CANCEROLOGIE GENERALE Docteur Josiane OTTO 2010. 2 PLAN DU COURS EPIDEMIOLOGIE TRAITEMENTS SPECIFIQUES CHIMIOTHERAPIE (RADIOTHERAPIE) (CHIRURGIE) HORMONOTHERAPIE

CANCEROLOGIE GENERALE

Docteur Josiane OTTO

2010

2

PLAN DU COURS

EPIDEMIOLOGIE TRAITEMENTS SPECIFIQUES

CHIMIOTHERAPIE (RADIOTHERAPIE) (CHIRURGIE) HORMONOTHERAPIE THERAPIES CIBLEES

TRAITEMENTS NON SPECIFIQUES TRAITEMENTS ANTI-EMETIQUES FACTEURS DE CROISSANCES BIPHOSPHONATES

INDICATIONS

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EPIDEMIOLOGIE

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DEFINITIONS

Taux d ’incidence : nombre de nouveaux cas diagnostiqués / population générale, par unité de temps et de lieu

Taux de mortalité : nombre de décès / population générale, par unité de temps et de lieu

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SOURCES DES DONNEES

Incidence : registres de cancers

Mortalité : certificats de décès

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MORTALITE PAR CANCER EN FRANCE

E n 2004 : première cause de mortalité

152 708 décès = 30% des décès

Chez l ’homme : première cause de mortalité = 34.5% des décès

Chez la femme : deuxième cause de mortalité = 25.2% des décès après les pathologies cardio-vasculaires

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MORTALITE EN FRANCE

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Évolution dans le temps

Hommes : augmentation entre 1950 et 1987 (+ 54%), en diminution depuis 1987 (-16%)

Femmes : diminution continue (-20% entre 1960 etn 2002)

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Variations avec l’âge

Le risque de mourir d’un cancer augmente avec l’âge

Cancer = première cause de décès entre 35 et 70 ans

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Causes de décès par cancer enFrance, 2000

Poumon

Colon

Sein

Prostate

Foie

Pancréas

Autres

• Poumon: 27 164• Colon-rectum: 15 973• Sein: 11 637• Prostate: 10 004• Foie: 7 856• Pancréas: 7 191• Autres: 70 220

TOTAL: 150 045

INVS, 2003

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4 localisations provoquent > 10 000 décès/an

Poumon (27 000 décès) Cancers colo-rectaux (16 000 décès) Sein (12 000 décès) Prostate (10 000 décès)

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INCIDENCE EN FRANCE

En 2000 : 280 000 nouveaux cancers diagnostiqués

Entre 1980 et 2000 : incidence + 30%

Très sensibles aux pratiques diagnostiques et/ou de dépistage

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INCIDENCE EN FRANCE

Augmentation de l’incidence

Augmentation de l’incidence Modification de la structure d’âge Modification du risque de cancer

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Sein

Prostate

Colon

Poumon

VADS

Autres

Données chiff rées de l’incidence descancers en France, 2000

• Sein: 41 845 cas

• Prostate: 40 209 cas

• Colon-rectum: 36 257 cas

• Poumon: 27 743 cas

• VADS: 15 385 cas

TOTAL: 278 253 CAS

INVS, 2003

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MORTALITE ET INCIDENCE

L’augmentation du nombre de décès est inférieure à celle prédite par les changements démographiques

Le risque de décéder d’un cancer a diminué de 9% entre 1980 et 2000

Progrès thérapeutique

Diagnostic de tumeurs de meilleur pronostic

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Évolution de la mortalité pour les pr incipales localisations de cancer, France, 1950-2000.

Hill C. Bull Cancer 2005; 92: 7-11.

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LES MOYENS THERAPEUTIQUES

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LA CHIMIOTHERAPIE

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LA CHIMIOTHERAPIE

Chimiothérapie : mauvais terme consacré par l’usage

Synonymes

- Cytostatiques

- Antimitotiques

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PRINCIPES GENERAUX

Cytotoxicité directe : action sur l’ADN

Action non spécifique : toxicité

Action à un moment du cycle (mitose) ou à plusieurs niveaux du cycle

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PRINCIPES D’UTILISATION DE LA CHIMIOTHERAPIE

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Monochimiothérapie

Polychimiothérapie augmentation de l ’intensité thérapeutique

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Choix des drogues

Médicament actif en monothérapie

Mécanisme d’action permettant d’espérer un effet, si possible synergique ou au moins additif

Pas de résistance croisée

Si possible toxicités non cumulatives

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Bénéfice établie des poly-chimiothérapies

Sein adjuvant

Sein métastatique

Ovaire

Colon adjuvant ou métastatique

Poumon métastatique, adjuvant

ORL

Lymphomes non Hodgkiniens

Maladie de Hodgkin

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Traitement séquentiel J21 ou J28 : récupération hématologique

