene de la dystrophine humaine eacutetant tregraves grand il est difficile agrave transporter laquo en entier raquo au sein de vecteurs viraux Crsquoest pourquoi la plupart des chercheurs srsquoefforcent agrave laquo fabriquer raquo des gegravenes de micro-dystrophine ou de mini-dystrophine de petite taille et donc plus faciles agrave inteacutegrer dans un virus adeacuteno-associeacute (AAV) Cependant une eacutequipe britanique a pu reacutealiser une theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la dystrophine entier en utilisant des vecteurs lentiviraux dans des cultures de myoblastes de patients atteints de DMD


Les myoblastes sont les cellules preacutecurseurs des cellules musculaires

Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres biologiques pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en traversant les vaisseaux les tissus conjonctifs) puis agrave linteacuterieur de la cellule (en traversant la membrane plasmique deacutelimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)




Lrsquoexpression de la dystrophine a alors eacuteteacute fortement augmenteacutee dans ces cellules Lentiviral vectors can be used for full-length dystrophin gene therapy Counsell JR Asgarian Z Meng J Ferrer V Vink CA Howe SJ Waddington SN Thrasher AJ Muntoni F Morgan JE Danos O Sci Rep 2017 (Mars)

Le saut de plusieurs exons Dans la myopathie de Duchenne (DMD) une approche theacuterapeutique consiste agrave injecter des oligonucleacuteotides antisens pour supprimer par saut drsquoexons la partie du gegravene portant lrsquoanomalie geacuteneacutetique et restaurer la dystrophine dans les muscles Si elle a fait ses preuves dans des modegraveles animaux pour cibler les muscles squelettiques elle srsquoest montreacutee moins efficace pour atteindre le cœur Une collaboration internationale a eacutetudieacute dans un chien modegravele de DMD les effets drsquoun oligonucleacuteotide antisens optimiseacute pour ameacuteliorer son entreacutee dans les cellules le PPMO et qui vise aux sauts des exons 6 agrave 8 du gegravene de la dystrophine Lrsquoadministration de cet oligonucleacuteotide antisens a entraineacute une restauration de lrsquoexpression de la dystrophine agrave la fois dans les muscles et dans le cœur des chiens modegraveles traiteacutes de plus cela ameacuteliore ou preacutevient les anomalies de conduction cardiaques Effects of systemic multiexon skipping with peptide-conjugated morpholinos in the heart of a dog model of Duchenne muscular dystrophy Echigoya Y Nakamura A Nagata T Urasawa N Lim KRQ Trieu N Panesar D Kuraoka M Moulton HM Saito T Aoki Y Iversen P Sazani P Kole R Maruyama R Partridge T Takeda S Yokota T Proc Natl Acad Sci U S A 2017 (Avril)











Drsquoautres avanceacutees meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Des gegravenes modificateurs En analysant le profil geacuteneacutetique de 109 personnes atteintes de DMD une eacutequipe de chercheurs a identifieacute comme modificateur de la maladie le gegravene CD40 qui code une proteacuteine qui stimule certaines cellules du systegraveme immunitaire Drsquoapregraves cette eacutetude les personnes atteintes de DMD preacutesentant un variant du gegravene CD40 perdent la marche plus preacutecocement Association Study of Exon Variants in the NF-κB and TGFβ Pathways Identifies CD40 as a Modifier of Duchenne Muscular Dystrophy Bello L Flanigan KM Weiss RB United Dystrophinopathy Project Spitali P Aartsma-Rus A Muntoni F Zaharieva I Ferlini A Mercuri E Tuffery-Giraud S Claustres M Straub V Lochmuumlller H Barp A Vianello S Pegoraro E Punetha J Gordish-Dressman H Giri M McDonald CM Hoffman EP Cooperative International Neuromuscular Research Group Am J Hum Genet 2016 (Nov) Une autre eacutequipe a mis en eacutevidence en eacutetudiant le geacutenome de 272 personnes atteintes de DMD que le gegravene ACTN3 agit comme modificateur de la DMD Le gegravene ACNT3 code lrsquoα-actinine-3 une proteacuteine retrouveacutee uniquement dans les muscles et impliqueacute dans leur fonctionnement Ce gegravene est connu dans le milieu de la course agrave pied puisqursquoil a eacuteteacute montreacute que les sportifs ayant un deacuteficit en α-actinine-3 reacutealisent de meilleure performance en endurance mais de moins bonne performance en sprint que ceux qui expriment lrsquo α-actinine-3 Les reacutesultats de cette eacutetude publieacutes en janvier 2017 ont montreacute que chez les personnes preacutesentant un variant du gegravene ACTN3 la force musculaire est reacuteduite mais la distance de marche pendant 10 minutes est ameacutelioreacutee Evidence for ACTN3 as a genetic modifier of Duchenne muscular dystrophy Hogarth MW Houweling PJ Thomas KC Gordish-Dressman H Bello L Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG) Pegoraro E Hoffman EP Head SI North KN Nat Commun 2017 (Jan)

Des marqueurs biologiques Un marqueur biologique aussi appeleacute biomarqueur est une caracteacuteristique mesurable qui rend compte drsquoun processus biologique normal ou pathologique Lrsquoidentification de nouveaux marqueurs biologiques drsquoune maladie est tregraves importante pour en surveiller lrsquoeacutevolution et eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de nouveaux traitements que ces marqueurs soient physiologiques (modification de la pression sanguine du rythme cardiaquehellip) ou moleacuteculaires (modification de lrsquoexpression drsquoune proteacuteinehellip) Dans la DMD une approche theacuterapeutique vise agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine une proteacuteine proche de la dystrophine qui pourrait la remplacer En comparant le profil proteacuteique sanguin de souris normales avec celui de souris mdx (modegravele de DMD) ou de souris Fiona (des souris mdx surexprimant lrsquoutrophine) des chercheurs ont identifieacute un panel de marqueurs proteacuteiques qui pourront servir de marqueurs biologiques pour suivre lrsquoefficaciteacute drsquoun traitement modulant lrsquoexpression de lrsquoutrophine

Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires




Identification of serum protein biomarkers for utrophin based DMD therapy Guiraud S Edwards B Squire SE Babbs A Shah N Berg A Chen H Davies KE Sci Rep 2017 (Mar)

