Baclofèneetconsommationd’alcool:

quepeut-onendireen2018?

Rapportmars2018

MickaelNaassila,FrançoisPaille

SociétéFrançaised’Alcoologie

www.sfalcoologie.asso.fr

SFA–RapportBaclofènemars2018 1

Baclofèneetconsommationd’alcool:quepeut-onendireen2018?

Rapportmars2018

SociétéFrançaised’Alcoologie

M.Naassila,F.Paille

MickaelNaassila,Professeurdephysiologie,Présidentde laSociété françaised’alcoologieetdirecteurdel’unitéINSERMU1247del’UniversitédePicardieJulesVerne.E-mail:mickael.naassila@inserm.fr

François Paille, Professeur de thérapeutique, Service d’addictologie, CHU de Nancy, Vandœuvre-lès-Nancy.E-mail:f.paille@chru-nancy.fr

Lebaclofènefaitl’objetdedébatspassionnésetpassionnels.LamissiondelaSFAn’estpasdes’inscriredanscecadre,maisdefournirauxprofessionnelsetauxpatientslesdonnéesscientifiquespubliéesdefaçonàcequechacunpuissesefaireuneopinionsurcemédicamentdansletraitementdumésusaged’alcool.C’estlebutdecerapport.

Cette revue ne s’est intéressée qu’aux données d’efficacité et de tolérance du baclofène sur laconsommationd’alcool,àl’exclusiondesonrôledanslesevrage.

1.L’efficacité

Ce travail se limite aux faits et n’a retenuque les études randomisées, contrôlées endouble aveuglepour l’efficacité, seules garantes d’une objectivité suffisante. Ces études sont le gold standard pourtesterlasupérioritédutraitementcomparativementauplaceboavecunefaibleprobabilité(<5%)quelerésultatobtenusoitdûauhasard.Unerecherchesystématiquedecesétudesréaliséesaveclebaclofèneaétéfaitedanslalittératureinternationale.

Ontétéexcludecetterevuelessuivisdecohorte,essaisréalisésenouvertoucascliniques.

Seulsdesessaisbaclofèneversusplacebosontdisponibles.Iln’yapasd’étudescomparativescontredesproduitsdisposantdéjàd’uneAMM.Plusieurstableauxprésentantlestaillesd’effetrapportéesdanslesétudessurlesdifférentstraitementsactuelssontfournisenannexe.

Treizeétudescliniquescontrôléesdontlesrésultatsontétépubliésouprésentéslorsdecongrèsontétéretenues. Leurs résultats sont synthétisés dans le tableau 1 (l’étude IBIS a fait l’objet de 2 analysesséparéessurlespopulationsitaliennesetaustraliennesetaétécomptéecomme2études).

Analysesportantsurlescritèresprincipauxdejugement

Maintiendel’abstinence:

Toutescesétudesontconcernédespatientsalcoolo-dépendants

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- 3étudessontpositivessurlecritèreprincipal,àsavoirles2étudesd’Addolorato(2002,2007)àladosefaiblede30mg/jet l’étudeallemandedeMüller (2015)menéeà ladosemoyennede180mg/j(30à270mg/j).Ces3études,menéessurdepetitsnombresdepatients(total=179)ontmisenévidenceuneffetsignificatifdubaclofènesurlepourcentagedepatientsabstinentsàlafindesétudes(1à3mois).Lespourcentagesdepatientsabstinentssousbaclofèneontétérespectivementde70%-71%-68%etsousplacebode21%-29%-24%.

- 8 études sont négatives sur leur critère principal de jugement qui était le pourcentage depatients abstinents à la fin des études (3 à 6 mois), le pourcentage ou le nombre de joursd’abstinence ou le délai de 1ère rechute (Addolorato, 2010; Garbutt, 2010; Morley, 2014;Ponizovsky, 2015; Krupitsky, 2015; Beraha, 2016, Reynaud, 2017, Hauser, 2017) (total despatientsinclus=941).Lesposologiesvariaientbeaucoup,de30mg/jpourl’étudeGarbuttà180mg/j (moyenne=153mg/j) dans l’étudeReynaud. Les3 grandesétudes récemmentpubliées(Beraha, 2016; Reynaud, 2017; Hauser, 2017) ont utilisé des posologies de baclofène trèsdifférentes,sanstendanceàlasignificativitéparrapportaucritèreabstinence.

Abstinenceetréductiondeconsommation

- L’étudedeJaury(2017)sedifférenciedesprécédentepardifférentsaspects: lespatients(N=320)n’étaientpasnécessairementdépendants,n’avaientpasbesoind’êtresevrésavantlamisesousbaclofèneetsoncritèreprincipaldejugementmélangeaitlespatientsdevenusabstinentsetceuxayantfortementréduitleurconsommationjusqu’àlacatégorieàfaiblerisquedel’OMSpendantle12èmemoisdel’étude.Cecritèreétaitstatistiquementenfaveurdubaclofène:56,8%vs35,8%(RR=1,59–95%CI:1,17;2,15).Lesprincipauxcritèressecondairesdeconsommationétaientenfaveurdubaclofène,maissansatteindrelasignificativité,saufpourlamoyennedesjoursd’abstinence.

- L’étudedeLeggio(2015)avaitcommeobjectifprincipall’étudedel’efficacitédubaclofènesurlaconsommationconjointed’alcooletdetabac.Danscetteétudesurunpetitnombredepatientsquiseveutpragmatique,les30patientsincluspouvaientavoirdesobjectifsdifférentsseloncesproduits(arrêtouréduction).Lesrésultatsportantsurl’usageconjointd’alcooletdetabacontétédiscordantssurles2critèresprincipauxdejugement(abstinenceouusagedes2produits).Encequiconcernel’alcoolseul,aucunedifférencesignificativen’aétémiseenévidenceentreles groupes baclofène et placebo sur la durée de l’abstinence. Le baclofène a réduitsignificativementlepourcentagedejoursdeforteconsommationparrapportauplacebo,alorsque leplaceboadavantageréduit lepourcentagede joursdeconsommationet lenombredeverres/jdeconsommation.

- Danslesautresétudes,seulesles3quiontmontréuneefficacitésurl’abstinenceontaussimisenévidencedesdifférencesstatistiquementsignificativesauprofitdubaclofènesurdescritèressecondaires de réduction de consommation: durée d’abstinence cumulée, consommationmoyenneparjour(ennombredeverresoueng/j).Aucunedecesétudesn’amisenévidencede différence statistiquement significative par rapport au placebo sur les autres critères deconsommation évalués (pourcentage ou nombre de jours de forte consommation,consommationmoyenneparjour).

- 3méta-analysessontdisponiblesLa 1ère méta-analyse (Palpacuer, 2017) a calculé, à partir des essais cliniques disponibles aumoment de sa réalisation, la taille de l’effet de 5 molécules (nalméfène, acamprosate,naltrexone, baclofène et topiramate) sur la réduction de consommation chez des patients

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alcoolo-dépendants.Lecritèreprincipaldejugementétait laconsommationmoyenned’alcoolparjour.Lescritèresdesélectiondesarticlesétaientlessuivants:. Adultesâgésde18ansouplus. Présentantundiagnosticdetroubledel’usageet/oudedépendanceàl’alcool. Ayantmoinsde5 joursd’abstinenceavant ledébutde l’étudedans lamesureoù laméta-

analyseaconcernélespatientsnon-abstinents. Exclusion des études ayant inclus des patients avec des comorbidités physiques ou

psychologiquessystématiques. Monothérapiesseules. Etencasdedosesmultiples,seuleladoselaplusprochedeladoserecommandéeaétéprise

encompte(40mg/jpourlebaclofène)Concernantlebaclofène,4étudesontétéretenues,maisfinalement,l’analysen’aportéquesur1 étude (Addolorato, 2002)pourdes raisonsde choixméthodologiques et dedisponibilitéducritèreprincipaldejugement.Elleamisenévidenceunetailled’effetimportante(hedge’sg=-1,00.IC -1,8; -0,19)maisdont laportéeest limitéepar le faitqu’uneseuleétude (39patientsseulement suivis pendant 1 mois) a été utilisée dans l’analyse. Concernant les critèressecondairesdeconsommation,lebaclofènen’apasmontréd’efficacitésignificative:.Nombredejoursdeforteconsommation:0,03(-0,33;0,39).Nombredejoursdenonconsommation:-0,08(-0,44;0,27)

La secondeméta-analyse (PierceM, à paraître) a retenu 13 études ayant comparé le baclofène auplacebo,randomiséeendoubleaveugle,pendantuneduréed’aumoins4semaines:Addolorato,2002,Addolorato2007,Beraha,2016,Garbutt,2010,Hauser,2017,Jaury,2017,Krupitsky,2015,Leggio,2014,Morley,2014,Müller,2015,Ponizovsky,2015,Reynaud,2017). Lesdonnéesd’uneétudeaustraliennenonpubliéeontétéintégrées(Morley,NP).Lescritèresdejugementretenusétaientdescritèresd’abstinence:

- Délai de re-consommationd’alcool = nombrede jours jusqu’au1er épisodede consommationd’alcoolquellequ’ellesoit

- Pourcentagedejoursd’abstinence=pourcentagedejourssansalcoolpendantladuréedusuivi- Pourcentagedepatientsabstinentsà lafinde l’étude=patientsabstinents lorsde ladernière

évaluationsanspréjugerdecequis’estpassélorsdesévaluationsantérieures

Lesrésultatssontsynthétisésdansletableau2.