Traitement hebdomadaire

Chimiothérapie avec injection intercalaire

Protocole alterné

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Voies d’administration

IV : la plus fréquente Per os : en développement IM très rarement Intra-thécale

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TOXICITES DE LA CHIMIOTHERAPIE

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TOXICITES DE LA CHIMIOTHERAPIE

Communes : hématologique, digestive, alopécie

Spécifiques à certains produits : rénale, cystite hémorragique, cardiaque, pulmonaire, neurologique

A long terme : stérilité, leucémies secondaires

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TOXICITE HEMATOLOGIQUE

Toxicité limitante

Les trois lignées peuvent être touchées

- Neutropénie

- Anémie

- Thrombopénie

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NEUTROPENIE

Définition - Neutrophiles < 500/mm³- 8 à 10 jours après la chimiothérapie

La gravité ( = risque infectieux) dépend de 2 facteurs

- la durée - la profondeur

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Évolution des neutrophiles après chimiothérapie

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NEUTROPENIE : CAT

Neutropénie fébrile

Antibiothérapie en urgence

Neutropénie non fébrile

Maintien à domicile avec surveillance

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G-CSF

Action prolifération et différenciation de la lignée des granuleux

réduit la durée de neutropénie ne modifie pas le nadir

ObjectifsRéduire les complications infectieusesAugmenter la dose-intensitéAméliorer la survie

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ACTION DU G-CSF

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G-CSF

ProduitsGranocyt®, Neupogène®, Neulasta®

Mode d’administrationSC, IV1 fois par jour 5 à 1à jours (J7 à J12)1 fois par cycle

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ANEMIE

Plus tardive, Installation progressive

Causes multiples associées : inflammatoire, carentielle, hémorragique

Critères transfusionnels :

- tolérance (comorbidité, âge)

- Hémoglobine < 7 g/100 ml

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(ERYTHROPOIETINE)

Protéine régulatrice de la production des GR

IndicationsAnémie < 10 g/ml, perte de 2g après le premier cycle,limiter les risques liés aux transfusions, mauvaise tolérance de l’anémie

Produits : Eprex®, Néorecormon®, Aranesp®

Modes d’administration: sous-cutanée, 1 à 3 fois par semaine

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THROMBOPENIE

10 à 12 jours après la chimiothérapie

Risque hémorragique / critères transfusionnels : Taux < 10 000/mm³ Taux < 20 000/mm³ : si signes hémorragiques ou

facteurs de risque hémorragique

Indication: la transfusion plaquettaire n’a d’intérêt que pour passer un cap aigu

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TOXICITE DIGESTIVE

Nausée – vomissement

Mucite

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NAUSEES - VOMISSEMENTS

Effet secondaire fréquent

Trois types

Nausées – vomissements aigus (dans les 24 heures) Nausées – vomissements retardés (entre 24 et 144 heures) Nausées – vomissements anticipés

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Facteurs liés au patient :- Sexe féminin- Age < 30 ans- Terrain anxieux- ATCD de chimiothérapie mal tolérée

Facteurs liés à la chimiothérapie :- Nombre et type de produits- Dose- Mode d’administration

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Bonne évaluation au départ Traitement préventif +++ Association

- Emend® + Anti-HT3 + corticoïde- Anti-HT3 + corticoïde- Anti-dopaminergique + corticoïde

Voies : parentérale (IV), orale (lyoc), suppositoire Anxiolytiques

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MUCITE

Stomatite: lésions érythémateuses ulcérations

Très douloureux alimentation liquide voire impossible

Favorisée par le mauvais état bucco-dentaire, certains produits de chimiothérapie, prothèse dentaire, xérostomie

Surinfection fréquente: mycose, herpès

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MUCITE

Traitement

Préventif: hygiène bucco-dentaire

Antalgique

Traitement de la surinfection (mycose, herpès)

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TOXICITE RENALE

Produits de chimiothérapie en cause : Cisplatine, métothrexate

Mesures préventives : hydratation, vitesse de perfusion

Association avec médicaments néphrotoxiques (AINS, anti-diabétiques oraux, antibiotiques)

Nausées-vomissements ou diarrhée associées

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CHIMIOTHERAPIE : INDICATIONS

Stade métastatique

Chimiothérapie adjuvante

Chimiothérapie néo-adjuvante

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Traitement des cancers métastatiques : curatif dans quelques indications

Lymphomes

Leucémies

Cancers du testicule

Certains cancers de l’enfant

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Traitement des cancers métastatiques : palliatif dans la majorité des indications

Bénéfices potentiels :

Amélioration de la qualité de vie

Obtention d’une rémission

Allongement de la survie

Balance bénéfice / toxicité, contrainte

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Traitement adjuvant

Principe : traitement des micro-métastases potentielles après traitement chirurgical

Indications :

- Cancer du colon

- Cancer du sein

- Cancer du poumon

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Traitement néo-adjuvant

Objectifs multiples : réduire la tumeur pour faciliter le traitement loco-régional, traitement des micro-métastases potentielles,