Des chiens modegraveles de DMD exprimant peu de myostatine

La myostatine est un inhibiteur naturel de la croissance musculaire Une piste theacuterapeutique consiste agrave inhiber la myostatine dans le but de favoriser une augmentation de la masse musculaire Des travaux ont montreacute dans des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) que lrsquoinhibition de la myostatine entrainait une reacuteduction de la dystrophie musculaire et une hypertrophie de la masse musculaire Afin drsquoeacutetudier les conseacutequences de lrsquoinhibition de la myostatine dans un modegravele animal plus grand et agrave plus long terme une eacutequipe ameacutericaine a mis au point un nouveau modegravele de chien appeleacute GRippet en croisant des chiens sans dystrophine (chiens GRMD) avec des chiens exprimant peu de myostatine De faccedilon surprenante les auteurs ont observeacute une aggravation des manifestations cliniques dans les modegraveles de chiens GRippet par comparaison aux modegraveles de chiens GRMD La reacuteduction de la myostatine chez les chiens GRippet semble amplifier les tendances preacute-existantes vers lrsquoatrophie ou lrsquohypertrophie musculaires seacutelectives et aggrave les reacutetractions musculo-tendineuses Les auteurs soulignent le fait que les modegraveles de souris peuvent se comporter de faccedilon tregraves diffeacuterente de modegraveles animaux plus grands comme le chien plus proches de lrsquoHomme Dystrophin-deficient dogs with reduced myostatin have unequal muscle growth and greater joint contractures Kornegay JN Bogan DJ Bogan JR Dow JL Wang J Fan Z Liu N Warsing LC Grange RW Ahn M Balog-Alvarez CJ Cotten SW Willis MS Brinkmeyer-Langford C Zhu H Palandra J Morris CA Styner MA Wagner KR Skelet Muscle 2016 (Avr)

LrsquoIRM musculaire un outil drsquoeacutevaluation indispensable y compris pour le membre supeacuterieur Dans deux articles des eacutequipes italiennes drsquoune part et un consortium international drsquoautre part soulignent lrsquointeacuterecirct de lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) dans le suivi longitudinal de la DMD mais aussi dans lrsquoeacutevaluation de la deacutegradation musculaire du membre supeacuterieur chez les garccedilons ayant perdu lrsquousage de la marche Par rapport aux autres critegraveres drsquoeacutevaluation lrsquoIRM musculaire a lrsquoeacutenorme avantage drsquoecirctre une mesure objective et non invasive Dans la premiegravere eacutetude la quantification de lrsquoinfiltration graisseuse du tissu musculaire et la mise au point drsquoun index volumeacutetrique apparaissent comme deux paramegravetres pertinents et bien correacuteleacutes agrave drsquoautres paramegravetres cliniques comme les eacutechelles fonctionnelles Ils pourraient donc ecirctre utiles dans le cadre de futurs essais cliniques Longitudinal MRI quantification of muscle degeneration in Duchenne muscular dystrophy Godi C Ambrosi A Nicastro F Previtali SC Santarosa C Napolitano S Iadanza A Scarlato M Natali Sora MG Tettamanti A Gerevini S Cicalese MP Sitzia C Venturini M Falini A Gatti R Ciceri F Cossu G Torrente Y Politi LS Ann Clin Transl Neurol 2016 (Juin)

Upper Limb Evaluation in Duchenne Muscular Dystrophy Fat-Water Quantification by MRI Muscle Force and Function Define Endpoints for Clinical Trials

Un modegravele animal est un animal qui reproduit les

caracteacuteristiques de la maladie (agrave la fois sur le plan geacuteneacutetique et sur

le plan clinique) permettant leacutetude des meacutecanismes de la

maladie ou lessai de traitements potentiels

Limagerie par reacutesonance magneacutetique ou IRM est une

technique dimagerie meacutedicale indolore qui permet drsquoobtenir des

images en coupe ou en volume dun organe ou dune reacutegion du

corps humain Pendant lexamen la personne est

allongeacutee immobile sur un lit mobile qui coulisse dans un

appareil cylindrique constitueacute drsquoun aimant tregraves puissant

Limpression decirctre enfermeacute isoleacute le bruit de la machine la

dureacutee de lexamen peuvent cependant ecirctre un peu

impressionnants Diagnostic des maladies





Ricotti V Evans MR Sinclair CD Butler JW Ridout DA Hogrel JY Emira A Morrow JM Reilly MM Hanna MG Janiczek RL Matthews PM Yousry TA Muntoni F Thornton JS PLoS One 2016 (Sept)

Une eacutetonnante longeacuteviteacute chez les patients japonais Dans un article publieacute en feacutevrier 2017 des scientifiques japonais rapportent leur expeacuterience relative agrave des patients atteints de DMD et acircgeacutes de quarante ans et plus Au Japon une bonne partie de ces patients vivent dans des services hospitaliers ougrave ont eacuteteacute recenseacutes 733 cas en 2013 Sur les 55 participants agrave cette eacutetude lrsquoacircge moyen au moment de la perte de la marche eacutetait compatible avec des manifestations cliniques de la DMD Tous beacuteneacuteficient drsquoune assistance ventilatoire (dont la moitieacute seulement de faccedilon invasive) Quarante continuent drsquoecirctre nourris par voie orale et la majoriteacute beacuteneacuteficie de meacutedications agrave viseacutee cardiaque Les auteurs tentent drsquoidentifier les diffeacuterents deacuteterminants drsquoune telle longeacuteviteacute Le profil mutationnel ou la corticotheacuterapie initiale (inexistante au Japon dans les anneacutees 60) sont drsquoapregraves eux hors de cause Study of Duchenne muscular dystrophy long-term survivors aged 40 years and older living in specialized institutions in Japan Saito T Kawai M Kimura E Ogata K Takahashi T Kobayashi M Takada H Kuru S Mikata T Matsumura T Yonemoto N Fujimura H Sakoda S Neuromuscul Disord 2017 (Feacutev)

Tout au long de lanneacutee suivez lactualiteacute de la recherche dans les maladies neuromusculaires sur WEB wwwafm-telethonfr gt Voir toutes les actus gt Maladies




Sommaire Des eacutevegravenements meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker 6

Congregraves international des maladies neuromusculaires 6 Congregraves international de la World Muscle Society 6 Confeacuterence Action Duchenne 6 Ateliers de travail de lrsquoENMC 6 Confeacuterence annuelle Parent Project Muscular Dystrophy 6

Des eacutetudes cliniques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker 7

Des bases de donneacutees 7 Des eacutetudes de lrsquoatteinte cardiaque 7 Des eacutetudes drsquohistoire naturelle 8

En France 8 Agrave lrsquoeacutetranger 8

Des essais cliniques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker 9

La theacuterapie geacutenique 9 Apporter une micro-dystrophine rAAVrh74MCKMicro-Dystrophine 10 Apporter un anti-myostatine rAAV1CMVhuFollistatin344 10

La translecture de codon stop lrsquoataluren (Translarnatrade ou PTC 124) 11 Une AMM conditionnelle en Europe 13 Une eacutetude de seacutecuriteacute drsquoutilisation et drsquoefficaciteacute de lrsquoataluren (Translarnatrade) agrave long terme 13

Lrsquoeacutepicateacutechine un antioxydant 14 Ameacuteliorer la fonction motrice 14

La citrulline et la metformine 14 Des essais cliniques dans la dystrophie musculaire de Duchenne 15

Les sauts drsquoexons 15 Lrsquoeacuteteplirsen (ou Exondys 51TM) 15 Le SRP-4053 et le SRP-4045 16 Le NS-065NCNP-01 17 Le DS-5141b 18

