Hépatite chronique B

Hépatite chronique B

Pr Jean-Pierre BronowickiINSERMU954, HGE

CHU de NancyUniversité de Loraine

1ère consultation dans l’hépatite B

• Devant un patient AgHBs+, les questions à se poser sont:– S’agit-il une hépatite B aigue ?

• ALAT, antiHBc IgM

– S’agit-il dune hépatite B chronique ? Si oui à quel stade ?• Immunotolérance• Portage inactif• Hépatite chronique active HBe+ ou HBe-

• Une seule consultation n’est pas suffisante pour étiqueter un patient et pour déterminer une stratégie

HISTOIRE NATURELLE

Histoire naturelle de l'hépatite B4

D’après McMahon B. Hepatology 2009

Transmission périnatale

Clairance de l’AgHBs

Séroconversion HBe(anti-HBe +)

Transmission horizontale

AgHBe + Phase active

Phase de tolérance immune

Anti-HBe+Hépatite chronique active

Portage inactif du virus B

90-100%

90%(5-10%/an)

80-90% 10-20%20-40%

0,5-1%/an

30-50 ans

??

Histoire naturelle

Fattovich et al. J Hepatol 2008; 48: 335-42.El Serag et al. Gastroenterology 2012; 142: 1264-73.

CHC

Cirrhose

InflammationFibroseDécennies

Années

VHB

2-6% par an

Facteurs de risque de CHC

• Traitement antiviral => Cirvir: 92.4%

Comorbidités• VHD, VHC, VIH• Alcool, NASH (moins fréquent que VHC)• Aflatoxine (Afrique, Asie +++)

Individu• Age (> 50 ans), Sexe (M)• Histoire familiale

Virus• ADN, AgHBs quantitatif• Génotype (C)• Mutations (HBe, etc.)

Foie• Sévérité de la fibrose (cirrhose +++)• Cirrhose évoluée (VO, plaquettes)• Activité histologique (ALAT, AFP)

Bilan initial

• Anti-HBc IgM• agHBe/ac antiHBe• ADN VHB (LDD: 10-15 UI/ml) • Co-infection VIH, VHC, VHD

• Comorbidités• ALAT, ASAT, GGT, PAL,

Bilirubine,• albumine, Taux de

prothrombine (ou INR)• NFS• AFP

• Echographie abdominale

• Biopsie hépatique si ALAT>N ou ADN>20000 UI/ml

• Tests non invasifs de fibrose ???

EASL 2009

Dépistage familial d’un sujet agHBs+

• Apparenté du 1er degré– Père, mère– Frère, sœur– Enfants

• Partenaire(s) sexuel

agHBs, anti-HBc, anti HBs

RECOMMANDATIONS EASL 2012

• Portage inactif• Surveillance à

vie

Surveillance pendant 3 ansALAT/3 mois

ADN/6-12 mois

ALAT < N etADN > 2 000 UI/mlmais < 20000 UI/ml

ALAT < Net < 2 000

UI/ml

agHBe-

1 IU = 5 copies

EASL guidelines: indications de la biopsie et du traitement

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2012.

Portage inactif: prévalence en FranceSURVEILLANCE NATIONALE DE L’HÉPATITE B CHRONIQUE À PARTIR DES PÔLES DE RÉFÉRENCE ET RÉSEAUX HÉPATITES VOLONTAIRES: 2008-2012

3768 patients agHBs+

88 % anti-HBe+

77% ALAT < N

64 % ADN < 2000 UI/ml

20 % ADN > 2000-20000 UI/ml

Fattovich et al, Gut 2009

Years

Porteurs inactifs

HBe Ag (-)

HBe Ag (+)

Survie à long terme (n=70)

0%

25%

50%

75%

100%

0 5 10 15 20 25

Réactivation (1) Survie (2)

VHB (n=296)Contrôles (n=197)

90%

80%

70%

60%

100%

0 10 20 30 ans

1) Bortolotti, Hepatology 2006, Hsu Hepatology 20022) Manno et al, Gastroenterology 2006