Indications : - Conservation de l’organe : larynx,vessie, sein- Ostéosarcome

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SURVEILLANCE DE LA CHIMIOTHERAPIE

Efficacité

Évaluation de la réponse (clinique, biologique, radiologique)

Tolérance

- Évaluation clinique (perte de poids)- Biologique : hémogramme, fonction rénale- Échographie cardiaque, EFR, audiogramme- Pharmacocinétique

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HORMONOTHERAPIE

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HORMONOTHERAPIE

Principe

Certains tissus de l’organisme humain sont sous la dépendance d’une ou plusieurs hormones (sein, prostate, endomètre, thyroïde); les cancers développés à partir de ces organes peuvent garder une certaine hormono-dépendance

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HORMONOTHERAPIE

Mécanismes d’action

Suppression de l’hormone stimulante (testostérone, œstrogène, orchidectomie, ovariectomie)

Action anti-hormone par compétition sur le récepteur (antioestogène tamoxifène, anti-androgène)

Inhibition de la synthèse de l’hormone (analogue de la LH-RH, anti aromatase)

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HORMONOTHERAPIE

Indications

Cancer du sein : stade métastatique, traitement adjuvant après chirurgie

Cancer de la prostate : stade métastatique

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THERAPIES CIBLEES

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THERAPIES CIBLEES

Bases

Meilleure connaissance des mécanismes de multiplication des cellules, des signaux de transmission, des récepteurs et facteurs de croissance impliqués

Action ciblée sur un récepteur

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THERAPIES CIBLEES

Anticorps monoclonaux à visée cytotoxique directe Anti CD20 (rituximab) : lymphome B Anti CD33 (mylotarg) : leucémie myéloÏde

Anticorps monoclonal dirigé contre un récepteur de facteur de croissance Herceptine®: les cellules tumorales doivent sur-exprimer

HER2/neuIndications: cancers du sein, nombreuses autres tumeurs épithéliales

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THERAPIES CIBLEES

Inhibiteurs de la tyrosine kinase

Glivec® leucémie myéloïde chronique Tarceva®: cancer du poumon

Médicament à activité anti-angiogénique

Avastin: cancer du rein, poumon

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THERAPIES CIBLEES

Profil de toxicité très différent de la chimiothérapie

Indications en cours d ’évaluation

Utilisation seul, en association avec la chimiothérapie, association de plusieurs molécules, traitement d ’entretien …etc

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AUTRES MOYENS THERAPEUTIQUES

TRAITEMENTS LOCAUX

CHIRURGIE

RADIOTHERAPIE

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INDICATIONS

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BASES DES INDICATIONS

Facteurs liés à la tumeur Localisation Type histologique Extension de la maladie (classification TNM)

Facteurs liés au patient Age Etat général (échelles d ’évaluation) Co-morbidité

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INDICATIONS

Le plus souvent association de plusieurs moyens thérapeutiques

Exemples chirurgie + chimiothérapie Chimiothérapie + radiothérapie Chimiothérapie + thérapie ciblée chirurgie + chimiothérapie + radiothérapie

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FIN

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LE CYCLE CELLULAIRE

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G cT

S

A

p ps

L’ADNChaque brin :

alternanceAc phosphatidique (P)et désoxyribose (S)Sur chaque S est accroché une base purique ou pyrimidique

Nucléotide = P + S + base

Bases puriques : Adénine Guanine

Bases pyrimidiques : Cytosine Thymine

Complémentarité : AT / GC

L’ADN est compacté dans Le noyau par enroulement

ADN topo-isomérase I coupure d’un brin puis réparation

ADN topo-isomérase II Coupure des 2 brins puis réparation

7575

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Action des chimiothérapies en fonction du cycle cellulaire

Adriamycine

Endoxan

Méthotrexate

Purinéthol

Aracytine

5 Fluorouracile

Adriamycine

Endoxan

Adriamycine

Bléomycine

Endoxan

Vincristine

Vindésine

Velbé

Vinorelbine

Etoposide

Taxol

Taxotère

S (synthèse)

M(mitose)

G1

G0

G2

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MECANISMES D ’ACTION

Le plus souvent action directe sur l’ADN

Alkylants : formation de ponts inter ou intra caténaires Antimétabolites : analogues d ’acides nucléïques Poisons du fuseau : inhibition de la polymérisation de la tubuline

ou stabilisation des microtubules Inhibiteurs de topo-isomérases

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Classification des cytostatiques

Mécanisme d’action

- Cible(s) cellulaire(s)

- Moment(s) d’action dans le cycle

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Classification des cytostatiques

Alkylants :Cyclophosphamide, cisplatine

Antimétabolites : 5FU, ARA-C, méthotrexate

Antibiotique : adriamycine, bléomycine

Poisons du fuseau : vincalcaloïdes (vincristine, vindésine, vincristine, vinorelbine), taxanes

Inhibiteurs des topo-isomérases I et II : VP16, irinotecan,

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