Compenser la perte de dystrophine par lrsquoutrophine lrsquoezutromid (anciennement SMT C1100) 18 Des essais de theacuterapie cellulaire en cours 19 Reacuteduire la fibrose 20

Une des pistes de recherche consiste agrave essayer de limiter le deacuteveloppement de la fibrose qui accompagne le processus dystrophique de neacutecrosereacutegeacuteneacuteration du tissu musculaire 20 Le HT-100 20 Le tamoxifegravene 20 Le pamrevlumab (FG-3019) 20

Les anti-myostatines 21 Le PF-06252616 21 Le BMS-986089 21 Le givinostat 22 Reacutesultats neacutegatifs de lrsquoessai de lrsquoACE-031 23

Preacutevenir lrsquoatteinte de la fonction cardiaque 23

Reacutedaction Myoinfo Deacutepartement dinformation sur les maladies neuromusculaires de lAFM-Teacuteleacutethon Eacutevry Validation Serge Braun Directeur scientifique de lAFM-Teacuteleacutethon Eacutevry France Pieacutetri-Rouxel Institut de Myologie Hocircpital Pitieacute-Salpeacutetriegravere Paris



















charge














cellule (ou fibre)

musculaire

myofibrille





















WEB wwwenmcorg
























(acircge)


Deacutebut - Fin








(acircge)


Deacutebut - Fin











En France




(acircge)


Deacutebut - Fin


cours

35 (de 12 agrave 20

ans)


2018




(acircge)


Deacutebut - Fin


cours

70 (de 5 agrave 18

ans)

France Pays-Bas

Royaume-Uni


2019



(Promoteur CINRG)


(acircge)


Deacutebut - Fin


cours

551 (de 2 agrave 30

ans)


France)

8 ans minimum


Deacutecembre 2019


(Promoteur CINRG)


(acircge)


Deacutebut - Fin


cours

85 (plus de 4

ans)


Royaume-Uni








copy AFM

- D Hoarau











(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

2 (7 ans et plus)







(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

9 (18 ans et

plus)





































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

6 (7 ans et plus)


2017











Deacutebut - Fin




2017





Deacutebut - Fin


en cours



Canada Israeumll


2019




(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse






en cours









Deacutebut - Fin


en cours

14 (2 agrave 5 ans)























Deacutebut - Fin


200

















(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse






(acircge)


Deacutebut-Fin







(acircge)


Deacutebut-Fin



non ambulants


2017



























(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

20 (plus de 18

ans)


2015








(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours






(acircge)


Deacutebut - Fin




2019









(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2017




(acircge)


Deacutebut - Fin


40 (4 agrave 6 ans)



















(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours









(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours






(acircge)


Deacutebut - Fin




Italie Royaume-Uni







(acircge)


Deacutebut - Fin


16 (4 agrave 9 ans)











(acircge)


Deacutebut - Fin


6 (5 agrave 10 ans)


2017





(acircge)


Deacutebut - Fin

















(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse





embryonnaires)



DONNEUR

PATIENT A TRAITER

PATIENT TRAITEacute


PATIENT TRAITEacute









(acircge)


Deacutebut - Fin


10 (16 ans et

plus)



























(acircge)


Deacutebut - Fin


22 (plus de 12

ans) non

ambulants


2019






(acircge)


Deacutebut - Fin



Australie Bulgarie


Italie Pologne

Royaume-Uni


2019





Royaume-Uni










(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours




2020




(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation








(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation



Unis













(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours













(acircge)


Deacutebut - Fin


52 (7 ans et plus)


2017







sodium







(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


France Espagne

Italie Royaume Uni








(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2015




(acircge)


Deacutebut - Fin


33 (plus de 5

ans)

































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours








(acircge)


Deacutebut - Fin



Octobre 2015



en cours

24 (plus de 4

ans)


2017












(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours







(acircge)


Deacutebut - Fin


48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede














(acircge)


Deacutebut - Fin


266


Unis


2019
























































































charge














cellule (ou fibre)

musculaire

myofibrille





















WEB wwwenmcorg
























(acircge)


Deacutebut - Fin








(acircge)


Deacutebut - Fin











En France




(acircge)


Deacutebut - Fin


cours

35 (de 12 agrave 20

ans)


2018




(acircge)


Deacutebut - Fin


cours

70 (de 5 agrave 18

ans)

France Pays-Bas

Royaume-Uni


2019



(Promoteur CINRG)


(acircge)


Deacutebut - Fin


cours

551 (de 2 agrave 30

ans)


France)

8 ans minimum


Deacutecembre 2019


(Promoteur CINRG)


(acircge)


Deacutebut - Fin


cours

85 (plus de 4

ans)


Royaume-Uni








copy AFM

- D Hoarau











(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

2 (7 ans et plus)







(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

9 (18 ans et

plus)





































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

6 (7 ans et plus)


2017











Deacutebut - Fin




2017





Deacutebut - Fin


en cours



Canada Israeumll


2019




(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse






en cours









Deacutebut - Fin


en cours

14 (2 agrave 5 ans)























Deacutebut - Fin


200

















(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse






(acircge)


Deacutebut-Fin







(acircge)


Deacutebut-Fin



non ambulants


2017



























(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

20 (plus de 18

ans)


2015








(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours






(acircge)


Deacutebut - Fin




2019









(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2017




(acircge)


Deacutebut - Fin


40 (4 agrave 6 ans)



















(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours









(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours






(acircge)


Deacutebut - Fin




Italie Royaume-Uni







(acircge)


Deacutebut - Fin


16 (4 agrave 9 ans)











(acircge)


Deacutebut - Fin


6 (5 agrave 10 ans)


2017





(acircge)


Deacutebut - Fin

















(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse





embryonnaires)



DONNEUR

PATIENT A TRAITER

PATIENT TRAITEacute


PATIENT TRAITEacute









(acircge)


Deacutebut - Fin


10 (16 ans et

plus)



























(acircge)


Deacutebut - Fin


22 (plus de 12

ans) non

ambulants


2019






(acircge)


Deacutebut - Fin



Australie Bulgarie


Italie Pologne

Royaume-Uni


2019





Royaume-Uni










(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours




2020




(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation








(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation



Unis













(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours













(acircge)


Deacutebut - Fin


52 (7 ans et plus)


2017







sodium







(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


France Espagne

Italie Royaume Uni








(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2015




(acircge)


Deacutebut - Fin


33 (plus de 5

ans)

































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours








(acircge)


Deacutebut - Fin



Octobre 2015



en cours

24 (plus de 4

ans)


2017












(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours







(acircge)


Deacutebut - Fin


48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede














(acircge)


Deacutebut - Fin


266


Unis


2019













































































charge














cellule (ou fibre)

musculaire

myofibrille





















WEB wwwenmcorg
























(acircge)


Deacutebut - Fin








(acircge)


Deacutebut - Fin











En France




(acircge)


Deacutebut - Fin


cours

35 (de 12 agrave 20

ans)


2018




(acircge)