Tableau2:tailledel’effetdubaclofènesurlescritèresd’abstinence

variableEffetrelatif(95%IC)

NbdeParticipants

Nbd’études

utiliséDélaidereprised’alcool

- Délaidereprised’alcool(patientssousfaiblesdoses)

- Délaidereprised’alcool(patientssousfortesdoses)

DMS0·42(0·19-0·64)

8528

DMS0·57(0·30-0·84)

439 6

DMS0·11(-0·07-0·28)

508 3

Pourcentagedejoursd’abstinenceDMS0·21(-0·24-0·66)

457 7

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Pourcentagedepatientsabstinentsàlafindel’étude

- Pourcentagedepatientssousfaiblesdosesabstinentsàlafindel’étude

- Pourcentagedepatientssousfortesdosesabstinentsàlafindel’étude

OR1·93(1·17-3·17)

1244 8

OR2·29(0·95-5·51)

424 5

OR1·63(0·89-2·99)

874 5

DMS:différencemoyennestandardiséequireflètel’ampleurdel’effetavecparconsensus,l’ampleurdel’effetquipeutêtretenuepourfaible(0,2à<0,3),modérée(0,3à<0,8)ouimportante(>0,8).,OR:oddsratio,95%IC:95%Intervalledeconfiance

L’analyseaétécomplétéeparuneméta-régressionquiamontré,commepourlesautresmédicaments,une corrélation positive entre la taille de l’effet sur le délai de re-consommation, le pourcentage dejoursd’abstinenceetlaconsommationmoyenned’alcoolparjouravantl’inclusiondanslesétudes:uneconsommationplusimportanteétaitcorréléeàunemeilleureefficacitédubaclofène.Anoterquecettevariable explique près de la moitié de l’hétérogénéité entre les études. Les auteurs rapportent quel’effetbénéfiquedubaclofèneestsous-tenduparl’effetsignificatifdesfaiblesdosesetconcluentquelebaclofène pourrait être efficace dans le traitement des troubles de l’usage d’alcool. Cependant, lesauteursconcluentaussiquelesfortesdosesnesontpasplusefficacesquelesfaiblesdosesetlafaibletolérancedesfortesdosesestunelimitationimportante.

Une3èmeméta-analyseaétépubliéedébut2018(Rose,2018).Elleaportésur12études,presque lesmêmes que Pierce. Elle n’intègre pas l’étude Bacloville. Ellemontre un taux d’abstinence à la fin del’étude (1 an) significativement supérieur sous baclofène par rapport au placebo: OR = 2,67(95%CI:1,03;-6,93). Cependant le baclofènen’a pasmontré de supériorité significative sur les autrescritères:

. Joursdeforteconsommation:DMS=-0,26(95%CI:-0,68;0,15)

. Duréed’abstinencecumulée:DMS=0,03(95%CI:-0,10;0,15)

. Craving:DMS=-0,13(95%CI:-0,36;0,09)

. Anxiété:DMS=-0,03(95%CI:-0,24;0,18)Analysescomplémentaires

Est-cequelespatientsconsommantbeaucouprépondentmieuxaubaclofène?

Pour les autresmédicaments actuellement commercialisés (sauf disulfirame), il existeune corrélationlinéaire plus ou moins forte entre l’importance de la consommation avant traitement et la taille del’effet dumédicament. Pour le baclofène, une étude post-hoc des patients ayant une consommationforteoutrèsforteausensdel’OMS(N=215)aétéréaliséedansl’étudeReynaud.Ellemontrequesilesanalysesn’atteignenttoujourspaslasignificativitésurlescritèresdeconsommationtestés(pourcentagedepatientsabstinents,consommationmoyenneparjouretnombredejoursdeforteconsommationparmois), l’effet du baclofène semblemeilleur et s’approcher de la significativité pour la consommationmoyenne.Cependant,ilnes’agitlàqued’unetendancequi,enl’absencedesignificativitéstatistique,nepermetpasdetirerdeconclusionspourlapratiqueclinique.

Danscertainesétudesnégativeslaconsommationmoyenneavantinclusionétaitvariable:relativementfaible par rapport à celle des patients consultant habituellement pour alcoolo-dépendance dans lesétudes de Garbutt (recrutement par publicité), Ponizovsky, Reynaud, Hauser (7-9 verres/j), plusimportantedanslesétudesdeBerahaetMorley(13-15verres/j).

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Hauserarecherchéun lienentresévéritéde laconduited’alcoolisationappréciéepar l’AUDIT-Cet lesrésultats.Aucunedifférencesignificativen’aététrouvéesuraucuncritèreentre legroupedesévéritéfaibleetlegroupedesévéritéimportante.

Cependantlaméta-analysedePierceatrouvéunetellecorrélation:lebaclofèneestplusefficacechezlespatientsconsommantbeaucoupd’alcool.

Est-cequelebaclofènediminuelecraving?

Le craving est actuellement considéré comme un facteur très important de consommation et de larechute. Même si c’est un des critères de diagnostic du trouble de l’usage d’alcool, c’est aussi unconceptdifficileàappréhenderetàmesurer.Ilaétémesuréetestdisponibledans11études(N=1088patients).Deuxéchelles,l’OCDSoulaPACS,ontététrèsmajoritairementutilisées.Lecravingadiminuédemanièrestatistiquementsignificativeparrapportauplacebodans3études(Addolorato,2002,2007;Reynaud, 2017). On constate que si le baclofène est efficace pour le réduire dans les 2 étudesd’Addolorato, son évolution n’est pas différente du placebodans l’étude BACLAD alorsmêmeque lebaclofène s’est révélé supérieur au placebo pour maintenir l’abstinence. A l’inverse, le baclofène leréduit plus que le placebo dans l’étude de Reynaud (d = 0,41), sans traduction significative surl’abstinence. On notera tout de même dans cette étude que l’analyse des sous-groupes de patientsayantuneconsommationforteàtrèsforte,metenévidenceuneaugmentationdelatailledel’effetdubaclofènesurlecraving(d=0,56)parallèlementàuneaugmentationdesoneffetsurlaconsommation(qui n’atteint toutefois jamais la significativité). Une efficacité sur le craving n’est donc pas toujoursprédictivedel’efficacitésurl’abstinenceoulaconsommation.

Laméta-analysedeRosen’apasmisenévidencedediminutionducravingsignificativementsupérieuredanslegroupebaclofène:DMS=-0,13(95%CI:-0,36;0,09).

Quellessontlesrelationsentreanxiétéetbaclofène?

Cettedimensionestdisponibledans7études.ElleaétémesuréeprincipalementparleséchellesSTAI,HAM-AouHAD. Le baclofène a amélioré l’anxiété demanière statistiquement supérieure auplacebodansuneseuleétudeavecunsuivid’unmois(Addolorato,2002).Iln’yapasdedifférencesignificativedansl’autreétudepositivesurlaconsommation(Müller,2015).

En ce qui concerne l’effet du baclofène sur la consommation des patients présentant un troubleanxieux, dans une étude post hoc de la petite étude IBIS, sur 17 patients, un effet significatif dubaclofèneaétémisenévidencesurledélaiderechuteauxdosesde30et60mg/jetsurlareprisedu1er verre à la dose de 30 mg/j. Aucune différence significative n’a été observée sur les critères deconsommationchezlespatientsnonanxieux.

Existe-t-ilunerelationdose-effetouuneffetàdesdosespersonnalisées?

Cepointestparticulièrementimportantdanslamesureoùcertainseffetsindésirables,notammentleseffets sédatifs sont clairement dose-dépendants. Une telle relation a été évoquée dans différentsarticles précédemment publiés (Rolland B, 2015). Elle a été évaluée dans 2 études. Dans l’étude deMüller, il est indiqué que les doses de baclofène ne différent pas entre les patients abstinents etrechuteurs (p=0,212).Dans l’étudedeBeraha,uneanalysepost-hocn’apasmontréde relationdose-effet pendant la phase de traitement à forte dose. Cependant, lorsque l’ensemble de la durée du

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traitementestconsidérée,l’analysesuggèrequedesdosesplusélevéesdebaclofèneétaientassociéesàun délai plus long de 1ère rechute (p = 0,022). De plus, dans le groupe baclofène à fortes doses, lespatients ayant rechuté avaient des doses plus faibles de produit par rapport aux patients qui étaientrestésabstinents(84,8mg/j±6,9vs102,4mg/j±7,8–p=0,029).Enfin,dansuneétudepost-hocdelapetiteétudeIBIS,ilsembleyavoiruneréductiondunombredeverresconsommésparjour,parrapportauplacebo,dansles2groupesbaclofène,plusimportantedanslegroupe60mg/jquedanslegroupe30mg/j.

Laméta-analysedePierceaanalysécertainsrésultatsenfonctiondeladose.Qu’ils’agissedudélaidere-consommation ou du nombre de patients abstinents à la dernière visite, les résultats ne sont pasmeilleurschezlespatientsquiontététraitéspardesdosesélevées(tableau2).

Si la question de la relation dose-effet se pose clairement, celle de l’effet à des posologiespersonnaliséesquiestdifférentedelasimplerelationentredoseeteffetseposeaussi.Cettedernièrequestionn’apasétéévaluéedans laplupartdesétudesetmériterait certainementd’être considéréedanslesfutursessais.

Est-cequelebaclofèneauneffetchezlespatientscirrhotiques/porteursdevirusB/C?

