Biologie Moléculaire des cancerset applications thérapeutiques

Pr. C A CuénodPr. C A Cuénod

HEGP / LRI NeckerHEGP / LRI Necker

Ca@cuenod.netCa@cuenod.net

Hypothèse de travail en cancérologie moléculaire

  Si nous comprenons les Si nous comprenons les mécanismes responsablesmécanismes responsables d’un type spécifique de cancer, nous aurons une d’un type spécifique de cancer, nous aurons une approche rationnelle pour approche rationnelle pour

la prévention, la prévention,

le diagnostic précoce, le diagnostic précoce,

le développement de nouveaux traitements.le développement de nouveaux traitements.

• Gadzar PNAS Aout 2001

Facteurs des progrès

Pendant les 30 dernières années nos Pendant les 30 dernières années nos connaissances sur la pathologie moléculaire connaissances sur la pathologie moléculaire des cancers ont progressé grâce :des cancers ont progressé grâce :

• • Human genome projectHuman genome project

• • Banques de tissusBanques de tissus

• • Lignées cellulairesLignées cellulaires

• • Kits de biologie moléculaireKits de biologie moléculaire

DNA Microarrays Spotted cDNA slides

1. Prepare a gene chip using all 6,200 yeast genes by PCR.1. Prepare a gene chip using all 6,200 yeast genes by PCR.

2. Spot the denatured DNA onto slides.2. Spot the denatured DNA onto slides.

3. Prepare mRNA from two populations of cells.3. Prepare mRNA from two populations of cells.

4. Convert the mRNA into cDNA using nucleotides labeled with 4. Convert the mRNA into cDNA using nucleotides labeled with

Cy3 (green for control) or Cy5 (red for experimental)Cy3 (green for control) or Cy5 (red for experimental)

5. Mix the labeled cDNAs and hybridize to tethered gene cDNAs 5. Mix the labeled cDNAs and hybridize to tethered gene cDNAs

on chip.on chip.

6. Wash and read the intensities of the spots with a laser.6. Wash and read the intensities of the spots with a laser.

7. Analyze the data.7. Analyze the data.

………………………………………………………

Normal tissue Cancer

Extract RNA Extract RNA

Synthesize cDNA copy with dUTP Cy 3

Synthesize cDNA copy with dUTP Cy 5

Mix and hybridize

                                                                                                                                                                          

……

……

……

……

……

……

……

……

……

……

…

Scanning and Data Extraction

Green = expression higher in normal tissueRed = expression higher in cancer tissueYellow = same expression

Iyer, et al. Science 283:83, 1999

Tumor “stem-cell”

TUMOR FORMATION

DifferentiationDeath

Neoplastic Transformation

Proliferation

Cell Death

Tumeurs

- Tumeurs Malignes = CancerTumeurs Malignes = Cancer1 - Croissance rapide 1 - Croissance rapide 2 - Agressives (envahissement local)2 - Agressives (envahissement local)3 - Récidives locales3 - Récidives locales4 - Métastases à distance4 - Métastases à distance5 - Evolution fatale5 - Evolution fatale

- Tumeurs BénignesTumeurs Bénignes

Conséquences des modifications moléculaires des cellules tumorales 1 Autosuffisance en signaux de croissance1 Autosuffisance en signaux de croissance

2 Résistance aux signaux anticroissance2 Résistance aux signaux anticroissance

3 Incapacité à réparer l’ADN - Instabilité génétique3 Incapacité à réparer l’ADN - Instabilité génétique

4 Diminution de la sensibilité à l’apoptose4 Diminution de la sensibilité à l’apoptose

5 Réplication illimitée (immortalité)5 Réplication illimitée (immortalité)

6 Néoangiogénèse6 Néoangiogénèse

7 Perte de dépendance à l’adhésion- adhésion altérée7 Perte de dépendance à l’adhésion- adhésion altérée

8 Invasion tissulaire et métastases8 Invasion tissulaire et métastases

Facteurs de carcinogénèseOncogènes:Oncogènes:

- récepteurs de croisance : erb-B2- récepteurs de croisance : erb-B2- inhibiteurs des protéines inhibitrices- inhibiteurs des protéines inhibitrices- facteurs de transcription- facteurs de transcription- voie de signalisation : Ras- voie de signalisation : Ras