Deacutebut - Fin


cours

70 (de 5 agrave 18

ans)

France Pays-Bas

Royaume-Uni


2019



(Promoteur CINRG)


(acircge)


Deacutebut - Fin


cours

551 (de 2 agrave 30

ans)


France)

8 ans minimum


Deacutecembre 2019


(Promoteur CINRG)


(acircge)


Deacutebut - Fin


cours

85 (plus de 4

ans)


Royaume-Uni








copy AFM

- D Hoarau











(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

2 (7 ans et plus)







(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

9 (18 ans et

plus)





































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

6 (7 ans et plus)


2017











Deacutebut - Fin




2017





Deacutebut - Fin


en cours



Canada Israeumll


2019




(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse






en cours









Deacutebut - Fin


en cours

14 (2 agrave 5 ans)























Deacutebut - Fin


200

















(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse






(acircge)


Deacutebut-Fin







(acircge)


Deacutebut-Fin



non ambulants


2017



























(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

20 (plus de 18

ans)


2015








(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours






(acircge)


Deacutebut - Fin




2019









(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2017




(acircge)


Deacutebut - Fin


40 (4 agrave 6 ans)



















(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours









(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours






(acircge)


Deacutebut - Fin




Italie Royaume-Uni







(acircge)


Deacutebut - Fin


16 (4 agrave 9 ans)











(acircge)


Deacutebut - Fin


6 (5 agrave 10 ans)


2017





(acircge)


Deacutebut - Fin

















(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse





embryonnaires)



DONNEUR

PATIENT A TRAITER

PATIENT TRAITEacute


PATIENT TRAITEacute









(acircge)


Deacutebut - Fin


10 (16 ans et

plus)



























(acircge)


Deacutebut - Fin


22 (plus de 12

ans) non

ambulants


2019






(acircge)


Deacutebut - Fin



Australie Bulgarie


Italie Pologne

Royaume-Uni


2019





Royaume-Uni










(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours




2020




(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation








(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation



Unis













(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours













(acircge)


Deacutebut - Fin


52 (7 ans et plus)


2017







sodium







(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


France Espagne

Italie Royaume Uni








(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2015




(acircge)


Deacutebut - Fin


33 (plus de 5

ans)

































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours








(acircge)


Deacutebut - Fin



Octobre 2015



en cours

24 (plus de 4

ans)


2017












(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours







(acircge)


Deacutebut - Fin


48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede














(acircge)


Deacutebut - Fin


266


Unis


2019










































































cellule (ou fibre)

musculaire

myofibrille





















WEB wwwenmcorg
























(acircge)


Deacutebut - Fin








(acircge)


Deacutebut - Fin











En France




(acircge)


Deacutebut - Fin


cours

35 (de 12 agrave 20

ans)


2018




(acircge)


Deacutebut - Fin


cours

70 (de 5 agrave 18

ans)

France Pays-Bas

Royaume-Uni


2019



(Promoteur CINRG)


(acircge)


Deacutebut - Fin


cours

551 (de 2 agrave 30

ans)


France)

8 ans minimum


Deacutecembre 2019


(Promoteur CINRG)


(acircge)


Deacutebut - Fin


cours

85 (plus de 4

ans)


Royaume-Uni








copy AFM

- D Hoarau











(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

2 (7 ans et plus)







(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

9 (18 ans et

plus)





































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

6 (7 ans et plus)


2017











Deacutebut - Fin




2017





Deacutebut - Fin


en cours



Canada Israeumll


2019




(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse






en cours









Deacutebut - Fin


en cours

14 (2 agrave 5 ans)























Deacutebut - Fin


200

















(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse






(acircge)


Deacutebut-Fin







(acircge)


Deacutebut-Fin



non ambulants


2017



























(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

20 (plus de 18

ans)


2015








(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours






(acircge)


Deacutebut - Fin




2019









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Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2017




(acircge)


Deacutebut - Fin


40 (4 agrave 6 ans)



















(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours









(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours






(acircge)


Deacutebut - Fin




Italie Royaume-Uni







(acircge)


Deacutebut - Fin


16 (4 agrave 9 ans)











(acircge)


Deacutebut - Fin


6 (5 agrave 10 ans)


2017





(acircge)


Deacutebut - Fin

















(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse





embryonnaires)



DONNEUR

PATIENT A TRAITER

PATIENT TRAITEacute


PATIENT TRAITEacute









(acircge)


Deacutebut - Fin


10 (16 ans et

plus)



























(acircge)


Deacutebut - Fin


22 (plus de 12

ans) non

ambulants


2019






(acircge)


Deacutebut - Fin



Australie Bulgarie


Italie Pologne

Royaume-Uni


2019





Royaume-Uni










(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours




2020




(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation








(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation



Unis













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Deacutebut - Fin


en cours













(acircge)


Deacutebut - Fin


52 (7 ans et plus)


2017







sodium







(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


France Espagne

Italie Royaume Uni








(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2015




(acircge)


Deacutebut - Fin


33 (plus de 5

ans)

































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours








(acircge)


Deacutebut - Fin



Octobre 2015



en cours

24 (plus de 4

ans)


2017












(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours







(acircge)


Deacutebut - Fin


48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede














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Deacutebut - Fin


266


Unis


2019

























































































WEB wwwenmcorg
























(acircge)


Deacutebut - Fin








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Deacutebut - Fin











En France




(acircge)


Deacutebut - Fin


cours

35 (de 12 agrave 20

ans)


2018




(acircge)


Deacutebut - Fin


cours

70 (de 5 agrave 18

ans)

France Pays-Bas

Royaume-Uni


2019



(Promoteur CINRG)


(acircge)


Deacutebut - Fin


cours

551 (de 2 agrave 30

ans)


France)

8 ans minimum


Deacutecembre 2019


(Promoteur CINRG)


(acircge)


Deacutebut - Fin


cours

85 (plus de 4

ans)


Royaume-Uni








copy AFM

- D Hoarau











(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

2 (7 ans et plus)







(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

9 (18 ans et

plus)





































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

6 (7 ans et plus)


2017











Deacutebut - Fin




2017





Deacutebut - Fin


en cours



Canada Israeumll


2019




(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse






en cours









Deacutebut - Fin


en cours

14 (2 agrave 5 ans)























Deacutebut - Fin


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Deacutebut - Fin


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Deacutebut-Fin







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non ambulants


2017



























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Deacutebut - Fin


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20 (plus de 18

ans)


2015








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Deacutebut - Fin


en cours






(acircge)


Deacutebut - Fin




2019









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Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2017




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Deacutebut - Fin


40 (4 agrave 6 ans)



















(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours









(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours






(acircge)


Deacutebut - Fin




Italie Royaume-Uni







(acircge)


Deacutebut - Fin


16 (4 agrave 9 ans)











(acircge)


Deacutebut - Fin


6 (5 agrave 10 ans)


2017





(acircge)


Deacutebut - Fin

















(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse





embryonnaires)