L’étuded’Addoloratopubliéeen2007amontréuneefficacitésupérieureauplacebochezdespatientscirrhotiquesà ladosede30mg/j (OR=6,3;2,4-16,1).Uneétudepost-hocamontréquecerésultatétait similaire dans un petit sous-groupe de 24 patients porteurs du VHC (Leggio, 2012). Une étudepubliéeen2017sur180patientsn’apasmontréd’efficacitédubaclofènetoujoursàladosede30mg/jchezdespatientsavecunehépatiteCchronique(Hauser,2017).Plusieursétudescomplémentairessontencours.

Est-cequelebaclofèneaméliorelaqualitédevie?

Cetteimportantedimensionentermesderésultatn’estdisponiblequedans2étudesdontlesrésultatsétaientnégatifssurlescritèresdeconsommation.DanscelledePonizovsky,elleaétéappréciéeparlequality of life enjoyment and satisfaction questionnaire (Q-LES-Q) qui n’a pasmontré de différencestatistiquementsignificativeentrelegroupebaclofèneetlegroupeplaceboaprès3moisdetraitementà la dose de 50 mg/j. Dans l’étude de Reynaud, c’est l’échelle AlQol9 qui a été utilisée. Là encore,aucunedifférencesignificativen’aétéobservéeentreles2groupes.

Queconcluredel’efficacitésurlabasedetoutescesétudes?

Toutes ces études présentent des faiblesses méthodologiques à des degrés divers, notamment unnombrededonnéesmanquantessouventimportant.

Sil’onconsidèrelesétudesuneparune,lesrésultatssontglobalementdécevants,maisdiscordants,cequipeutêtreexpliquéaumoinsenpartiepardesméthodologiesdifférentes.Ainsi,lespatientsétaientdépendants ou non, sevrés d’alcool avant mise sous baclofène ou non, les consommations d’alcoolétaientd’importancevariable(allantdusimpleautriple),demêmequelesoutienpsychosocialassociéqui,lorsqu’ilestintensif(commedansl’étudehollandaiseparexemple),peutrendremoinsvisiblel’effetdumédicament. Les posologies de baclofène différaient beaucoup, de 30 à 300mg/j. Le nombre depatientsinclusvariaitaussibeaucoup,de32à320.Enfin,lescritèresdejugementétaientplusoumoins

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contraignants,allantdel’abstinencecontinuependantplusieursmoisàlaréductiondeconsommationàladernièreévaluation.

Soulignons que les études positives le sont sur tous les critères à une exceptionnotable près qui estcelledeMüller,positivesurlescritèresdeconsommationmaispassurlecraving.

Lesétudesnégativessontnégativessurtouslescritères,àuneexceptionnotableprèsquiestcelledeReynaud,négativesur lescritèresdeconsommationmaispositivesur lecraving, résultatenmiroirdeceluideMüller.Quantàl’étudedeLeggiopubliéeen2015etportantsurl’effetconjointsurl’alcooletletabac,sesrésultatsdiscordantsrendentsoninterprétationdifficile.

Si l’on regarde les résultatsde façonplusglobaleà travers les2méta-analysesdisponibles,encequiconcerne l’efficacité du baclofène sur la réduction de consommation, celle de Palpacuer ne permetaucuneconclusionpuisqu’ellen’aprisencomptequ’uneétude(39patients,suivi1mois).

En revanche,sur l’aideaumaintiende l’abstinence,celledePierce faitapparaîtreuneefficacitésur3critères:délaide reprised’une consommation,pourcentagede joursd’abstinenceetpourcentagedepatients abstinents à la fin de l’étude. La taille de l’effet est faible à modérée selon les critères.L’efficacité apparaît meilleure chez les patients ayant une consommation d’alcool importante. Il estprobable que les résultats seraient améliorés si l’on ne considérait que les patients ayant une forteconsommationd’alcooletdesposologiespersonnalisées.

2.Lesdonnéesdesécurité

Actuellementnousmanquonsencorededonnéesdesécuritésurl’utilisationdubaclofèneutiliséàfortedose surtout chez les sujets alcoolodépendants et dans les situations où les patients continuent àconsommerdel’alcooletpourcertainsenquantitéimportante.LaprescriptionhorsAMMestassociéeàunretardoumêmeuneabsencedenotificationsdesévènementsindésirables(EI)(Rollandetal2015)etpourraitdoncentrainerunesurestimationde lasécuritéetde latolérance.Lasous-notificationdesévénements indésirables (EI)aconstituéun freinà laconnaissanceduprofildesécuritédubaclofène(taux estimé de notification très faible de l’ordre de 0.5-1.3% selon le suivi nationale depharmacovigilance de 20121 ; et seuls 6 % des patients traités par baclofène dans le cadre del’alcoolodépendance seraient pris en charge via la RTU selon le CSSTRTUbaclofènede l’ANSM2). Lesessaiscliniquesdans lesquels lespopulationsdepatientsalcoolodépendants (sélectionnésnotammentencequiconcernelescomorbiditéspsychiatriquesetsomatiques)rapportentdesEIconnusetattendusquisouventdisparaissentlorsquelesdosesdebaclofènenesontplusaugmentéesvoirediminuées.DesEIgraves(EIG)sontaussirapportésdanscesessaisbiencontrôlés.D’autresétudesdanslavieréelleoudans lesquelles les patients ne sont pas sélectionnés de manière stricte rapportent un risque accrud’hospitalisationetdedécèsmaisdontl’imputabilitédubaclofènen’estpasclairementdémontrée.Lasituationest complexe car certainspatientspeuventprésenterdesEImêmeàdesdoses faiblesalorsqued’autrespeuventenprésenteràdesdosesbeaucoupplusélevée,voirenepasprésenterd’EIàcesdosesélevées(400mg).Ainsiladéterminationdedoseseuiln’estpastoujoursenvisageable(Villieretal2012).SicertainsEIdépendentdeladosedebaclofèneutilisée, l’interactionavecleseffetsdel’alcool

1Effetsindésirablesdubaclofènedansletraitementdesaddictions-SuivinationaldePharmacovigilance2012http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/264282cafe82f9e1f08323df4722fda1.pdf2Comitéscientifiquespécialisétemporaire«RTUbaclofènedansletraitementdeladépendanceàl’alcool»Séancesdu10/12/2015,08/01/2016et13/04/2016http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/a9d825c08f8607f3a04db13acd25d4aa.pdf

SFA–RapportBaclofènemars2018 8

n’estpasnonplusclairementélucidée.Certainesétudesrapportentuntauxélevéd’attrition(Flanneryetal2004)etrécemmentdesétudessurdeplusgrandespopulationsontrapportédestauxde53%d’EIpersistantset7-21,5%d’arrêtdutraitementàcausedesEI(Rigaletal2015,Rollandetal2015).

BaclofèneutilisédanslecadredesonAMMsurlaspasticité

Laplupartdespublicationscitéesdansceparagrapheconcernent l’administration intrathécaledans letraitement de la spasticité, le ou les cas de surdosage ou d’intoxication. Les EI liés au baclofènerapportésdanslalittératuresontprincipalementneurologiquesetcardiovasculaires(Haubenstocketal1983;Leeetal1992;Perryetal1998;Leungetal2006;Paulsonetal1976;Lipscombetal1980;Mayetal1983).Auniveauneurologiquelebaclofèneestundépresseurdusystèmenerveuxcentral(SNC)etpeutentraîneruncoma,desconvulsions,del’agitation,unEEGanormaletunedépressionrespiratoire(Weissenbornetal1991;Rochartetal2012; Boutteetal2006).Auniveaucardiovasculaire, il peutentraînerhypotensionouhypertensionartérielle,bradycardie,troublesdurythmeetunallongementdel’intervalle QT (Nugent et al 1986). Quelques décès associés au traitement par le baclofène sontrapportésdanslalittérature(Haubenstocketal1983;Fraseretal1991;Greenetal1999;DeGiovanniet al 2001). Des complications sérieuses comme une psychose (Kirubakaran et al 1984), unerhabdomyolyse (Mohammed&Hussain2004),des crises convulsives (Kofleretal1994; Schueleetal2005; Solaro 2006), des convulsions induites par l’arrêt du baclofène intrathécal (Ross et al 2011;Mohammed&Hussain2004;Douglasetal2005)ontaussiétérapportées.

Baclofèneetalcoolodépendance

Tout d’abord, concernant les études sur les données de sécurité du baclofène dansl’alcoolodépendance, ilest importantdeprendreencompteplusieursparamètresquipeuvent influersurlesrésultatscommeparexemple:

-l’utilisationd’unedosefixeoubienl’instaurationd’unefaibledosesuivied’unepériodedetitration(larapiditédel’augmentationdesdosespouvantalorsjouerunrôleimportant)jusqu’àdesdosesélevées

-la poursuite ou non de la consommation d’alcool (alcool et baclofène sont tous les deux desdépresseursduSNC),

-lasévéritédeladépendanceàl’alcooletlesniveauxdeconsommationavantl’initiationdutraitement

-la présence ou non de comorbidités psychiatriques ou somatiques, de la consommation ou nond’autresdrogues.Cesfacteurssontimportantspuisquedanslamajoritédesessaiscliniqueslespatientsprésentantdescomorbidités(sévèresounon)nesontpasinclus,etlesrésultatsdesécuritésontdoncconditionnés par les populations étudiées. Cela peut expliquer les différences entre certaines études(par exemple l’essai BACLOVILLE où les patients présentant des comorbiditésmême sévères ont étéinclusouencorel’étudedel’ANSM(2017)réalisée«danslavraievie»).

