Symposium sanofi

Le 11/05/2012 Ajaccio

SFCP 2012

Les actualités thérapeutiques 2011-2012 Les actualités thérapeutiques 2011-2012 dans la prise en charge dans la prise en charge

du cancer de la prostate avancédu cancer de la prostate avancé

Dr. Jean-François BERDAH

Métastatiquehormono-sensible

MétastatiqueCastration-résistant

2ème ligne

MétastatiqueCastration-résistant

1ère ligne

Docétaxel

Premier gain en survie globale

vs Mitoxantrone

2004

Pas de standardAnalogues LHRH

Anti-androgènes

Antagoniste LHRH

Cancer de la prostate avancé :Cancer de la prostate avancé :Situation avant 2010Situation avant 2010

Quoi de neuf depuis ?

➜ 5 produits ayant prouvé une augmentation de la survie globale et 1 de la survie sans progression

Au total :

SSP

Pour cibler l’os :

D’après ASCO® GU 2012 – Mac Vicar GRD’après Roodman GD. N Engl J Med 2004;350(16):1655-64

Mécanisme d’action du dénosumabMécanisme d’action du dénosumab

ASCO® GU 2012 – D’après Smith et al., abstr. 6

Dénosumab versus placebo, cancer de la prostate M0 et survenue de Dénosumab versus placebo, cancer de la prostate M0 et survenue de métastases osseuses chez les patients à haut risque métastases osseuses chez les patients à haut risque (1)(1)

Placebo 120 mg s.c. toutes les 4 sem.

Dénosumab 120 mg s.c. toutes les 4 sem.

Critères d’inclusion • CRPC M0• Haut risque de métastases

osseuses- PSA ≥ 8,0 ng/ml et/ou- Temps doublement

du PSA ≤ 10,0 mois

Critères d’exclusion• Métastases osseuses• Métastases extrasquelettiques

(sauf ganglions)• Bisphosphonates IV

Supplémentation en calcium et en vitamine D Métastases

osseuses ou décès

(n = 716)

(n = 716)

Objectif I : Survie sans M+ os

Objectif II : Temps 1ère M+ os SG

ASCO® GU 2012 – D’après Smith et al., abstr. 6

Médiane (mois) Événements

Dénosumab 29,5+ 4,3

335

Placebo 25,2 370

Dénosumab et prévention des métastases osseuses chez les patients Dénosumab et prévention des métastases osseuses chez les patients CRPC M0CRPC M0

Résultats présentés à l’ESMO 2011 par K. Fizazi

ASCO® GU 2012 – D’après Mac Vicar GR

Étude de prévention des complications osseuses : Étude de prévention des complications osseuses : dénosumab versus acide zolédroniquedénosumab versus acide zolédronique

Radium-223: mimétique du Ca2+ Excrétion dans le tube digestif Cible les métastases osseuses Faible pénétration dans les tissus adjacents

Alpharadine : Alpharadine : Une nouvelle option dans le CRPC métastatiqueUne nouvelle option dans le CRPC métastatique

Range ofalpha-particle

Radium-223Bone surface

C. Parker et al. ECCO 2011. Abstract 1LBA

ASCO® GU 2012 – D’après Parker C et al., abstr. 8

ALSYMPCA : résultats finauxALSYMPCA : résultats finauxÉtude de phase III avec l’Étude de phase III avec l’alpharadinalpharadin

Suivi prévu : 3 ans

Critère principal : survie globale n = 809

– Alpharadin (n = 541)– Placebo (n = 268)

809

ASCO® GU 2012 – D’après Heinrich et al., abstr. 8

Alpharadin versus placeboAlpharadin versus placeboImpact significatif sur la survie globaleImpact significatif sur la survie globale

Nouvelles hormonothérapiesNouvelles hormonothérapies

Selective Inhibition of CYP17 with Abiraterone Acetate is highly active in the treatment of Castration-Resistant Prostate Cancer. Attard, et al, J Clin.Oncol 27, 2009

Courtesy B. Tombal

Analyse mise à jour (775 Evénements)

K. Fizazi et al. ECCO 2011. Abstract 7000

Résultats de l’étude COU-AA-301 Résultats de l’étude COU-AA-301

• CRPC M+ progressif (n=1195)• 1 oU 2 lignes de chimiothérapie antérieures

Patients

R

AA 1000mg quotidienPrednisone 5mg BID

n = 707 Primaire :

Survie globale

Secondaires : TTP PFS (radio) PSA réponse

2:1

Critères d'efficacité

• Durée médiane de suivi : 20,2 mois• Durée médiane de traitement : 8 mois avec AA

vs 4 mois au placebo

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24 30

Survie globale (mois)

Placebo médiane SG (IC 95%):11,2 mois (10.4-13.1)

AA médiane SG (IC 95%):15,8 mois (14.8-17.0)