< 5 %

Portage inactif : évolution à long terme

Risque de CHC chez les porteurs inactifs

Chen Gastroenterology 2010

HR 4,6 (IC95: 2,5-8,3)

Facteurs de risque de CHC chez les porteurs inactifs (n=1932)

Hazard ratio IC 95% p

ADN indétectable 1.0 référence

ADN 300-10000 copies/ml 1,6 (0,6-4,5) 0,362

Age (par décennie) 2,6 (1,4-4,6) 0,002

Male (vs femme) 2,9 (0,7-11,8) 0,133

ALT (N élevée vs N basse) 0,5 (0,1-2,3) 0,374

Alcool (vs jamais) 5,0 (1,6-15,6) 0,005

Tabac (vs jamais) 0,5 (0,2-1,6) 0,245

Chen Gastroenterology 2010

Perte de l’AgHBs chez des porteurs inactifs

Taux cumulé de perte d’AgHBs par an : 1,15 %

Chu et al, Hepatology 2007

1 965 1 731 1 039 608 163 20Nb de patients

à risque

50

40

30

20

10

00 5 10 15 20 25 30

Années passées suite à l’inclusion

Pro

bab

ilité

cum

ulat

ive

de

pert

e de

l’A

gH

Bs

(%)

Patients asiatiques

• Portage inactif• Surveillance à

vie

Surveillance pendant 3 ansALAT/3 mois

ADN/6-12 mois

ALAT < N etADN > 2 000 UI/mlmais < 20000 UI/ml

ALAT < Net < 2 000

UI/ml

agHBe-

1 IU = 5 copies



FS/FT/FM

0.5

0.8

0.7

0.6

0.4

0.3

0.2

0.1

0

Liv

er

stif

fnes

s va

lues

(kP

a)

Inactive carriers(n=201)

CHB patients(n=128)

P < 0.0001

Fib

ro t

est

valu

es

Inactive carriers(n=201)

CHB patients(n=128)

p < 0.0001

Castera L et al. APT 2011; 33: 455-465.

Evaluation non invasive de la fibrose

• 329 patients Ag HBe- dont 201 porteurs inactifs

0

16

14

12

10

6

4

2

8

4,8

6,8

0,16

0,35

Castera L, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 455-65

Elasticité hépatique chez les porteurs inactifs

24 months

18

1

2

3

ALAT normales

ALAT 1-5 X ULN

5,0 9,0 12,0 kPa

F0 F3 F4

7,5 12,0 13,4 kPa

F0 F3 F4

Patients VHB

N=161

Chan et al. J Viral 2009; 16: 36-44

Interpréter la mesure de l’élasticité hépatique en fonction du taux des transaminases

19

Combinaison de deux tests

20

Tous suggérent F3Tous excluent F3 Zone grise ou incertaine

Elasticité hépatique

Score de Forns

Biopsie hépatique conseillée

VPN 92% VPP 100%

N=238

Wong GL et al. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31: 1095-103

44 à 57% des cas

N F2/F3/F4 Cirrhose

Myers FibroTest 209 0,78

Kim FibroTest 194 0,90 0,87

Wu Fibromètre 78 0,85

Muers RP et al. J Hepatol 2003; 39: 222-30; Kim BK et al. Plosone 212; 7e35825; Wu D et al. World J Gastroenterol 2010; 16: 501-7Friedrich-Rust M et al. J Viral Hepat 2013; 20: 240-7;; Kim BK et al. Plosone 212; 7e35825