-lademi-viedubaclofènen’estpasmodifiéechez lespatientsalcoolodépendants(5.6h) (Marsotetal2014).Par contre, lesparamètresdepharmacocinétiqueaprèsadministrationde30à240mg/jourdebaclofène)présententunegrandevariabilitéinter-individuelle:56%pourlaclairanceestiméeet68.3%pourlevolumededistributionestimé(Marsotetal2014).

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Ilestimportantdegarderàl’espritlanotiond’imputabilitéetdoncdecausalitéentreletraitementparlebaclofèneet l’évènement indésirable(EI)observéqui lorsqu’elleestcertainepermetainsideparlerd’effet secondaire. Un des enjeux actuels est donc de démontrer l’imputabilité du baclofène dansl’apparition des EI et notamment des EIG (Rolland et al 2016, 2017). Desméthodologies et analysesélaboréesexistentdanslesétudesvisantàdémontrerl’imputabilité.

Il est aussi important de tenir compte du groupeplacebo (PB), car il est très courant d’observer unefréquence élevée d’EI (par exemple: troubles du sommeil, diarrhée, etc) chez le groupe de patientstraitésaveclePB.Ainsi,dansl’étudeALPADIR(Reynaudetal2017),plusde90%despatientsdechaquegroupeontprésentéunEI(96,8%pourlebaclofèneet91,8%pourlePB).

Concernant l’interaction entre l’alcool et le baclofène, une hypothèse de substitution partielle a étéproposéemaisresteunsujetàcontroverse(Pastoretal2013).L’hypothèsedelasubstitutionprovientdu fait que l’exposition aiguë ou chronique à l’alcool est connue pour modifier la transmissiongabaergique et notamment les récepteurs GABAA et GABAB. L’alcool modifie le fonctionnement denombreux récepteurs de neurotransmetteurs mais à l’heure actuelle c’est le récepteur GABAA dontl’activité estmodifiéedès le premier verre (dès les plus faibles concentrations d’alcool, de l’ordrede3mM)(Olsenetal2007).LerécepteurGABABétant lacibleprincipaledubaclofèneilestenvisageableque certains effets comportementaux (sédation) ou bien subjectifs (craving) puissent, au moins enpartie,s’expliquerparcettehypothèsedesubstitution.Cependantleseffetsdel’alcooletdubaclofènesont aussi relayés par lamodification de l’activité d’autres systèmes de neurotransmission suggérantainsi une interaction pharmacodynamique plutôt qu’une simple substitution partielle. Une étude enlaboratoires’est intéresséeà lasécuritédubaclofèneà ladosede80mgcombinéeàune intoxicationalcoolique(0.75g/kgetalcoolémiede1.5g/l)chez18«buveurssociauxavecdesfortesconsommations» non dépendants (Evans et al 2009). Cette étude a démontré que le baclofène seul ou combiné àl’alcool entraîne seulement une augmentation modeste de la fréquence cardiaque et de la tensionartérielleetaucunEI.Lebaclofènen’apasmodifié lecravingpour l’alcool, leseffetssubjectifspositifsinduitspar l’alcoolet lesperformancescognitives (mémoire immédiate)dessujets (Evansetal2009).Uneétudeplusrécente(Farokhniaetal2017),endoubleaveugleetrandomisée,menéeenlaboratoiresur 34 sujets alcoolodépendants présentant un niveau élevé d’anxiété (trait) a mesuré les effets del’alcool et du baclofène. Dans cette étude, le traitement pendant aumoins 8 jours par le baclofène(30mg/jour) a augmenté les effets subjectifs induits par la consommation d’alcool (la sensationd’intoxication)etaaussimodifiélesparamètresphysiologiquescardiaques.

L’alcoolet lebaclofènesonttouslesdeuxdesdépresseursduSNC, ilestdoncnormaldes’inquiéteràproposduproblèmedesécuritéposéparl’utilisationdubaclofène(Sinclairetal2016)surtoutlorsqueledosage peut atteindre 300mg/jour et que le principal EI observé estla sédation qui a montré êtredépendant de la dose (Rolland et al 2015). Cependant les relations entre les doses de baclofène etd’alcool sur l’incidence des EI sont complexes. Rolland et al (2015) démontrent dans leur étudeprospective(253patients)surlasédationquelacombinaisonbaclofèneetalcoolpotentialiseleureffetdans l’induction de cet EI mais que c’est plutôt la grande quantité d’alcool (consommation d’alcoolhebdomadairemoyenne>35verresstandards)associéeàdesfaiblesdosesdebaclofènequiprésenteleplus de risque d’induire cet EI comparativement à la combinaison de fortes de doses de baclofèneassociéesàunefaiblequantitéd’alcool.

Danslesétudesàhautesdosesdebaclofène,lesEIprincipauxsontlafatigue,lestroublesdusommeiletles vertiges. D’autres études rapportent une désinhibition comportementale avec des symptômes

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maniaques(Geoffroyetal2014),desapnéesdusommeil(Olivieretal2016)etdesacouphènes(Auffretetal2014;Rigaletal2015;Reynaudetal2017).Lessymptômesmaniaquessontsurvenusenphased’augmentationdubaclofèneà ladosed’environ160mg/jouretont rapidement régresséà l’arrêtdubaclofènechezunpatientsansantécédentspsychiatriques(Geoffroyetal2014).Lesacouphènessontsurvenus après 3 à 4 mois de traitement et lorsque les sujets ont atteint des doses élevées 180-210mg/jour; et les symptômes ont persisté jusqu’à réduire les doses à 60-90mg/jour (Auffret et al2014).Lesautresrisquesconcernentlesyndromedesevrageincluantlescrisesconvulsives,confusion,agitation (Akosile et al 2015; Rolland et al 2012, 2014; Green et al 1999; Hyser et al 1984), unmésusagevoireuneaddictionaubaclofène(Akosileetal2015,Ghoshetal2017),unœdème(Benceetal 2013), undeliriumà l’arrêt tropbrutal de la prisedebaclofène (Franchitto et al. 2014, Kapil et al.2014) voire le suicide par intoxication au baclofène (Pape et al 2014, Holla et al 2015). Concernantl’œdème, il a été constaté à des doses variables de baclofène de 75mg/jour (associé à uneconsommationd’alcoolde70g/jour),de250mg/jour(associéàuneconsommationd’alcoolde40g/jour)etde120mg/jour(associéàuneconsommationd’alcoolde80g/jour)(Benceetal2013).Lesyndromedesevrageaubaclofèneestdifficileàdistinguerdusyndromedesevrageà l’alcoolvoiredeceluidesbenzodiazépines.Rollandet al (2014) rapportentque c’est la levéedes symptômesde sevragepar laréintroductiondebaclofènequisignelesevragespécifiquementaubaclofène.DemanièreintéressanteRolland et al (2012) rapportent un cas présentant des crises convulsives qui sont associées à uneconsommation d’alcool élevée (environ 160g/jour alors qu’elle était réduite pendant plusieurssemaines: environ 50g/jour) et à une dose maximale de baclofène de 240mg/jour atteinte par lepatient.

Dans les essais cliniques sur l’alcoolodépendance, les données de sécurité sont disponibles pour desdosestrèsvariablesdebaclofène:

-faibles 30mg/jour pour certaines (Krupitsky et al 1993; Addolorato et al 2000, 2002, 2006, 2007;Flanneryetal2004;Garbuttetal2010;Hauseretal2017)à

-moyennes50-80mg/jour(Leggioetal2014;Krupitskyetal2015;Ponizovskyetal2015)

-élevées(150-270mg/jour)(Ameisen2005;Mulleretal2015;Reynaudetal2017;Beharaetal2016).

Etudesoùlebaclofèneestutiliséàfaibledose

L’étudeaméricainedeGarbuttetal(2010)atestél’efficacitédubaclofènesurlaréductiondunombrede joursde forte consommationà ladosede30mg/jour sur12 semaineset a fournidesdonnéesdesécuritéchez40patients.LesEIrapportéssontrelativementpeunombreuxetsansdifférenceentrelesgroupesbaclofène(BACLO)etplacebo(PB).Ilscomprennentlasomnolence(BACLO:28%,PB:10%)etdesmauxdetête(BACLO:3%,PB:10%).

L’étudeisraéliennedePonizovskyetal(2015)rapportedesdonnéesdesécuritédansunepopulationde32 patients traités à la dose de 50mg/jour de baclofène pendant 12 semaines. Les EI rapportés sontrelativement peu nombreux et sans différence entre les groupes BACLO et PB. Ils comprennent lasomnolence (2 patients du groupe BACLO: 5%, 3 patients du groupe PB: 8%) et des maux de tête(BACLO:3%,PB:3%).

L’étudeaméricainedeHauseretal(2017)atestél’efficacitédubaclofènesurl’abstinenceàladosede30mg/jour sur 12 semaines et a fourni des données de sécurité chez 87 patients. Les deux seuls EI

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significativementplusfréquentsdans legroupeBACLOétaient l’engourdissement(BACLO:12.6%,PB:1.1%)etleséruptionscutanées(BACLO:9.2%,PB:3.3%).

L’étude australienne de Morley et al (2014) a testé l’efficacité du baclofène sur la réduction de laconsommationàladosede30et60mg/joursur12semainesetafournidesdonnéesdesécuritéchez28 patients. L’EI principal rapporté est la somnolence dans tous les groupes (dont PB; 19% sansdifférencesignificative).