Placebo quotidienPrednisone 5mg BID

n = 398

HR (95% Cl): 0.74 (0.64-0.86)p<0.0001

Facteurs prédictifs réponse– Nombre de chimiothérapies

• 1 versus > 1• OR = 0,55 ; IC95 : 0,35-0,85

– Score de Gleason • 6-7 versus 8-10• OR = 0,60 ; IC95 : 0,39-0,85

ASCO® GU 2012 – D’après Azria D et al., abstr. 1495

Cohorte d’ATU de l’acétate d’abiratéroneCohorte d’ATU de l’acétate d’abiratéroneRésultatsRésultats

Low-responders group: (40%) n=165 96 days [1-371]High-responders group: (60%) n=243 252 days [8-373]

Low-responders group: (40%) n=165 96 days [1-371]High-responders group: (60%) n=243 252 days [8-373]

CT>1 et Gleason 8-10 sont des facteurs prédictifs de mauvaise réponse

Deux profils d’évolution sous abiraterone : (n=57)

– Patients qui progressent précocement– Patients répondeurs

Efstathiou and al, JCO, 2012

Cohorte de 57 patients traités par abiraterone pour CPRCmCohorte de 57 patients traités par abiraterone pour CPRCm

Existe-t-il un lien entre la réponse antérieure à l’hormonothérapie et l’efficacité des manipulations hormonales dans le CPRC

N=108

Durée médiane réponse HT

16 mois [0-118]

Durée réponse à l’HT

<16mois > ou= 16mois

Réponse du PSA 18% 58%

SSP 3 mois 5 mois

Yohann Loriot et al. abst # 213 ASCO GU 2012

AACR 2012 ( Ryan – Abs 3635)

– Etude AA-301 (env. 10% des patients dans chaque bras)– Reprise des serum avec dosage androgènes (T, Δ4, DHEA) et

PSA

– Diminution des taux d’androgènes 90% vs baseline sous AA– Corrélation statistique entre baisse androgènes et baisse PSA

AACR 2012 (Ryan – Abs 434)

– Taux « élevés » d’androgènes à la baseline = OS ?• Positif en multivariée, ajustement au ttt ou au PSA• Y compris dans le bras Placebo + Prednisone

Glucocorticoïdes non requis mais autorisés Objectif principal : survie globale

ASCO® GU 2012 – D'après Scher H et al., abstr. LBA1

Étude AFFIRM Étude AFFIRM (1)(1)MDV3100 dans le cancer de la prostate en post-docétaxelMDV3100 dans le cancer de la prostate en post-docétaxel

N=1199

ASCO® GU 2012 – D'après Scher H et al., abstr. LBA1

Étude AFFIRM Étude AFFIRM (2)(2)Résultats finauxRésultats finaux

Nouvelle chimiothérapieNouvelle chimiothérapie

Docetaxel

Cabazitaxel Dimethoxy derivative of docetaxel

O OO

O

OCOCH3OCOC6H5

HOH

O

O

OH

NH

O

O

CH3CH3

OH OOH

O

OCOCH3OCOC6H5

HOH

O

O

OH

NH

O

OO

Cabazitaxel : un nouveau taxane sélectionné

parmi 450 molécules in vitro et in vivo sur des modèles :sensibles et résistants au docétaxel

Cabazitaxel se lie à la tubuline et favorise son assemblage en microtubules tout en inhibant simultanément leur désassemblage* Il stabilise les microtubules, entraînant l’inhibition des fonctions cellulaires de la mitose et de l’interphase *

*. Cabazitaxel Prescribing Information. Bridgewater, NJ: sanofi-aventis US. LLC; June 2010.

TaxotereTaxotere®® : : Traitement standard en 1ère ligne pour le CRPC métastatique– Taxotere : 75 mg/m2 tous les 21 jours (6 à 10 cycles)– Avantage en terme de survie globale

Jevtana® : Traitement standard en 2ème ligne pour le CRPC métastatique– Jevtana : 25 mg/m2 tous les 21 jours (6 à 10 cycles)– Avantage en terme de survie globale

Cancer de la prostate résistant à la castration : Cancer de la prostate résistant à la castration : traitement par Taxanestraitement par Taxanes

Tannock I, N Engl J Med, 2004; Petrylack D, N Engl J Med, 2004; de Bono J, Lancet 2010

TROPIC : CabazitaxelTROPIC : Cabazitaxel vs Mitoxantrone post docétaxel vs Mitoxantrone post docétaxel

Time (months)

Prop

ortio

n of

OS

(%)

377378

299321

195241

94137

3160

919

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24 30

MP CBZP

Mediane Survie Globale(mois) 12.7 15.1

Hazard ratio 0.70

95% CI 0.59–0.83

P-value <.0001

CensoredMPCBZP

Suivi médian : 12.8 mois

30% de réduction du risque de décès

377378

299321

195241

94137

3160

919

Numberat Risk

MP CBZP

2 fois plus de patients en vie à 2 ans

Analyse de la SG en sous groupesAnalyse de la SG en sous groupesHazard ratio étude TropicHazard ratio étude Tropic

J–S de Bono et al, Lancet, Lancet 2010; 376: 1147–54.J–S de Bono et al, Lancet, Lancet 2010; 376: 1147–54.