Défaut des gènes suppresseursDéfaut des gènes suppresseurs- régulateurs du cycle cellulaire : RB, p53- régulateurs du cycle cellulaire : RB, p53- molécules d’adhésion cellulaire : cadherine-E, C-CAM- molécules d’adhésion cellulaire : cadherine-E, C-CAM- inhibiteurs des protéines oncogènes : mxel- inhibiteurs des protéines oncogènes : mxel

Incapacité à réparer ou défendre l’ADNIncapacité à réparer ou défendre l’ADN- réparation inefficace : MSH2, MLH1- réparation inefficace : MSH2, MLH1- stress oxydatif : GSTP1- stress oxydatif : GSTP1

Echappement à la mort cellulaire Echappement à la mort cellulaire - absence d’apoptose : Bcl2, Bclx, p53- absence d’apoptose : Bcl2, Bclx, p53- Potentialité de réplication illimitée : télomérases- Potentialité de réplication illimitée : télomérases

NéoangiogénèseNéoangiogénèseAltération de l’adhésionAltération de l’adhésionInvasion tissulaire et métastasesInvasion tissulaire et métastases

Causes de carcinogénèse

DélétionDélétion

MutationMutation

Sur-amplificationSur-amplification

Modification des méthylationsModification des méthylations

Horloge du cycle cellulaire

Assemblage de protéines qui interagissent au sein du noyau, exécutant les messages transmis par les voies de stimulation et d’inhibition.

La voie de signalisation

Libération de facteurs de croissance dans le milieu intercellulaire

Liaison à des récepteurs membranaires

Transmission d’un signal jusqu’au noyau par des protéines du cytoplasme

Les facteurs de transcription activent les gènes qui déclenchent/bloquent le cycle de la croissance cellulaire.

Deux classes de gènes ont un rôle essentiel dans l’apparition de cancer 

• Les proto-oncogènes stimulent la croissance,

• Les gènes suppresseurs de tumeurs l’inhibent.

En cas de mutations de ces gènes, une prolifération cellulaire incontrôlée est à l’origine de cancer.

1) Autosuffisance en signaux de croissance : rôle des Oncogènes

surproduction de facteur de croissance. quantités excessives de facteur de croissance des

plaquettes (PDGF), TGF alpha.récepteurs anormaux qui émettent en continu de

signaux de prolifération même en l’absence de facteur de croissance. Erb-B2

perturbent la cascade des signaux cytoplasmiques. Les protéines codées par des gènes ras mutés

perturbent l’activité des facteurs de transcription dans le noyau. famille myc produisent des facteurs de transcription Myc

Anomalies des récepteurs

HER2 HER2 Human Epidermal Growth Factor Receptor 2

amplification du gène, avec formation de nombreuses copies et surproduction de la protéine HER2

20 % des cancers du sein.

mauvais pronostic,

HER1 ou REGF HER1 ou REGF Epidermal Growth Factor Receptor

Oncogènes de la famille RAS (1)

Mutation présentes dans 25 % des cancersMutation présentes dans 25 % des cancers

Activation de RAS entraîne une Activation de RAS entraîne une prolifération cellulaireprolifération cellulaire

Famille d ’oncogènes : H, N et K-RASFamille d ’oncogènes : H, N et K-RAS

La maturation de la protéine Ras

Les protéines RAS doivent être modifiées par des Les protéines RAS doivent être modifiées par des farnésylationsfarnésylations

La localisation membranaire nécessite une La localisation membranaire nécessite une méthylationméthylation de RAS de RAS

Protéines Kinases

En aval de la signalisation par Ras, des protéines kinases sont activées, notamment

- RAF protéine activée par le MAP,

- ERK Kinase (MEK)

- MAP kinase.