Baclofèneutiliséàdoseélevéedansunobjectifd’abstinence

Dansl’étudefrançaiseALPADIR(Reynaudetal2017)oùl’objectifétaitl’abstinenceladosecibleétaitde180mg/jour(atteintepar65.6%despatients,dosemoyenne153.5mg/jouret67%despatientsavaientau moins 160mg/j) à atteindre après une période de 7 semaines de titration et une période demaintenancede17semaines.Lespatientsdevaientêtreabstinents3à14joursavantlarandomisation.Les patients présentant un risque suicidaire ou un antécédent de tentative de suicide, uneencéphalopathiehépatique, des troubles psychiatriques sévères (schizophrénie et troubles bipolaires)n’ontpasétéinclus.Lesdonnéesdesécuritéontconcerné316patients(BACLOn=157etPBn=159)etunnombre total d’EI de 2108dont 59%ont concerné le groupeBACLOet principalement les SystemOrganClass(SOC):affectionsdusystèmenerveux,affectionspsychiatriquesettroublesgénérauxetdusite d’administration. Le nombre d’EI était de 1245 dans le groupe BACLO et 863 dans le groupe PB(dont 672et 342 étaient directement liés au traitement respectivement). Les EI les plus communsetprésents dans les deux groupes (BACLO et PB) mais avec une plus grande incidence dans le groupeBACLO étaient: somnolence (BACLO: 46.5%, PB: 24.5%), troubles du sommeil (BACLO: 38.8%, PB:30.8%),asthénie(BACLO:38.2%,PB:34%)etvertiges(BACLO:29.9%,PB:12.6%).LesautresEIlesplusfréquents et avec le plus de différence entre les deux groupes concernaient: paresthésie (BACLO:16.6%,PB:4.4%)etacouphènes(BACLO:11.5%,PB:1.9%).LamajoritédesEIestapparuependantlapériode de titration et a continué pendant toute la phase du traitement sauf pour l’anxiété qui aaugmentédansletempsdanslegroupeBACLO.Selonlesinvestigateurs46%desEIn’étaientpascausésparlebaclofène.Vingtpatientsrecevantlebaclofèneet26leplaceboontprésentédesEIgraves(EIG)(BACLO:40EIGdont14liésautraitementetPB:43EIGdont11liésautraitement)mais70%decesEIGn’étaientpasliésautraitementselonles investigateurs(30%sontdoncliésautraitement).LesEIGlesplus fréquents concernaient l’hospitalisation pour sevrage alcool (BACLO: 9, PB: 11), les chutes(BACLO: 4, PB: 2), l’idéation suicidaire (BACLO: 1, PB: 4), la dépression (BACLO: 3, PB: 3) et lesurdosage(BACLO:3).

Dans l’étude allemande BACLAD (Müller et al 2015) où l’objectif était l’abstinence avec des dosesélevées de baclofène (30-270mg/jour, dosemoyenne 180mg/jour, haut dosage pendant 12 semainesaprèsunmaximumde4semainesdetitration)lesrésultatsontdémontréunetoléranceacceptabledubaclofène(mêmechezlespatientsayantrechuté)avecaucunEIG.Avantlarandomisationlespatientsont été sevrés pendant une à trois semaines (ambulatoire ou hôpital). Les patients présentant descomorbiditéspsychiatriquesouneurologiquesoudesantécédentsd’épilepsien’ontpasété inclus.Lesdonnéesdesécuritéetdetoléranceontconcernéunnombretotalfaiblede56patients(BACLO:28etPB: 28). La seule différence significative d’intérêt entre les deux groupes concernait les vertiges(BACLO:17.0%,PB:0%).LesautresdifférencesavecuneplusgrandeincidencedanslegroupeBACLO(maissansatteindrelasignificativité)concernaient:lafatigue(BACLO:46.4%,PB:25%),lestroublesdusommeil (BACLO: 32.1%, PB: 14.3%), l’asthénie (BACLO: 21.4%, PB: 10.7%), les troubles visuels(BACLO:17.9%,PB:7.1%),desfasciculations(BACLO:14.3%,PB:3.6%),leshospitalisationsd’urgence

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(BACLO: 14.3%, PB: 0%) et les paresthésies (BACLO: 10.7%, PB: 0%). Deux patients ont arrêté letraitementparlebaclofènepourcausedefatigue.Al’arrêtdutraitementaucunpatientn’arapportédecravingoudesymptômesdesevrage.

Dans l’étudehollandaisedeBeharaetal (2016), l’objectifétait l’abstinenceavecdesdosesélevéesdebaclofène (un groupe 31 patients à 30mg/jour et un autre jusqu’à 150mg/jour dans lequel 9 des 58patients(15.5%ontatteint150mg/jouravecunedosemoyennede93.6mg/jour)pendant10semainesaprès 6 semaines de titration. Les patients présentant des comorbidités addictives et psychiatriques(autresquedépression,anxiétéettroublesbipolaires),descomorbiditéssomatiquessévères(Parkinson,ulcèreestomacetduodénum,maladiecérébro-vasculaire,insuffisancerespiratoirerénaleouhépatiqueet épilepsie) et un risque de suicide n’ont pas été inclus. Les EI les plus fréquents et décrits commemodérés à sévères par les auteurs ont concerné la fatigue, l’endormissement, la somnolence, lesvertiges et la xérostomie (bouche sèche), respectivement 38%, 36.2%, 29.3%, 19% et 21% dans legroupeBACLOàlaplusfortedose;respectivement22.6%,25.8%,25.8%,19.4%et6.5%danslegroupeBACLOàlaplusfaibledoseetrespectivement17.7%,17.7%,16.1%,3.2%et1.6%danslegroupePB.LesEIfatigue,somnolenceetxérostomiesontplusfréquentsàlaplusfortedosedebaclofène.UnEIGliéaubaclofène est rapporté dans le groupe à 150mg/jour, il s’agit d’une hospitalisation pour cause deconstipation. Trois patients (4.8%) du groupe PB ont quitté l’étude pour cause d’EI et 4 (6.8%) et 2(6.5%)respectivementdanslesgroupesàforteetfaibledosedebaclofène.Lesauteursconcluentquelaplupartdespatientsn’ontpasbientolérélesdosagessupérieursà100mg/jouretn’ontdoncpasatteintladosemaximale.Lesauteursindiquentaussiquelespatientsetaussilescliniciensquiontparticipéàl’étudeontpeut-êtreété trop sensibilisésauxEIetqu’il seraitenvisageabledepoursuivre la titrationdansuncertainsous-groupedepatientspourdépasserlesEImodérés.Lesauteursn’ontpasobservédesignesdesevrageàl’arrêtdubaclofène.

Uneétuderétrospectivefrançaise(Rigaletal2015)sur116patientsrecrutés(sur146«éligibles»)enmédecinegénéraleettraitéspar lebaclofèneàfortesdosesrapportedesdonnéesdetoléranceaprèsun suivi d’un an chez 78% des patients qui ont présenté au moins un EI (moyenne de 2.8±2.7 EI /patient). L’EI le plus fréquent concernait les troubles du cycle veille-sommeil (somnolence, asthénie,insomnie) chez 63%des patients. Le premier EI intervenait à la dosemoyennede83±57mg/jour. Lestroubles urinaires et de la vigilance sont ceux qui apparaissaient aux plus faibles doses de baclofène(<90mg/jour)alorsquelesacouphènes,l’hyperhidroseetladiarrhéeapparaissaientauxfortesdosesdebaclofène. Les EI persistants concernaient principalement l’hyperhidrose et la vigilance chez 53% despatients. Trois patients ont été hospitalisés pour mésusage du baclofène: hallucinations aprèssurdosagechez2patients (prisede400-500mg)et syndromedesevragedubaclofènechezunautre(180mg/jour).Sept%despatientsontarrêtéletraitementpourcaused’EI(troublesdelavigilanceoudépression) à un dosage inférieur à 90mg/jour. Vingt% des patients ont présenté des troubles de lamémoire,deconcentrationetdelavigilance(àdesdosesvariables30-270mg/jour).L’augmentationdesdoses de baclofène a été suspendue pour 10 patients (à des doses variables 30-240mg/jour),majoritairementpourcausedeparesthésieetacouphènes.Les femmesontprésentéplusd’EIque leshommes(hommes:2.3±1.7;femmes:3.5±2.7)etontétéplusnombreusesàsuspendrel’augmentationdes doses de baclofène (26 versus 9). Les auteurs de cette étude qui présente de nombreuseslimitationsconcluentsurlefaitquelesEIsontnombreux,peuventapparaîtreàfaibledoseetpeuventêtredangereux.

A la différence des études précédentes, l’étude française BACLOVILLE avait pour objectif principal dedémontrer l’efficacité de doses fortes de baclofène mais dans un objectif de réduction de laconsommation d’alcool. Les résultats de l’étude française BACLOVILLE (encore non publiés) ont été

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présentésàdenombreuxcongrèsen2016et2017,ils’agitd’uneétuderéaliséechezdespatientssuivisenmédecinegénérale/CSAPAettraitésavecdubaclofène(dosemédianede180mg/jour,min15etmax420)pendantunan.C’estuneétuderandomisée,endoubleaveugleetcontreplacebomaisuncertainnombredepatientsapendantl’étudereçulebaclofèneenouvert(19danslegroupePBet60danslegroupeBACLO).Lespatientsprésentantunecomorbiditépsychiatriquesévèren’ontpasétéinclus.Lesdonnées de sécurité ont concerné 253 patients dans le groupe BACLO et 158 pour le PB. Les EIGconcernaient38%et23%,respectivementdanslesgroupesBACLOetPBetlesEIGpotentiellementliésautraitementselonlesauteursconcernaient16%et3%,respectivementdanslesgroupesBACLOetPB.Les EI rapportés dans le groupe BACLO avec une différence significative avec le groupe PB étaient:somnolence(BACLO:56.1%,PB:41.8%),asthénie(BACLO:48.9%,PB:32.9%),vertiges(BACLO:35%,PB:19.6%), (BACLO:46.4%,PB:25%),paresthésie (BACLO:27.4%,PB:17.7%),acouphènes(BACLO:22.4%,PB:12.7%)etfasciculations(BACLO:6.3%,PB:1.9%).Ilyeu7décèsdanslegroupeBACLOet3décèsdanslegroupePB.