Chimiothérapie de 2ème ligneEssai TROPIC

Sartor A. O. et al. ASCO 2011. Abstract 4525De Bono J. S. et al. ASCO 2011. Abstract 4526

0 6 16 24 36 48

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Prob

abili

té d

e su

rvie

glo

bale

(%)

Temps (mois)

MP

CbzP

30 4212

Abs. 4525l Bénéfice en survie à partir du 1er cycle

de docétaxel : 29 mois vs 25 mois

En 2004 survie médiane 18,9 mois En 2010 survie médiane 29 mois

Un profil de tolérance gérable dans la vie réelleUn profil de tolérance gérable dans la vie réelle

TROPIC cabazitaxel

ITTN=371

ATU FranceN=184 EAP Italie*

N=16

German CUP**N=111

Cohorte Anglaise***

N=41

AGE >75ans 18% >70ans 38% >75ans 38% >75ans 18% -

Principaux EI Grade ≥ 3

Neutropénie fébrile 28 (7,5%) 6 (3,3%) 3,3% 4% 4,9%

Diarrhée 23 (6,2%) 4 (2,2%) 1,1% 1% 2,4%

Asthénie 17 (4,6%) 1 (0,5%) Grade1-2 3,3% - Fatigue 9,8%

*ASCO® GU 2012 – D’après Bracarda S et al., abstr. 253

**EAU 2012- Heindreich et al., abstr 128

** *ASCO® GU 2012 – D’après Masson SB et al., abstr. 44

Les patients inclus dans l’étude TROPIC ,COU-AA-301 et Les patients inclus dans l’étude TROPIC ,COU-AA-301 et AFFIRM: des profils différentsAFFIRM: des profils différents

CABA Mito ABI PlaceboMDV3100

Placebo

Median age 68 67 69 69 69 69

Median Gleason NR NR NR NR 8 8

ECOG 0-1 93% 91% 89% 89% 91% 92%

Significant pain 46% 45% 44% 44% 28% 29%

Visceral mets 25% 25% 23% 19% 24.5% 21%

≥ 2 lines Chemotherapy 31% 29% 30% 31% 28% 26%

Median time from last Docetaxel dose to Randomisation

4.1 3.7 7.4* 8.2* NR NR

Docetaxel stopped for progressive disease 63% 61% ~45% ~45% NR NR

NR : not reported *AA Chi et al, ASCO-GU 2012. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl 5; abstr 15)NR : not reported *AA Chi et al, ASCO-GU 2012. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl 5; abstr 15)

VaccinationVaccination

Sipuleucel-T (Provenge ; APC8015) avant Docetaxel chez les patients métastatiques asymptomatiques

Le Sipuleucel-T fait appel à une immunothérapie cellulaire par des cellules dendritiques autologues pulsées ex vivo par une protéine de fusion recombinante (PA2024) associant GM-CSF et phosphatase acide prostatique.

Les données de deux essais de phase III chez des patients métastatiques asymptomatiques ont montré une amélioration de la médiane de survie chez les patients recevant du Sipuleucel-T par rapport à un placebo.

Kantoff et al, N Engl J Med 2011, 363 (5): 411-22

Processus répété toutes les 2 sem. x 3Mécanisme d’action exact non connu

ASCO® GU 2012 – D’après Mac Vicar GR

Étude de phase III : méthodologie Étude de phase III : méthodologie Sipuleucel-T versus placeboSipuleucel-T versus placebo

Sipuleucel-T vs placeboSipuleucel-T vs placebo

N Philip W. Kantoff, Engl J Med, Volume 363(5):411-422 July 29, 2010N Philip W. Kantoff, Engl J Med, Volume 363(5):411-422 July 29, 2010

25.8 months sipuleucel-T 21.7 months placebo

Plutôt

Hormonothérapie ?

Post docetaxel1ère ligne

DOCETAXEL

Gleason 6 – 7+ Bons répondeurs à HT + Méta osseuses+ PS 0 – 1

• Gleason 8 - 10• Ou réponse à HT < 2 ans • Ou maladie agressive ?

• PS 2 (du fait de la CT antérieure)

• Toxicité persistante de TXT

Plutôt

Chimiothérapie ?

Cabazitaxel AbirateroneAlpharadinMDV 3100

Séquence ?

Une approche de la stratégie thérapeutique ?Une approche de la stratégie thérapeutique ?

Post docetaxel1ère ligne

Des développements en cours– Dasatinib

– Ipilimumab

– Cabozantinib

Des molécules prometteuses – TAK 700

– EPI-001

A venir :