PI3 et Akt

Ras active aussi une phosphatidylinositol 3 kinase (PI3 Kinase) qui elle même active la protéine kinase Akt (qui est un suppresseur de l’apoptose)

Receptor dimerizationHER2

HER3

38

phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K);

Phosphorylation of the receptor tyrosine kinase domain

PP

40

Recruitment of adaptor proteins

Shc Grb 2 SosPI3K

PP

41

Initiation of signaling pathways

PP Shc Grb 2 SosPI3K

Ras

AKTPRaf

42

MAPKK

Cytoplasmic signaling cascades

MAPK

P GSK-3

PP Shc Grb 2 SosPI3K

Ras

AKTPRaf

43

MAPKK

Relaying the message to the nucleus

PP Shc Grb 2 SosPI3K

P

Ras

RafAKT

GSK-3

P

P MAPK

44

MAPKK

Activation of target genes

PP Shc Grb 2 SosPI3K

P

Ras

Raf

MAPK

AKT

GSK-3

P

P

Gene transcription 45

MAPKK

Stratégies thérapeutiques

Le trastuzumab (Herceptin) AC contre HER2 (proposé si score 2+)

REGF inhibés par des inhibiteurs (Iressa) ou par des AC monoclonaux (Cetuximab)

Farnésyltransférase inhibée pour ne pas produire de pRas mature (FTI ou Zarnestra)

Antisens: un petit fragment d’ADN ou d’ARN inhibent les ARNm et bloquer la synthèse des protéines-kinases.

L’Imatinib mesylate (Glivec) dirigée contre la protéine tyrosine-kinase produite par le BCR ABL des LMC, aussi active sur la protéine KIT et sur le récepteur du PDGF des Tum stromales.

Herceptin°(trastuzumab) : Ac nonoclonal « humanisé » à 95 %Se lie au domaine extracellulaire du récepteur HER-2 inhibe la prolifération des cellules sur-exprimant HER-2

The biotech company Genentech gained FDA approval for trastuzumab in Sept 1998.Trastuzumab costs about seventy thousand dollars for a full course of treatment.

2) Résistance aux signaux anticroissance : rôle des gènes

suppresseurs de tumeurs

Les gènes qui bloquent la formation de tumeur peuvent laisser se développer des cancers lorsqu’ils sont modifiés.

Les principaux suppresseurs de tumeurs sont les pRB et p53.

Perturbation des voies de l’inhibition 

Le récepteur au facteur de croissance TGF-bêta peut devenir insensible

Les protéines, en aval du récepteur, peuvent être absentes:

p15, p16 et p21 (dont la fonction est d’interrompre la division cellulaire)

pNF-1 qui inhibe la protéine Ras

Protéine RB

De rétinoblastome

Principal frein du cycle cellulaire

RB activé ralentit la réplication de l’ADN

En l’absence de pRB, le facteur E2F provoque une prolifération anarchique des cellules

RB activé ralentit la réplication de l’ADN

En l’absence de protéine RB, E2F provoque une prolifération anarchique des cellules

3) Incapacité à réparer l’ADN

Sans les gènes de réparation, des mutations s’accumulent:

10 à 20 % des K du colon présentent des mutations des gènes MLH1, MSH2, PMS1 et PMS2

Les protéines ATM et p53 suivent le cycle cellulaire et empêchent la cellule d’entamer une étape si les étapes précédentes ne se sont pas déroulées normalement.

4) Diminution de la sensibilité à l’apoptose

p53

P53 a deux rôle essentiels :

• bloquer la division cell. par l’intermédiaire de p21

• entraîner le suicide cellulaire (apoptose).

5) Immortalité cellulaire

La durée de vie des cellules est contrôlée par une horloge moléculaire qui les fait entrer en sénescence après un nombre limité de divisions.

Une ADN polymérase, la télomérase, est capable de réparer les télomères, « immortalisant » ainsi les cellules.

Perte d’un télomère à chaque réplication

6) Néo-angiogénèse

Cf cours ultérieurCf cours ultérieur

7) Altération de l’adhésion

8) Invasion tissulaire et métastases

Les cellules métastatiques présentent :

• des modifications du cytosquelette,

• une perte d’adhésion,

• Une perte de la polarité

• une mobilité accrue,

• elles expriment des enzymes protéolytiques de la membrane basale.