DONNEUR

PATIENT A TRAITER

PATIENT TRAITEacute


PATIENT TRAITEacute









(acircge)


Deacutebut - Fin


10 (16 ans et

plus)



























(acircge)


Deacutebut - Fin


22 (plus de 12

ans) non

ambulants


2019






(acircge)


Deacutebut - Fin



Australie Bulgarie


Italie Pologne

Royaume-Uni


2019





Royaume-Uni










(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours




2020




(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation








(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation



Unis













(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours













(acircge)


Deacutebut - Fin


52 (7 ans et plus)


2017







sodium







(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


France Espagne

Italie Royaume Uni








(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2015




(acircge)


Deacutebut - Fin


33 (plus de 5

ans)

































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours








(acircge)


Deacutebut - Fin



Octobre 2015



en cours

24 (plus de 4

ans)


2017












(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours







(acircge)


Deacutebut - Fin


48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede














(acircge)


Deacutebut - Fin


266


Unis


2019























































































(acircge)


Deacutebut - Fin








(acircge)


Deacutebut - Fin











En France




(acircge)


Deacutebut - Fin


cours

35 (de 12 agrave 20

ans)


2018




(acircge)


Deacutebut - Fin


cours

70 (de 5 agrave 18

ans)

France Pays-Bas

Royaume-Uni


2019



(Promoteur CINRG)


(acircge)


Deacutebut - Fin


cours

551 (de 2 agrave 30

ans)


France)

8 ans minimum


Deacutecembre 2019


(Promoteur CINRG)


(acircge)


Deacutebut - Fin


cours

85 (plus de 4

ans)


Royaume-Uni








copy AFM

- D Hoarau











(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

2 (7 ans et plus)







(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

9 (18 ans et

plus)





































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

6 (7 ans et plus)


2017











Deacutebut - Fin




2017





Deacutebut - Fin


en cours



Canada Israeumll


2019




(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse






en cours









Deacutebut - Fin


en cours

14 (2 agrave 5 ans)























Deacutebut - Fin


200

















(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse






(acircge)


Deacutebut-Fin







(acircge)


Deacutebut-Fin



non ambulants


2017



























(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

20 (plus de 18

ans)


2015








(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours






(acircge)


Deacutebut - Fin




2019









(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2017




(acircge)


Deacutebut - Fin


40 (4 agrave 6 ans)



















(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours









(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours






(acircge)


Deacutebut - Fin




Italie Royaume-Uni







(acircge)


Deacutebut - Fin


16 (4 agrave 9 ans)











(acircge)


Deacutebut - Fin


6 (5 agrave 10 ans)


2017





(acircge)


Deacutebut - Fin

















(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse





embryonnaires)



DONNEUR

PATIENT A TRAITER

PATIENT TRAITEacute


PATIENT TRAITEacute









(acircge)


Deacutebut - Fin


10 (16 ans et

plus)



























(acircge)


Deacutebut - Fin


22 (plus de 12

ans) non

ambulants


2019






(acircge)


Deacutebut - Fin



Australie Bulgarie


Italie Pologne

Royaume-Uni


2019





Royaume-Uni










(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours




2020




(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation








(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation



Unis













(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours













(acircge)


Deacutebut - Fin


52 (7 ans et plus)


2017







sodium







(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


France Espagne

Italie Royaume Uni








(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2015




(acircge)


Deacutebut - Fin


33 (plus de 5

ans)

































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours








(acircge)


Deacutebut - Fin



Octobre 2015



en cours

24 (plus de 4

ans)


2017












(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours







(acircge)


Deacutebut - Fin


48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede














(acircge)


Deacutebut - Fin


266


Unis


2019










































































En France




(acircge)


Deacutebut - Fin


cours

35 (de 12 agrave 20

ans)


2018




(acircge)


Deacutebut - Fin


cours

70 (de 5 agrave 18

ans)

France Pays-Bas

Royaume-Uni


2019



(Promoteur CINRG)


(acircge)


Deacutebut - Fin


cours

551 (de 2 agrave 30

ans)


France)

8 ans minimum


Deacutecembre 2019


(Promoteur CINRG)


(acircge)


Deacutebut - Fin


cours

85 (plus de 4

ans)


Royaume-Uni








copy AFM

- D Hoarau











(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

2 (7 ans et plus)







(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

9 (18 ans et

plus)





































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

6 (7 ans et plus)


2017











Deacutebut - Fin




2017





Deacutebut - Fin


en cours



Canada Israeumll


2019




(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse






en cours









Deacutebut - Fin


en cours

14 (2 agrave 5 ans)























Deacutebut - Fin


200

















(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse






(acircge)


Deacutebut-Fin







(acircge)


Deacutebut-Fin



non ambulants


2017



























(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

20 (plus de 18

ans)


2015








(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours






(acircge)


Deacutebut - Fin




2019









(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2017




(acircge)


Deacutebut - Fin


40 (4 agrave 6 ans)



















(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours









(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours






(acircge)


Deacutebut - Fin




Italie Royaume-Uni







(acircge)


Deacutebut - Fin


16 (4 agrave 9 ans)











(acircge)


Deacutebut - Fin


6 (5 agrave 10 ans)


2017





(acircge)


Deacutebut - Fin

















(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse





embryonnaires)



DONNEUR

PATIENT A TRAITER

PATIENT TRAITEacute


PATIENT TRAITEacute









(acircge)


Deacutebut - Fin


10 (16 ans et

plus)



























(acircge)


Deacutebut - Fin


22 (plus de 12

ans) non

ambulants


2019






(acircge)


Deacutebut - Fin



Australie Bulgarie


Italie Pologne

Royaume-Uni


2019





Royaume-Uni










(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours




2020




(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation








(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation



Unis













(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours













(acircge)


Deacutebut - Fin


52 (7 ans et plus)


2017







sodium







(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


France Espagne

Italie Royaume Uni








(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2015




(acircge)


Deacutebut - Fin


33 (plus de 5

ans)

































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours








(acircge)


Deacutebut - Fin



Octobre 2015



en cours

24 (plus de 4

ans)


2017












(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours







(acircge)


Deacutebut - Fin


48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede














(acircge)


Deacutebut - Fin


266


Unis


2019












































































copy AFM

- D Hoarau











(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

2 (7 ans et plus)







(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

9 (18 ans et

plus)





































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

6 (7 ans et plus)


2017











Deacutebut - Fin




2017





Deacutebut - Fin


en cours



Canada Israeumll


2019




(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse






en cours









Deacutebut - Fin


en cours

14 (2 agrave 5 ans)























Deacutebut - Fin


200

















(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse






(acircge)


Deacutebut-Fin







(acircge)


Deacutebut-Fin



non ambulants


2017



























(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

20 (plus de 18

ans)


2015








(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours






(acircge)


Deacutebut - Fin




2019









(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2017




(acircge)


Deacutebut - Fin


40 (4 agrave 6 ans)



