VHB: Les performances des tests non invasifs en cas d’hépatite active

21

Méthode n F2/F3/F4 F4

Marcellin FibroScan 173 0,81 0,93

Chan FibroScan 161 0,93

Degos FibroScan 284 0,78 0,85

Kim FibroScan 194 0,87 0,91

Friedrich-Rust ARFI 114 0,75 0,97



Biopsie hépatique

ALAT < N etADN > 20000 UI/ml

agHBe-

• A ou F > 1• Traitemen

t

• A ou F < 2• Surveillanc

e



Biopsie hépatique


agHBe-


t

• A et F < 2• Surveillanc

e

FS/FT/FM

FS/FT/FM

Biopsie hépatique

ALAT > N etADN > 2 000 UI/ml

agHBe-


t

• A et F < 2• Surveillanc

e



Biopsie hépatique


agHBe-


t


e

FS/FT/FM

FS/FT/FM

Biopsie hépatique

ALAT > N etADN > 2 000 UI/ml

agHBe-


t


e



FT/FS/FM

Biopsie hépatique


agHBe-


t


e

FS/FT/FM

FS/FT/FM

Traitement

ALAT > 2N etADN > 20000 UI/ml

agHBe-/ agHBe+



FS/FT/FM Traitement

ADN détectable

agHBe-/ agHBe+Cirrhose compensée ou

décompensée

• Immunotolérant• Surveillance/3-

6m

ALAT < NADN très

élevé

agHBe+




6m

ConsidérerBiopsie hépatique

± traitement

ALAT < NADN très

élevé

agHBe+

Si age > 30 ans



Si ATCD familial CHC ou cirrhose

Le patient immunotolérant : évolution

29

Pro

babili

té d

e r

uptu

re d

e t

olé

rance

mois

31 patients immunotolérants suivis pendant 37,7 mois (7,2 - 102,8 mois)

Andreani et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 636-641

Perte de tolérance chez 12 (38%) à un âge médian de 31 ans : 6 (50%) → portage inactif

3 (25%) → HCA3 (25%) → élévation transitoire des ALAT


6m

ALAT < NADN très

élevé

agHBe+



FT/FS/FM Si age > 30 ans

Si ATCD familial CHC ou cirrhose

Dépistage

Intérêt en pratique clinique du titrage de l’agHBs

0 ?

BENEFICES DU TRAITEMENT

Traitements

• PEG interféron• Analogue nucléos(t)idique:

– Entecavir– Tenofovir

Objectifs du Traitement

• Le traitement doit diminuer l’ADN VHB jusqu’à un

niveau aussi bas que possible, idéalement au dessous de la limite de détection des tests de PCR en temps réel (10-15 UI/mL)

• Afin d’obtenir une normalisation des transaminases, une amélioration histologique et prévenir les complications

• Diminuer le risque de résistance aux analogues• Augmenter les chances de séroconversion HBe et HBs

Score Ishak de fibrose

1

2

3

4

5

6

0

n=57 virosupprimés

Mala

des (

n)

Initial S 48 Long terme*

10

20

30

40

50

60

0

* Temps médian de la biopsie à long terme : 6 ans (extrémités : 3–7 ans)

Entécavir et régression de la fibrose

35Chang TT et al, Hepatology 2010; 52: 866-93

Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468–75

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

P<0,001

P<0.001,

6

5

4

3

2

1

0

Score Ishak de fibrose

Initial Année 1 Année 5

Mala

des (

%)

28 %7 %

36

n=348 virosupprimés

28% avec cirrhose à la phase initiale (96/348)

7% après 5 ans de traitement (25/348)

Ténofovir et régression de la fibrose chez les cirrhotiques

Sung JJY, et al. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: 1067-77

Le traitement antiviral B réduitle risque de CHC

Nombre de CHC RR p

IFN PBO

Population totale 4,6% 9% 0,66 0,006

Cirrhotique 11,6% 21,5% 0,51 0,001

Analogues PBO

Population totale 2,8% 13,0% 0,22 0,0008

Cirrhotique 3,9% 22,4% 0,17 0,02

Non cirrhotique 1,8% 8% 0,21 0,0001

Sans résistance 2,9% 7,6% 0,36 0,009

AgHBe + 2,0% 9,9% 0,20 < 0,0001

Méta-analyse de 12 études « IFN » et 4 études « analogues »

37

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