TumorBasement Membrane

Extracellular Matrix

Basement Membrane

Adhesion to and Invasion of Basement Membrane

Intravasation

Adherence to Basement Membrane and Extravasation

Metastasis

Hematogenous Metastasis

Sites métastatiques

Les cellules tumorales circulantes utilisent des récepteurs pour se fixer à la fibronectine de la matrice extracellulaire

Des fragments de RGD bloquent les récepteurs que la cellule tumorale circulante utilise pour se fixer à la fibronectine de la matrice extracellulaire

Non-antigenic

Non-proliferative

Growth FactorIndependent

Autocrine Growth-loop

Metastatic

Tumor “stem-cell”TUMOR CELL HETEROGENEITY

9)

L ’étude des cellules au stade pré-néoplasique

Peut permettre :Peut permettre :– D’identifier des individus à risque– De prévenir l ’apparition de cancers

L’avenir est aux traitements «sur mesure»

L’oncologie moléculaire devrait permettre de caractériser le profil génétique de chaque tumeur et de développer un ciblage moléculaire de médicaments.

Le rôle de l’imagerie, qu’elle soit fonctionnelle ou moléculaire, sera essentiel dans ces stratégies de prise en charge.

Rôle de l’imagerie

Surveillance des patients à risque,Surveillance des patients à risque,

Localisation des lésions,Localisation des lésions,

Prélèvements transcutanés,Prélèvements transcutanés,

Ciblage spécifique (diagnostique),Ciblage spécifique (diagnostique),

Suivi-évaluation de l’efficacité,Suivi-évaluation de l’efficacité,

Ciblage spécifique (thérapeutique),Ciblage spécifique (thérapeutique),

Injections in situ …Injections in situ …

Drug Target ClusteringsReveal Clues To Mechanism

Nature Genetics 24: 236, 2000; http://dtp.nci.nih.gov

5FU/DPYD L-Asparaginase/ASNS

C.

ERPRetc

Cyclin D

Hsp 90pAKT EIF2kinase

raf

erbB2EGFR

lck, met,etc

G0

telomerase

B.

nucleus

*

hsp90

*hsp90

*hsp90

A.X

degradation

nucleus

Xhsp90

ImmatureX

MatureX

ERfolding

X-mRNA

X

Hsp 90

Three Dimensional View Of Geldanamycin Binding Pocket In Amino Terminus Of Hsp90

Stebbins et al, Cell 89:239, 1997

Challenges In Pursuing TheMolecular Therapeutics Of Cancer

• Must change thinking from histologic to molecular diagnoses (CGAP, array technology)

• Develop new means (imaging, probes) to assessmolecular pharmacodynamics

• Must move away from cytotoxicity as sole primaryendpoint: assess and evaluate cytostatic effect

• Promote patient participation in clinical trials

• Develop speed and efficiency in answering critical clinical questions

Goals For Cancer Drug ScreeningIn The New Millennium

• Associate novel chemotypes with defined targets• may utilize purified targets at the “front end”• may define targets in pathway/organisms• may “retrofit” molecules to targets or pathways

by statistical approaches

• Allows facile tools for chemical/pharmacologicaloptimization

• Define targets of relevance to and translatable inearly clinical trials

Lapatinib

GSK reporte à la fin 2006 ou au début 2007 le dépôt GSK reporte à la fin 2006 ou au début 2007 le dépôt de la demande d'autorisation de son de la demande d'autorisation de son anticancéreux anticancéreux lapatiniblapatinib, molécule candidate au , molécule candidate au traitement du cancer avancé du sein. traitement du cancer avancé du sein.

Les résultats présentés au congrès de l'American Les résultats présentés au congrès de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) montrent que Society of Clinical Oncology (ASCO) montrent que 35 % des 40 femmes incluses dans l'essai 35 % des 40 femmes incluses dans l'essai répondent au traitement en première intention. répondent au traitement en première intention. Celles-ci ont vu une réduction d'au moins 30 % de Celles-ci ont vu une réduction d'au moins 30 % de leur tumeur et un autre tiers a enregistré une leur tumeur et un autre tiers a enregistré une stabilisation de leur cancer.stabilisation de leur cancer.

TYKERB: Lapatinib

Nouvel inhibiteur de la tyrosine Nouvel inhibiteur de la tyrosine kinase dirigé à la fois contre:kinase dirigé à la fois contre:

- le récepteur 2 du facteur de - le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain croissance épidermique humain (HER2) (HER2)

- le récepteur 1 de ce même - le récepteur 1 de ce même facteur de croissance (EGFR).facteur de croissance (EGFR).