Baclofènechezlespatientscirrhotiques

Lebaclofèneestfaiblementmétaboliséparlefoie(environ15%)etilestessentiellementexcrétésousforme non-modifiée au niveau rénal (environ 85%), ce qui explique qu’il a été proposé comme uneoption intéressante chez les patients alcoolodépendants cirrhotiques (présentant une dysfonctionhépatique)(Addoloratoetal.2007)maisdanscetessaiitalienladosedebaclofèneétaitde30mg/jouret la population a été soigneusement sélectionnée n’incluant pas les patients présentant diabète,encéphalopathiehépatique,comorbiditéspsychiatriquesetusaged’autresdrogues. Danscetteétude42 patients ont reçu du baclofène à la dose de 30mg/jour pendant 12 semaines dans un objectifd’abstinence.LesEIrapportéssontmineurs:mauxdetête(BACLO:4,PB:4),fatigue(BACLO:1,PB:1),vertiges (BACLO: 2, PB: 1) et somnolence (BACLO: 1, PB: 0). Dans une étude française(observationnelle,ouverteetprospective,sansgroupetémoin)plusrécenteetconcernant100patientsdont 65 cirrhotiques, le baclofène a été testé à la dose moyenne de 40mg/jour (extrêmes 30-120mg/jour)sur laréductionde laconsommationd’alcool (oud’obteniroudemaintenir l’abstinence)(Barrault et al 2017).Unpatient a atteint la dosemaximalede240mg/jour et 8patients ont reçu aumoins120mg/jourdontlamoitiéétaitcirrhotiqueLespatientsprésentantuneépilepsienoncontrôlée,une encéphalopathie hépatique et une insuffisance rénale n’ont pas été inclus. La tolérance étaitacceptable, aucun abus de baclofène ou de surdosage n’a été rapporté. Aucun IEG n’a été rapportételles que encéphalopathie hépatique, détérioration de la fonction hépatique ou insuffisance rénale.DeuxcasdemortalitédanslegroupeBACLOsontrapportés:unprésentaituneHAAsévèreavantles3mois et un autre un carcinome oesophagien. Les EI concernaient 12 patients (28%): vertiges (5) etsomnolence(7)etsesontaméliorésavecladiminutiondeladose.Aucuncasdesyndromedesevrageliéàl’arrêtdubaclofènen’estrapportéetunpatientaarrêtéletraitementpourraisond’hyperhidrose.Dansuneautreétudeobservationnelleanglaiselesrésultatsdesécuritésontrapportéssurunecohortede 219 patients dont 186 (98%des éligibles) et 113 (74%des éligibles) ont été suivis à 3 et 12moisrespectivement (Owens et al 2017). Dans cette étude, les patients inclus présentaient une maladiealcoolique du foie où étaient à risques de présenter des dommages hépatiques à cause de leurconsommation d’alcool: cirrhose (37.5%), maladie alcoolique du foie non-cirrhotique (22.8%) et lesautres présentaient une biochimie hépatique anormale, étaient identifiés comme à risque dedévelopperdesdommageshépatiquesaveclapoursuitedelaconsommationd’alcooletlestraitementsprécédents avec l’acamprosate ou la naltrexone avaient échoué sur le maintien de l’abstinence. Lespatientsontreçulebaclofèneàladosede30mg/jourpuiscettedoseaétéaugmentéeprogressivement

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jusqu’à 90mg/jour chez certains patients en fonctionde la tolérance et de la réponse.Dix-huit décèssont rapportés dans cette étude, dont 10 présentaient des complications de leur cirrhose et les 8autres: traumatismes/blessures non accidentelles, intoxication à la cocaïne ou l’alcool, cancerpulmonaire.Lesauteursindiquentquesurlapopulationentière,ilyaeuunseulEIentraînantl’arrêtdutraitementdûàdessymptômesconfusionnelsquiontcesséàl’arrêtdutraitement.Quelquespatientsont présenté des EI mineurs et transitoires comprenant: douleurs musculaires et nausées etincontinenceurinairedueaustress;etontchoisidecontinuerleurtraitement.

Baclofènechezlespatientsprésentantdescomorbiditéspsychiatriques

L’étudepubliéeparRollandetal (2015) surunepopulationde23sujetsavec troubledepersonnalitéborderline (TPB) a révélé que les sujets avec TPB ont significativement plus d’EIG que les patientstémoins(alcoolodépendantssansantécédentspsychiatriques)(65.2%versus6.5%),qu’ilsarrêtentplusleur traitementen raisond’unEI(52.2%versus8.6%)etqu’ils ont aussi unnombrede joursde forteconsommationaucoursdusuiviplusélevé(74.3%versus41.7%).Mêmesi l’imputabilitédubaclofènen’estpasclairementétablie,lespatientsavecTPBprésententdoncplusdeproblèmesdesécuritéetunemoinsbonneefficacitéconcernantlaréductiondelaconsommationd’alcool(Rollandetal2015).

L’administrationdebaclofènechez lespatientsprésentantdescomorbiditéspsychiatriqueset/ouunehistoiredetentativesdesuicidedoitêtreévaluéedemanièrecritique(Franchittoetal2014).

Autresdonnéesdesécuritédisponibles

D’autres études sont disponibles mais doivent être prises en compte avec toutes les limitations etproblèmesméthodologiquesinhérentsautyped’étudeetd’analysedesdonnées.

Uneétude rétrospective (janvier2008àdécembre2013) françaiseaété réaliséepar lesneuf centresantipoisonàlademandedesautoritéssanitairesnationales(Pelissieretal2017).Cetteétudeaanalysé294 cas d’exposition au baclofène dans une population de sujets alcoolodépendants dont 220 ontprésenté une tentative de suicide par intoxication médicamenteuse avec le baclofène et 74 ont étéexposés au baclofène de manière non intentionnelle. La dose moyenne ingérée supposée était plusélevée chez les patients qui ont fait une tentative de suicide (480.7mg versus 192.5mg). 21.8% desexpositions intentionnelle concernait le baclofène seul, 71.7% avaient co-ingéré d’autres substances:benzodiazépines (47.3%), alcool (46.9%) et drogues illicites (1.9%). Les comorbidités psychiatriques(50.4%)étaientplusfréquentesdanslegroupedestentativesdesuicide.Neufdécèssontobservésmaisleliendecausalitéaveclebaclofènen’estpasclairementdémontré.

Uneautreétuderétrospective(janvier2008àmars2014)dumêmetypemaisconcernantlesdonnéesde l’ouest de la France rapporte des données sur une population de 111 cas d’intoxication par lebaclofène (Boelsetal2017). Cetteétudealerte sur le faitque les casd’intoxicationpar lebaclofènesontenaugmentationavec0.3caspour1000detouslescasd’intoxicationvolontaireen2008à15caspour1000en2013.Cetteétuderévèleuneaugmentationdunombredecasd’intoxicationsévèreparlebaclofène.46casontconcernéunehautesévéritéetcomprenait4décès.Lasévéritéétaitassociéeavecla présencede troubles psychiatriques (OR=2.9). Parmi les 111 cas, les autres substances co-ingéréesétaient: anxiolytiques/hypnotiques (60), alcool (34), antidépresseurs (27), autres (24), analgésiques(17),neuroleptiques(17),droguesillicites/TSO(10)etanti-épileptiques(10).

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Le rapport de l’ANSM-Cnamts-INSERM de 2017 révèle les données d’une étude sur l’usage, lapersistance et la sécurité du baclofène (entre le 1er janvier 2009 et le 31 décembre 2015) grâce àl’utilisation de plusieurs banques de données (Système national d'information inter-régimes del'Assurance maladie (SNIIRAM), Programme de médicalisation des systèmes d'information (PMSI;hospitalisations) et Centre d'épidémiologie sur les causes médicales décès (CépiDC). De manièreintéressantelesdonnéesdesécuritédubaclofèneontétécomparéesaveccellesdesautrestraitementsde l’alcoolodépendance (naltrexone,acamprosate,nalméfèneetdisulfiram).Mêmesi ce typed’étudeprésente de nombreuses limites (type de données, ajustement des données, comparabilité desdifférentsgroupesétudiés…)ils’agiticidedonnéesissuesdel’utilisationdebaclofèneenvieréelle.Lapopulation était constituée par 213 000 sujets avec une «instauration de baclofène prescrit pour desupposés problèmes d’alcool», indemnes de comorbidités sérieuses. Il s’agit une population plusféminine et moins défavorisée que celles des autres traitements et pour évaluer la dose reçue debaclofène seuls lespatientsayanteuaumoinsdeuxdélivrancesdu traitementontété considérés. Lerapportmet en avant un profil de sécurité «préoccupant» avec un risque accru d’hospitalisation etsurtoutdedécèsparrapportauxautrestraitementsetquiaugmenteavecladosedebaclofène:

Risquehospitalisation Risquedécès<75mg/j +9% (<30mg/j), +12% (30-

75mg/j)(infarctusdumyocarde)

≥75mg/jet≤180mg/j +15% (intoxications paranti-épileptiques, sédatifs,hypnotiques,antiparkinsoniens, anti-diurétiquesetautres)

×1.5

>180mg/j +46% (épilepsie, maladiesinfectieusesetparasitaires),116 hospitalisationssupplémentaires pour 1000personnes-années exposées(par rapport aux autrestraitements)

×2.27 (intoxications,épilepsie,mortinexpliquée),10 morts supplémentairespour 1000 personnes-annéesexposées (par rapport auxautrestraitements)

Lerisquededécèsparauto-intoxicationpardesmédicamentsetsubstancesbiologiquesestaugmentéetdépenddeladosedebaclofène.Lerisqued’hospitalisationn’estquefaiblementaugmentéjusqu’àladosede180mg/jouretlerisquedesuicideengénéral(tousmoyens)n’estpasaugmenté.Unrisquededécès correspondant à une mort inexpliquée est augmenté avec la dose de baclofène. Entre 30 et75mg/jour le risque de décès par maladie de l’appareil circulatoire et notamment par infarctus dumyocardeestaugmenté.