(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours









(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours






(acircge)


Deacutebut - Fin




Italie Royaume-Uni







(acircge)


Deacutebut - Fin


16 (4 agrave 9 ans)











(acircge)


Deacutebut - Fin


6 (5 agrave 10 ans)


2017





(acircge)


Deacutebut - Fin

















(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse





embryonnaires)



DONNEUR

PATIENT A TRAITER

PATIENT TRAITEacute


PATIENT TRAITEacute









(acircge)


Deacutebut - Fin


10 (16 ans et

plus)



























(acircge)


Deacutebut - Fin


22 (plus de 12

ans) non

ambulants


2019






(acircge)


Deacutebut - Fin



Australie Bulgarie


Italie Pologne

Royaume-Uni


2019





Royaume-Uni










(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours




2020




(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation








(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation



Unis













(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours













(acircge)


Deacutebut - Fin


52 (7 ans et plus)


2017







sodium







(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


France Espagne

Italie Royaume Uni








(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2015




(acircge)


Deacutebut - Fin


33 (plus de 5

ans)

































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours








(acircge)


Deacutebut - Fin



Octobre 2015



en cours

24 (plus de 4

ans)


2017












(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours







(acircge)


Deacutebut - Fin


48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede














(acircge)


Deacutebut - Fin


266


Unis


2019















































































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

2 (7 ans et plus)







(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

9 (18 ans et

plus)





































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

6 (7 ans et plus)


2017











Deacutebut - Fin




2017





Deacutebut - Fin


en cours



Canada Israeumll


2019




(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse






en cours









Deacutebut - Fin


en cours

14 (2 agrave 5 ans)























Deacutebut - Fin


200

















(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse






(acircge)


Deacutebut-Fin







(acircge)


Deacutebut-Fin



non ambulants


2017



























(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

20 (plus de 18

ans)


2015








(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours






(acircge)


Deacutebut - Fin




2019









(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2017




(acircge)


Deacutebut - Fin


40 (4 agrave 6 ans)



















(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours









(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours






(acircge)


Deacutebut - Fin




Italie Royaume-Uni







(acircge)


Deacutebut - Fin


16 (4 agrave 9 ans)











(acircge)


Deacutebut - Fin


6 (5 agrave 10 ans)


2017





(acircge)


Deacutebut - Fin

















(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse





embryonnaires)



DONNEUR

PATIENT A TRAITER

PATIENT TRAITEacute


PATIENT TRAITEacute









(acircge)


Deacutebut - Fin


10 (16 ans et

plus)



























(acircge)


Deacutebut - Fin


22 (plus de 12

ans) non

ambulants


2019






(acircge)


Deacutebut - Fin



Australie Bulgarie


Italie Pologne

Royaume-Uni


2019





Royaume-Uni










(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours




2020




(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation








(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation



Unis













(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours













(acircge)


Deacutebut - Fin


52 (7 ans et plus)


2017







sodium







(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


France Espagne

Italie Royaume Uni








(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2015




(acircge)


Deacutebut - Fin


33 (plus de 5

ans)

































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours








(acircge)


Deacutebut - Fin



Octobre 2015



en cours

24 (plus de 4

ans)


2017












(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours







(acircge)


Deacutebut - Fin


48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede














(acircge)


Deacutebut - Fin


266


Unis


2019














































































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours

6 (7 ans et plus)


2017











Deacutebut - Fin




2017





Deacutebut - Fin


en cours



Canada Israeumll


2019




(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse






en cours









Deacutebut - Fin


en cours

14 (2 agrave 5 ans)























Deacutebut - Fin


200

















(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse






(acircge)


Deacutebut-Fin







(acircge)


Deacutebut-Fin



non ambulants


2017



























(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

20 (plus de 18

ans)


2015








(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours






(acircge)


Deacutebut - Fin




2019









(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2017




(acircge)


Deacutebut - Fin


40 (4 agrave 6 ans)



















(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours









(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours






(acircge)


Deacutebut - Fin




Italie Royaume-Uni







(acircge)


Deacutebut - Fin


16 (4 agrave 9 ans)











(acircge)


Deacutebut - Fin


6 (5 agrave 10 ans)


2017





(acircge)


Deacutebut - Fin

















(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse





embryonnaires)



DONNEUR

PATIENT A TRAITER

PATIENT TRAITEacute


PATIENT TRAITEacute









(acircge)


Deacutebut - Fin


10 (16 ans et

plus)



























(acircge)


Deacutebut - Fin


22 (plus de 12

ans) non

ambulants


2019






(acircge)


Deacutebut - Fin



Australie Bulgarie


Italie Pologne

Royaume-Uni


2019





Royaume-Uni










(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours




2020




(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation








(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation



Unis













(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours













(acircge)


Deacutebut - Fin


52 (7 ans et plus)


2017







sodium







(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


France Espagne

Italie Royaume Uni








(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2015




(acircge)


Deacutebut - Fin


33 (plus de 5

ans)

































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours








(acircge)


Deacutebut - Fin



Octobre 2015



en cours

24 (plus de 4

ans)


2017












(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours







(acircge)


Deacutebut - Fin


48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede














(acircge)


Deacutebut - Fin


266


Unis


2019














































































Deacutebut - Fin




2017





Deacutebut - Fin


en cours



Canada Israeumll


2019




(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse






en cours









Deacutebut - Fin


en cours

14 (2 agrave 5 ans)























Deacutebut - Fin


200

















(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse






(acircge)


Deacutebut-Fin







(acircge)


Deacutebut-Fin



non ambulants


2017



























(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

20 (plus de 18

ans)


2015








(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours






(acircge)


Deacutebut - Fin




2019









(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2017




(acircge)


Deacutebut - Fin


40 (4 agrave 6 ans)



















(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours









(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours






(acircge)


Deacutebut - Fin




Italie Royaume-Uni







(acircge)


Deacutebut - Fin


16 (4 agrave 9 ans)











(acircge)


Deacutebut - Fin


6 (5 agrave 10 ans)


2017





(acircge)


Deacutebut - Fin

















(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse





embryonnaires)



DONNEUR

PATIENT A TRAITER

PATIENT TRAITEacute


PATIENT TRAITEacute









(acircge)


Deacutebut - Fin


10 (16 ans et

plus)



























(acircge)


Deacutebut - Fin


22 (plus de 12

ans) non

ambulants


2019






(acircge)


Deacutebut - Fin



Australie Bulgarie


Italie Pologne

Royaume-Uni


2019





Royaume-Uni










(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours




2020




(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation








(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation



Unis













(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours













(acircge)


Deacutebut - Fin


52 (7 ans et plus)


2017







sodium







(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


France Espagne

Italie Royaume Uni








(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2015




(acircge)


Deacutebut - Fin


33 (plus de 5

ans)

































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours








(acircge)


Deacutebut - Fin



Octobre 2015



en cours

24 (plus de 4

ans)


2017












(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours







(acircge)