HER2/neu ErbB-2 EGFR2

Cell membrane surface-bound Cell membrane surface-bound tyrosine kinasetyrosine kinase and is and is involved in the involved in the signal transductionsignal transduction pathways leading pathways leading to cell growth and differentiation.to cell growth and differentiation.

HER2 is a proto-oncogene located on chromosome 17. HER2 is a proto-oncogene located on chromosome 17.

20-40% of 20-40% of breast cancersbreast cancers have an amplification of the have an amplification of the HER2/neuHER2/neu gene or overexpression of its protein gene or overexpression of its protein product, associated with increased disease product, associated with increased disease recurrence and worse prognosis. recurrence and worse prognosis.

Because of its prognostic role as well as its ability to Because of its prognostic role as well as its ability to predict response to predict response to trastuzumabtrastuzumab, breast tumors are , breast tumors are routinely checked for overexpression of HER2/neu. routinely checked for overexpression of HER2/neu.

Overexpression also occurs in other cancer such as Overexpression also occurs in other cancer such as ovarian cancer and stomach cancer.ovarian cancer and stomach cancer.

HER2/neu ErbB2

The The oncogeneoncogene neuneu is so-named because it is so-named because it was derived from a neuroglioblastoma was derived from a neuroglioblastoma cell line in rat. cell line in rat.

HER2HER2 is named because it has similar is named because it has similar structure to human structure to human epidermal growth factor epidermal growth factor receptorreceptor, or HER. , or HER.

ErbB2ErbB2 was named for its similarity to ErbB was named for its similarity to ErbB (avian erythroblastosis oncogene B), the (avian erythroblastosis oncogene B), the oncogene later found to code for EGFR. oncogene later found to code for EGFR.

Gene cloning showed that Gene cloning showed that neuneu, HER2, and , HER2, and ErbB2 were the same. ErbB2 were the same.

Thérapeutique ciblée

L’exemple du Sorafenib (BAYER)L’exemple du Sorafenib (BAYER)

Jacques DUMASJacques DUMAS

EGF

La cascade Ras/Raf/MEK/ERK

Proliférationcellulaire

MEK P

ERK1/2 P

Translocation

Ras Grb2P

Raf PSos

Raf kinase : approche par screening

Collaboration avec Onyx PharmaceuticalsBanque de 200.000 composés testée88 molecules identifiées (> 50% d’inhibition à 10 µM)GK00687 sélectionné pour la suite de l’évaluation