Cesdonnéesontamenél’ANSMàengagerenjuillet2017unerévisiondelaRTUetàdéciderdeneplusautoriser des doses supérieures à 80mg/jour. Il faut noter que les doses élevées de baclofène neconcernent qu’une faible proportion de patients. Ainsi, le rapport ANSM-Cnamts-INSERM de 2017souligne que 3% des patients recevaient des doses >80mg/jour en 2015 et seulement 1% étaientconcernésparl’utilisationdedoses>180mg.

Lesdonnéesactuellementdisponiblesconcernantlasécuritéappellentàlaplusgrandeprudencedansuncontexteoùestobservéunrisqued’intoxication,d’épilepsieetdemortinexpliquéequis’accroîtavecladosedebaclofène.

SFA–RapportBaclofènemars2018 16

3.Conclusion

Concernant les études d’efficacité, compte-tenu de l’environnementmédiatique du baclofène, seuleslesdonnées issuesdesétudescontrôléesetrandomiséesendouble-aveugleontétéretenues.Pour latolérance, toutes les études disponibles ont été retenues. Cependant ces études souffrent de biaisméthodologiquesdivers.

D’abord, les données produites sont discordantes. Il s’agit souvent d’études réalisées sur un faiblenombredesujets.Lesposologiesdebaclofènesontdiverses,comprisesentre30mg/jet300mg/j.Lesschémas d’utilisation ne correspondent guère à l’utilisation qui est faite en pratique du baclofène(posologie,répartitiondesdoses…).

Entermesdetolérance,ondispose,outredesdonnéesdesessaiscontrôlés,desdonnéesdecohortesetdepharmacovigilance.Làencoreilsubsisteunflou.Sibeaucoupd’étudessontrassurantes,certainesdeces données constituent des signaux d’alerte sans que l’imputabilité du baclofène ait été clairementétablie.

Autotal,ilestàcemomentencoredifficiled’établirlerapportbénéfice/risquedubaclofènedemanièrefiable et deproposerdes conclusions clairesquant à sonutilisationpratique, enparticulier en cequiconcerne les profils de patients susceptibles de mieux répondre à ce traitement (si l’on exceptel’importance de la consommation d’alcool), et les posologies. Son utilisation devrait se faire souscouvertd’unesurveillancerapprochéeetchez lespatientspour lesquels lestraitementsmieuxtolérésont échoué. Lorsque les études rapportent des résultats positifs, la taille de l’effet est en général dumêmeordredegrandeurquecelledesautrestraitementsactuels.Vul’étatactueldesconnaissanceslerapportbénéfice/risquedubaclofèneestfaiblevoiretrèsmodéré.

LaSFAdemandedonc:

- Quelesconnaissancesscientifiquessurlebaclofènesoientamélioréesdefaçonnondiscutablepar un essai clinique construit à partir des connaissances accumulées sur cemédicament, etmenédanslesmeilleuresconditionsméthodologiquesprécisantclairementlapopulationcible,les indications, lesposologies, lespossibilitésdepersonnalisationdu traitement, sadurée, lescritères de jugement, les méthodes utilisées pour la gestion des données manquantes, lesméthodologies statistiques utilisées, l’existence ou non de patients répondeurs… de façon àpermettredesconclusionsfiablesetsolides.Cetessaidevraapporterlesréponsesscientifiquesconcrètesindispensablesàuneutilisationbaséesurlespreuvesetraisonnée.

- Que les connaissances soient également améliorées en ce qui concerne la tolérance dubaclofène.

Liensd’intérêtsduProfesseurPaille:Essaiscliniques:LundbeckInterventionsponctuelle:activitésdeconseilpourD&APharma,Ethypharm,Indivior,LundbeckConférences:invitationsenqualitéd’intervenantparIndivior,Lundbeck,MerckSeronoConférences:invitationsenqualitéd’auditeurparLundbeck

Liensd’intérêtsduProfesseurNaassila:Recherchefondamentale:BioprojetBiotech,Theranexus,Biocodex,SATTSud-EstConférences:invitationsenqualitéd’intervenantparIndivior,Lundbeck,MerckSeronoConférences:invitationsenqualitéd’auditeurparBoucharaRecordati

ListedesétudescontrôléesendoubleaveugleconcernantlebaclofèneAuteur Profil Nombre Conso/j Abstinence Posologie Durée Patientsayant Critèreprincipal p Critères p Etudes p

despatients depatients avant avant terminél'étude dejugement secondaires sousgroupesinclus traitement traitement

AddoloratoG Dépendants 39 Pasprécisé Verres/j2002 DSM-IV Verres/j Abstinence B=<0,5

B=20 B=17,6±7,5v Non 30mg/j 1mois B=17 %depatients P=3,5 <0,005P=19 P=10,7±6,7v P=11 abstinents

B=70% Craving(OCDS) <0,05P=21,1% <0,005

Anxiété(STAI) <0,05Duréeabstinence

cumuléeB=19,6±2,6P=6,3±2,4 <0,005

AddoloratoG Dépendants 84 3-4j 30mg/j 3mois %depatients Duréeabstinence Etudeposthoc2007 DSM-IV abstinents cumulée chezlespatients

Cirrhotiques B=42 B=36 B=71% B=62,8±5.4 porteursduVHCP=42 P=29 P=29% 0,0001 P=30.8±5.5 0,001 (N=24)

OR=6.3(2.4-16.1) RésultatsCraving(OCDS) 0,0004 similaires

danscesous-groupesurle%depatientsabstinents

83,3vs25,0% 0,012

GarbuttJC Dépendants 80 Verres/j 3j 30mg/j 3mois %HDD Délaide1ère2010 DSM-IV B=40 B=7,3±3,7v B=28 B=25,9±23,2 rechute 0,76

P=40 P=6,9±3,2v P=32 P=25,5±23,6 0,56Craving(PACS)B=11,6±5,9

%dejours P=13,5±6,3 0,13abstinence

B=49,9±27,9 Anxiété(STAI)P=50,6±25,9 0,5 B=30,0±14,3

P=32,8±14,6 0,14

EtudeIBIS* 3moisAddoloratoG Dépendants 42 Nbredejours Délaiderechute NS AddoloratoG2010et2011 DSM-IV B30=14 B30=30mg/j B30=12 d'abstinence NS 2010(Partie B60=14 B60=60mg/j B60=12 Délaidereprise Pasdedifférenceitalienne) P=14 P=8 Nbredejoursde du1erverre NS significative

deforte surlesjoursconsommation NS d'abstinenceet

deforteCraving(PACS) NS consommation

entreles3groupesnientrelesgroupesbaclofène

AddoloratoG2011

EtudeposthocComparéauplacebo

diminutionplusimportantedunombrede

verres/jdanslesgroupesbaclo

Effetplusimportant

danslegroupeB60parrapportaugroupeB30

MorleyKC Dépendants 42 3mois2014 DSM-IV Verres/j Délaiderechute Anxiété(STAI) 0,82 Etudeposthoc(Partie B30=14 15,5(8,21;16,9) B30=30mg/j B30=9 B30=23,79 MorleyKCaustralienne) B60=14 15,15(8,48;21,8) B60=60mg/j B60=11 (9,62;37,95 Craving(OCDS) 0,6 2014

P=14 14,3(8,11;20,5) P=8 B60=19,17 17patients(4,91;34,52) 0,08 présentaientun

HDD/sem P=7,07 troubleanxieux4,72(3,33;6,11) (2,37;11,77) Effetsignificatif <0,013,98(2,58;5,37) dubaclofène (B30)4,31(2,86;5,76) Délaidereprise chezcespatients <0,05

du1erverre surdélaide (B60)B30=13,14 rechute(2,79;23,49) <0,01B60=17,64 etdereprise (B30)(3,45;31,84) du1erverreP=3,14 0,18(1,9;4,39) Pasdedifférence

chezlespatients >0,43Nbredejours nonanxieux

deforteconso/semB30=2,07(0,26;3,88)B60=1,89(0,43;3,34)P=1,36 0,91

(0,32;3,04)

Verres/j

B30=5,86(2,8;8,92)B60=5,64(3,2;8,08)P=2,82 0,68

(0,01;5,65)

Nbredejoursd'abstinence 0,31

(semprécédente)

LeggioL Dépendants 30 HDD 80mg/j 3mois 24 %dejours Durée Analyseposthoc2015 del'alcool B=78,0±27,3 d'abstinence d'abstinence Tendance