Deacutebut - Fin


48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede














(acircge)


Deacutebut - Fin


266


Unis


2019
















































































Deacutebut - Fin


200

















(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse






(acircge)


Deacutebut-Fin







(acircge)


Deacutebut-Fin



non ambulants


2017



























(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

20 (plus de 18

ans)


2015








(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours






(acircge)


Deacutebut - Fin




2019









(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2017




(acircge)


Deacutebut - Fin


40 (4 agrave 6 ans)



















(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours









(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours






(acircge)


Deacutebut - Fin




Italie Royaume-Uni







(acircge)


Deacutebut - Fin


16 (4 agrave 9 ans)











(acircge)


Deacutebut - Fin


6 (5 agrave 10 ans)


2017





(acircge)


Deacutebut - Fin

















(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse





embryonnaires)



DONNEUR

PATIENT A TRAITER

PATIENT TRAITEacute


PATIENT TRAITEacute









(acircge)


Deacutebut - Fin


10 (16 ans et

plus)



























(acircge)


Deacutebut - Fin


22 (plus de 12

ans) non

ambulants


2019






(acircge)


Deacutebut - Fin



Australie Bulgarie


Italie Pologne

Royaume-Uni


2019





Royaume-Uni










(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours




2020




(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation








(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation



Unis













(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours













(acircge)


Deacutebut - Fin


52 (7 ans et plus)


2017







sodium







(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


France Espagne

Italie Royaume Uni








(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2015




(acircge)


Deacutebut - Fin


33 (plus de 5

ans)

































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours








(acircge)


Deacutebut - Fin



Octobre 2015



en cours

24 (plus de 4

ans)


2017












(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours







(acircge)


Deacutebut - Fin


48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede














(acircge)


Deacutebut - Fin


266


Unis


2019















































































(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse






(acircge)


Deacutebut-Fin







(acircge)


Deacutebut-Fin



non ambulants


2017



























(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

20 (plus de 18

ans)


2015








(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours






(acircge)


Deacutebut - Fin




2019









(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2017




(acircge)


Deacutebut - Fin


40 (4 agrave 6 ans)



















(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours









(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours






(acircge)


Deacutebut - Fin




Italie Royaume-Uni







(acircge)


Deacutebut - Fin


16 (4 agrave 9 ans)











(acircge)


Deacutebut - Fin


6 (5 agrave 10 ans)


2017





(acircge)


Deacutebut - Fin

















(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse





embryonnaires)



DONNEUR

PATIENT A TRAITER

PATIENT TRAITEacute


PATIENT TRAITEacute









(acircge)


Deacutebut - Fin


10 (16 ans et

plus)



























(acircge)


Deacutebut - Fin


22 (plus de 12

ans) non

ambulants


2019






(acircge)


Deacutebut - Fin



Australie Bulgarie


Italie Pologne

Royaume-Uni


2019





Royaume-Uni










(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours




2020




(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation








(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation



Unis













(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours













(acircge)


Deacutebut - Fin


52 (7 ans et plus)


2017







sodium







(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


France Espagne

Italie Royaume Uni








(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2015




(acircge)


Deacutebut - Fin


33 (plus de 5

ans)

































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours








(acircge)


Deacutebut - Fin



Octobre 2015



en cours

24 (plus de 4

ans)


2017












(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours







(acircge)


Deacutebut - Fin


48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede














(acircge)


Deacutebut - Fin


266


Unis


2019












































































(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse

20 (plus de 18

ans)


2015








(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours






(acircge)


Deacutebut - Fin




2019









(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2017




(acircge)


Deacutebut - Fin


40 (4 agrave 6 ans)



















(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours









(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours






(acircge)


Deacutebut - Fin




Italie Royaume-Uni







(acircge)


Deacutebut - Fin


16 (4 agrave 9 ans)











(acircge)


Deacutebut - Fin


6 (5 agrave 10 ans)


2017





(acircge)


Deacutebut - Fin

















(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse





embryonnaires)



DONNEUR

PATIENT A TRAITER

PATIENT TRAITEacute


PATIENT TRAITEacute









(acircge)


Deacutebut - Fin


10 (16 ans et

plus)



























(acircge)


Deacutebut - Fin


22 (plus de 12

ans) non

ambulants


2019






(acircge)


Deacutebut - Fin



Australie Bulgarie


Italie Pologne

Royaume-Uni


2019





Royaume-Uni










(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours




2020




(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation








(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation



Unis













(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours













(acircge)


Deacutebut - Fin


52 (7 ans et plus)


2017







sodium







(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


France Espagne

Italie Royaume Uni








(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2015




(acircge)


Deacutebut - Fin


33 (plus de 5

ans)

































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours








(acircge)


Deacutebut - Fin



Octobre 2015



en cours

24 (plus de 4

ans)


2017












(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours







(acircge)


Deacutebut - Fin


48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede














(acircge)


Deacutebut - Fin


266


Unis


2019












































































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2017




(acircge)


Deacutebut - Fin


40 (4 agrave 6 ans)



















(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours









(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours






(acircge)


Deacutebut - Fin




Italie Royaume-Uni







(acircge)


Deacutebut - Fin


16 (4 agrave 9 ans)











(acircge)


Deacutebut - Fin


6 (5 agrave 10 ans)


2017





(acircge)


Deacutebut - Fin

















(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse





embryonnaires)



DONNEUR

PATIENT A TRAITER

PATIENT TRAITEacute


PATIENT TRAITEacute









(acircge)


Deacutebut - Fin


10 (16 ans et

plus)



























(acircge)


Deacutebut - Fin


22 (plus de 12

ans) non

ambulants


2019






(acircge)


Deacutebut - Fin



Australie Bulgarie


Italie Pologne

Royaume-Uni


2019





Royaume-Uni










(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours




2020




(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation








(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation



Unis













(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours













(acircge)


Deacutebut - Fin


52 (7 ans et plus)


2017







sodium







(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


France Espagne

Italie Royaume Uni








(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2015




(acircge)


Deacutebut - Fin


33 (plus de 5

ans)

































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours








(acircge)


Deacutebut - Fin



Octobre 2015



en cours

24 (plus de 4

ans)


2017












(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours







(acircge)


Deacutebut - Fin


48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede














(acircge)


Deacutebut - Fin


266


Unis


2019












































































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours









(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours






(acircge)


Deacutebut - Fin




Italie Royaume-Uni







(acircge)


Deacutebut - Fin


16 (4 agrave 9 ans)











(acircge)


Deacutebut - Fin


6 (5 agrave 10 ans)


2017





(acircge)


Deacutebut - Fin

















(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse





embryonnaires)



DONNEUR

PATIENT A TRAITER

PATIENT TRAITEacute


PATIENT TRAITEacute









(acircge)


Deacutebut - Fin


10 (16 ans et

plus)



























(acircge)