Potentiel pour la synthèse en parallèle

GK00687c-Raf IC50 = 17 µM

p382 IC50 = 260 nM

S

OMeO

H

N

H

N

O

Lead inhibiteur de c-Raf

GK00687c-Raf IC50 = 17 µM

Amides moins actifs

Peut être furane ou pyrrole

tert-Bu le plus actif

Potentiel SAR limité

Urée requise pour l’activité

S

OMeO

H

N

H

N

O

S

OMeO

H

N

H

N

OCH3

c-Raf IC50 = 1,7 µM

NH2

SO

O

NH2

OO

O

NH2

NH O

O

NH2

NO

O

NH2

SO

O

NH2

SO

NH2

NH2

SO

NH

NH2

SO

N

NH2

S

NH2

NH2

SO

O

NH2

SO

NH2

S

NH2

S

NH2

S

NH

Ac

NH2

S

PhtN

NH2

S

NH

boc

NH2

S

NH

Gly

NH2

SO

O

NH2

SO

O

NH2

S

O

O

NH2

S

O

O

NH2

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O

OH

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O

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NH2

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O

O2N

NH2

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NH2S

NO

O

NH2O

NO

O

NH2N

O

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O

NH2NH

O

O

NH2N

NH

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O

NH2S

CN

NH2

N N

NH2N

S

NH2S

N N

NH2

O N

NH2

SO

O

NH

NH

OSCOOCH3

Chimie combinatoire

SO

O

NH2

OO

O

NH2

NH O

O

NH2

NO

O

NH2

SO

O

NH2

SO

NH2

NH2

SO

NH

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N

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SO

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SO

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S

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S

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S

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Ac

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S

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S

NH

boc

NH2

S

NH

Gly

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O

O

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O

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NH2N

S

NH2S

N N

NH2

O N

NH2

SO

O

NH

NH

OSCOOCH3

S

N NNH2

S

N NNH2

S

N NNH2

S

N NNH2

F

FF

S

N NNH2

S

N NNH2

SNH2

SNH2

SNH2

NN

NH2

NNH2

N

O

NH2

NH2

NH2

NH2 Cl

NH2 F

NH2 OH

NH2 NH2

NH2 O

NH2

F

FF

NH2 O

NH2

NH2

NH2 NH

O

NH2

NH2

O

NH2

OH

O

NH2 NO2

NH2

NH2

NH2

NH2

Cl

NH2 Cl

Cl

O NNH2

N ONH2

N

N NNH2

S

N

N NHNH2

S

NNH2

NNH2

NNH2

NN

NH2

NN

NH2

ONH2

S

N

NH2

NN

NH2

NN

NH2

NHN

NH2

Chimie combinatoire

S

N NNH2

S

N NNH2

S

N NNH2

S

N NNH2

F

FF

S

N NNH2

S

N NNH2

SNH2

SNH2

SNH2

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NNH2

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NH2

NH2

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NH2

F

FF

NH2 O

NH2

NH2

NH2 NH

O

NH2

NH2

O

NH2

OH

O

NH2 NO2

NH2

NH2

NH2

NH2

Cl

NH2 Cl

Cl

O NNH2

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N

N NNH2

S

N

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S

NNH2

NNH2

NNH2

NN

NH2

NN

NH2

ONH2

S

N

NH2

NN

NH2

NN

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NHN

NH2

SO

O

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OO

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O

NH2

S

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O

OH

OH

OH

NH2

S

O

O

O

O

NH2

SO

O

NH2

NH2

SO

O

O2N

NH2

S

O

O

NH2S

NO

O

NH2O

NO

O

NH2N

O

O

O

NH2NH

O

O

NH2N

NH

O

O

NH2S

CN

NH2

N N

NH2N

S

NH2S

N N

NH2

O N

NH2

SO

O

Chimie combinatoire

Synthèse de 1000 composés en parallèle Synthèse de 1000 composés en parallèle

N

O

H

N

H

N

OO

c-Raf = 1,1 µM

NO

HN

HN

OO

c-Raf = 1,1 µM

Optimisation menant au sorafenib

HN

CF3

HN

Cl

O

N

O

HN

O

CH3

O

N HN

O

CH3

CH3

N HN

O

O

HN

O

HN

Cl

CF3

Sorafenib (BAY 43-9006)c-Raf = 12 nM

ATPBoucle

d’activation

B-Raf cristallisé avec ATP (Barford et al., Cell 2004, 116, 855)

Sorafenib

Profil anti-kinase du sorafenib

c-Raf (protéine complète) 6 nMb-Raf (wild-type) 22 nMb-Raf (V600E) 38 nM

p38 2 36 nM

VEGFR-2 90 nMVEGFR-3 10 nMmVEGFR-2 6 nMmPDGFR- 28 nMFLT-3 58 nMc-Kit 48 nMFGFR-1 580 nM

EGFR, HER-2, c-Met, > 10,000 nMIGFR-1, PKA, AKT,cdk-1, pim-1, GSK-3,CK-2, PKC , PKC ,PKC , MEK, ERK-1

Wilhelm et al., Cancer Res. 2004, 64, 7099.

CF3

Cl

NH

NH

OO

N

NH

O

Sorafenib

L'accumulation du 18FDG au niveau des tumeurs est liée à de multiples facteurs

Prolifération

Oncogenèse : phénomène complexe

Invasion Angiogenèse

Apoptose

Niveau de prolifération

cellulaire

Hypoxie

VascularisationViabilitécellule

Cellules du granulome

inflammatoire

Nexavar inhibiteur multikinase :anti-prolifératif et anti-angiogénique(Sorafenib Bayer)

Cellules endotheliales

PLC

PI3KRAS

RAF

MEK

ERK

Nexavar®

VEGF

Noyau

Nexavar®

VEGF = vascular endothelial growth factorPI3K = phosphoinositide-3 kinasePLC = phospholipase C

Nexavar® inhibela proliférationet/ou la survie

dans les cellules endothéliales