DSM-IV P=70,5±26,7 d'alcooletdetabac d'alcool NS dubaclofèneet B=12,1±2,0 àêtre

grosfumeurs Cigarettes/j P=3,5±2,2 0,004 Durée NS légèrementB=24,9±10,2 d'abstinence plusefficacesur

Objectifsdes P=24,4±8,9 %dejours detabac NS l'arrêtdutabacpatients d'utilisationdes pendant

pouvantêtre 2produits %dejours 2semainesdifférent B=44,7±3,1 avectabac 0,001 ouplusquepourles P=28,8±3,3 <0,001* B=85,1±2,3 leplacebo 0,072produits P=96,3±2,4(arrêtouréduction) Cigarettes/j

B=12,0±0,7P=10,6±0,7 NS

%dejoursavecalcoolB=48,1±3,0P=29,4±3,1 <0,001*

%dejoursdeforte

consommationd'alcool

B=14,1±2,8P=39,8±2,6 <0,001

Verres/jB=3,68±0,31P=2,14±0,33 0,001*

Craving(AUQ/OCDS) NS*enfaveurduplaceboPonizovskyAM 64 50mg/j 3mois2015 ICD-10 %HDD %HDD Craving(OCDS)

B=32 B=66,0±21,4 B=17 B=20,1±2,7 B=11,5±9,3P=32 P=69,0±23,5 P=23 P=19,9±3,5 0,79 P=12,8±11,2 NS

Verres/j %dejours QualitédevieB=7,4±1,5v abstinence (Q-LES-Q)P=8,2±1,6v B=46,1±5,3 B=3,4±0,7

P=47,5±7,5 0,39 P=3,4±0,8 0,99

KrupitskyEM Dépendants 32 50mg/j 3mois Tendanceenfaveur Pasdedifférence2015 B=16 dubaclofènesur significativePublication P=16 lescritèresde parrapportenrusse consommation auplacebo

n'atteignantpaslasignificativité

MullerCA Dépendants 56 g/j 7-21j 30-270mg/j 3mois 13 %depatients Craving(OCDS) Pasderelation2015 ICD-10 B=28 B=206,2±94,1 fortedose B=6 abstinents B=10,5±11 directeentreBaclad DSM-IVTR P=28 P=191,6±94,8 Dosemoyenne P=7 Phasesousforte P=8,8±17,5 0,402 abstinence

180mg/j dose(30-270mg/j) 0,014 etdose 0,21243patients Anxiété(HAM-A)

B=68,2% B=1,9±5P=23,8% P=0±0 1

Analysedesurvie 0,011

Duréeabstinencecumulée

B=67,8±30jP=51,8±29,6j 0,047

Touteladuréedel'étude56patients

B=42,9%P=14,3% 0,037

Analysedesurvie 0,046

Duréeabstinencecumulée

B=82,9±49jP=66,8±41,9j 0,241

BerahaEM Dépendants n=151 g/j 4-21j 16 78 Délai TAC Pasded'effet2016 DSM-IV BHD=58 B=147±84,9 -->150mg/j semaines BHD=29 de1èrerechute BHD=1,5±3,1 doseretrouvé

Dosemoyenne Courbedesurvie: BFD=1,3±3,1 pendantlaphase93,6mg/j pasdedifférence P=0,9±3,3 0,473 detraitement

BFD=31 B=132,5±85,2 30mg/j BFD=16 significativeentre àfortedoseP=62 P=141,7±85,5 P=33 les3groupes 0,813 Craving(OCDS)

BHD=12,4±4,9 SiensembleBFD=12,4±6,4 dutraitement

P=12,2±4,3 >0,438 considéré:doses+élevées

Anxiété(STAI) associéesàunBHD=37,3±12,1 délaiderechuteBFD=42,2±14,1 pluslongP=38,0±11,1 >0,438 Posoplusfaibles

chezpatientsrechuteursdansgroupeàfortesdoses84,8mg/j±6,9102,4mg/j±7,8 0,029

ReynaudM Dépendants 320 g/j 3-14j Dosecible 6mois 190 %depatients TAC Femmes(n=85)2017 DSM-IV B=158 B=95,5±75,6 B=180mg/j B=99 abstinents -10,9g/l 0,095 AbstinenceAlpadir P=162 P=93,6±65,5 P=91 pendant (-23,7;-1,9) OR=10,56

Dosemoyenne 20semaines (1,22;91,87)HDD/mois B=153,5mg/j B=11,9% HDD

B=17,9±10,2 P=10,5% 0,619 -1,3j 0,228 Sevrage≤7jP=17,6±10,0 OR=1,2 (-3,4;0,8) (n=165)

(0,58;2,5) OR=6,48Craving(OCDS) 0,017 (1,12;37,49)

-2,86(-5,22;-0,51) d=0,41(63,5%defemmes

Anxiété(HAD) NS danscegroupe)

AlQol9 NS Consofortesàtrèsfortes(OMS)

(n=215)B=106P=109

Abstinence NS

TAC:-15,6g/j 0,089(-33,6;2,4)

HDD:-1,72j 0,236(-4,6;1,1)

Craving(OCDS) 0,005-3,8(-6,5;-1,2) d=0,56

HauserP Troublelié 180 Verres/j Pasde 30mg/j 3mois %dejours %depatients Influencedela2017 àl'alcool B=88 B=7,65±4,51v période B=67 d'abstinence avecabstinence sévéritédela

(abusou P=92 P=7,12±3,79v d'abstinence P=73 B=32,3% continue conduitedépendance demandée (24,8;39,9) (sem4à12)selonDSMIV) avant P=31,1% B=7,6% OR=0,73 2groupesdéfinis

etHCV inclusion (23,9;38,2) P=10,1% (0,24;2,15) surl'AUDIT-C≤8faiblesévérité

D=1,3% 0,95 %depatients >8fortesévérité(-9,1;11,7) sansforte

consommation Pasdedifférence(sem4à12) significativeB=25,3% OR=1,82 suraucuneP=15,7% (0,85;3,9) mesure

Nbredeverres/sem 0,41

Nbredejoursdeforteconsommation 0,91

Craving(OCDS)B=8,79

(6,71;11,54)P=9,52 0,62

(7,51;11,54)

AnxiétéB=29,88

(26,53;33,23)P=27,04 0,23

(23,8;30,29

JauryP Troublelié 320 Verres/j NA 300mg 1an 218 %depatients NC2017 àl'alcool B=162 B=12,8v maximum B=113 abstinentsouBacloville Consoà P=158 P=12,9v P=105 ayantuneconso

risqueélevé àfaiblerisque(OMS)pendantle12èmemoisB=56,8% RR=1,56P=36,5% (1,15;2,11)

*Etudeprévueinitialementcommemulticentriqueinternationale.Desdifficultéstechniquesetméthodologiques(nombrededonnéesmanquantesetdeperdusdevue)ontinitialementempêchél'analysedesdonnéesde2pays(AutricheetAustralie).Lesdonnéesducentreromain(42patients)ontétépartiellementpubliéesparAddoloratoen2010et2011.Lesdonnéesaustraliennes(42patients)onttoutdemêmeétépubliéesen2014(MorleyKC).

SFA–RapportBaclofènemars2018 17

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SFA–RapportBaclofènemars2018 23

ANNEXE

LestraitementsmédicamenteuxenAlcoologieComparaisonsentrelesmoléculesdisponibles

PrF.Paille

Comparaisondestaillesdel’effetdisponiblesdanslalittératureinternationalesurlesdifférentsmédicamentsquipeuventêtreprescritsenFrancepourmodifierlaconsommationd’alcooldespatientsalcoolo-dépendants,réductionouaideaumaintiendel’abstinence.Lestaillesdel’effetsontconsidéréescommefaiblesauxenvironsde0,2,modéréesauxenvironsde0,5etfortespourdesvaleurségalesousupérieuresà0,8.

Méta-analysesportantsurlesmédicamentsayantuneAMMdanslaréductiondeconsommationd’alcool

Note:laméta-analysedePalpacueracalculéunetailled’effetpourlebaclofène(-1,00-95%CI:-1,80;-0,19pourlaconsommationmoyenneparjour;0,03-95%CI:-0,33;0,39pourles24joursdeforteconsommation),maisellen’ainclusqu’uneétude,lapremière,quin’aportéquesur39patientssuivispendantunmois(Addolorato,2002).Cecalculsuruneseuleétudead’autantmoinsdesensquel’ondisposemaintenantde13étudescontrôléesrandomisées.

SFA–RapportBaclofènemars2018 24

Méta-analysesportantsurlesmédicamentsn’ayantpasd’AMMdanslaréductiondeconsommationd’alcool

Méta-analysesportantsurlesmédicamentsayantuneAMMdansl’aideaumaintiendel’abstinence.Comparaisonacamprosate,naltrexone(Jonas,2014;Maisel,2012)

L’acamprosateseraitplusefficacepouréviterlareprisedu1erverre.Lanaltrexoneseraitplusefficacepouréviterleretouràuneforteconsommationaprèsreprisedu1erverre.Elleestlégèrementplusefficacesurlecraving(tailled’effettrèsfaible)

SFA–RapportBaclofènemars2018 25

Méta-analysesportantsurlebaclofènedansl’aideaumaintiendel’abstinence(RTU)

Tableausynthétiquedecomparaisonentrelesdifférentesmoléculesdisponibles

Donnéesdisulfirame:Skinner,2014

SFA–RapportBaclofènemars2018 26

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