Deacutebut - Fin


22 (plus de 12

ans) non

ambulants


2019






(acircge)


Deacutebut - Fin



Australie Bulgarie


Italie Pologne

Royaume-Uni


2019





Royaume-Uni










(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours




2020




(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation








(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation



Unis













(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours













(acircge)


Deacutebut - Fin


52 (7 ans et plus)


2017







sodium







(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


France Espagne

Italie Royaume Uni








(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2015




(acircge)


Deacutebut - Fin


33 (plus de 5

ans)

































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours








(acircge)


Deacutebut - Fin



Octobre 2015



en cours

24 (plus de 4

ans)


2017












(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours







(acircge)


Deacutebut - Fin


48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede














(acircge)


Deacutebut - Fin


266


Unis


2019













































































(acircge)


Deacutebut - Fin


6 (5 agrave 10 ans)


2017





(acircge)


Deacutebut - Fin

















(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse





embryonnaires)



DONNEUR

PATIENT A TRAITER

PATIENT TRAITEacute


PATIENT TRAITEacute









(acircge)


Deacutebut - Fin


10 (16 ans et

plus)



























(acircge)


Deacutebut - Fin


22 (plus de 12

ans) non

ambulants


2019






(acircge)


Deacutebut - Fin



Australie Bulgarie


Italie Pologne

Royaume-Uni


2019





Royaume-Uni










(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours




2020




(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation








(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation



Unis













(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours













(acircge)


Deacutebut - Fin


52 (7 ans et plus)


2017







sodium







(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


France Espagne

Italie Royaume Uni








(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2015




(acircge)


Deacutebut - Fin


33 (plus de 5

ans)

































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours








(acircge)


Deacutebut - Fin



Octobre 2015



en cours

24 (plus de 4

ans)


2017












(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours







(acircge)


Deacutebut - Fin


48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede














(acircge)


Deacutebut - Fin


266


Unis


2019













































































(acircge)


Deacutebut - Fin


cours drsquoanalyse





embryonnaires)



DONNEUR

PATIENT A TRAITER

PATIENT TRAITEacute


PATIENT TRAITEacute









(acircge)


Deacutebut - Fin


10 (16 ans et

plus)



























(acircge)


Deacutebut - Fin


22 (plus de 12

ans) non

ambulants


2019






(acircge)


Deacutebut - Fin



Australie Bulgarie


Italie Pologne

Royaume-Uni


2019





Royaume-Uni










(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours




2020




(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation








(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation



Unis













(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours













(acircge)


Deacutebut - Fin


52 (7 ans et plus)


2017







sodium







(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


France Espagne

Italie Royaume Uni








(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2015




(acircge)


Deacutebut - Fin


33 (plus de 5

ans)

































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours








(acircge)


Deacutebut - Fin



Octobre 2015



en cours

24 (plus de 4

ans)


2017












(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours







(acircge)


Deacutebut - Fin


48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede














(acircge)


Deacutebut - Fin


266


Unis


2019












































































(acircge)


Deacutebut - Fin


10 (16 ans et

plus)



























(acircge)


Deacutebut - Fin


22 (plus de 12

ans) non

ambulants


2019






(acircge)


Deacutebut - Fin



Australie Bulgarie


Italie Pologne

Royaume-Uni


2019





Royaume-Uni










(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours




2020




(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation








(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation



Unis













(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours













(acircge)


Deacutebut - Fin


52 (7 ans et plus)


2017







sodium







(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


France Espagne

Italie Royaume Uni








(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2015




(acircge)


Deacutebut - Fin


33 (plus de 5

ans)

































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours








(acircge)


Deacutebut - Fin



Octobre 2015



en cours

24 (plus de 4

ans)


2017












(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours







(acircge)


Deacutebut - Fin


48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede














(acircge)


Deacutebut - Fin


266


Unis


2019












































































(acircge)


Deacutebut - Fin


22 (plus de 12

ans) non

ambulants


2019






(acircge)


Deacutebut - Fin



Australie Bulgarie


Italie Pologne

Royaume-Uni


2019





Royaume-Uni










(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours




2020




(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation








(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation



Unis













(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours













(acircge)


Deacutebut - Fin


52 (7 ans et plus)


2017







sodium







(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


France Espagne

Italie Royaume Uni








(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2015




(acircge)


Deacutebut - Fin


33 (plus de 5

ans)

































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours








(acircge)


Deacutebut - Fin



Octobre 2015



en cours

24 (plus de 4

ans)


2017












(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours







(acircge)


Deacutebut - Fin


48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede














(acircge)


Deacutebut - Fin


266


Unis


2019












































































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours




2020




(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation








(acircge)


Deacutebut - Fin

En preacuteparation



Unis













(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours













(acircge)


Deacutebut - Fin


52 (7 ans et plus)


2017







sodium







(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


France Espagne

Italie Royaume Uni








(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2015




(acircge)


Deacutebut - Fin


33 (plus de 5

ans)

































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours








(acircge)


Deacutebut - Fin



Octobre 2015



en cours

24 (plus de 4

ans)


2017












(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours







(acircge)


Deacutebut - Fin


48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede














(acircge)


Deacutebut - Fin


266


Unis


2019

















































































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours













(acircge)


Deacutebut - Fin


52 (7 ans et plus)


2017







sodium







(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


France Espagne

Italie Royaume Uni








(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2015




(acircge)


Deacutebut - Fin


33 (plus de 5

ans)

































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours








(acircge)


Deacutebut - Fin



Octobre 2015



en cours

24 (plus de 4

ans)


2017












(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours







(acircge)


Deacutebut - Fin


48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede














(acircge)


Deacutebut - Fin


266


Unis


2019
















































































(acircge)


Deacutebut - Fin


52 (7 ans et plus)


2017







sodium







(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


France Espagne

Italie Royaume Uni








(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2015




(acircge)


Deacutebut - Fin


33 (plus de 5

ans)

































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours








(acircge)


Deacutebut - Fin



Octobre 2015



en cours

24 (plus de 4

ans)


2017












(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours







(acircge)


Deacutebut - Fin


48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede














(acircge)


Deacutebut - Fin


266


Unis


2019












































































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours


France Espagne

Italie Royaume Uni








(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours



Septembre 2015




(acircge)


Deacutebut - Fin


33 (plus de 5

ans)

































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours








(acircge)


Deacutebut - Fin



Octobre 2015



en cours

24 (plus de 4

ans)


2017












(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours







(acircge)


Deacutebut - Fin


48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede














(acircge)


Deacutebut - Fin


266


Unis


2019



































































































(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours








(acircge)


Deacutebut - Fin



Octobre 2015



en cours

24 (plus de 4

ans)


2017












(acircge)


Deacutebut - Fin


en cours







(acircge)


Deacutebut - Fin


48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede




48 (4 agrave 6 ans)



Suegravede














(acircge)


Deacutebut - Fin


266


Unis


2019






































































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